He Pa To Toxicos

Transcrito por: Elizabeth Y. Andrade A., Odette S. Aramendiz C., Giovanni F. Bacci V., Luis J. Blanco D.
, Samyd S. Bustos H., Carlos E. Crismatt R., William N. Daccarett B., Susana C. Domnguez P., M Camila Garcs W., Andrs J. Gonzlez C., Isabella F. Jaramillo C., Cristina M. Saieh D.
Clase: 21 HEPATOTOXICIDAD
Profesor: Jairo F. Cepeda D.
El hgado es un rgano susceptible al diao iatrognicamente o por txicos ambientales. La toxicidad es la capacidad que tiene una sustancia para producir dao a un organismo vivo al interactuar con alguna o varias de sus estructuras constitutivas. Muchas sustancias, cerca de 1000 daan el hgado. Entre ellas se encuentran los medicamentos, la cual es la primera causa de toxicidad heptica aguda, drogas de abuso, y remedios a base de plantas medicinales. Como consecuencia, la toxicidad heptica es la primera causa del retiro de medicamentos del mercado. El problema de agentes de hepatotoxicidad: Existencia de sustancias con potencialidad hepatotxica: En el hogar: Alimentos. Hongos venenosos como la amanita phalloides y micotoxinas.
Izquierda: amanita phalloides. Derecha: amanita muscaria, los cuales sirvieron para entender que si tienen receptores del parasimptico de tipo muscarinicos, pues el agonista natural es la muscarina. En la industria: Existen compuestos orgnicos e inorgnicos con potencial txico.
Pueden existir 2 grupos: 1. Toxinas vegetales. 2. Productos industriales: o Compuestos orgnicos. o Compuestos inorgnicos.
Transcrito por: Elizabeth Y. Andrade A., Odette S. Aramendiz C., Giovanni F. Bacci V., Luis J. Blanco D., Samyd S. Bustos H., Carlos E. Crismatt R., William N. Daccarett B., Susana C. Domnguez P., M Camila Garcs W., Andrs J. Gonzlez C., Isabella F. Jaramillo C., Cristina M. Saieh D.
Compuestos orgnicos: Hidrocarburos: Benceno: cclico. Naftaleno: cclico. Tolueno: es el metilbenceno.
Las nitrosaminas tienen actividad cancergena. El metileno dianilina puede causar metahemoglobinemia. El dioxano, como sustancia hepatotxica es un contaminante de diferentes plaguicidas. Entonces produce hepatotoxicidad por contaminacin de otras sustancias. Compuestos inorgnicos: Arsnico Berilio Cromo es necesario para alguna de las funciones fisiolgicas del organismo. Si no lo tuviramos cursaramos con anemias severas. Cobre Hierro Fosforo Plomo asociado a bajo proceso de aprendizaje en nios y con lesiones hepticas porque estimula varios sistemas enzimticos. En la teraputica: Efecto colateral de Medicamentos y sustancias herbolarias.
Se presentaran 4 casos: 1. Acetaminofn: Produce necrosis heptica. Es una sustancia del grupo de paracetamol. Es un analgsico. Es el ejemplo de los daos hepticos por medicamentos cuya accin principal no es hepatotxica.
El problema con el Acetaminofn es que toma 2 vas metablicas: la primera sigue su curso normal, pero la segunda el organismo tiene la capacidad de detoxicar un producto muy toxico generando oxidacin, por el sistema P450. De esta manera se forman sustancias que son hepatotxicas, pero se tiene un sistema de conjugacin volvindolo atoxico. Cuando se toman muchas pastillas este metabolito hepatotxica se acumula, daando el hgado. Cuando los valores de Acetaminofn alcanzan entre los 150 y 20 mg/ml, se tiene un 26% de producir hepatotoxicidad. Si las cifras se encuentran muy elevadas se considera obligatorio recomendar N-acetil cistena. En casos donde los valores se encuentren superiores a 500 hay una probable muerte.
