Rev. chil. obstet. ginecol. v.75 n.

3 Santiago 2010 HIPERPLASIA ENDOMETRIAL: ANLISIS DE DIAGNOSTICADOS EN BIOPSIA ENDOMETRIAL SERIE DE CASOS

La hiperplasia endometrial es una proliferacin de glndulas endometriales de tamao y forma irregular, con un aumento de la razn glndula/estroma (1), que se desarrolla a consecuencia de una excesiva exposicin a los estrgenos, sin que exista oposicin a su efecto proliferativo, tal y como ocurre en los ciclos anovulatorios, o cuando se administran en terapia exgena (tratamiento de reposicin estrognica) (1,2), o en un aumento de la produccin de los mismos en entidades clnicas como tumores ovricos funcionantes de clulas de la granulosa, sndrome de ovario poliqustico y tecoma ovrico (1,2). En la actualidad son conocidas ms de veinte clasificaciones de hiperplasia endometrial que intentan evaluar y establecer una correspondencia entre la morfologa de la lesin y su capacidad de progresin. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) propuso inicialmente clasificarlas en hiperplasia glandular qustica, adenomatosa y atpica, pero en 1992 la International Society of Gynecological Pathologist y el comit de tumores endometriales de la OMS (3), deciden adoptar la clasificacin de hiperplasia simple, compleja y atpica, con base en la apariencia, aglomeracin y la presencia de atpia en el epitelio glandular, como originalmente fue definida por Kurman y cois (4,5), en 1985. Con base en lo anteriormente expuesto se procede a describir a continuacin las caractersticas ms importantes de los diferentes tipos de hiperplasias. La simple (tambin conocida como hiperplasia qustica o leve) es una lesin proliferativa que se caracteriza por cambios arquitectnicos en las glndulas de diversos tamaos, con mnimos cambios en la complejidad y densidad glandular y abundante estroma entre las mismas. El epitelio superficial es pseudoestratificado con ocasionales figuras mitticas y ausencia de atipia nuclear (4-9). La hiperplasia endometrial compleja es tambin una lesin proliferativa, en la cual se exhibe un incremento en el nmero y tamao de las glndulas endometriales, que lucen apiadas de forma irregular y con mnimo estroma interpuesto adoptando una morfologa caracterstica conocida como patrn de "espalda contra espalda" (4,6,9,10,11) (Figura 1). Basndose en la caractersticas citolgicas, las hiperplasias anteriormente descritas, se subclasifican de una manera mucho ms simple: hiperplasia con o sin atipia (4,6,9,10,11). Dicha atipia citolgica est caracterizada por un aumento en la estratificacin con dispolaridad celular, ncleos hipercromticos, nuclolo prominente, cromatina de aspecto grumoso e incremento de la razn ncleo/citoplasma (5,6,10) (Figura 2). La presencia de atipia celular es el factor pronstico ms importante para la progresin a carcinoma endometrial. En un estudio, se encontr que el 23% de las pacientes con hiperplasias atpicas desarrollan adenocarcinoma de endometrio en un promedio de 4 aos posterior al diagnstico de la lesin precursora, mientras que solo el 2% de lesiones sin atipia progresan en un periodo estimado de 13,4 aos (5,7,11,12). La hiperplasia endometrial atpica es una entidad histopatolgica que entraa dificultades diagnsticas y teraputicas, dada la frecuencia con que las pacientes con ese diagnstico presentan finalmente adenocarcinoma de endometrio en la pieza de histerectoma (13). Consecuentemente un grupo de expertos que participaron en 1999 en un estudio multicntrico europeo (14) para el anlisis de 56 muestras de endometrio,

