ENSAIO CL CLNICO Clinical Trial

Estudos de Interveno Estudos Experimentais Estudos Controlados Estudos Controlados Aleatrios Estudos prospectivos Estudos Longitudinais acompanhamento (follow up) Estudos Coorte Estudos Srie de Casos ante e depois ou (before and after) Estudos de Caso

ENSAIO CL CLNICO Clinical

Trial
Ensaios Clnicos - estudo de interveno cuja unidade de anlise o indivduo. Ensaios Comunitrios estudo de interveno no qual a unidade de alocao a receber a medida uma comunidade inteira.

ENSAIO CL CLNICO Clinical Trial

So estudos em que o pesquisador provoca uma modificao intencional em algum aspecto do estado de sade dos indivduos, atravs da introduo de um esquema profiltico ou teraputico.
Medronho, 2002

ENSAIO CLNICO - PROJETO

OBJETIVO (Pergunta) Estrutura: Interveno (COMPARAO ENTRE OS GRUPOS) Desfecho (VARIVEIS ESTUDADAS) Local (LOCALIZAO DO ESTUDO) Participantes (SITUAO CLNICA)

ENSAIO CLNICO - PROJETO

OBJETIVO (Pergunta)
Ex: Qual o efeito do FFA comparado ao placebo na inativao
de leses de crie em escolares de 7 a 15 anos da rede pblica de Natal? Ex: Qual a eficcia de vulo de aroeira no controle de candidase vaginal em mulheres atendidas no Centro de Ateno a Mulher em Recife? Ex: Qual a eficcia do suplemento de ferro com ou sem vitamina A no tratamento de anemia em escolares de 6 a 14 anos da cidade de So Joo/PE? Ex: Qual a efetividade do bochecho de cepacol comparado a clorexidina na reduo da placa bacteriana em idosos?

INTRODUO
Apresentao do problema: conceitos e estgio de desenvolvimento do assunto mediante referncia (baseado em uma reviso sistemtica e localizado as questes sem respostas) Relevncia da pesquisa apresentao de dados epidemiolgicos Justificativa e motivao do trabalho Anncio dos objetivos
Deve ser suscinta em mdia, uma pgina e meia

HIPTESES
O que voc espera encontrar no final da Pesquisa, baseado nas pesquisas prvias e no seu entendimento daquilo que est sendo pesquisado. Deve ser expresso na forma de uma frase indicativa. Por exemplo: a utilizao do medicamento A em relao ao medicamento B nos pacientes com doena X, ir reduzir a mortalidade em 1, 2 e 5 anos de seguimento.

Plano de trabalho e mtodos

Tipo de estudo
A partir de um objetivo (pergunta da pesquisa) bem determinado, escolher o tipo de estudo que melhor ir responder a questo Por exemplo - estudo clnico controlado, randomizado, duplo-cego. Ex2: Ensaio do tipo cross-over Ex3: Split mouth

RCTs de acordo com a forma que os participantes so expostos a interven intervenes. Paralelo dois grupos submetidos a uma interveno (novo tratamento) e um outro grupo controle (placebo). Comparao entre os dois grupos. Factorial duas ou mais intervenes experimentais so avaliadas separadamente e em combinao e contra o controle.

Ensaio clnico (RCT)

ESTUDO PARALELO
POPULAO ESTUDO

GRUPO I EXPERIMENTAL

GRUPO II CONTROLE

INTERVENO

NO INTERVENO OU INTERVENO PADRO

Ensaio clnico (RCT)

ESTUDO FACTORIAL

POPULAO DO ESTUDO GRUPO I EXPERIMENTAL INTERVENO I GRUPO II EXPERIMENTAL INTERVENO II GRUPO II EXPERIMENTAL INTERVENO COMBINADA GRUPO IV CONTROLE NO INTERVENO

RCTs de acordo com a forma que os participantes so expostos a intervenes

Cross-over o grupo controle o prprio grupo experimental. Comparao dentro do prprio grupo. Problemas dos estudos Cross-Over:
Perda das caractersticas iniciais (baseline) por isso deve ser usada para avaliar doenas incurveis ou crnicas; Os efeitos de uma interveno algumas vezes ainda esto presentes durante a avaliao da outra interveno (Cross-Over effects). Necessidade de washed out.

