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Mdecine Nuclaire - Imagerie fonctionnelle et mtabolique - 2001 - vol.

25 - n4
207
D. Plantaz
Correspondance et tirs part : D. Plantaz - Dpartement de Pdiatrie - CHU de Grenoble -BP 217X - 38043 Grenoble Cedex
Tel:04 76 76 54 69 - Fax:04 76 76 58 30 - e-mail:DPlantaz@chu-grenoble.fr
Neuroblastomes : aspects cliniques, biologiques et thrapeutiques
actuels.
D. Plantaz*, D. Pasquier**,
J.F. Dyon***, M. Favrot****,
M. Bost*
*Dpartement de Pdiatrie - **Laboratoire d'Anatomie Pathologique -
***Service de Chirurgie Pdiatrique gnrale -
****Unit de Cancrologie biologique -
CHU Grenoble
Rsum
Le neuroblastome est une tumeur maligne du jeune enfant dveloppe partir du tissu
nerveux sympathique. La localisation la plus frquente est le rtropritoine, en particulier la sur-
rnale. En labsence de mtastases, les problmes sont essentiellement reprsents par les difficul-
ts raliser une exrse complte; la chimiothrapie propratoire joue un rle important dans
des tumeurs inoprables, mme non mtastatiques. Certaines formes localises rares ont cepen-
dant une volution pjorative lie certaines anomalies gntiques tumorales. Les formes
mtastatiques sont les plus frquentes et les mtastases sont principalement osseuses et mdullai-
res aprs lge de 1 an et hpatiques chez le nourrisson. Le pronostic des formes mtastatiques est
fonction de lge: chez les nourrissons, les mtastases hpatiques ont un pronostic habituellement
favorable et peuvent mme parfois rgresser sans traitement. Chez lenfant plus grand, lenvahis-
sement mdullaire mtastatique confre encore la tumeur un pronostic redoutable malgr des
approches thrapeutiques rcentes, telles la chimiothrapie hautes doses avec support de cellu-
les souches hmatopoitiques et lacide rtinoque. La gntique molculaire a permis une iden-
tification de diffrents types de neuroblastomes. Lamplification de loncogne NMYC, la dltion
du bras court du chromosome 1 et la plodie des cellules tumorales sont des facteurs pronostiques
essentiels qui, avec lge de lenfant, le caractre localis ou dissmin et loprabilit permettent
de dfinir le traitement optimal adapt au risque.
Neuroblastome / Enfant / Cancer / Gntique tumorale / Gne NMYC
Neuroblastomes : aspects cliniques, biologiques et thrapeutiques actuels
Mdecine Nuclaire - Imagerie fonctionnelle et mtabolique - 2001 - vol.25 - n4 208
Le neuroblastome constitue une fa-
mille de tumeurs embryonnaires ma-
lignes du jeune enfant, dorigine ner-
veuse sympathique [1-3]. Cest une
tumeur htrogne sur le plan clini-
que, anatomo-pathologique, biologi-
que, gntique et molculaire et vo-
lutif [4]: si la possibilit dune matu-
ration voire dune rgression sponta-
ne(s) ou induite(s) par le traitement
sont connues, il existe contrario des
formes extrmement volutives, avec
dissmination mtastatique prcoce
et rsistance la thrapeutique. Son
pronostic reste encore trs svre
dans les tumeurs mtastatiques chez
les enfants de plus de 1 an et dans
les formes caractrises par une am-
plification de loncogne NMYC. Re-
prsentant environ 10 %des cancers
de lenfant, cette tumeur affecte en
moyenne 1 enfant sur 8000, mais des
programmes de dpistage ont mon-
tr une frquence atteignant 1 pour
4000, confirmant la notion de tumeurs
infra-cliniques spontanment rgres-
sives. Plus de 90 %des patients sont
gs de moins de 6 ans, avec un ge
moyen compris entre 2 et 3 ans. 30 %
ont moins de 1 an. Drivs des cellu-
les sympathiques embryonnaires, pri-
mitives et pluripotentes de la crte
neurale, les neuroblastomes se dve-
loppent dans les structures ganglion-
naires du tissu sympathique, au ni-
veau de la mdullosurrnale, des gan-
glions paravertbraux, des ganglions
stellaires et semi-lunaires. Dans le tho-
rax, le neuroblastome est le plus sou-
vent latral et postrieur, migration
intercostale, et parfois intra-rachi-
dienne. Dans labdomen, on distingue
les formes supra-rnales, les formes
mdianes (englobant souvent les gros
vaisseaux de labdomen), les formes
lombaires (souvent latrales et parfois
en sablier).