plante la escasa reproducibilidad intra e interobservador en el diagnstico de la hiperplasia endometrial con esta clasificacin consiguiendo mejores resultados cuando se agrupaban en tres lesiones: endometrio cclico (proliferativo, secretor y otros) hiperplasia y neoplasia endometrial (incluye hiperplasia atpica y el adenocarcinoma endometrial bien diferenciado). Posteriormente el Endometrial Collaborative Group (14) propuso otra clasificacin: hiperplasia, neoplasia intraepitelial endometrial (NIE) y adenocarcinoma, que ha demostrado mejores resultados en porcentajes de reproducibilidad que la clasificacin de la OMS (9). Dadas las dificultades existentes para la categorizacin de la hiperplasia endometrial atpica o el adenocarcinoma, algunos autores han creado el concepto de neoplasia endometrial intraepitelial, que clasifica aparentemente de manera ms eficaz a las pacientes con riesgo alto y bajo de cncer y con mejor reproducibilidad que la hiperplasia endometrial atpica (9,15,16,17). Sin embargo, la OMS (5,6) an mantiene la clasificacin con base en la histopatologa de presencia o no de atipia celular, que se resume en la Tabla I. Dicha clasificacin es la que actualmente la mayora de patlogos an consideran describiendo estas lesiones intraepite-liales dentro del grupo de las hiperplasias atpicas (5,6,8,9,10,11,18,19). Diversos factores se han descrito en el aumento de lesiones precursoras de endometrio, al igual que del adenocarcinoma endometrial. La terapia de reemplazo hormonal al parecer es el factor de riesgo ms importante para el desarrollo de hiperplasia endometrial. En el estudio PEPI (20) (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial) qued claramente demostrado el riesgo de los estrgenos sin progestgenos al igual que en otros estudios (21). Durante tres aos de tratamiento estrognico continuado, el 62% de las mujeres desarrollaron una hiperplasia frente a slo el 2% de las que se les administr placebo (22). Unfer y cois (23), reportan un leve aumento de la incidencia de hiperplasia endometrial en pacientes con terapia hormonal con fitoestrgenos.

La obesidad, es un problema de salud pblica en el mundo occidental que se asocia a un incremento de hasta 5 veces ms riesgo de padecer una neoplasia endometrial (24). En mujeres premenopusi-cas, la obesidad y el sndrome de ovario poliqusti-co estn asociados a ciclos anovulatorios, y como consecuencia de ello, el endometrio se encuentra expuesto a la accin de los estrgenos en ausencia de la accin reguladora de la progesterona. En la posmenopausia, la obesidad conlleva a exposicin del endometrio

a cantidades elevadas de estrgenos provenientes de la trasformacin perifrica de la androstendiona (A4) a estrona (E1) y estradiol (E2), los cuales en ausencia del efecto regulador de la progesterona, estimulan la proliferacin endometrial que puede progresar a hiperplasia endometrial (25). Ricci y cois (26), en un estudio de casos y controles, establecieron el riesgo (Odds Ratios) para diferentes factores evaluados en su estudio, los cuales se resumen en la Tabla II, adems encontraron que no exista una asociacin significativa con la historia familiar de cncer de endometrio, ovario o mama (26). Los tumores de ovario de clulas de la granulosa y tecomas as como algunos tumores de la corteza suprarrenal, son entidades poco frecuentes en la gnesis de hiperplasia endometrial (5,12). Actualmente los factores genticos cobran mayor importancia en el desarrollo de la hiperplasia endometrial y los adenocarcinomas relacionados. Es as, como la inactivacin del gen supresor de tumores PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) (5,9,16,27-30), el cual codifica una fosfatasa, facilita la remocin de grupos fosfatos de molculas Akt y mTOR quinasas, que se encuentran en la va intracelular de la fosfoi-nositol 3-quinasa (PI3K) (9,16,30,31). La actividad de PTEN produce una detencin del ciclo celular y la apoptosis, as como la inhibicin de la motilidad celular. Por lo tanto, con la prdida de su expresin, las clulas ingresan en el ciclo celular y generan una excesiva poblacin celular, se ha demostrado que esta delecin es un evento temprano en la carcinognesis endometrial (5,13,27,28) que favorece adems que las clulas se vuelvan ms sensibles a la estimulacin estrognica (5,8,13,27,28,30).