Cross-over
Randomizao

1/2
Nova droga

1/2
Droga convencional
Aps 4 semanas

Droga convencional

Nova droga

ENSAIO CLNICO CONTROLADO E ALEATRIO

Qual o objetivo da alocao aleatria?
Reduzir o risco de interferncia das variveis conhecidas ou as no conhecidas nos resultados do estudo. A forma de randomizao deve estar clara no estudo. Dependendo da interveno (principalmente quando invasiva) o grupo experimental pode ser menor que o controle.

Plano de trabalho e mtodos

Caractersticas da populao e Local
A prevalncia das doenas modifica de acordo com o local de estudo, assim necessrio definir o local de estudo. Por exemplo: hospital universitrio tercirio, hospital de atendimento secundrio, hospital de atendimento primrio, clnica particular, escolas, creches. Este item importante na generalizao dos resultados. A descrio pormenorizada do local essencial para que o leitor entenda o cenrio no qual ser produzida a pesquisa.

Plano de trabalho e mtodos

Amostra
Critrios de incluso Devem ser descritos quais so tipos de participantes que sero estudados, o estadiamento da doena e a forma de diagnstico. Critrios de excluso Quais so os participantes que preenchem os critrios de incluso que por motivos ticos ou clnicos no devem fazer parte da pesquisa? As respostas a esta pergunta so os critrios de excluso. Os critrios de excluso devem ser entendidos como subconjuntos dos critrios de incluso.

Plano de trabalho e mtodos

Clculo do tamanho da amostra
Qualquer estudo deve apresentar o clculo do tamanho da amostra. As razes so duas: a) logstica, para que possamos determinar qual o volume de recurso, trabalho e tempo que sero necessrios na pesquisa; b) tico, devemos estudar apenas a quantidade necessria para alcanar nosso objetivo, nem mais, nem menos. Neste item deve ser descritos o clculo do tamanho da amostra, com a apresentao de frmulas matemticas e referncias utilizadas, as razes para selecionar este tamanho da amostra e os clculos sobre o poder estatstico da pesquisa e a justificativa clnica.

Amostragem
Diferena percentual entre os grupos Experimental e Controle
Colher o dado na Literatura Estudo piloto - aps o trmino da coleta de dados prevista (30 pacientes em cada grupo), realizar o clculo do poder do estudo a fim de verificar se o tamanho amostral foi adequado para responder as principais questes desse estudo. Adaptaes do tamanho amostral podero ser realizadas aps esse clculo se necessrio.

Definio Erro

U = 95%
Y = 80%

Plano de trabalho e mtodos

Consentimento livre e esclarecido
A forma como os participantes sero abordados para participarem da pesquisa. Qual o momento, quem ir fazer e como ir fazer? Deve conter uma referncia ao modelo de consentimento que ser utilizado, e a verso do consentimento dever ser colocada em anexo.

Plano de trabalho e mtodos

Procedimentos
De acordo com tipo de estudo, os itens dos Procedimentos iro variar. Nos estudos Randomizados os itens so: a) grupos estudados b) tcnica de randomizao, c) tcnica de mascaramento.

10

Plano de trabalho e mtodos Grupos estudados

Definir os grupos a serem estudados. As caractersticas essenciais de cada interveno devero ser descritas, incluindo o mtodo e a durao de administrao. A descrio deve ser realizada para o grupo controle e para o grupo experimental. Assim como as co-intervenes que sero comuns em ambos os grupos.

