Lo ltimo en nutricin.

Resmenes Presentados en las PRIMERAS JORNADAS INTERNACIONALES DE NUTRICIN, INMUNIDAD E INFECCIN

realizadas en Buenos Aires, Argentina, 11 y 12 de abril de 2003. Sala de Conferencias, Facultad de Farmacia y Bioqumica, UBA.

NUTRIENTES E INMUNIDAD
Dra. Nora Slobodianik.
Profesora Regular Asociada. Ctedra de Nutricin. Facultad de Farmacia y Bioqumica, UBA. Presidente de la Divisin Nutricin. Asociacin Bioqumica Argentina.

El organismo dispone de una serie de mecanismos que protegen contra los agentes forneos los cuales pueden causar enfermedades, infecciones y sepsis; stos incluyen el sistema de defensa innato: barreras fsicas (piel, membranas de mucosas), barreras qumicas (pH, enzimas, lisozimas, clulas polimorfonucleares) y el sistema de inmunidad adquirida que incluye mecanismos celulares y humorales. La interaccin entre nutricin e inmunidad es un fenmeno apasionante y complejo; los alimentos en conjunto y sus componentes en particular , ejercen un papel importante en el desarrollo y preservacin del sistema inmune; las deficiencias marginales, los excesos crnicos el desequilibrio entre nutrientes pueden daarlo. Los primeros trabajos realizados en nios con malnutricin calrico-proteica, mostraron que la infeccin y la malnutricin estaban ligadas ineludiblemente, siendo esto compatible con la hiptesis de que la depresin del sistema inmune en malnutricin, exacerba el riesgo y la severidad de las infecciones. Por otra parte, se ha demostrado que la deficiencia de aminocidos especficos disminuye la respuesta a anticuerpos y en otros casos que el desequilibrio entre ellos , provoca una respuesta exacerbada. En la actualidad, las investigaciones se centralizan en el estudio de los efectos inmunoestimulador y antiinfeccioso de la glutamina y arginina ; la glutamina tiene una accin trfica a nivel de enterocito y es utilizado por las clulas de rpida velocidad de recambio, habindose demostrado un efecto especfico estimulador sobre la sntesis de DNA que no pudo ser probado para otros aminocidos; se ha reportado que un aumento en el consumo de arginina y nucletidos exacerba la respuesta inmune, en particular, en perodos de estrs (quemaduras, trauma o sepsis). La funcin de muchas clulas inmunocompetentes depende de pasos metablicos que necesitan varios nutrientes como cofactores crticos; se ha mencionado que la deficiencia de vitaminas provoca la depresin del sistema inmune; los efectos ms adversos se observan con la deficiencia de vitaminas B6, B2, A, C, E y Acido Flico. Algunos autores han demostrado que un exceso moderado de vitaminas A, E y

