INTRODUCION ANEUPLOIDIA En gentica, el trmino aneuploida hace referencia a cambios en el nmero de cromosomas, que pueden dar lugar a enfermedades

genticas.Un aneuploide es un individuo cuyo nmero de cromosomas difiere del tipo salvaje en parte de su dotaci n cromosmica, debido a un cromosoma extra o ausente, que siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo f sico, mental o ambos. Generalmente, la dotaci n cromosmica aneuploide slo difiere de la salvaje en uno o pocos cromosomas. La aneuploid a se puede observar frecuentemente en clulas cancerosas. En los animales slo son viables las monosomas y las trisomas, ya que las nulisomas son letales en individuos diploides. Por ejemplo el caso de sndrome de Down, que es una trisoma del cromosoma 21. Las anomalas cromosmicas se describen utilizando una serie de abreviaturas y una nomenclatura estandarizada que indican la naturaleza de la alteracin y (en el caso de los anlisis realizados mediante FISH o micromatrices) la tecnolog a utilizada para detectarla. Las consecuencias fenotpicas de una alteracin cromosmica dependen de su naturaleza especfica, del desequilibrio resultante de las partes implicadas del genoma, de los genes especficos contenidos o afectados por la alteraci n y de la probabilidad de su transmisi n a la generacin siguiente. Causas que dan lugar a la aneuploida En la aneuploida los nmeros cromosmicos no son mltiplos del bsico, lo cual puede deberse a dos razones: Un retraso en la meiosis de un cromosoma, que conlleva una p rdida de dicho cromosoma en la anafase. Se produce como resultado del movimiento tard o durante la anafase. Los cromosomas que no entran en el ncleo de la clula se pierden. La no disyuncin meitica es la causa de la mayora de los casos de aneuploida, y se produce durante el transcurso de la meiosis o de la mitosis. Disyunci n es otra palabra empleada para describir la segregaci n normal de los cromosomas homlogos o las cromtidas hacia los polos opuestos durante la meiosis o la mitosis, respectivamente. La no disyunci n indica un fallo en este proceso, en el que dos cromosomas o cromtidas se van juntos y el otro polo no recibe nada. La no disyuncin mittica puede suceder cuando las clulas se dividen durante el desarrollo. Como resultado de este fenmeno algunas partes del cuerpo sern aneuploides (sectores aneuploides). La no disyunci n meitica se da con mayor frecuencia. En este caso, los productos de la meiosis son aneuploides, dando lugar a la formacin de descendientes en los que el organismo completo es aneuploide. En los casos de no disyunci n meitica, los cromosomas pueden separarse errneamente tanto en la primera como en la segunda divisin. De cualquier forma, se producen gametos n-1 n+1. Si se fecunda un gameto n-1

con otro gameto n, se produce un cigoto monosmico (2n-1). La fusin de un gameto n+1 con un gameto n produce un cigoto trismico (2n+1). Tipos de aneuploidas En funcin de unos criterios u otros podemos distinguir distintos tipos de aneuploid as. Segn el tipo de cromosomas afectados (sexuales o autosmicos): Aneuploida de los cromosomas sexuales: la aneuploida de los cromosomas sexuales humanos se tolera mejor que la de los cromosomas autosmicos. Aneuploida autosmica: entre los seres humanos los sujetos aneuploides autosmicos nacidos vivos son menos frecuentes que los aneuploides de los cromosomas sexuales, tal vez porque no existe un mecanismo de compensacin de la dosis en los cromosomas autosmicos. La mayora de los aneuploides autosmicos aborta en forma espontnea, con excepcin de los aneuploides de algunos autosomas pequeos, como el cromosoma 21. Dado el tamao de estos cromosomas y que portan menos genes la presencia de copias adicionales es menos perjudicial. Segn el nmero de cromosomas ganados o perdidos: Nulisoma, aquella en la que falta un par de cromosomas hom logos (2n-2 cromosomas), donde n se refiere al nmero haploide de cromosomas. Un individuo humano nulismico poseera 44 cromosomas. Monosoma, es la prdida de un solo cromosoma, (2n-1 cromosomas). Una persona monosmica tiene 45 cromosomas. Disoma, (2n cromosomas). Trisoma, es la ganancia de un solo cromosoma, (2n+1 cromosomas). Una persona trismica posee 47 cromosomas, existen tres copias homlogas de un cromosoma. Tetrasoma, es la ganancia de dos cromosomas homlogos, representada como (2n+2 cromosomas). Una persona tetrasmica posee 48 cromosomas. Pentasoma, (2n+3 cromosomas).

Aneuploida y edad materna En los seres humanos la mayor parte de los casos de aneuploid a se originan a partir de una no disyuncin materna y la frecuencia de aneuploida se correlaciona con la edad materna. An no se conoce con certeza la causa que subyace a la asociacin entre la edad materna y la no disyuncin, aunque recientes estudios indican una fuerte correlaci n entre la no disyuncin y la recombinacin meitica aberrante. La edad materna es el nico factor etiolgico cuyo vnculo con las anomalas cromosmicas de nmero (es decir, por aumento o disminuci n del nmero de cromosomas: aneuploidas) es reconocido hasta ahora de manera inequ voca. Las nodisyunciones cromosmicas que dependen de la edad materna afectan al conjunto de los cromosomas, siendo las ms representativas las trisomas de los cromosomas 13, 15, 16, 18 y 21, para las cuales predomina el origen materno del cromosoma supernumerario o extra (93% en la trisoma 18 y trisoma 21; 100% en la trisoma 16). La mayora de las aneuploidas de

origen materno se deben a un error en la fase de separaci n cromosmica que ocurre en la primera divisin meitica o meiosis I. En los estudios moleculares familiares realizados para las diversas trisom as, se ha puesto de relieve la existencia de una disminucin o ausencia de recombinaciones durante el perodo de la meiosis en los cromosomas que son objeto de trisom a, lo que sugiere que el perfil de esas recombinaciones es un factor importante de predisposici n para la nodisyuncin meitica. De hecho, en los estudios ms recientes se ha comprobado la existencia de una correlaci n entre la posicin de los quiasmas sobre los cromosomas y la aparici n de no-disyuncin. De tal modo que los intercambios o recombinaciones de material gen tico en las zonas ms prximas al centrmero (durante el perodo sinptico de las cromtides) confieren a los cromosomas una capacidad de separacin meitica mejor que si los intercambios quiasmticos se realizan en puntos ms distales o alejados del centrmero. En este contexto, el efecto de la edad materna consistira en una degeneracin o degradacin de ciertos factores celulares necesarios para la formaci n y funcionamiento del huso mittico. La edad materna afectara a la capacidad del ovocito para formar un huso operativo, y ello repercutira para favorecer la no-disyuncin de los cromosomas homlogos que no poseyeran quiasmas o estos quiasmas estuvieran en posici n distal.(Franck Pellestor Mdcine / Sciences, 20(6-7), junio-julio: 691-696, 2004). Lo que s es totalmente cierto es que a medida que la edad de la mujer aumenta, el riesgo de obtener un embarazo con aneuploid a se incrementa. Esta asociacin est relacionada con el hecho de que los ovocitos tienen la misma edad que la de la mujer. Las mujeres al nacer tienen todos los ovocitos de los que van a disponer a lo largo de su vida, por lo que conforme vaya aumentando la edad de esa mujer, tambi n aumentar la edad de sus ovocitos. Los ovocitos primarios pueden permanecer suspendidos en diplotene durante muchos aos antes de que ocurra la ovulaci n y comience nuevamente la meiosis. Los componentes del huso y otras estructuras requeridas para la segregaci n cromosmica pueden alterarse en el periodo de detenci n prolongada de la meiosis, lo que conduce a una aneuploida en nios nacidos de madres mayores. En el caso de los varones no se presenta este problema debido a que los espermatozoides se generan de forma continua desde la pubertad sin suspensiones prolongadas de las divisiones mei ticas. Aunque s que influye la mala calidad espermtica de los varones, independientemente de la edad de stos. ( Levron et al, 2001; Coco et al, 2000; Coco et al, 2002; Mehd et al, 2006 ). Sobre ms de 8000 ovocitos estudiados por anlisis de los cuerpos polares I y II, con sondas de los cromosomas 13, 15, 16, 21 y 22, se ha demostrado que el 50% de los ovocitos provenientes de mujeres de 35 aos tenan aneuploidas cromosmicas, correspondiendo el 42% a errores en meiosis I, 37% a errores en meiosis II y 29% a errores en ambas meiosis. Un hecho sorprendente al estudiar a los embriones derivados de los ovocitos biopsiados, mediante el anlisis de una o varias blastmeros, fue el hallazgo de 1 de cada 3 errores secuenciales que condujeron al rescate de la pseudoeuploid a, originaron embriones anormalmente caticos ( Kuliev & Verlinsky, 2004). Gracias a diversos estudios se han obtenido las probabilidades de tener a un hijo afectado con aneuploida, segn la edad de la madre: Edad materna Probabilidad de aneuploida 30 0,26% 35 0,57%