El oncogn bcl-2 (27,29,30), localizado en el cromosoma 18 y sujeto a regulacin por control hormonal ha sido descrito en la patognesis de la hi-perplasia endometrial. Un aumento de su expresin en la fase proliferativa y su marcado descenso en la fase secretora ha sugerido un papel central en la inhibicin de la apoptosis, prolongando la sobrevida celular. El incremento sustancial de la expresin del bcl-2 ha quedado completamente demostrado en la hiperplasia endometrial compleja (7,29) y se ha propuesto una interaccin entre la expresin de este oncogn y el gen Fas/Fasl podra ser uno de los factores que contribuya en el desarrollo de la hiperplasia endometrial (7,32).

Otros autores sugieren que la presencia de inestabilidad de microsatlites, mutaciones en el oncogn K-ras (10,33), y en el gen CTNNB1 se encuentran presentes en lesiones precursoras de adenocarcinoma de endometrio (34). La principal manifestacin clnica de la hiperplasia endometrial es la hemorragia uterina anormal, y aproximadamente en un 15% de pacientes con historia de hemorragia uterina anormal, se hace diagnstico de alguna forma de hiperplasia (7,35) por lo cual conlleva a hacer diagnsticos diferenciales de acuerdo al grupo etario de la paciente (Tabla III) (5,7). La relacin de la hiperplasia endometrial y el adenocarcinoma de endometrio ha quedado demostrada: la mayora de los adenocarcinomas tienen hiperplasia de endometrio previas entre un 33 y 75% de los casos (9,19). En un estudio clsico de Kurman y cois (7), el 2% de las pacientes con diagnstico inicial de hiperplasia sin atipia progresan a carcinoma, el 23% de las pacientes con diagnstico de hiperplasia (simple y compleja) con atipia progresan a adenocarcinoma. Dentro de las pacientes con diagnstico de hiperplasia compleja con atipia el 29% de ellas progresan en ltimo trmino a adenocarcinoma endometrial. Sin embargo en una reciente publicacin la evolucin de la hiperplasia atpica a carcinoma ocurri en el 52% de los casos; cuando el estudio histopatolgico del espcimen de biopsia endometrial diagnostica hiperplasia atpica, el riesgo de carcinoma concomitante ha sido reportado entre el 17 y el 25% de las veces (7); sin embargo en otras publicaciones este porcentaje asciende hasta un 4042% (34).

CAPITULO 46 - HIPERPLASIA Y CNCER ENDOMETRIAL El carcinoma endometrial es la malignidad ms comn del tracto genital y el cuarto cncerms comn luego del carcinoma de mama, intestino y pulmn. Aproximadamente 34000nuevos casos de carcinoma endometrial son diagnosticados anualmente en los Estados U n i d o s , p r o d u c i e n d o c e r c a d e 6 0 0 0 m u e r t e s . M u c h a s m u j e r e s d e s a r r o l l a n c a r c i n o m a endometrial en sus aos perimenopusicos o postmenopusicos. Afortunadamente, los pacientes con esta enfermedad usualmente presentan en las etapas tempranas de la enfermedad alguna forma de sangrado uterino a n o r m a l , p a r t i c u l a r m e n t e s a n g r a d o postmenopusico. Las mujeres mayores de 35 aos con sangrado menstrual irregular p u e d e n n e c e s i t a r biopsia endometrial. Con el diagnstico temprano, las tasas d e supervivencia son excelentes. PATOGNESIS Y FACTORES DE RIESGO Se han identificado dos clases de hiperplasia/carcinoma endometrial. El primero es el carcinoma endometrial dependiente de estrgenos comn en las mujeres perimenopasicas m s j v e n e s c o n u n a h i s t o r i a d e e s t i m u l a c i n e s t r o g n i c a e x g e n a o e n d g e n a s i n oposicin. En estas mujeres la hiperplasia endometrial se desarrolla, progresando en algunas m u j e r e s a t r a v s d e l a s f o r m a s a t p i c a s h a s t a e l c a r c i n o m a e n d o m e t r i a l , e l c u a l e s usualmente bien diferenciado y de hecho tiene un pronstico ms favorable. El segundo tipo, el carcinoma endometrial no dependiente de estrgenos ocurre espontneamente, de