Le neuroblastome est une tumeur
petites cellules rondes, compos de
cellules indiffrencies de taille ho-
mogne, au noyau dense hyperchro-
matique et au cytoplasme basophile.
Des prolongements neuritiques indi-
quent souvent lamorce de diffren-
ciation de ces neuroblastes. Une ca-
ractristique morphologique est
lagencement en pseudo-rosettes des
cellules neuroblastiques. Les neuro-
blastes ont la capacit de maturation
et/ou de rgression spontane ou in-
duite par le traitement, mimant lvo-
lution physiologique de la cellule em-
bryonnaire sympathique vers la cel-
lule ganglionnaire mature au sein dun
tissu schwannien. La classification
anatomo-pathologique actuellement
utilise est la classification INPC (In-
ternational Neuroblastoma Pathologic
Classification) largement inspire des
anciennes classifications de Shimada
et de Joshi [5] . Les 4 grandes catgo-
ries de tumeurs neuro-blastiques de
la classification INPC sont les suivan-
tes: neuroblastome(stroma pauvre),
ganglioneuroblastome mlang (stro-
ma riche), ganglioneuroblastome no-
dulaire (tumeur composite avec stro-
ma riche et stroma pauvre) et ganglio-
neurome (stroma dominant). Dans le
terme ganglioneuroblastome, le pr-
fixe ganglio fait rfrence au contin-
gent ganglioneuromateux et le suffixe
neuroblastome un composant neu-
roblastique clairement identifi. Cha-
cune des 4 catgories prsente un ou
plusieurs sous-types.
Les symptmes cliniques sont extr-
mement variables, selon la localisa-
tion, la taille et lextension de la tu-
meur primitive dune part, et lexis-
tence et la localisation de mtastases
dautre part.
La localisation abdominale repr-
sente environ 65 %des cas, dont 35
%au niveau de la surrnale. Les for-
mes thoraciques reprsentent 20 %
des cas et les formes pelviennes et
cervicales respectivement 5 %des cas
environ. La tumeur peut se dvelop-
per par envahissement de contigut
du tissu adjacent, par extension lym-
phatique aux ganglions de voisinage
ou distance et par mtastases h-
matognes. Il existe des formes pr-
sentant des sites primitifs multiples
dont font partie les atteintes surrna-
liennes bilatrales. Les signes clini-
ques les plus frquents sont la dcou-
verte de la masse, ou des signes fonc-
tionnels en rapport avec des phno-
mnes de compression (digestive,
urinaire, respiratoire, neurologique
radiculaire ou spinale). La dcouverte
fortuite nest pas rare. Environ 70 %
des enfants de plus de 1 an ont une
forme demble dissmine. Lexten-
sion mtastatique se fait principale-
ment vers la moelle osseuse, los, le
foie et la peau. Les mtastases pulmo-
naires ou crbrales sont exception-
nelles. Le bilan dimagerie diagnosti-
que repose sur des examens radiolo-
giques simples (lchographie est un
examen-cl), dpendant de la locali-
sation primitive. Les techniques
dimagerie en coupe (IRM et TDM)
sont indispensables dans le bilan
doprabilit, afin dvaluer lpicen-
tre de la lsion, ses contours, lexis-
tence dune extension vers la ligne
mdiane ou le canal rachidien, la pr-
sence de ganglions, les rapports avec
les vaisseaux et les organes de voisi-
nage. Le diagnostic est tabli dans plus
de 90 %des cas sur les mtabolites
urinaires des catcholamines, lHVA,
le VMA et la dopamine avec un int-
rt diagnostique et volutif. Le bilan
dextension comporte des valua-
tions scintigraphique et osto-mdul-
laire actuellement bien standardises.
La mise en vidence de facteurs pro-
nostiques gntiques au niveau tumo-
ral (en particulier lamplification de
loncogne NMYC, la plodie) rend
indispensable une biopsie initiale
permettant de stratifier les thrapeu-
tiques.
Une grande varit de systmes de
classification a t dveloppe, pour
tablir des groupes pronostiques,
permettant priori de dfinir les in-
dications thrapeutiques adaptes au
risque de la maladie. La classification
dEvans est la plus ancienne (tableau tableau tableau tableau tableau
I II II); largement utilise, son dfaut prin-
cipal est dtre purement anatomique.