40 45

1,59% 5,26%

Si bien la edad materna avanzada es la principal causa de aneuploid a, la mayora de los nacidos con trisomas nacen de progenitores jvenes, esto ocurre fundamentalmente porque son los ms frtiles. Es por ello que ltimamente se est enfocando ms la atencin a las embarazadas jvenes con la implementacin de los mtodos de cribado ecogrfico y bioqumico para tamizar a las mujeres con ms posibilidades de embarazos aneuploides, ofrecindoles la posibilidad de los diagn sticos prenatales convencionales a aquellas con mayor riesgo. Pero los resultados de dichos estudios demandan varias semanas. Por este motivo, se estn desarrollando metodologas que permitan la obtenci n de los resultados ms rpidamente, con similar certeza diagnstica que los convencionales. Concepto de equilibrio gnico La aneuploida es casi siempre deletrea por el desequilibrio gnico: la proporcin entre genes es diferente que en la de los euploides, y esta diferencia interfiere con el funcionamiento normal del genoma. En general, la cantidad de transcrito producido por un gen es directamente proporcional al nmero de copias que hay de ese gen en la clula. De esta forma, para un gen dado, la tasa de transcripci n est directamente relacionada con el nmero de moldes de ADN disponibles. As, cuantas ms copias hay de un gen, mayor es el n mero de transcritos que se producen, y se obtendr una mayor cantidad de esa protena. Esta relacin entre el nmero de copias de un gen y la cantidad de producto g nico producido se denomina efecto de la dosis gnica. Tcnicas para su deteccin Este tipo de mutaciones suele detectarse mediante un cariotipo o mediante t cnicas basadas en la hibridacin fluorescente ''in situ'' (del ingl s, FISH), tales como la realizaci n de la hibridacin en cromosomas metafsicos, el FISH multicolor SKY (Spectral Karyotyping), hibridacin genmica comparativa (Comparative Genomic Hybridizationo CGH)y su variante en array (CGHa). En humanos Las trisomas ms frecuentes en los seres humanos son: Sndrome de Klinefelter (XXY), que produce individuos altos, con f sico ligeramente feminizado, cociente intelectual algo reducido, disposici n femenina del vello del pubis, atrofia testicular y desarrollo mamario. Tienen una mezcla de ambos sexos (individuos ginandromorfos). Sndrome de Down, que es la aneuploida ms viable, con un 0,15% de individuos en la poblacin. Es una trisoma del cromosoma 21 (aunque puede producirse por translocaci n), que incluye retraso mental (CI de 20-50), cara ancha y achatada, estatura pequea, ojos con pliegue epicntico y lengua grande y arrugada. Sndrome de Edwards, que es una trisoma del cromosoma 18. Sndrome de Patau, que es una trisoma del cromosoma 13. Trisoma 9, que es una trisoma del cromosoma 9.

Sndrome de Warkany, que es una trisoma del cromosoma 8.La trisoma 8 es una anomala cromosmica que en la mayora de los casos descritos corresponde a un mosaico. Sus caractersticas clnicas varan desde dismorfias discretas hasta malformaciones severas que, por lo general, incluyen retardo mental -leve a grave-, dismorfias faciales tpicas, alteraciones esquelticas,pliegues palmares y plantares profundos,anomalas renales y otras. Trisoma del 16, que es la trisoma ms frecuente, ya que se da en el 1% de las mujeres embarazadas, pero totalmente inviable, dando lugar a un aborto alrededor del tercer mes. Sndrome del triple X, que presenta tres cromosomas X. Sndrome del XYY. Tambin existen aneuploides somticos, que son individuos constituidos por diferentes l neas celulares con diferente nmero de cromosomas. Se denominan quimeras y se producen por una no-disyuncin en la mitosis. Al principio del desarrollo puede originarse un individuo mosaico, como los ginandromorfos a nivel sexual. Son individuos con cromosomas de ambos sexos, pudiendo existir individuos X0/XYY o XX/XY. Alteraciones cromosmicas estructurales Tipos de mutaciones cromosmicas estructurales. Estas anomalas afectan a la estructura del cromosoma en cuanto a la ordenaci n lineal de los genes. Uno o ms cromosomas cambian su estructura propia por la adici n o prdida de material gentico, por alteracin de su forma o del patrn de bandas. Estos cambios se llaman reorganizaciones y siempre se relacionan con rotura cromos mica. Aqu se incluyen las siguientes anomalas: Deleciones: consiste en la prdida de un fragmento del cromosoma, lo que origina un desequilibrio (el portador de una deleci n es monosmico respecto al alelo afectado por la delecin). Se puede producir en el extremo de un cromosoma (deleci n terminal) o a lo largo de sus brazos corto o largo (deleci n intersticial). Una de las causas del sndrome de PraderWilli es una delecin parcial del brazo largo del cromosoma 15. Duplicaciones: se trata de la duplicaci n de una regin cromosmica concreta, por lo que su portador tendr material gentico extra. El sndrome de X frgil es debido a una duplicaci n parcial del extremo del brazo largo del cromosoma X. Inversiones: un segmento del cromosoma cambia su orientaci n dentro del cromosoma, cambia de sentido. Existen dos tipos de inversiones: Pericntrica, cuando el centrmero forma parte del segmento invertido, o Paracntrica en el caso contrario. Tienen una frecuencia muy baja y no suelen causar grandes trastornos. Cromosoma en anillo: se presenta cuando ambos brazos de un cromosoma de fusionan formando un anillo. Aunque son poco frecuentes, tambi n estn implicados en enfermedades. Por ejemplo, una de las causas del sndrome de Turner es la formaci n de una anillo en el cromosoma X. Translocaciones: tienen lugar cuando una porci n de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Cuando un segmento se intercambia entre dos cromosomas no hom logos tiene lugar una translocacin recproca. Se produce una reordenaci n del material gentico, pero

no hay prdida o ganancia de informacin gentica como en el caso de las deleciones y las duplicaciones. La translocaci n robertsoniana es una caso especial de translocaci n ("casi equilibrada) en el que dos cromosomas no hom logos pierden sus brazos cortos mientras que los largos se unen por el centrmero de uno de los cromosomas, formndose un cromosoma nico. Este tipo de translocaci n afecta a los cromosomas acrocntricos con el brazo p muy pequeo (en humanos, los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22). El 4% de los casos de sndrome de Down se deben a una translocaci n 21/21 o 14/21. Insercin: consiste en la insercin de un segmento de ADN en un lugar diferente, lo que puede dar como resultado la alteracin de la estructura y funcin normales de un gen. Isocromosoma: es un cromosoma que ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado, de modo que existe una monosoma parcial debido al brazo perdido, y a una trisom a parcial, debido al brazo duplicado.