manera caracterstica en mujeres postmenopusicas delgadas y de ms edad sin un exceso de estrgeno sin oposicin, producindose un endometrio atrfico ms que uno hiperplsico. Estos canceres tienden a estar menos diferenciados y tienen un pronstico ms pobre. El cncer no dependiente de estrgenos es menos comn que uno dependiente de estrgenos .Muchos de los factores de riesgo para la hiperplasia y el carcinoma endometrial estn identificados y estn relacionados a hiperestrogenismo prolongado e identifica a las mujeres que requieren biopsia endometrial (tabla 46.1). Cuando una biopsia endometrial muestra u n a h i p e r p l a s i a e n d o m e t r i a l atpica, el riesgo de un cncer coincidente es de aproximadamente 30%

HIPERPLASIA SIMPLE La hiperplasia simple es la forma menos significativa de la hiperplasia endometrial y no se a s o c i a c o m n m e n t e a l a p r o g r e s i n a c a r c i n o m a e n d o m e t r i a l . E n esta variedad de hiperplasia, tanto los elementos glandulares como e s t r o m a l e s p r o l i f e r a n e n e x c e s o . Histolgicamente, las glndulas que son tmulos simples muestran una variacin marcada en el tamao, desde glndulas pequeas a qusticas dilatadas y alargadas (lo caracterstico de esta hiperplasia). La hiperplasia glandular qustica no debera confundirse con una v a r i a n t e postmenopusica normal involucin qustica del endometrio la c u a l e s histolgicamente una condicin no hiperplsica. HIPERPLASIA COMPLEJA Esta hiperplasia representa una proliferacin anormal de los elementos glandulares primariossin la proliferacin concomitante de los elementos estromales. Esta razn glndulas/estromaincrementada le da al endometrio una apariencia apiada, y frecuentemente las glandulas parecen casi espalda contra espalda. A medida que se incrementa la severidad de lahiperplasia, las glndulas estn ms apiadas y son estructuralmente ms bizarras. Sepiensa que la hiperplasia compleja representa un verdadero proceso neoplsico intraepitelial,y generalmente coexiste con reas de adenocarcinoma endometrial; sin embargo, tambins e l e p u e d e e n c o n t r a r microscpicamente en pequeas reas dentro del e n d o m e t r i o proliferativo normal. HIPERPLASIA (SIMPLE O COMPLEJA) CON ATIPIA CITOLGICA La hiperplasia, la cual contiene nmeros significativos de elementos glandulares que exhiben a t i p i a citolgica y una maduracin desordenada ( prdida de p o l a r i d a d c e l u l a r , agrandamiento nuclear con razn ncleo a citoplasma incrementada, cromatina densa y n c l e o l o p r o m i n e n t e ) , e s c o n s i d e r a d o p a r t i c u l a r m e n t e i m p o r t a n t e c o m o u n a l e s i n precursora al carcinoma endometrial. Este tambin llamado carcinoma in situ del endometrio tiene al menos un 20% a 30% de riesgo de transformacin maligna. CARCINOMA ENDOMETRIAL NO DEPENDIENTE DE ESTRGENOS Desarrollado a partir de un endometrio aparentemente atrfico, el carcinoma endometrial i n d e p e n d i e n t e d e e s t r g e n o s e s m s c o m n e n l a s m u j e r e s d e l g a d a s , m a y o r e s y postmenopusicas y est frecuentemente pobremente diferenciado en comparacin con el carcinoma endometrial dependiente de estrgenos. Por lo tanto, posee un pronstico ms pobre.