La classification internationale (INSS)
(tableau I tableau I tableau I tableau I tableau I) a tabli des critres pour
le diagnostic, la stadification et la r-
ponse au traitement [6]. Elle repr-
sente actuellement la norme pour la
communaut internationale, pour
comparer des rsultats, mais nest pas
juge comme suffisante. Son dfaut
essentiel est dtre strictement chirur-
gicale. Elle nest donc strictement ap-
plicable quaux patients oprs dem-
ble. Elle ne permet pas non plus de
juger de loprabilit des patients. En
dfinitive, aucune des classifications
nest compltement satisfaisante.
LINSS reprsente un consensus sys-
tmatiquement utilis, couple lin-
tgration des facteurs pronostiques
cliniques et biologiques indpen-
dants, ceux-ci nentrant pas dans la
classification, malgr un poids pro-
nostic considrable.
Mdecine Nuclaire - Imagerie fonctionnelle et mtabolique - 2001 - vol.25 - n4
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D. Plantaz
T TT TTa aa aab bb bbleau I. leau I. leau I. leau I. leau I.
Ncuroblastoma Staging Systcm
(Chilurcn`s Canccr Stuuy Group-Fvans 191)
Intcrnational Ncuroblastoma
Staging Systcm INSS
STADF I.
Tumcur limitcc l`organc ou la structurc u`originc.
STADF 1.
Tumcur localiscc, rcstrcintc au sitc u`originc, cxcrcsc
macroscopiqucmcnt complctc, avcc ou sans rcsiuu
microscopiquc. Ganglions homolatcraux rcprcscntatifs
histologiqucmcnt ncgatifs. (Ics ganglions inclus uans la
tumcur ct cnlcvcs avcc cllc pcuvcnt ctrc positifs)
STADF II.
Tumcur s`ctcnuant par contigutc au ucl uc l`organc ou
uc la structurc u`originc, nc ucpassant pas la lignc
mcuianc, avcc ou sans ganglions unilatcraux cnvahis.
STADF 2A.
Tumcur localiscc avcc cxcrcsc macroscopiqucmcnt
incomplctc. Ics ganglions rcprcscntatifs homo ct
controlatcraux non cnvahis
STADF 2B.
Tumcur unilatcralc avcc cxcrcsc complctc ou
macroscopiqucmcnt incomplctc mais ganglions
homolatcraux cnvahis. ganglions controlatcraux non
cnvahis
STADF III.
Tumcur s`ctcnuant par contigutc au ucl uc l`organc ou
uc la structurc u`originc, nc ucpassant pas la lignc
mcuianc, avcc ou sans ganglions unilatcraux ou bilatcraux
cnvahis.
STADF 3.
Tumcur unilatcralc non rcscquablc ucpassant la lignc
mcuianc avcc ou sans cnvahisscmcnt ganglionnairc
rcgional.
Tumcur unilatcralc avcc ganglions controlatcraux
cnvahis.
Tumcur avcc cnvahisscmcnt ganglionnairc bilatcral.
STADF IV.
Fxtcnsion mctastatiquc attcignant lc squclcttc, la mocllc
osscusc, lcs tissus mous ou lcs ganglions lymphatiqucs
uistancc uc la tumcur
STADF 4.
Fxtcnsion mctastatiquc tumoralc ucs ganglions
uistancc, l`os, la mocllc osscusc, lc foic ct/ou u`autrcs
organcs
(cxccption ucs staucs IVs)
STADF IV-s.
Tumcur uc stauc I ou II avcc mctastascs limitccs au foic,
la pcau ou la mocllc hcmatopoctiquc (sans attcintc uc
l`os)
STADF IV-s.
Tumcur uc stauc 1 ou 2 avcc mctastascs limitccs au foic,
la pcau ou la mocllc hcmatopoctiquc.
Neuroblastomes : aspects cliniques, biologiques et thrapeutiques actuels
Mdecine Nuclaire - Imagerie fonctionnelle et mtabolique - 2001 - vol.25 - n4 210
Il a t tabli depuis longtemps que
lextension de la maladie, dcrite
travers les classifications prcites,
avait une valeur pronostique majeure.