ALXOPLOIDIAS QUIMERISMO El quimerismo es un trastorno gentico cuya teora postula que dos cigotos, tras la fecundacin, se combinan formando uno solo que se desarrolla normalmente. El ser vivo resultante posee entonces dos tipos de clulas diferentes, cada una con distinta constituci n gentica. En la mayora de los casos reportados, las clulas de rganos o zonas distintas del cuerpo tienen ADN distinto, como si fueran dos personas en una sola.1 Una variante de esta enfermedad gentica es el microquimerismo en el cual los niveles de quimerismo son bajos. En este caso, hay clulas con una dotacin de genes propia del individuo y otras con un perfil de ADN que solo es similar en un 50%, como el caso de un hermano; estas clulas perteneceran a los gemelos bivitelinos de los animales.2 Corinna Ross, investigadora de la Universidad de Nebraska, descubri que en los inicios del desarrollo fetal, los mellizos tites comparten suministro sanguneo y placentas fusionadas, permitiendo un flujo abundante de clulas fetales entre los miembros de la camada. Saber cmo los monos tites mantienen la tolerancia inmunitaria a tantas clulas forneas a lo largo de la vida ayudara a los investigadores que tratan de impedir el rechazo humano de los rganos trasplantados o de los trasplantes de mdula. Esta enfermedad es causada por dos vulos que han sido fertilizados durante el acto sexual, los cuales, antes de tres semanas, se unen y crean un ser con doble material gen tico, pero pueden existir casos en los cuales estos cigotos que se unen generan, en forma individual, individuos de diferente sexo, por lo que dentro de este caso existe la posibilidad de que el ser resultante sea un pseudohermafrodita, con clulas de su cuerpo con genotipo correspondiente a los dos sexos.3 Asimismo pueden existir casos donde el color de la piel no este definido y pueda tener manchas por el cuerpo. Por eso, las personas quim ricas pudieron haber sido normalmente dos gemelos dicigticos o mellizos. Una de las cosas ms impresionantes es el cambio de rasgos que puede ocurrir despu s de un traumatismo las clulas se regeneran con los rasgos genticos del otro cdigo gentico.4
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MOSAICISMO En biologa y gentica, un mosaico gentico o mosaicismo es una alteracin gentica en la que, en un mismo individuo, coexisten dos o ms poblaciones de clulas con distinto genotipo (dos o ms lneas celulares), supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto. Es importante no confundir el mosaicismo con una quimera, que es tambi n un organismo con poblaciones de clulas con distinto material gentico (dos o ms lneas celulares), pero procedentes de diferentes cigotos.

Causas Entre las causas frecuentes estn la no disyuncin en una divisin mittica poscigtica temprana o un fenmeno de lionizacin. Este fenmeno se transmitir a las clulas descendientes, pero no a las restantes. Esto origina las dos poblaciones de c lulas distintas.1 Clulas afectadas El mosaicismo puede afectar a cualquier tejido del organismo. Existen dos tipos de mosaicismo: Mosaicismo somtico en el que coexisten clulas normales y anormales dentro de un mismo organismo (puede afectar o no a la l nea germinal). La mutacin no puede ser transmitida a la descendencia a menos que algunas clulas de la lnea germinal estn afectadas. Sus consecuencias son que si se produce una mutaci n en una clula de la piel, a nivel gentico se transmitir a las clulas que deriven de ella pero no a las restantes. Por tanto, a partir de ese momento, en un mismo organismo coexisten clulas con distinta informacin gentica. La distribucin de las clulas es visible principalmente en la piel, dnde forman patrones conocidos como l neas de Blaschko, tablero de ajedrez, o formas similares a hojas. Mosaicismo gonadal en el que la mutaci n afecta a una parte de los gametos (vulos o espermatozoides). La mutacin puede transmitirse a la descendencia. Mosaicismo confinado a la placenta Se trata de un tipo especfico de mosaicismo cromosmico que aparece cuando el cariotipo de la placenta presenta mosaicismo para una determinada anomal a, generalmente una trisoma, mientras que el feto no presenta mosaicismo ni anomal a alguna. Esta situacin puede ocasionar un feto o un reci n nacido fenotpicamente anormal, a pesar de que su cariotipo euploide. A veces las dos copias del cromosoma que aporta la anomal a son del mismo progenitor. La interpretacin de este fenmeno se centra en que una concepci n trismica no viable puede ser salvada en el feto mediante la prdida de una de las copias del cromosoma implicado en la trisoma. Debido al azar, el cromosoma perdido puede ser la nica copia aportada por el otro progenitor, dando lugar a una disoma uniparental en las clulas restantes. Como se explica ms adelante, el mosaicismo confinado a la placenta constituye un dilema en el diagnstico de los laboratorios de citogentica y en el consejo gentico prenatal.

Enfermedades asociadas Los efectos del mosaicismo prenatal varan dependiendo del momento de la no disyunci n, de la naturaleza de la anomala cromosmica y de los tejidos afectados. Si existe una alteracin en el nmero de cromosomas de una parte de las clulas del cuerpo, el mosaicismo suele causar otras anomal as genticas relacionadas con un nmero anormal de cromosomas. Los sntomas son generalmente indnticos a los de estas enfermedades, pero atenuados, ya que la poblacin de clulas afectadas no comprende todo el cuerpo. Sndrome de Down con mosaicismo: Algunas de las clulas del individuo presentan trisoma en el cromosoma 21 y otras son normales. Sndrome de Turner con mosaicismo Sndrome de Klinefelter con mosaicismo: Tambin llamado 46/47 mosaico de XY/XXY. Algunas de las clulas del paciente contienen los cromosomas de XY, y algunas contienen los cromosomas de XXY. La anotaci n de 46/47 indica que las clulas de XY tienen el nmero normal de 46 cromosomas totales, y las clulas de XXY tienen 47 cromosomas totales. Sndrome del triple X con mosaicismo Deteccin y diagnstico La deteccin del mosaicismo se realiza caractersticamente mediante cariotipado convencional, si bien se puede sospechar seg n los resultados del anlisis FISH en interfase y segn los datos que ofrece la citogentica humana sobre matrices. En el laboratorio los citogenetistas intentan diferencias entre mosaicismo real y pseudomosaicismo, que probablemente surge en los cultivos celulares una vez se han extraido las muestras de individuo. Distinguir entre ambos no es fcil ni seguro, y puede originar dificultades de interpretaci n en el diagnstico prenatal debido a la elevada frecuencia con que se presenta en estudios de cultivos de biopsia corinica, adems de la posible contaminacin de la muestra con clulas maternas. El mosaicismo supone un problema para el estudio de los efectos fenot picos, pues en primer lugar es poco frecuente que a un individuo se le realice un cariotipo sin indicaci n clnica, por lo que los individuos con mosaicismo pero cl nicamente normales no son detectados. Por otro lado, hay pocos estudios de seguimiento de mosaicismos diagnosticados prenatalmente en fetos. Pese a todo, se suele aceptar la idea de que individuos con una trisom a en mosaico estn menos afectados que los individuos sin mosaicismo. El diagnstico de esta enfermedad se lleva a cabo cuando nace un individuo con alg n tipo de malformacin visible. Consiste en realizar un cariotipo de un n mero significativo de clulas (generalmente 20), a partir del cual se calcula el porcentaje de c lulas sanas y de clulas defectuosas.