EVALUACIN El diagnstico de hiperplasia o carcinoma endometrial se hace mediante la toma de una m u e s t r a d e l e n d o m e t r i o p a r a l a e v a l u a c i n h i s t o l g i c a . E s t a s e p u e d e o b t e n e r m s fcilmente mediante cualquiera de los dispositivos de aspiracin atraumtica (por ejemplo:Pipelle) (Figura 33.6). La precisin diagnstica de la biopsia endometrial en el consultorio es d e l 9 0 % a l 9 8 % c u a n d o s e l e c o m p a r a c o n l a d i l a t a c i n y e l c u r e t a j e ( D & C ) o c o n l a histerectoma. El examen de Papanicolau de rutina no es confiable para el diagnstico de la hiperplasia endometrial o de cncer , slo el 30% a 40% de los pacientes con carcinoma e n d o m e t r i a l t i e n e n r e s u l t a d o s a n o r m a l e s e n e l t e s t P a p . P o r o t r o l a d o , e l c a r c i n o m a endometrial debe ser considerado y se debe obtener una muestra endometrial cuando las c l u l a s e n d o m e t r i a l e s atpicas o las clulas glandulares atpicas de significancia indeterminada (AGUS) se encuentran el test Pap. Las indicaciones ms comunes para el muestreo endometrial es el sangrado anormal, con la c o n s i d e r a c i n d e o b t e n e r u n e s p c i m e n e n l a s p a c i e n t e s m a yo r e s d e 3 5 a o s q u e s e presentan con sangrado uterino anormal. Luego de descartar el embarazo con una pruebad e embarazo en orina en las mujeres premenopusicas, las p a c i e n t e s p u e d e n s e r adecuadamente muestreadas con poco disconfort. El manejo posterior est usualmente indicado por los resultados de la biopsia del espcimen. La D&C o la histeroscopa con biopsia endometrial dirigida puede ser tomada cuando no es posible tomar la muestra en el consultorio (por ejemplo un orificio cervical estentico o una paciente que no puede tolerar el procedimiento ambulatorio) o cuando el muestreo ambulatorio no ha sido diagnstico. A l g u n a s veces, la biopsia endometrial en el consultorio ser reportado como t e j i d o insuficiente para el diagnstico. En una mujer postmenopusica que no est en reemplazo e s t r o g n i c o , e s t o s d a t o s p u e d e n s e r s u f i c i e n t e s , d e b i d o a q u e s o n c o m p a t i b l e s c o n l a condicin atrfica sospechada del endometrio. En otros casos, la sospecha clnica de un posible proceso endometrial hiperplsico puede ser lo suficientemente alta como para garantizar la evaluacin histeroscpica con muestreo dirigido, el cual permite una evaluacin ms completa del endometrio, as como tambin un diagnstico directo de los plipos, miomas y anormalidades estructurales. Aunque es ms costoso e inconveniente para la p a c i e n t e , o f r e c e v e n t a j a s f r e n t e a u n a b i o p s i a c i e g a , e s p e c i a l m e n t e d e b i d o a q u e l a s tcnicas tradicionales de biopsia endometrial muestrean slo una pequea parte del rea superficial de la cavidad endometrial. El ultrasonido transvaginal (con o sin la instalacin de fluidos para contraste, ultrasonografa) es utilizado como un medio de ayuda para la evaluacin de la hiperplasia endometrial as c o m o t a m b i n d e l o s p l i p o s , m i o m a s ( l e i o m i o m a s ) y anormalidades estructurales del tero. Un engrosamiento e n d o m e t r i a l m a yo r d e 5 m m e n u n a p a c i e n t e m e n o p u s i c a , u n a m a s a polipoide o la coleccin de fluidos es frecuentemente considerada como la indicacin de una evaluacin posterior para obtener muestras histolgicas. Tambin es til para determinar si, por los pacientes con mltiples problemas mdicos, los riesgos del muestreo endometrial son menores que el riesgo de no muestrear. Sin embargo, un engrosamiento endometrial < 5m m , a u n q u e c o n s i s t e n t e c o n l a m e n o p a u s i a y l a a t r o f i a e n d o m e t r i a l , n o e x c l u ye l a posibilidad de un carcinoma no dependiente de estrgenos del endometrio atrfico. En mujeres cuyo tratamiento para el cncer de mama incluye tamoxifeno (el cual acta c o m o u n e s t r g e n o d b i l y e s t a s o c i a d o c o n