Bias de seleo
Ocorre quando os resultados de um ensaio so afetados por diferenas sistemticas na maneira pela qual os indivduos so aceitos ou rejeitados pelo ensaio ou pela forma que as intervenes so ministradas para os indivduos uma vez que estes foram aceitos para o estudo. A alocao aleatria (concealment allocation) a soluo para evitar esse bias. Apenas 10% dos trabalhos descrevem a forma de randomizao dos pacientes (MOHER, 1996).

11

Plano de trabalho e mtodos

Tcnica de randomizao
Objetivo: reduzir a probabilidade de erros sistemticos e permitir a utilizao de testes estatsticos. Torna-se imprescindvel garantir que o procedimento pelo qual a alocao aleatria dos indivduos nos diferentes grupos de um ensaio clnico seja adequada. Pressuposto: Os participantes tm a mesma chance de serem selecionados em qualquer um dos grupos de estudos. Assim, os dois componentes principais da randomizao devem sempre ser detalhado: (a) a gerao da seqncia dos nmeros; (b) a forma de manter em sigilo essa seqncia at ser utilizada (Schulz, 1996). Momento da randomizao - dever ser retardado ao mximo, ou seja, at quando for o momento de aplicar a interveno. Existem os ensaios clnicos pseudo-randomizados ou quase randomizados que se caracterizam por alocarem os participantes atravs de dia da semana, ano, seqncia de pronturio, etc... A verdadeira randomizao realizada atravs de instrumentos especficos para tal.

Randomizao
Como feita a randomizao?
Principais formas: Simples: sorteios atravs de tabela de nmeros aleatrios, programas de computador, moedas, dados etc... Restrita (sequencial): usado para manter o mesmo nmero de participantes nos grupos. Estratificada: usado para manter as caractersticas dos participantes. Bloco de randomizao para cada varivel (sexo, idade, renda etc..)

12

Plano de trabalho e mtodos

Tcnica de mascaramento
Tem sido demonstrado tambm a importncia do processo de mascaramento (duplo-cego) e da anlise por inteno de tratar a fim de garantir uma medida acurada do tamanho do efeito de uma determinada interveno (Jadad, 1996; Shulz, 1995). O Procedimento duplo-cego garantido sempre que, tanto a pessoa responsvel pela avaliao do paciente, quanto o prprio paciente no tm conhecimento de quem estaria utilizando a interveno ou seu controle.

Estudo Cego estratgia utilizada para evitar bias (observador), ou seja, manter as pessoas envolvidas no estudo inconsciente da interveno e durante a avaliao dos resultados. Podem ser cego ou mascarado (single-blind), duplo cego (double-blind) e triplo cego (triple-blind). Evita o efeito Hawthorne. O que significa RCT aberto (open ou open label)? um ensaio em que todos que esto envolvidos conhecem a interveno. Ex. cirurgia

13

PROCEDIMENTOS
COLETA DE DADOS: Questionrio com informaes scio demogrficas, hbitos e demais variveis de interesse para o estudo. Validao do questionrio. A aplicao do questionrio ser realizada por um investigador mascarado para o objetivo do trabalho. Exame clnico e/ou outro exame complementar (diagnstico).

Bias de aferio
Ocorre durante a coleta de dados, administrao da interveno, anlise dos dados. O estudo cego evita esse tipo de bias. O drop outs tambm uma fonte de bias de aferio. O problema do drop-out pode ser minimizado atravs da chamada inteno de tratar ou intention to treat, ou seja, todos os participantes do estudo so includos na anlise como parte do grupo pela qual estes foram selecionados completando ou no o estudo. Uma alternativa realizar a anlise de sensibilidade do worst case scenario. Considerar os casos perdidos como tendo sido de insucesso e avaliar se os resultados mudam.

14

Elenco de variveis
Variveis estudadas: definio clara do que , como ser mensurada, quem ir mensurar e quando ser mensurada. As variveis estudadas devem ser subdivididas em: a) variveis dependentes desfecho, doena, evento, agravo b) Variveis independentes - interesse, intervenientes, confuso.