DESAROLLO Monosomias Sndrome de Turner

Cariotipo al que le falta un cromosoma X. El sndrome Turner, sndrome Ullrich-Turner o monosoma X es una enfermedad gentica caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X. Genot picamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). Se trata, de hecho, de la nica monosoma viable en humanos, la carencia de cualquier otro cromosoma en la especie humana es letal. A las mujeres con sndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. En algunos casos se produce mosaicismo, es decir que la falta de cromosoma X no afecta a todas las clulas del cuerpo.1 La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el s ndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Incide, aproximadamente, en 1 de cada 2.500 nias. El sndrome de nombre en honor a endocrinlogo Henry una descripcin por caractersticas de que captaron su embargo, no fue Ford y colaboradores causa de este cariotipo (observaron cromosoma X), el sndrome de de la ausencia parcial cromosoma sexual humanos. Turner recibe su su descubridor, el H. Turner, que realiz primera vez de las unas siete mujeres atencin en 1938. Sin hasta 1959 cuando diagnosticaron la sntoma mediante un tan solo un demostrando as que Turner era resultado o total del segundo en los seres

Causas No disyucin durante la No se conoce con del sndrome de Turner. A teoras: la teora meitica La teora meitica afirma del vulo o los alguno (gametognesis), meiosis II. exactitud cul es la causa da de hoy, hay dos y la mittica:3 que durante la formacin espermatozoides de ellos pudo haber sufrido cromosoma X. Si el vulo sufrido esta prdida contar con dicha ausencia lado, postula que no la se

un error y no portar un o el espermatozoide han cromosmica, el individuo (45, XO) La teora mittica, por otro prdida de uno de los

cromosomas

produce en los gametos (vulo o espermatozoide) sino que tiene lugar m s tarde, durante el primer periodo del desarrollo embrionario (en las primeras semanas de gestaci n). Esto explicara el mosaicismo presente en muchas de estas pacientes; es decir, la existencia en un mismo individuo de clulas con contenido gentico y cromosmico diferente, teniendo poblaciones celulares con un solo cromosoma X y poblaciones con dos de ellos (46, XX/45, XO). Las investigaciones ms recientes apoyan la segunda teora, y no la primera. En el 75% de los casos, el cromosoma X inactivado tiene origen paterno. Diagnstico El diagnstico se suele realizar en los reci n nacidos, especialmente si presentan el llamativo pterygium colli (pliegues caractersticos en el cuello), acompaado de defecto cardaco. Las caractersticas faciales pueden ser no muy llamativas, incluso no lleg ndose a apreciar a simple vista anomala alguna en una mujer. Una mujer aparentemente normal puede enterarse que padece la enfermedad en el justo momento de querer tener descendencia y presentar esterilidad. En el caso de que el sndrome de Turner no sea diagnosticado durante los primeros aos de la infancia o ni ez, se har ms adelante por la estatura baja o la amenorrea. Signos y exmenes Usualmente es espordico, lo que significa que no es heredado de uno de los padres. En pocos casos, uno de los padres lleva silenciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el sndrome de Turner en una hija; esta es la nica situacin en la que este sndrome es heredado. Existen muchas manifestaciones de este sndrome pero los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello ondulada, desarrollo retardado o ausente de las caractersticas sexuales secundarias, ausencia de la menstruacin, coartacin (estrechamiento) de la aorta y anomalas de los ojos y huesos. La condici n se diagnostica ya sea al nacer, a causa de anomalas asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruacin y se presenta un retraso en el desarrollo de las caracter sticas sexuales secundarias. El examen fsico revela genitales y mamas subdesarrollados, cuello corto, baja estatura y desarrollo anormal del trax. El cariotipo muestra 45 cromosomas con un modelo de 44 X, o es decir, un cromosoma sexual ausente. El ultrasonido puede revelar rganos reproductores femeninos pequeos o subdesarrollados. El examen ginecolgico puede revelar sequedad del recubrimiento de la vagina. La hormona luteinizante srica se encuentra elevada. La hormona foliculoestimulante srica se encuentra elevada.

Sndrome del maullido del gato Sndrome del Cri du chat (maullido de gatos) Sinnimos

Sndrome de Lejeune, Monosoma 5p, brazo corto del cromosoma 5, Sndrome de delecin parcial del cromosoma 5, Enfermedad Cri du Chat, S ndrome 5p Caractersticas faciales de del maullido del gato a meses (A), 2 aos (B), 4 El sndrome del maullido du Chat) o sndrome de enfermedad cromosmica congnita provocada personas con sndrome diferentes edades: 8 aos (C) y 9 aos (D). de gato (del francs Cri Lejeune, es una infrecuente con alteracin por un tipo de delecin intersticial del brazo corto caracterizada por un maullido de un gato y que tiempo. fue descrito inicialmente 1963. Tiene una aproximadamente de nacimientos y predomina

autosmica terminal o del cromosoma 5, llanto que se asemeja al se va modificando con el El sndrome del maullido por Jrme Lejeune en prevalencia estimada de 1/20.000-50.000 en las nias.

Concepto El proceso se da siempre en la concepci n. El afectado normalmente presenta retraso de crecimiento intrauterino con peso bajo al nacimiento y llanto caracter stico que recuerda al maullido de gato, por laringomalacia con hipoplasia de la epiglotis y relajaci n de los pliegues ariepiglticos. La voz caracterstica del perodo neonatal desaparece en los pacientes de m s edad. Predomina en las ni as, y al nacimiento suele llamar la atenci n el tamao del crneo, que contrasta con la cara redonda y llena. El resultado de la anomala depende de lo que pase con los fragmentos, produciendo, en todos los casos, una anomal a psquica. En el 85-90% de los casos, el sndrome se da por delecin o translocacin, ocurrida en el mismo paciente. En el 10-15% restante, lo heredan de sus padres. Segn fuentes de ASIMAGA (Asociacin Nacional de Afectados por el Sndrome del Maullido del Gato), el n mero de afectados estar alrededor de 200 casos en todo el mundo. Los nios se desarrollan lentamente y permanecen muy retrasados en cuanto a su esttica y psicomotricidad. Al aumentar la edad se acenta el retraso de las capacidades intelectuales.2 El pronstico est en relacin a las malformaciones y asocian retraso psicomotor. En los afectados, seales como la curiosidad frente a lo nuevo, deseos de comunicar lo aprendido, el inters por las reglas de convivencia, interrelaci n de sus experiencias personales, son actitudes muy valoradas para su pronstico, al margen de sus posibilidades reales. Otras denominaciones Este sndrome se puede nombrar tambin como: Sndrome de 5p menos. Sndrome de 5p-.