ciertos carotenoides potencian una respuesta inmune especfica; no obstante la ingesta excesiva de vitamina A, puede deprimir el sistema inmune. Hasta la fecha, la funcin del Zinc en la respuesta inmune no est totalmente dilucidada; su intervencin relacionada con la inmunidad incluye: a) su funcin en el mantenimiento de la actividad biolgica de la timulina, b) su importancia en la DNA y RNA polimerasa, que sugiere su potencial accin en la regulacin de la expresin del genoma para la diferenciacin y proliferacin celular de factores mediadores y reguladores del sistema inmune, c) su necesidad para asegurar la actividad de muchas metaloenzimas que participan en reacciones que contribuyen a la eficiente respuesta inmune. Recientemente, se ha centralizado la atencin en la actividad de los macrfagos; su deficiencia conduce a una disminucin en la ingestin linfocitaria. Por otra parte, el Hierro es necesario para la ptima funcin de las clulas natural killer, neutrfilos y linfocitos. En casos de deficiencia est reducida la capacidad bactericida y la proliferacin de linfocitos en respuesta a mitgenos y antgenos; esto podra estar ligado, en parte, a la deficiencia de ribonucletido reductasa, enzima indispensable en la proliferacin celular. El Selenio es un cofactor de la glutatin peroxidasa, enzima que participa en los procesos de proteccin celular; su deficiencia produce la depresin de la respuesta inmune humoral y celular, comprobndose que los suplementos tienen efecto inmunoestimulante. Este hecho podra deberse a la conservacin de la funcin de la enzima y la consiguiente proteccin de la integridad de las membranas celulares. El Magnesio tiene, adems de sus funciones conocidas, un importante papel en el desarrollo y actividad de las clulas inmunes; la deficiencia provoca depresin en la respuesta humoral y celular, y en la va alternativa del sistema de complemento. Se ha demostrado su relacin con el desarrollo de cncer; en algunos casos puede actuar como anticarcinognico y en otros como causante del crecimiento tumoral. Su deficiencia podra estar asociada a las alteraciones en la poblacin linfocitaria T; esta reduccin llevara a una disminucin en el reconocimiento y eliminacin de clulas neoplsicas por las clulas T colaboradoras y citotxicas, permitiendo el desarrollo de clones malignos. Por esto, el efecto estimulador del Mg sobre la respuesta inmune puede ser beneficiosa en aquellas enfermedades tales como las del sistema hemolinforeticular; por el contrario, parece actuar como promotor sobre los tumores slidos, por lo cual la suplementacin con Mg podra estar contraindicada en pacientes con desarrollo de este tipo de tumores. Es de destacar, que algunos investigadores recomiendan la suplementacin con este elemento mineral en individuos con cncer, para prevenir los sntomas nocivos provocados por la hipomagnesemia. Hay estudios que demuestran, que los lpidos dietarios desempean un papel inmunoregulador; los mecanismos postulados incluyen la modulacin en la sntesis de eicosanoides, cambios en la estructura de las membranas celulares, alteraciones en el nmero y densidad de receptores, modificaciones en el nmero y funcin de las subpoblaciones linfocitarias y alteraciones en la produccin y mecanismo de accin de citoquinas; los cambios importantes estn relacionados con el excesivo consumo de grasas; se observa que un aumento en la ingesta de cidos grasos saturados o poliinsaturados (mayor del 16% de las caloras totales) provoca depresin de la inmunidad mediada por clulas, incluyendo la funcin citotxica , pruebas de hipersensibilidad cutnea retardada, respuesta de linfocitos a la estimulacin mitognica y actividad de las clulas natural killer. Por otra parte, las lipoprotenas pareceran estar involucradas en la regulacin inmune; se ha observado que la hiperlipidemia en general y en particular los niveles altos de LDL-colesterol disminuyen in vitro la funcin fagoctica y la de los linfocitos, habindose reportado niveles bajos y en algunos casos aumentados de mitognesis. Toda reflexin relacionada con los efectos de los desequilibrios nutricionales sobre el sistema inmune deben asentarse sobre la base de la complejidad y heterogeneidad de las clulas inmunocompetentes, sus subpoblaciones y productos tales como interleukinas , interfern y otros sistemas inductores y/o reguladores.

Lo expuesto muestra como dos disciplinas -Nutricin e Inmunologia- en forma conjunta, pueden identificar los posibles mecanismos de accin de nutrientes especficos sobre el sistema inmune; esto permitira formular el adecuado manejo nutricional para preservar el estado de salud a travs del funcionamiento ptimo de los sistemas de defensa del organismo.

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CIDOS GRASOS ESENCIALES E INMUNIDAD

Bioqumica Ins Fernandez.
Jefe de Trabajos Prcticos. Ctedra de Nutricin. Facultad de Farmacia y Bioqumica,UBA. Bioqumica Especialista en el Area Nutricin (Asociacin Bioqumica Argentina).

El adecuado funcionamiento del sistema inmune depende significativamente del estado nutricional de los individuos. La composicin en cidos grasos de las clulas vinculadas a procesos inmunes e inflamatorios, puede experimentar modificaciones dependiendo del aporte de lpidos en la dieta. Estos cidos grasos son reconocidos por su capacidad de regular las funciones del sistema inmune a travs de algunos mecanismos especficos entre los que podemos mencionar: la reduccin de la proliferacin linfocitaria, la reduccin en la sntesis de citokinas, la modificacin de la actividad de las clulas Natural Killer (NK) y el incremento de la actividad fagoctica. La bibliografa internacional propone diferentes mecanismos para explicar como los lpidos dietarios modulan el funcionamiento del sistema inmune. Entre los mismos podemos citar: a) la alteracin en la fluidez de la membrana celular, como resultado de la incorporacin de los cidos grasos de la dieta a los fosfolpidos presentes en dicha membrana; b) La produccin de perxidos, debido al alto grado de insaturaciones que caracteriza a los cidos grasos; c) la produccin de eicosanoides que presentan distintas funciones segn se originen a partir del cido Araquidnico (AA) o del cido eicosapentaenoico (EPA) y d) la regulacin de la expresin gentica, ya que los cidos grasos liberados de los fosfolpidos de las membranas celulares, pueden actuar per se, como segundos mensajeros sustituyendo por ejemplo al AMP cclico.