Lopposition essentielle porte sur le
pronostic des stades localiss par rap-
port aux mtastatiques de pronostic
sombre quelle que soit la thrapeuti-
que. Les stades loco-rgionaux ten-
dus (stades III de la classification
dEvans ou de lINSS) sont de moins
bon pronostic que les stades locali-
ss I et II. La valeur pronostique de
lge dans le neuroblastome est con-
nue depuis 30 ans. A stade gal, les
neuroblastomes dcouverts chez des
enfants de moins de 1 an apparais-
sent de bien meilleur pronostic
quaprs 1 an. Ceci reste vrai pour les
formes mtastatiques de moins de 1
an, au pronostic plus favorable; en
outre, les stades IVs, spcifiques aux
nourrissons sont de bon pronostic
long terme, malgr la svrit clini-
que initiale, avec une importante pro-
pension la maturation et la rgres-
sion spontane ou induite par la th-
rapeutique: ceci est rgulirement
observ dans le syndrome de Pepper,
o la surveillance seule du patient est
parfois suffisante ; ailleurs, le traite-
ment permet damorcer le phno-
mne de rgression-maturation. Ac-
tuellement, lge ne semble plus tre
pronostique pour les tumeurs non
mtastatiques.
Lamplification de loncogne NMYC,
dcrite comme facteur pronostique
en 1984 [7] reste actuellement le fac-
teur biologique de rfrence, dont la
recherche est obligatoire. Dans la plus
importante tude publie [4], lampli-
fication de loncogne NMYC est pr-
sente dans 3 %des tumeurs de stade
I et II, 7 %des stades IVs, et 31 %des
stades III et IV. Dans les stades locali-
ss, la valeur pronostique trs pjo-
rative et indpendante de ce facteur
a t valide en particulier par lex-
prience franaise [8]. Dans les sta-
des mtastatiques chez les enfants de
plus de 1 an, la valeur pronostique
de ce facteur nest pas apparue vi-
dente du fait du pronostic trs pjo-
ratif global. La dltion du bras court
du chromosome 1 (del 1p) fut la pre-
mire anomalie gntique dcou-
verte dans le neuroblastome par
ltude du caryotype tumoral [2, 4].
Sa frquence est de 25 40 %. Elle est
associe plus ou moins constamment
dautres anomalies gntiques en
particulier lamplification de NMYC
et le caractre di ou ttraplode. Elle
est surtout rencontre dans les tu-
meurs agressives et dissmines et
sa valeur pronostique dfavorable
nest actuellement indiscutable que
lorsquil existe une amplification de
NMYC associe. Dans les formes lo-
calises, la perte de 1p serait un fac-
teur prdictif de la rechute mais pas
de la survie. Parmi les autres pertes
de matriel chromosomique rencon-
tres, la dltion du bras long du chro-
mosome 11 est observe dans 15
20 %des cas avec une corrlation in-
verse avec lamplification de NMYC
[9] et un pronostic dfavorable. La tri-
somie partielle du bras long de chro-
mosome 17 est la plus frquente des
anomalies de structure rencontre
dans les neuroblastomes [10] et re-
prsente un facteur de pronostic
dfavorable indpendant [11].
Le pronostic dfavorable des tumeurs
prsentant un contenu en ADN di-
plode (nombre de chromosome =
2N, index =1) par opposition au con-
tenu triplode a t dcrit par Look
en 1984 [2-4]. Les formes diplodes
(ou ttraplodes) prsentent des
rarrangements chromosomiques
structuraux alors que les formes
triplodes sont gnralement dpour-
vues danomalies de structure. Les
rcepteurs des neurotrophines sont
impliqus dans le dveloppement du
neuroblastome: TrkA est le rcepteur
du Nerve Growth Factor. Lexpression
de TrkA est corrle un pronostic
favorable et inversement corrle
lamplification de NMYC. TrkB, rcep-
teur du Brain Derived Neuro-trophic
Factor est surtout exprim dans les
tumeurs dfavorables. La glyco-pro-
tine de surface CD 44 qui joue un
rle dans ladhsion des cellules tu-
morales est faiblement exprime
dans les formes mtastatiques.
La combinaison des facteurs clini-
ques et biologiques a permis de dis-
tinguer 3 sous-types de neuroblasto-
mes, de pronostics diffrents [2] (ta- ta- ta- ta- ta-
bleau II bleau II bleau II bleau II bleau II).
T TT TTa aa aab bb bbleau II. leau II. leau II. leau II. leau II.
Le traitement doit tre le plus adapt
en terme de risque vital et fonction-
nel pour lenfant court, moyen ou
long terme en fonction du risque
dtermin par les facteurs cliniques
et biologiques prdcrits. La dcision
repose sur 4 cls que sont lge, les
mtastases, loprabilit (dans les for-
mes non mtastatiques) et la gnti-
que tumorale en particulier lamplifi-
cation de NMYC.