Sndrome de Cri du chat. Diagnstico Analisis cromosmico: El diagnstico debe ser siempre mdico. An en el caso de signos clnicos poco relevantes, el anlisis cromosmico aportar los datos determinantes. Estas manifestaciones alteradas aparecen normalmente por primera vez en los afectados, aunque s se han descrito casos de transmisin entre padres e hijos. Diagnstico prenatal: Tratar de obtener un diagnstico mediante una ecografa es difcil. Se aconseja que los padres se informen sobre el sndrome, la posible transmisin del mismo y si hay antecedentes familiares; una vez conocida esta informaci n se recomienda buscar asesoramiento gen tico y se le realiza a los padres un cariotipo con el fin de determinar si alguno de los padres puede transmitir el sndrome. Causas, incidencias y factores de riesgo La mayora de los casos de sndrome de cri du chat son espordicos; entre el 10-15% de los casos se tratan de hijos de padres portadores de una traslocacin. La causa del sndrome del maullido del gato es la supresi n de cierta informacin en el cromosoma 5, se trata de una delecci n localizada en el cromosoma 5 en la banda 5p15. Es probable que se supriman mltiples genes en dicho cromosoma. Uno de los genes suprimidos llamado telomerasa transcriptasa inversa (TERT, por sus siglas en ingl s) est comprometido en el control del crecimiento celular y puede jugar un papel en la forma como se desarrollan algunas de las caractersticas de este sndrome. La causa de esta rara supresin cromosmica se desconoce, pero se cree que la mayora de los casos se debe a la prdida espontnea de una parte del cromosoma 5 durante el desarrollo de un vulo o de un espermatozoide. Una minora de estos casos se debe a que uno de los padres es portador de una reorganizaci n del cromosoma 5 denominada traslocaci n.5 Entre 1 en 20.000 y 1 en 50.000 bebs se ven afectados por este sndrome que puede ser responsable de hasta el 1% de casos de retraso mental severo. Los nios con el sndrome del maullido de gato presentan comnmente un llanto caracterstico similar al maullido de este animal y tambin un grupo extenso de anomal as de las cuales el retraso mental es la ms importante. TERT Como ya se ha mencionado anteriormente se trata de uno de los genes suprimidos en este sndrome, la telomerasa transcriptasa inversa; TERT se trata de una subunidad catal tica de la enzima telomerasa. La telomerasa (polimerasa ribonucleoproteica) se encarga de mantener los extremos telomricos de los cromosomas, aadiendo repeticiones del tipo 5'-TTAGGG-3'. La telomerasa consta de un componente proteico con actividad transcriptasa inversa, codificada por este gen y un componente de ARN que sirve como molde para sintetizar la repetici n telomrica.

Sntomas que caracterizan en profundidad la enfermedad: Caractersticas clnicas Bajo peso al nacimiento: aproximadamente 2 kg. Crecimiento lento Llanto caracterstico: Caractersticas diferenciales del sonido del llanto respecto a bebes normales o con otras alteraciones. La altura sonora del grito se encuentra m s o menos a una octava por encima del que corresponde al lactante sano (frecuencia b sica 600-900 Hz, en lugar de 200-550 Hz) pero puede elevarse en algunas circunstancias una octava ms. El llanto en el sndrome Cri-du-chat es predominantemente montono con una altura tonal que puede permanecer invariable durante unos segundos y, por tanto, marcada pobreza expresiva. El nio afectado solo puede llorar de esta forma con independencia de que tenga fro o hambre, sienta dolor o este irritado. Otra diferencia es que el llanto de un bebe sano o con otra alteracin tiene una duracin mxima de tres segundos, en el Cri-du-chat, se prolonga hasta los cinco segundos. Con la edad esta caracterstica se mantiene aunque disminuye su carcter. (2,8,10) Permetro craneal reducido Deficiencia mental Hipotona

TRISOMIAS Disyuncin meitica causante sndrome de Klinefelter Causa El cromosoma X adicional en los pacientes con sndrome de Klinefelter a menudo es adquirido por un error en la disyunci n durante la meiosis I (gametognesis). El error en el proceso de disyuncin (separacin de cromosomas durante la divisi n celular) se da cuando cromosomas homlogos (en este caso, los cromosomas sexuales X e Y) fallan al separarse, originando gametos (masculinos o femeninos) con 24 cromosomas, debido a dicho cromosoma adicional. Segn las estadsticas, un 56% de individuos (47, XXY) tienen como causa del s ndrome la no disyuncin materna durante la meiosis I o la meiosis II. En esta ltima, las cromtidas hermanas de ambos cromosoma X no se separan correctamente, produci ndose un vulo XX que al ser fertilizado por el esperma, portador del cromosoma Y, da lugar a un embri n XXY. El 44% restante de los casos tienen su origen en errores durante la meiosis I paterna, tal y como ocurre en las trisomas autosmicas. Estos fallos durante meiosis suelen ser aislados, si bien se ha comprobado que la probabilidad de errores durante la meiosis I materna aumenta con la edad sta.6 La anomala cromosmica puede originarse tambi n por un error durante las divisiones mitticas del cigoto, produciendo as los casos de mosaicismo. En mamferos con ms de un cromosoma X (en el caso de humanos, mujeres), se da la inactivacin de uno de los dos cromosomas, de modo que se equipare la carga g nica con el hombre.7 Esto tambin ocurre en los varones XXY, aunque hay cierta evidencia que sugiere

que algunos genes localizados en las regiones pseudoautosomales de sus cromosomas X presentan correspondencia con su cromosoma Y, siendo capaces de expresarse.8 Los estudios en sujetos prepuberales (47, XXY) no muestran deficiencias en las concentraciones de LH, FSH o testosterona, comparados con sujetos prep beres (46, XY) y la respuesta a la gonadoliberina (LHRH, hormona hipotal mica liberadora de gonadotropinas) es normal en ambos grupos. Sin embargo, entre los 12 y 14 a os de edad en los sujetos (47 XXY) las concentraciones de gonadotropinas se incrementan y la testosterona permanece en l mites inferiores para la edad. En biopsias realizadas a ni os con el sndrome se ha observado slo disminucin en el nmero de clulas germinales. No obstante despus de la pubertad se aprecia hialinizaci n y fibrosis de los tbulos seminferos, que son los cambios histolgicos caractersticos del sndrome y que originan disminucin en el volumen testicular y aumento de su consistencia. Adem s, se observa ausencia de clulas germinales, hiperplasia y agregaci n de las clulas de Leydig, como repuesta a la hiperestimulacin por la LH.9 Las alteraciones histol gicas se hacen ms frecuentes con la edad. La prdida de tbulos seminferos y clulas de Sertoli produce una disminuci n en las cifras de inhibina B, el factor regulador de FSH, y de AMH u hormona antim lleriana, lo que disminuye la retroalimentacin negativa sobre la FSH, aumentando sta.10 La ausencia de espermatognesis es secundaria a la presencia de cromosomas supernumerarios, que se mantienen activos durante la gametognesis.

Paciente con Sndrome de Klinefelter (46,XY)/(47,XXY). Caractersticas A continuacin, se listan las caractersticas ms comunes en los varones XXY. No obstante, no todas ellas aparecen en un mismo individuo:11 12 13