Un estudio comparativo realizado entre las tres familias de cidos grasos, demostr que la reduccin en la proliferacin de los linfocitos T fue dependiente del tipo de cidos grasos suministrado por la dieta segn el siguiente orden: w3 > w9 > w6. Los cidos grasos eicosapentaenoico y docosahexaenoico (DHA) suprimen significativamente dicha proliferacin celular en comparacin con dietas ricas en grasas saturadas. Sin embargo, algunos trabajos demostraron que estos efectos no fueron los mismos cuando se reciba aceite de pescado (importante aportador de la familia w3) directamente que cuando se administraba un suplemento conteniendo EPA y DHA. El DHA no logr inhibir la actividad de todos los linfocitos tal como lo haca el aceite de pescado, postulndose, que tal vez la diferencia radicaba en que el aceite modula la respuesta inmune a travs de la accin del EPA ms que del DHA. Este efecto negativo sobre la proliferacin linfocitaria es crucial ya que disminuye el sufrimiento de aquellos individuos que padecen enfermedades autoinmunes como la psoriasis, la artritis reumatoidea o la esclerosis mltiple, en los cuales, el sistema inmune se encuentra exacerbado. Los cidos grasos tambin presentan la capacidad de inhibir la produccin de citokinas. Es interesante recordar que una de las funciones que caracterizan a estos mensajeros qumicos es la capacidad de estimular la proliferacin linfocitaria. Por lo tanto, si los cidos grasos actan inhibiendo la produccin de citokinas, por extensin se est inhibiendo tambin la proliferacin celular. Los cidos grasos de la serie w3 producen la mayor disminucin de la sntesis de IL-1, IL-2 y TNF en comparacin con el cido oleico, siendo esta reduccin dependiente adems del tiempo de administracin de la dieta. Para explicar esto, se han propuesto distintas teoras: a) la disminucin en la sntesis de IL-2 se podra asociar a la inhibicin en la expresin de la molcula que va a constituir el receptor para esta citokina, b) la disminucin en la sntesis se debera a una regulacin a nivel transcripcional que se manifiesta a travs de la reduccin en la produccin del mRNA de esta citokinas. Las clulas NK protegen al organismo contra virus, bacterias intracelulares y clulas tumorales. Los lpidos dietarios disminuyen significativamente la actividad de estas clulas en el siguiente orden decreciente: : w3 > w9 > w6 = grasa saturada. En estudios realizados en humanos voluntarios se ha demostrado que la inyeccin endovenosa de triglicridos conteniendo EPA suprima la actividad de los NK en sangre perifrica, mientras que en otros trabajos se observ que el suministro de dietas conteniendo DHA provocaba el mismo efecto. Sin embargo, algunos autores postulan que estos eventos seran consecuencia de la accin directa de los eicosanoides producidos por estos cidos grasos. Una significativa reduccin en los niveles de PGE2 y LTB4 en humanos alimentados con una dieta conteniendo DHA, present una marcada disminucin en la actividad de estas clulas. La actividad fagoctica es un mecanismo implementado por las distintas clulas para eliminar microorganismos y partculas extraas mediante la produccin de vesculas endocticas. Por lo tanto, la fluidez de la membrana juega un importante papel en este proceso. En concordancia con lo analizado hasta ahora, la actividad fagoctica de los macrfagos se increment cuando las dietas eran ricas en aceite de oliva o en EPA y DHA. Nuevamente, la explicacin de estas observaciones se asoci a la produccin de los eicosanoides respectivos. Por otra parte, tambin se analiz el efecto de estos cidos grasos sobre las propiedades quimiotractantes de monocitos y neutrfilos. Cuando la suplementacin era llevada a cabo por un tiempo prolongado, dicha capacidad se encontraba disminuida, mientras que cuando el suplemento se administraba por un corto perodo de tiempo y en pequea cantidad, esta propiedad no se afectaba. Es importante destacar adems, que los cidos grasos esenciales linoleico (LA), a-linolnico (a-ALA) y AA, precursores de los eicosanoides antes mencionados, tambin modulan el funcionamiento del sistema inmune. En la tabla se presentan los efectos ms destacados de estos cidos grasos,