Le traitement des neuroblastomes
localiss repose avant tout sur lex-
rse complte suffisante en labsence
damplification de NMYC, avec plus
de 90 %de gurison [8]. Celle-ci est
ralise aprs chimiothrapie pr-
opratoire dans les formes "inopra-
bles", la moins intensive possible
chez le nourrisson [12]. La prsence
dun rsidu post-opratoire (stade 2)
ne ncessite pas de traitement com-
Caractcristiquc Typc I Typc II Typc III
Histo-pronostic favorablc ucfavorablc ucfavorablc
Plouic triplouc uiplouc uiplouc
NVYC non amplific non amplific amplific
Dclction 1p non variablc uclctc
Dclction 11q non variablc non
Trisomic particllc 1q non oui oui
Fxprcs. TrkA CD 44 oui non non
Staucs majoritaircs I, II, IVs IV IV ct autrcs
Survic > 9u 25-5u < 3u
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D. Plantaz
Neuroblastomas : clinical, biological aspects and current treatments
Neuroblastoma is a malignant tumor of the sympathetic tissue observed in children. In
most cases, the primary lies in the retroperitoneal region, and in particular in the adrenal gland.
The therapeutics problems posed by non-metastatic forms are almost exclusively due to the
difficulties encountered in complete excision of the tumor. For this reason, tumor reduction by
preoperative chemotherapy plays a large role in the therapeutic approach. However, some rare
non metastatic neuroblastomas may have an unfavourable outcome, linked to particular genetic
characteristics. Children whose metastase are present at the time of diagnosis are the most
numerous, and metastases affect the bones and bone-marrow after the age of 1 and the liver in
infants. The prognosis of metastatic forms is totally different in infants and in older children: in
infants, hepatic metastases without bone lesions have a favourable prognosis as a rule ans sometimes
regress without treatment. In older children, the usual osteomedullary damage still have a very
sombre prognosis, despite the recent therapeutic advances due to high-dose chemotherapy with
stem cell transplantation and more recently the use of retinoic acid. Molecular cytogenetic has
improved the understanding in these differences in presentation and outcome of the disease and
defined different subtypes of the disease. Amplification of NMYC oncogene, ploidy and chromo-
some 1 short-arm deletion are essential prognostic factors, which used along the age of the child,
the metastatic status and the resectability allow to define the best therapeutic strategy.
Neuroblastoma / Child / Cancer / Tumor genetics / NMYC gene
plmentaire en labsence de critres
de mauvais pronostic. En cas dam-
plification de NMYC, la ralisation
dune chimiothrapie lourde et dune
irradiation du lit tumoral semble am-
liorer le pronostic catastrophique
bien connu dans les tudes publies
[8]. Dans les formes mtastatiques,
chez lenfant de plus de 1 an, une
chimiothrapie lourde de consolida-
tion est propose aux patients en r-
mission complte ou partielle avec
un bnfice dmontr par rapport
la chimiothrapie conventionnelle,
avec un petit bnfice supplmen-
taire apport par un traitement adju-
vant par lacide rtinoque [13]. Les
nourrissons prsentant des tumeurs
mtastatiques los, dont la tumeur
prsente une amplification de NMYC
reoivent un traitement similaire aux
enfants de plus de 1 an. En labsence
damplification, la chimiothrapie
lourde ne parat pas indispensable, vu
le pronostic meilleur quaprs 1 an
et la morbidit de ce type de traite-
ment. Les nourrissons porteurs de
stades IVs sans critres cliniques de
gravit peuvent faire lobjet dune
surveillance simple, dans lattente
dune rgression spontane. Dans les
formes graves cliniquement ou vo-
lutives aprs surveillance, la chimio-
thrapie semble apporter plus de
bnfice que la radiothrapie, pour
enclencher le phnomne de rgres-
sion-maturation. Le dveloppement
de nouvelles approches thrapeuti-
ques (en particulier limmunothra-
pie) est indispensable pour amlio-
rer encore le pronostic des formes
graves, en particulier des formes
mtastatiques de plus de 1 an.
Neuroblastomes : aspects cliniques, biologiques et thrapeutiques actuels
Mdecine Nuclaire - Imagerie fonctionnelle et mtabolique - 2001 - vol.25 - n4 212
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