La dosis requerida para producir toxicidad es desconocida, pues sta vara en funcin de la actividad del citocromo P-450 (variable entre personas), cantidad de glutatin, y su capacidad de regeneracin; que a su vez hace referencia a la patologa que justific el uso del acetamionofn y a otras de base; edad, peso y talla. Sin embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere que puede existir toxicidad con dosis nicas superiores a 250 mg/Kg de peso , pero se prefiere aceptar una dosis menor para definir el riesgo de toxicidad, quedando sta en una sola dosis de 7,5 g o ms en adultos o, 140-150 mg/Kg en nios. En el mercado tenemos presentaciones de 500mg por tableta, gotas de 100mg/ml, jarabe de 30mg/ml. 2. Colesttica por estrgenos: Especficamente el dietil etil bestrol, el cual se da inclusive para ciertos carcinomas. Fue el primer medicamento para el dia siguiente.
En la flecha se ven trombos biliares. La colestasis la hacen los estrgenos pero no nada ms ellos. Este es un ejemplo de las lesiones producidas por unas sustancias como la clopromacina. Si hay colestasis se disminuye una funcin heptica que es la secrecin y la eliminacin. 3. Dao heptico por amiodarona: La amiodarona es buena para las arritmias, es dada por va oral o endovenosa. Puede producir fibrosis pulmonar y dao heptico. El miedo de la intoxicacin por amiodarona es cuando da una falla heptica fulminante, porque a nivel heptico
produce un aumento de las transaminasas, es decir, injuria heptica. El paciente se mejor si se baja la dosis. Para que se aplique un medicamento por va oral o endovenosa, puede tener el mismo nombre del principio activo pero la sal/vehculo/forma es diferente. Hay que tener mucho cuidado con los vehculos. NOTA: Los plaguicidas tambin producen una toxicidad particular. NOTA: Gonzlez Galilea y Garca Snchez presentaron un caso. Es el pdf llamado Hepatitis txica aguda de instauracin precoz por amiodarona intravenosa. En ese documento se puede ver la evolucin de las pruebas de funcin heptica, en la Tabla 1, y se puede ver como en el da 9 comenzaron a normalizarse las transaminasas despus de que se le suspendi. La amiodarona es un derivado bensaturado que contiene una cadena aminoterminal dietilada, insoluble en medio acuoso. Como es insoluble por va acuosa, no se puede suministrar por va endovenosa. Para esto se debe administrar con una suspensin. Se necesita administrar con urgencia porque se utiliza para las arritmias. Lo importante es volverla soluble, y se dieron cuenta que es soluble en polisorbato 80, etanol y alcohol benclico. Esta solucin en estos compuestos permite el que sean aplicadas en forma endovenosa. Al aplicarla de manera endovenosa produca en muchos momentos falla heptica fulminante.
Al pasar un paciente de va endovenosa a va oral, no pasaba nada. Con esto se dieron cuenta que el problema no era la amiodarona sino que era el polisorbato 80. Por esto, al administrarlo, hay que estar monitorizando al paciente. Hay que hacer una buena historia clnica para ver si tienen un problema, como estn sus rganos, si se le puede explicar un medicamento, etc. Los cuerpos acidofilos de Mallory, que tambin salen en el etanol, son unos marcadores de lesin, marcando la accin de la amiodarona. Los cuerpos de Mallory no los produce la amiodarona, porque es un marcador ms que todo. 4. Dao heptico por hipovolemia Al haber hipovolemia, hay menos cantidad, puede haber extravasacin ocupando el espacio de necrosis de la zona 3 porque se gast el oxigeno, y haba isquemia heptica, con lo que se da. Al hacer la biopsia, se ve un espacio ocupado. Lo que se da fue la estructura de los capilares que iban por ah y como se daaron, por hipovolemia y falta de sangre en los tejidos hepticos y en el sistema vascular, hay extravasacin de sangre.
NOTA: El acetaminofen produce toxicidad grave si se oxida por el citocromo P450. Por lo anterior: Las alteraciones de las pruebas de funcionalismo heptico y la presencia de cambios estructurales patolgicos constituyen un hallazgo bastante frecuente Las evaluaciones peridicas de los trabajadores representan por ello un verdadero reto para los encargados de ejecutar los programas de vigilancia y control de riesgos ocupacionales al diferenciar su etiologa.