observados en estudios in vitro y en humanos. No obstante, en el caso particular del a-ALA, la bibliografa internacional considera que EPA y DHA son ms activos biolgicamente que su precursor. Los efectos de los conjugados del cido linoleico (CLA) sobre el sistema inmune constituyen conocimientos ms recientes y refieren entre otras cosas las ventajas de estos aceites en el tratamiento de alergias alimentarias. Estos compuestos, originados principalmente en los organismos rumiantes, son mezclas de ismeros geomtricos y de posicin de los dobles enlaces: 7c-9t, 9c-11t, 11c-13t. En estudios realizados en rata los CLA han disminuido la produccin de algunas citokinas como la IL6 y el TNF. En relacin con las alergias alimentarias, estos aceites son capaces de estimular la sntesis de las IgA, IgM e IgG y disminuir significativamente la sntesis de IgE. Se postula que en presencia de los CLA la ruta metablica habitual de produccin de eicosanoides de la serie 2, se encontrara comprometida, lo cual se asoci a la disminucin en las concentraciones tisulares de Leucotrienos (LTB4 en bazo y LTC4 en pulmn) y en los niveles sricos de PGE2 sin que se afectaran los valores de histamina. Paralelamente, se registr una disminucin en la IgE especfica contra el alergeno acompaado por un aumento de la otras tres Igs: la IgM como respuesta primaria, la IgA al interferir con la absorcin intestinal del alergeno y la IgG al competir con esta sustancia por la unin a su receptor ubicado nivel de mastocito o basfilos.

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EVALUACION DEL ESTADO NUTRICIONAL A TRAVS DE PARMETROS INMUNOLGICOS

Dra. Anabel Nora Pallaro.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en el Area Nutricin. Jefe de Trabajos Prcticos. Ctedra de Nutricin. Facultad de Farmacia y Bioqumica, UBA.

La evaluacin nutricional puede realizarse a travs del anlisis de la ingesta alimentaria, mediciones antropomtricas, observaciones clnicas, estudios bioqumicos o evaluaciones funcionales. Entre los estudios funcionales a los que se hace referencia en la actualidad se encuentran la evaluacin de la respuesta inmune, del desarrollo psicomotor, de la fuerza muscular y de la maduracin sexual. Respecto al sistema inmune (SI), la competencia del mismo requiere de una interaccin equilibrada entre clulas efectoras y molculas inmunomoduladoras, cuya sntesis, funcin y balance necesita de un aporte igualmente equilibrado de energa, aminocidos y dems nutrientes. Por esa razn, cualquier desequilibrio nutricional afectar en alguna medida la competencia del SI, y determina que rganos, clulas y molculas que lo conforman sean susceptibles de anlisis en estudios de Nutricin. Este anlisis puede llevarse a cabo a travs de diferentes pruebas inmunolgicas, que se transforman en herramientas para el diagnstico del compromiso nutricional, seguimiento y evaluacin del xito de las intervenciones nutricionales. En esta presentacin se har referencia a las pruebas ms comunes de evaluacin de la inmunocompetencia en los estudios de Nutricin. La malnutricin puede afectar los mecanismos de defensa no especficos. Las barreras anatmicas se adeldazan y atrofian, las secreciones mucosas y las sustancias bactericidas/bacteriotticas, como la lisozima, disminuyen. La sntesis de protenas como las del complemento, la transferrina y el interfern se reduce y aumenta la produccin heptica de reactantes de fase aguda, cuando se superpone un proceso infeccioso. stas fracciones se evalan por mtodos sencillos que requieren poco volumen de suero y fcilmente adaptables a los laboratorios de rutina. Adems, la malnutricin induce alteraciones a nivel de los neutrfilos y macrfagos como quimiotaxis, fagocitosis y capacidad microbicida defectuosa, funciones que tambin pueden evaluarse en el laboratorio. Con respecto a la Inmunidad Celular, el anlisis contempla el recuento de leucocitos y el recuento linfocitario total, determinaciones en sangre perifrica que se realizan de rutina en todos los centros de salud. El 75 al 80 % de los linfocitos circulantes son linfocitos T (LT), es decir, diferencian y maduran en el timo. Entre las subpoblaciones de LT que pueden evaluarse, por microscopa de fluorescencia o citometra de flujo con anticuerpos monoclonales, se encuentran los LT totales, inmaduros, maduros, colaboradores) y citotxico - supresores, entre otros. Son estudios de cuantificacin y de tipificacin que