En edad temprana, cuando el varn XXY es un beb, suele presentar una musculatura menos desarrollada y fuerza reducida. Suelen gatear y comenzar a andar de forma m s torpe y tarda que los dems nios. Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparacin con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremedidades muy largas en relaci n al tamao del cuerpo. Mayor propensin a padecer enfermedades autoinmunes, c ncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias. Mayor acumulacin de grasa subcutnea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo ms redondeado, en forma de pera, caracterstico de la mujer. Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas m s anchas o acumular grasa en zonas caractersticas de la mujer. Dismorfia facial discreta. En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipopl sico o malformaciones en los genitales. Esterilidad por azoospermia. Ginecomastia uni o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado). Escasez de vello en la cara y en todo el cuerpo. Es consecuencia directa de la baja concentracin de testosterona. Vello pubiano disminuido, o siguiendo un claro patrn femenino. Gonadotrofinas elevadas en la pubertad. Disminucin de la libido sexual en la edad adulta. Retraso en el rea del lenguaje, lectura y comprensi n. Los nios XXY por lo general aprenden a hablar mucho ms tarde que los otros nios, y pueden tener ciertas dificultades para leer y escribir. Muchos de ellos suelen tener algn grado de dificultad con el lenguaje de por vida. Sin embargo, los varones XXY presentan un coeficiente intelectual normal. Lentitud, apata. Trastornos emocionales, ansiedad, depresin, etc. Falta de autoestima, debida en la mayora de los casos a los caracteres femeninos perceptibles por el varn (ginecomastia, etc.). Diagnstico Ante la sospecha de un posible sndrome de Klinefelter, se procede a la realizacin de un cariotipo. Para ello, se toma una muestra de sangre, de la cual se separan los leucocitos o glbulos blancos, se incuban y se hace un estudio de los cromosomas para detectar anomal as, como en este caso, la presencia de un cromosoma X extra. Otra forma de diagnosticar un Klinefelter de forma prenatal es por amniocentesis o por la muestra del villus corinico (CVS).14 Ambos son test en los que se extrae tejido del feto para examinar su ADN en busca de anomal as genticas. En 2002, se hizo un estudio sobre la tasa de interrupcin de embarazos como consecuencia de un diagn stico gentico. En l se indica que el 58% de las embarazadas en EEUU decidieron interrumpir el embarazo debido a un diagnstico positivo de Klinefelter.

Tratamiento

Afortunadamente, la mayor parte de estos sntomas se pueden tratar, de modo que el varn XXY pueda evitar los numerosos problemas psicol gicos derivados de las caractersticas de un Klinefelter. Por ejemplo, con una cirug a se puede reducir el tamao de los pechos.16 A su vez, una hormonoterapia de sustituci n de la testosterona, comenzada desde la pubertad, puede promover el crecimiento de vello en la cara, as como un cuerpo ms musculoso.17 Otras manifestaciones ms preocupantes en la edad adulta, como la infertilidad, permanecan sin solucin. Sin embargo, en el ao 2010 se haban registrado hasta 100 embarazos satisfactorios llevados a cabo por fecundaci n in vitro utilizando material esperm tico extrado quirrgicamente de hombres XXY. El sndrome de Klinefelter (abreviado normalmente como SK) es una anomal a cromosmica que afecta solamente a los hombres y ocasiona, principalmente, hipogonadismo. Se basa en una alteracin gentica que se desarrolla por la separaci n incorrecta de los cromosomas homlogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque tambin puede darse en las primeras divisiones del cigoto. El sexo de las personas, como bien sabemos, est determinado por los cromosomas X e Y. Los hombres tienen los cromosomas sexuales XY (46, XY) y las mujeres tienen los cromosomas sexuales XX (46, XX). En el sndrome de Klinefelter, el hombre cuenta, como mnimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75% de los casos a un cariotipo (47, XXY). No obstante, aproximadamente un 20% de los casos son mosaicos cromosmicos, con variantes como (48, XXXY), (48, XXYY), y (49, XXXXY) en el 5% de los casos.1 Se cree que Carlos II de Espaa sufri este sndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogmicos de sus antepasados y falta de sangre nueva. El sndrome de Klinefelter o disgenesia de los t bulos seminferos se considera Al anomal a cromosmica ms comn en los humanos, presentndose con una incidencia de 1 en 500 en los recin nacidos vivos varones. Los afectados presentan un cromosoma X supernumerario, lo que conduce a un fallo testicular primario cuyas consecuencias primarias son infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en reci n nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos (47, XXY) se abortan de manera espont nea. El sndrome de Klinefelter es considerado la causa ms frecuente en hombres de Fue descrito en 1942 por Harry Klinefelter y colaboradores, que estudiaron nueve pacientes con: ginecomastia, testculos pequeos, azoospermia y elevada concentraci n de gonadotropinas. Ellos sugirieron que el defecto primario estaba en las c lulas de Sertoli y propusieron que, adems, en estos pacientes haba una deficiencia en una hormona testicular que regulaba la concentracin de gonadotropinas hipofisiarias, a la que llamaron hormona X o inhibina. En 1956 se demostr la presencia del corpsculo de Barr en pacientes con sndrome de Klinefelter y tres aos ms tarde se identifica que el cariotipo de un sujeto con la enfermedad era (47, XXY). De esta manera se estableci que la presencia de un cromosoma X extra era el factor etiolgico fundamental para desarrollar las caractersticas de dicho sndrome (vase apartado Manifestaciones). A pesar de la generalidad extendida de que los varones que presentan sndrome Klinefelter van a desarrollar un determinado fenotipo, muchos de ellos no lo hacen, pudiendo llevar una vida normal. En estos casos, el sndrome se har evidente en la edad adulta, cuando el

individuo acuda al especialista por problemas de fertilidad, siendo entonces cuando se detecta el cromosoma extra y se diagnostica la causa de la esterilidad. Debido a estos casos, muchos mdicos e investigadores estn empezando a dejar en desuso el trmino "sndrome de Klinefelter", usando en su lugar la descripci n de "varones XXY".

Sndrome del triple X El sndrome XXX, superhembra o triple X, es una anomal a genmica o numrica que se presenta en las mujeres que poseen un cromosoma X extra. Esta anormalidad no provoca casi ninguna complicacin en los recin nacidos. Las mujeres que lo padecen son, por lo general, altas, poseen una inteligencia normal y son frtiles. Pueden llegar a padecer algunos trastornos de aprendizaje. Las probabilidades que se desarrolle esta anormalidad son de aproximadamente 1 de cada 1.500 ni as. Los padres o las nias afectadas probablemente no lleguen a darse cuenta de la presencia de esta enfermedad, a menos que se sometan a los exmenes mdicos pertinentes. Las nias y mujeres que tienen el sndrome 47, XXX tienen tres cromosomas X en lugar de dos, que es lo normal. Este cambio de cromosomas se escribe "47, XXX". Esto significa que hay 47 cromosomas en lugar de 46, que es lo normal. El cromosoma X extra se obtuvo durante la formacin del esperma o del vulo que ms tarde se unieron para formar el feto, o durante el desarrollo temprano del feto poco despu s de la concepcin. Este cromosoma extra no puede ser eliminado nunca. El sndrome 47, XXX ocurre al azar. No hay nada que hicieron los padres para que sucediera, ni tampoco hay nada que pudieron hacer para evitarlo. Aproximadamente una de cada 1000 a 1200 mujeres tienen el s ndrome 47, XXX El cambio en el cromosoma que causa el sndrome 47, XXX no puede ser reparado nunca. Sin embargo, la ayuda por parte de la familia y el personal escolar pueden reducir los problemas de aprendizaje y de comportamiento..

Rasgos fsicos En las superrecin nacidas y sndrome ser m s 47, altas a otras nias de las nias en su pueden tener coordinacin. con sndrome usualmente son tener hijos (son convierten en llamadas (sper rasgos de gigantismo y mujeres, las nias las con

XXX se parecen su edad. Suelen que el resto de familia Las y menos mujeres

47, XXX capaces de frtiles). Se lo vulgarmente "superwomen" mujeres), con masculinos.