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NOTA: En medicina esta el riesgo beneficio, pero no es tan eficiente en los pacientes peditricos porque el sistema metablico es muy inmaduro, lo que hace que no pueda estar convirtiendo tanto el metabolito hepatotxico. Los AINES son txicos. Se trat de sacar para nios y en ellos es muy limitada la experimentacin. En ellos siempre va a inhibir la ciclooxigenasa y siempre, cuando hay trauma, va a exigir la COX1 y la COX2, y siempre va a producir remanso sanguneo, sobre todo al inhibir la COX1. Tambin va a desajustar la cascada de prostaglandinas, va a bloquear la serie reparadora del rgano. Hay medicinas bien diluidas llamadas homeopticas que sirven mucho ms que los AINES en el tratamiento de pacientes peditricos. En la diversin: Drogas de abuso. Juegos pirotcnicos: El fsforo blanco usado en la elaboracin de los triqui traqui o martinicas para la poca de navidad. HEPATOTOXICIDAD Y REACCION
FUNDAMENTOS TERICOS: MEDICAMENTOSA ADVERSA DEFINICIONES Hepatotoxicidad
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la LESIN O DAO HEPTICO FUNCIONAL O ESTRUCTURAL causado por la exposicin a un medicamento u otros agentes (no farmacolgicos). Funcionalmente altera al hgado, es decir, que no da la bilis adecuada, que no secreta. Cuando hay daos estructurales, se puede producir, por ejemplo, la hepatitis fulminante aguda. NOTA: Funciones del hgado: Captacin de sustancias, secrecin y excrecin de sustancias. En estos 3 grandes bloques se resumen la alta cantidad de funciones que tiene el hgado. Reaccin medicamentosa adversa El trmino reaccin medicamentosa adversa se designa a la aparicin de efectos deletreos no intencionales que se producen con dosis farmacolgicas utilizadas con fines profilcticos y teraputicos. Puede producir hepatotoxicidad. Las reacciones medicamentosas adversas que afectan al hgado son difciles de PRECISAR por carecer de indicadores precisos para su evaluacin. Este concepto ha sido establecido por reuniones de consenso e incluye al menos una alteracin de los anlisis bioqumicos hepticos. No hay indicadores precisos. Hay que ver la diferencia entre precisin y exactitud.
Los exmenes bioqumicos que determinan la funcin heptica se han venido usando como Indicadores de lesin. Cuando esto es as, uno lo que busca en el consenso es como se relaciona el uno con el otro. No esperen datos absolutos por separado. Sin embargo, las relaciones entre algunos de ellos se han tenido en cuenta para definir por consenso la lesin heptica o la hepatotoxicidad. Desde 1990 seguimos lo mismo. Indicadores de lesin Fosfatasa alcalina Es una prueba de funcionamiento. Su aumento, indica lesin heptica o necrosis del hepatocito o sea es indicador de efecto. No es especfica (hay muchas partes donde hay fosfatasa), la ms especfica es la ALT (alanina amino transferasa). Bilirrubinas Son usadas con el mismo propsito, tanto la directa como la indirecta. Las protenas plasmticas: Albumina y Globulinas Aunque el hgado sintetiza la albmina, este puede aumentar su rata hasta tres veces y su vida media es de 3 semanas, lo que la hace un indicador poco sensible para personas asintomticas, aunque en conjunto, con las otras pruebas es de utilidad. Hay hepatopatas que cursan asintomticas. Glutamil transpeptidasa La determinacin de la Glutamil Transpeptidasa (GGT) sirve para discriminar lesin heptica por alcohol. Glutatin transferasa (GSTA-1) Comienza a usarse en la actualidad la determinacin de la enzima glutatin trasferasa (GSTA-1), sensible para determinar lesin hepatocelular en forma ms especfica. Indicadores de lesin heptica: Definicin 1) Aumento de alanino aminotransferasa (ALT) ms de dos veces el lmite superior de la normalidad (LSN). Si est ms baja, no es tan fidedigno. 2) Aumento de la concentracin de bilirrubina conjugada o directa srica ms de dos veces el LSN.
3) Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa Alcalina (FA) y la concentracin total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de dos veces el LSN. Si en las pruebas hepticas estn los 3 aumentados pero solo uno supera el LSN, estamos en presencia de una reaccin medicamentosa adversa. Esto lo dijo el Grupo Internacional de Consenso. Relacin AST/ALT Una relacin de 1 o menor indica lesin heptica aguda y una mayor de 2 indica lesin heptica por alcohol. Si se descarta efectos del alcohol puede indicar cirrosis por otra causa. Los valores sobre el LSN son tenidos en cuenta. Relacin AST/FA Una relacin igual o menor de 5 de determin como hepatocelular Una relacin igual o menor de 2 se determin como colesttica Una relacin igual o mayor de 2 pero menor de 5 de determin como mixta
Solo para los valores sobre el LSN. Factores condicionantes de toxicidad Factores fisicoqumicos de la sustancia Su solubilidad Su capacidad para reaccionar con las diferentes estructuras orgnicas Su capacidad para interactuar con otras sustancias
Factores individuales del hombre Edad Sexo: predileccin de mujer por estrgenos. Constitucin gentica Estado nutricional Enfermedades intercurrentes.
Factores ambientales y ocupacionales Hace referencia a la temperatura, la humedad, la presin atmosfrica, el momento de la jornada laboral, la fatiga, la ingestin de frmacos concomitantemente a la exposicin a algunas sustancias. Por ejemplo, las mujeres que estn tomando anticonceptivos y se exponen a una atmsfera contaminada con tetracloro-etileno (fue utilizada para esterilizar), la accin farmacolgica de los anticonceptivos es inhibida por este.
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Agentes de toxicidad Existen xenobiticos directamente txicos mientras que otros los son mediante sus metabolitos (toxicidad directa o metabolito). Esta biotransformacin se denomina toxicacin (activacin toxicognica). Ej: el caso del acetaminofen. Igualmente sustancias generadas por biotransformaciones orgnicas de sustancias endgenas pueden generar efectos nocivos o txicos. De tal forma que se distinguen de acuerdo a su origen, dos formas de toxicidad: Una exgena la de los xenobitico Y otra endgena o las de las sustancias autacoides
Aparicin de la toxicidad de acuerdo al tiempo desde la exposicin La Toxicidad se puede generar en forma: 1. Aguda de aparicin inmediata a pocas horas producida por dosis altas de una sustancia: Intento de suicidio Accidentales, homicidas, blicas, etc). Generan efectos txicos de diferente magnitud. 2. Subaguda de aparicin entre las 24 horas o por dosis ms bajas o cuya eliminacin es ms lenta que su ingreso al organismo. 3. Crnica o de aparicin tarda la cantidad que ingresa al organismo es incapaz de generar efecto txico pero mediante la acumulacin orgnica generan efectos txicos Ej. Exposicin ambiental a poluentes Ej. Exposicin laboral a sustancias qumicas Ej. Ingestin de sustancias que se acumulan Fundamentos de la hepatotoxicidad 1. Existen alteraciones funcionales del hgado que lo vuelven insuficiente para cumplir con su misin 2. Existen factores que posibilitan la hepatotoxicidad 3. Existen diferentes tipos de lesin heptica inducida por txicos. 4. Existen diferentes tipos morfolgicos de la lesin heptica 5. Existen diferentes mecanismo de producirse la lesin heptica por los txicos 6. Existen alteraciones del hgado que lo vuelven insuficiente para cumplir con su tarea fisiolgica Alteraciones sin lesin celular
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o Inhibicin de la captacin o Inhiben la secrecin (formacin de bilis) o Estimulando excesivamente la bioactivacin Alteraciones con lesin celular o Prdida de la funcin celular de los hepatocitos destruidos o Prdida de la funcin de los hepatocitos remplazados por tejido cicatricial
Cuadro para revisar las principales funciones del hgado y las consecuencias causadas por sus alteraciones. NOTA: Continuar la lectura a partir de la diapositiva 50.
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Compuestos orgnicos: Hidrocarburos: Benceno: cclico. Naftaleno: cclico. Tolueno: es el metilbenceno.

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