ELENCO DE VARIVEIS
Nome da varivel Morte Infarto Definio

ENSAIO CLNICO - PROJETO

Variveis Dependentes
Categoria

AVC

15

Variveis Independentes
Nome da varivel
Sexo Idade Doenas Escolaridade Hbitos Anos de idade no momento em estudo

Definio

Categoria
Masculino Feminino 3-4 anos 5-6 anos

Verificao da Validade dos Dados e Confiabilidade Bias Solues

Seleo: Seleo: - Treinamento e concordncia inter e entre examinadores -Validao de questionrios -Utilizao de mtodos diagnsticos devidamente testados - Mascarame nto dos operadores - Estabelecer mecanismos de controle dos pacientes para evitar perdas Avaliao: - Concordncia entre examinadores - Mascarame nto dos avaliadores

Fase operacional:

Avaliao:

16

Plano de trabalho e mtodos

Anlise estatstica
Descrio detalhada da anlise: 1. As variveis a serem analisadas; 2. As hipteses estatsticas; 3. Os testes estatsticos; 4. O valor de alfa; 5. Tabelas. Estas descries permitiro saber como ser planejada a anlise dos dados. Deve ser descrito ainda como ser abordado o problema com os dados perdidos.

Hipteses estatsticas
1) H0 : O tratamento da leso branca com o flor fosfato acidulado no difere dos resultados do tratamento sem o uso do flor. H1 : O tratamento da leso branca com o flor fosfato acidulado difere dos resultados do tratamento sem o uso do flor. 2) H0 : A prevalncia de crie do paciente no interfere na ao do flor. H1 : A prevalncia de crie do paciente interfere na ao do flor. 3) H0 : O nmero de superfcies dentrias cariadas no interfere na ao do flor. H1 : O nmero de superfcies dentrias cariadas interfere na ao do flor. 4) H0 : A higiene oral do paciente no interfere no tratamento. H1 : A higiene oral do paciente interfere no tratamento.

17

ENSAIO CLNICO - PROJETO

AVALIAO DOS RESULTADOS E ANLISE DOS DADOS
Estatstica Descritiva (Propores e medidas de tendncia central) Medidas de Associao Risco Relativo (RR)Risco Absoluto (RA), Odds Ratio (OD) Teste do Qui quadrado (X), Teste t Student e Mann-Whitney para verificao da homogeneidade da amostra. Teste do Qui Quadrado (X) e o Teste Exato de Fisher para a determinao entre as variveis independentes e o desfecho (Anlise bivariada). Anlise de Regresso Logstica - identificao do efeito do cigarro independente das variveis de confuso. Em todas as anlises ser considerado o nvel de significncia de 5%.

quanto menor o intervalo de confian confian a maior a preciso do resultado

1,2

1,8

2,0

2,2

2,8

risco relativo (IC95%))

PROJET O DIR ETRIZ ES

18

probabilidade
0,500

INTERVALO DE CONFIANA

rr ( 95% IC) = 1,27 ( 0,67 - 2,44 ) rr ( 90% IC ) = 1,27 ( 0,74 - 2,21 )

0,050 0,025 0,74 1,27 0,67 2,21

risco relativo
2,44
PROJET O DIR ETRIZ ES

Sackett DL Clinical Epidemiology. L Brown, 1991

TABELAS
N e % de indivduos, segundo as variveis dicotmicas das caractersticas iniciais.
Varivel Categoria Grupos A B N % N% Total N %

Sexo Idade

Masculino Feminino 3-4 anos 5-6 anos

19

6. TABELA - BIVARIADA
Varivel Categoria DOENA Total SIM NO N % N % N % P OR IC

Sexo Idade

TABELA - MULTIVARIADA Resultado final do modelo de regresso Logstica.