e l r i e s g o i n c r e m e n t a d o d e h i p e r p l a s i a endometrial y carcinoma), la manera ptima de monitorizar el endometrio es incierta. La biopsia endometrial est indicada en el caso de cualquier sangrado anormal, pero algunos recomiendan el ultrasonido transvaginal regular y/o las muestras endometriales, quizs anualmente, mientras que otros recomiendan que ni el ultrasonido ni el muestreo son necesarios de una manera rutinaria. MANEJO Si se encuentra hiperplasia endometrial sin atipia en la muestra tisular, el tratamiento mdico es usualmente ofrecido debido a que la terapia tiene un bajo riesgo y algunas de estas hiperplasias puede progresar a cncer (Tabla 46.3). La duracin promedio de la progresin desde la hiperplasia endometrial hasta el carcinoma en aquellos que progresan es relativamente largo, quizs 10 aos para aquellos sin atipia y de 4 aos para aquellos con atipia. En muchos casos el tratamiento mdico involucra la administracin de una forma de progesterona sinttica (progestina) en dosis que inhiben y eventualmente revierten la respuesta hiperplsica evocada por la estimulacin estrognica. Probablemente el rgimen ms comn es Provera (medroxiprogesterona acetato), 10 a 20 mg/da por 10 a 14 das cada m e s , a u n q u e u n rgimen continuo utilizando megestrol acetato (Megace) 20 a 40 m g diariamente es tambin frecuentemente usado y efectivo. La terapia con progestina trabaja alterando las vas enzimticas, el cual eventualmente convierte el estradiol endgeno a estrgenos ms dbiles, as como tambin disminuyendo el nmero de receptores de estrgenos en las clulas glandulares endometriales. El efecto neto de las progestinas es disminuir la proliferacin glandular endometrial y, cuando es administrado por periodos s u f i c i e n t e s de tiempo o en dosis lo suficientemente elevadas genera la a t r o f i a d e l endometrio. Adems, a medida que disminuye la progestina, el endometrio se adelgaza (el tambin llamado D&C qumico), de una forma anloga a lo que sucede con el cuerpo lteo cuando cae la progesterona en un ciclo menstrual normal. La hiperplasia con atipia se trata generalmente quirrgicamente mediante histerectoma, ya que es ms probable que se convierta en carcinoma endometrial. Esta opcin de tratamiento es usualmente fcil de tomar, ya que muchas pacientes con este desorden estn en sus ltimos aos reproductivos o en los aos perimenopusicos. En pacientes seleccionadas (por ejemplo: mujeres ms jvenes que desean quedar embarazadas), el manejo con progestina por tiempo ms prolongado y a altas dosis pueden ser usadas en un intento para evitar la histerectoma. Las pacientes que son tratadas mdicamente por hiperplasia atpica tambin deberan ser seguidas con muestreos endometriales peridicos (3 meses luego de la terapia y luego una a dos veces por ao), de tal manera que la respuesta al tratamiento puede ser seguida. *El procedimiento para resecar un tero, se denomina Histerectoma, sta puede ser resecado de manera Vaginal o Abdominal
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La dilacin o dilatacin y curetaje (D y C) o dilatacin y legrado se refiere a la dilatacin (ampliacin / apertura) del cuello uterino y la remocin de una parte del revestimiento del tero y / o el contenido del tero mediante raspado y curetaje (legrado). En algunos pases se lo conoce como legrado.