intentan evaluar alteracin en nmero o en la maduracin celular. El nmero de LT disminuye en la malnutricin calrico-proteica concomitantemente al aumento de los LT inmaduros y disminucin de los LT maduros, colaboradores y de la relacin colaborador/citotxico-supresor, cuya determinacin secuencial provee un ndice de efectividad de la intervencin nutricional. Con la finalidad de diagnosticar y realizar el seguimiento de nios con cuadros de malnutricin en forma simple y no invasiva, tambin se recurre a la medicin ecogrfica del timo, la cual posee una correlacin altamente significativa con la tasa de linfocitos T perifricos inmaduros. Se ha observado que la recuperacin antropomtrica segn peso/talla se consigue previamente a la normalizacin del tamao y morfologa del timo, lo cual demuestra un desfasaje entre la rehabilitacin nutricional segn indicadores de uso habitual en la clnica y la restitucin de ciertos parmetros inmunes, con posibilidad de dejar al individuo inmunodeprimido. La malnutricin provoca tambin atrofia del epitelio del timo responsable de la sntesis de hormonas tmicas, las que tienen la capacidad de estimular la diferenciacin y maduracin de los timocitos. La ms conocida es la timulina, cuya determinacin constituye una medida indirecta de la funcionalidad tmica. Por otro lado, cuando individuos son expuestos intradrmicamente a antgenos conocidos, las clulas T responden con proliferacin y liberacin de factores solubles de inflamacin, que produce induracin y eritema. Estas pruebas cutneas son usadas para evaluar la capacidad del organismo de reconocer y destruir patgenos. Son pruebas funcionales, a menudo disminudas en el paciente malnutrido o con deficiencias especficas en micronutrientes, que revierten luego de una apropiada terapia nutricional. Existen tambin ensayos de proliferacin linfocitaria inducida por mitgenos, que proveen un mtodo in vitro reproducible, rpido, semicuantitativo y ampliamente usado en la evaluacin de la inmunidad celular. La proliferacin puede medirse a travs de la incorporacin de timidina tritiada al DNA como medida de la sntesis; por otra parte, se puede determinar la concentracin de interleuquinas en el sobrenadante de cultivo. Ambos son estudios que evalan funcionalidad celular. No constituyen pruebas comunes en el laboratorio de rutina pero brindan valiosa informacin clnica y en el campo de la investigacin.La proliferacin linfocitaria puede ser anmala, an en la ausencia de linfopenia. La proliferacin as como el dosaje de interleuquinas se encuentran alteradas en la malnutricin y la suplementacin nutricional ha demostrado estar asociada con una respuesta normal. Con respecto a la Inmunidad Humoral y secretoria, no se manifiesta grandes alteraciones en la tasa y actividad de linfocitos B y suele observarse hipergamaglobulinemia como consecuencia de infecciones a repeticin que acompaan al malnutrido. La determinacin de IgA secretoria constituye un mtodo sencillo de evaluacin de la inmunidad a nivel de las mucosas, es de respuesta rpida y posee alta correlacin con la recurrencia y duracin de los episodios infecciosos respiratorios y gastrointestinales. En la actualidad existe suficiente informacin que demuestra que los desequilibrios nutricionales globales o especficos y enfermedades que se acompaan de deterioro del estado nutricional son capaces de provocar inmunodeficiencia. Estos sndromes de Inmunodeficiencia Nutricionalmente Adquirida o NAIDS, afectan a millones de personas de pases pobres y no desarrollados y a miles de individuos de las sociedades ms avanzadas. Por ello, cuando se realiza la evaluacin a pacientes nutricionalmente comprometidos es importante incluir parmetros inmunolgicos de utilidad demostrada en estudios nutricionales, ya que por lo general es el deterioro inmune, la infeccin y sus complicaciones los responsables del desenlace final. Evaluar estos parmetros no slo es importante a nivel clnico sino que, tambin, es una herramienta en el monitoreo de la Salud Pblica. Cada vez son ms las poblaciones que no reciben la dieta adecuada para mantener un estndar mnimo de salud. Esta dieta que no alcanza a cubrir las recomendaciones nutricionales inducen al deterioro inmunolgico y a la alta tasa de morbilidad y mortalidad de estas poblaciones relacionada a la infeccin. Para algunos investigadores del rea, con objeto de definir mejor el problema de salud, monitorear la funcin inmunolgica debera estar integrado a los sistemas de control de salud pblica. El tipo de tests a realizar depende de un nmero de factores que incluyen el almacenamiento y transporte de muestras biolgicas, el equipamiento necesario, el lugar de realizacin

de las pruebas y la capacitacin del personal. Si bien el tipo de informacin que puede obtenerse es variable y dependiente de estos factores condicionantes, lo importante es definir un sistema de accin que permita la obtencin de la informacin, acorde a los recursos disponibles.

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Fecha ltima actualizacin: 03-08-2003