Varivel

Categoria OR IC-OR OR IC - OR bruta bruta ajustada ajustada

20

MAGNITUDE DO EFEITO DO TRATAMENTO

Grupo
Experiment al Controle Total

Sucesso a c a+c

Insucesso b d b+d

TOTAL

a+b c+d a+b+c +d

MAGNITUDE DA ASSOCIAO

RAP (Risco Atribuvel a Populao) :

Em que percentual seriam evitadas determinados tipos de doenas se os indivduos se submeterem a uma interveno preventiva? x 100 RAp = Risco Atribuvel Incidncia Expostos

21

MAGNITUDE DA ASSOCIAO

RA (Risco Atribuvel):
Qual o risco adicional da permanncia da doena atribuvel aqueles que no se submeteram ao tratamento?

[a/(a+b)] [c(c+d)] * 100

MAGNITUDE DA ASSOCIAO

RR (Risco Relativo):
Quantas vezes mais provvel que as pessoas no tratadas continuem doentes em relao aquelas que se submeteram ao tratamento? [a/(a+b)] [c(c+d)]

22

MAGNITUDE DA ASSOCIAO

OR (Odds Ratio):
Qual a chance de uma pessoa permanecer doente pelo fato de no ter se submetido ao tratamento?

a:c/b:d ===ad/bc

MAGNITUDE DA ASSOCIAO

NNT Number Needed to Treat

Quantos indivduos deveriam ser tratados para se evitar uma doena (ou sequela ou morte)?

1/Risco Atribuvel

23

ANLISE DOS DADOS

Risco Absoluto - [a/(a+b)] [c(c+d)] Risco Relativo [a/(a+b)] / [c/(c+d)] OR - a:c/b:d ===ad/bc NNT Number Needed to Treat 1/RA Testes Estatsticos Qui-Quadrado,
Anlise Multivariada

ENSAIO CLNICO - PROJETO

AVALIAO DOS RESULTADOS E ANLISE DOS DADOS

Programas de computador (softwares) a serem utilizados: -Excel e/ou SPSS para Windows verso 10.0: digitao do banco de dados; anlise descritiva, teste qui-quadrado, anlise de varincia a 1 fator e teste Kruskal-Wallis. Regresso logstica ou Linear.

24

EXEMPLO: Qual a eficcia de um medicamento novo comparado a droga padro no tratamento de embolia pulmonar?

Morte Experimen 1.352 tal Controle 1.773 Total 3.125

No 13.086 12.613 25.699

TOTAL 14.438 14.386 28.824

ENSAIO CLNICO - PROJETO

Etapas da pesquisa e cronograma Neste item deve ser apresentado as etapas da pesquisa e um cronograma a ser seguido abaixo foi exemplificado como isso deve ser feito.

25

Etapas da pesquisa
1. I ETAPA. PROJETO DE PESQUISA Plano de trabalho para verificar se a hiptese pode ser negada ou no (4 semanas). II ETAPA. PESQUISA-PILOTO Teste dos instrumentos e procedimentos (4 semanas). III ETAPA. COLET A DE DADOS Obteno dos dados previstos (28 semanas). IV ETAPA. ARMAZENAMENTO DOS DADOS Controle de qualidade dos dados e arquivamento em planilhas eletrnicas (28 semanas, paralela a III etapa) V ET APA. TABULAO DOS DADOS Seleo, tabulao e construo de grficos (8 semanas). VI ETAPA. ANLISE DOS DADOS Anlise estatstica dos dados e apresentao dos resultados (4 semanas). VII ETAPA. INTERPRETAO DOS DADOS Tentativa de evidenciar as relaes expostas entre o fenmeno estudado e os fatores e; procurar dar um significado mais amplo s respostas, vinculando-as a outros conhecimentos (4 semanas) VIII ETAPA. RELATRIO FINAL Exposio geral da pesquisa (12 semanas) IX ETAPA. DIVULGAO Elaborao do artigo original e do tema livre (8 semanas).

ENSAIO CLNICO - PROJETO

26