Rasgos mentales y etolgicos De todas las condiciones de cromosomas del sexo, el s ndrome 47, es uno de los que se asocian ms con problemas mentales y de comportamiento. Una probabilidad alta de tener problemas en el lenguaje y el habla pueden causar retrasos en las habilidades sociales y de aprendizaje. Por consiguiente, estas ni as suelen necesitar ayuda adicional para tener xito en la escuela. En un pequeo estudio llevado a cabo en 11 ni as que fueron diagnosticadas con sndrome 47, XXX al nacer y que mantuvieron un seguimiento para ver c mo se desarrollaban, se descubri que menos de la mitad se graduaron de la secundaria. Aunque estas nias tenan amigos en la escuela, tendan a comportarse con menos madurez que otros ni os de su edad. No les gustaba participar en las actividades en grupo y ten an ms tendencia que sus hermanas a sufrir depresiones. De este peque o grupo que fue estudiado, una de ellas asisti a la universidad. Sndrome del XYY o de Duplo Y El sndrome XYY (tambin llamado sndrome del superhombre, entre otros nombres) es un trastorno gentico (especficamente una trisoma) de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47,XYY. Algunos m dicos genetistas cuestionan si el uso del trmino sndrome es apropiado para sta anomala, porque el fenotipo es normal, (no padecen trastornos de gran envergadura) ya que la gran mayora (estimando que un 97% en el Reino Unido) de hombres con 47,XYY no conocen su cariotipo.

Con gran frecuencia, esta alteraci n cromosmica no causa caractersticas fsicas inusuales o problemas mdicos. Los jvenes y adultos con 47,XYY son regularmente algunos centmetros ms altos que sus padres y hermanos. En muy pocos casos se ha reportado acn severo, pero dermatlogos especialistas en este campo manifiestan que no existe evidencia que se relacione con 47,XYY. Los niveles de testosterona (prenatal y postnatal) son normales en hombres con 47,XYY.4 La mayora de los hombres con 47,XYY tienen un desarrollo sexual normal y por lo regular son frtiles. El XYY no ha sido identificado por las caractersticas fsicas, la condicin es usualmente detectada slo durante el anlisis gentico, solicitado por razones distintas a las de los cigotos ultra desarrollados. Comportamiento caracterstico Los jvenes con 47,XYY tienen mayor riesgo de padecer problemas de aprendizaje (por encima del 50%) y retardo en el desarrollo del lenguaje.1 5 6 7 8 9 10 11 En este contexto, estudios reportan que el 10% de todos los jvenes tenan un problema de aprendizaje. Como los nios con sndrome de Klinefelter (XXY) y las ni as con sndrome del triple X (XXX), la puntuacin de cociente intelectual de jvenes con 47,XYY es en promedio 1015 puntos por debajo de sus hermanos.5 7 8 10 Es importante resaltar que esta variaci n tiene en promedio

una diferencia de 12 puntos de CI y que ocurre normalmente entre ni os de la misma familia. En 14 diagnsticos prenatales que arrojaron 47,XYY de ni os de familias con alto estatus socioeconmico, el CI disponible para 6 jvenes estuvo en rangos entre 100147 con una media de 120. Para 11 muchachos con sus hermanos, en 9 casos sus hermanos tenan mejor desempeo acadmico, en un caso el desempeo fue igual y en otro caso superior a sus hermanos y hermanas. El retraso en el desarrollo y los problemas de comportamiento tambi n son posibles.7 11 La agresin no es vista frecuentemente en hombres con 47,XYY. Causa El 47,XYY no es heredable, pero usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formacin del espermatozoide. Un error en la divisi n celular durante la metafase II de la meiosis, llamada no disyunci n meitica, puede dar como resultado un espermatozoide con una copia extra del cromosoma Y. Si uno de estos espermatozoides at picos contribuye a la formacin gentica del nio, ste tendr un cromosoma Y extra en cada clula de su cuerpo.11 14 En algunos casos, la adici n del cromosoma Y extra resulta de la no disyunci n durante la divisin celular postcigtica (mitosis) en el desarrollo embrionario temprano. Esto puede producir 46,XY/47,XYY, es decir, mosaico gentico (mosaicismo). Incidencia Cerca de 1 de cada 1.000 ni os nacen con cariotipo 47,XYY. La incidencia de 47,XYY no es afectada por la edad avanzada paternal ni maternal. Primer caso El primer caso reportado de un hombre con cariotipo 47,XYY fue realizado por el Dr. Avery A. Sandberg y sus colegas en Roswell Park Memorial Institute en Buffalo, Nueva York en 1961. Fue algo accidental en un hombre de 44 aos, 183 cm de estatura, de inteligencia promedio, su cariotipo fue analizado porque tena una hija con sndrome de Down.

Nielsen, Johannes (1998). XYY Males. An Orientation. The Turner Center, Aarhus Psychiatric Hospital, Risskov, Denmark.

Tetrasomas y pentasomas

Tetrasoma y pentasoma hacen referencia a la presencia en una clula de cuatro o cinco copias de un cromosoma, respectivamente. Son casos extremadamente raros pero han sido documentados diversos casos en humanos que presentaban los siguientes cariotipos: XXXX (sndrome XXXX),sndrome XXYY, sndrome XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY, XXYYY. La tetrasoma no es la ganancia de dos cromosomas al azar, sino de dos cromosomas homlogos, de tal forma habr cuatro copias homlogas de un cromosoma determinado.

Sndrome XXXX

Sndrome de XXXX-48 (tambin llamado tetrasoma X, X cudruple, o 48-XXXX) es una rara aberracin cromosmica causado por la presencia de cuatro cromosomas X en lugar de dos que es la condicin normal. Esta afeccin se da slo en las mujeres, ya que no existen cromosomas Y presentes. Esta anomal a fue descrita por primera vez en 1961, y desde entonces se han registrado alrededor de 100 casos en todo el mundo. Aproximadamente se han descrito 60 mujeres en la literatura mdica. Causas y diagnstico La tetrasoma X es una aneuploida cromosmica, lo que significa que surge de un defecto en la meiosis. Esto puede ocurrir cuando los dos cromosomas homlogos X no se separar durante la formacin del vulo. Su diagnstico se basada en los sntomas presentes en el individuo y se confirma a travs del estudio del cariotipo de la persona, que pone de manifiesto el exceso de cromosomas X. Sntomas Los sntomas de la tetrasoma X son muy variables, que van desde relativamente leves a graves. Fsicamente, los pacientes tienden a tener rasgos faciales distintivos como pliegues

epicnticos, puente nasal plano, fisuras palpables, deformaci n del tercio medio hipoplsico, boca pequea, fisura de arco alto o paladares, retraso o ausencia de dientes, o los defectos del esmalte. La mayora tambin han sido reportados por ser ms obesos y ms altos. Muchos de ellos tambin muestran conjuntos de rganos deformados y el tono muscular anormal, incluidos los conjuntos de hipotona y soltura en las caderas. Tambi n pueden estar presentar problemas esquelticos como curvaturas anormales de la columna vertebral. En trminos de inteligencia, los hallazgos cl nicos sugieren que el cociente intelectual disminuye de 10 a 15 puntos por cromosoma X extra. En consecuencia, la media de las puntuaciones de IQ de los pacientes tienen entre 60 y 70.2008[cita requerida] En su desarrollo, a menudo los pacientes muestran leves retrasos en las reas de desarrollo del habla y la articulacin, lenguaje de expresin y la comprensin, lectura y habilidades. Los retrasos en el desarrollo motor tambi n estn presentes, caminando con edades comprendidas entre 16 meses a 4,5 aos. Alrededor del 50% de los pacientes sometidos a la pubertad normalmente, mientras que el otro 50% experiencias no la pubertad, la pubertad parcial sin caractersticas sexuales secundarias, o completar la pubertad con irregularidades menstruales y / o la menopausia temprana (posiblemente tan pronto como los adolescentes). En la historia de la humanidad mdica, desde hace dos dcadas en EE UU hubo cuatro informes sobre embarazos con trisoma XXX, dos malformaciones con labio leporino y paladar hendido, uno con trisoma 21, un muerto con onfalocele y uno con Cri Du Chat (maullido del gato). En trminos de sistemas de rganos internos, Los enfermos pueden tener alguna enfermedad anormal de visin, audicin, los sistemas circulatorio, motor. los ri ones o sistema nervioso. Trastornos del ojo incluir la miopa, nistagmus, coloboma, microphthalmus, o hipoplasia del nervio ptico. En trminos de audiencia, los pacientes son ms propensos a infecciones del odo, obstruccin de sonido, o alteraciones nerviosas. Varios defectos cardacos Tambin se ha informado, entre ellos el defecto de la zona ventricular / defectos del septo auricular, atresia, hipoplasia del corazn, sndrome del Corazn externo derecho, conducto arterioso persistente, y conotruncal o defectos valvulares cardacas. estos tambin parecen ser ms propensos a la incautacin de actividad, aunque no se ha documentado anomal as en la funcin cerebral o cuando se analiza la estructura mediante un EEG o RM (resonancia magnetica). Sndrome de Down Un cariotipo donde se muestra una trisoma libre del par 21. El sndrome de Down (SD) es un trastorno gentico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisom a del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de discapacidad cognitiva y unos rasgos fsicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa m s frecuente de discapacidad cognitiva psquica congnita1 y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteracin gentica en 1866, aunque nunca lleg a descubrir las causas que la producan. En julio de 1958 un joven investigador llamado J rme Lejeune descubri que el sndrome es una alteracin en el mencionado par de cromosomas. No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromos mico, aunque se relaciona estadsticamente con una edad materna superior a los 35 a os. Las personas con

Sndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la poblaci n general de padecer algunas patologas, especialmente de corazn, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de protenas sintetizadas por el cromosoma de m s. Los avances actuales en el descifrado del genoma humano estn desvelando algunos de los procesos bioqumicos subyacentes a la discapacidad cognitiva, pero en la actualidad no existe ning n tratamiento farmacolgico que haya demostrado mejorar las capacidades intelectuales de estas personas.2 Las terapias de estimulacin precoz y el cambio en la mentalidad de la sociedad, por el contrario, s estn suponiendo un cambio cualitativo positivo en sus expectativas vitales Gentica Las clulas del ser humano poseen cada una en su n cleo 23 pares de cromosomas. Cada progenitor aporta a su descendencia la mitad de la informacin gentica, en forma de un cromosoma de cada par. 22 de esos pares se denominan autosomas y el ltimo corresponde a los cromosomas sexuales (X o Y). Tradicionalmente los pares de cromosomas se describen y nombran en funci n de su tamao, del par 1 al 22 (de mayor a menor), m s el par de cromosomas sexuales antes mencionado. El cromosoma 21 es el ms pequeo, en realidad, por lo que debera ocupar el lugar 22, pero un error en la convencin de Denver del ao 1960, que asign el sndrome de Down al par 21 ha perdurado hasta nuestros das, mantenindose por razones prcticas esta nomenclatura. El cromosoma 21 contiene aproximadamente el 1% de la informaci n gentica de un individuo en algo ms de 400 genes, aunque hoy en da slo se conoce con precisin la funcin de unos pocos. El sndrome de Down se produce por la aparicin de un cromosoma ms en el par 21 original (tres cromosomas: trisoma del par 21) en las clulas del organismo. La nomenclatura cientfica para ese exceso cromosmico es 47, XX,+21 o 47, XY,+21; segn se trate de una mujer o de un varn, respectivamente. La mayor parte de las personas con este s ndrome (95%), deben el exceso cromosmico a un error durante la primera divisi n meitica (aquella por la que los gametos, vulos o espermatozoides, pierden la mitad de sus cromosomas) llamndose a esta variante, trisoma libre o regular. El error se debe en este caso a una disyuncin incompleta del material gentico de uno de los progenitores. (En la formaci n habitual de los gametos el par de cromosomas se separa, de modo que cada progenitor s lo transmite la informacin de uno de los cromosomas de cada par. Cuando no se produce la disyuncin se transmiten ambos cromosomas). No se conocen con exactitud las causas que originan la disyuncin errnea. Como en otros procesos similares se han propuesto hip tesis multifactoriales (exposicin ambiental, envejecimiento celular) sin que se haya conseguido establecer ninguna relacin directa entre ningn agente causante y la aparici n de la trisoma. El nico factor que presenta una asociaci n estadstica estable con el sndrome es la edad materna, lo que parece apoyar las teoras que hacen hincapi en el deterioro del material gentico con el paso del tiempo. En aproximadamente un 15% de los casos el cromosoma extra es transmitido por el espermatozoide y en el 85% restante por el vulo.

Translocacin

Translocacin del brazo largo del cromosoma 21 en uno de los dos cromosomas del par 14. Despus de la trisoma libre, la causa ms frecuente de aparicin del exceso de material gentico es la translocacin. En esta variante el cromosoma 21 extra (o un fragmento del mismo) se encuentra pegado a otro cromosoma (frecuentemente a uno de los dos cromosomas del par 14), por lo cual el recuento gentico arroja una cifra de 46 cromosomas en cada clula. En este caso no existe un problema con la disyunci n cromosmica, pero uno de ellos porta un fragmento extra con los genes del cromosoma translocado. A efectos de informacin gentica sigue tratndose de una trisoma 21 ya que se duplica la dotaci n gentica de ese cromosoma. La frecuencia de esta variante es aproximadamente de un 3%5 de todos los SD y su importancia estriba en la necesidad de hacer un estudio gen tico a los progenitores para comprobar si uno de ellos era portador sin saberlo de la translocaci n, o si sta se produjo por primera vez en el embri n. (Existen portadores sanos de translocaciones, en los que se recuentan 45 cromosomas, estando uno de ellos translocado, o pegado, a otro). Mosaicismo La forma menos frecuente de trisoma 21 es la denominada mosaico (en torno al 2%6 de los casos). Esta mutacin se produce tras la concepci n, por lo que la trisoma no est presente en todas las clulas del individuo con SD, sino slo en aquellas cuya estirpe procede de la primera clula mutada. El porcentaje de clulas afectadas puede abarcar desde unas pocas a casi todas, segn el momento en que se haya producido la segregaci n anmala de los cromosomas homlogos. Expresin del exceso de material gentico La expresin bioqumica del sndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas. Una de las ms conocidas e importantes es la Super xido dismutasa (codificada por el gen SOD-1), que cataliza el paso del ani n superxido hacia perxido de hidrgeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulacin de H2O2, lo que puede provocar peroxidaci n de lpidos y protenas y daar el ADN. Otros genes implicados en la aparicin de trastornos asociados al SD son:7 COL6A1: su expresin incrementada se relaciona con defectos cardacos ETS2: su expresin incrementada puede ser causa de alteraciones m sculo esquelticas CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la sntesis de ADN Cystathione Beta Synthase (CBS): su exceso puede causar alteraciones metab licas y de los procesos de reparacin del ADN DYRK: en el exceso de protenas codificadas por este gen parece estar el origen de la discapacidad cognitiva CRYA1: su sobreexpresin puede originar cataratas (opacidad precoz del cristalino) GART: la expresin aumentada de este gen puede alterar los procesos de sntesis y reparacin del ADN IFNAR : es un gen relacionado con la sntesis de Interfern, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.

Diagnstico Medicin del pliegue nucal mediante ecografa convencional. A partir de 1979 se dispone en los laboratorios de una prueba en sangre que permite establecer una sospecha diagnstica para varios defectos congnitos (espina bfida y otros defectos del tubo neural). Esta prueba es la determinaci n de los valores de AFP (Alfafetoprotena), que se encuentran aumentados en los embriones que presentan estos trastornos del desarrollo. Varios aos despus se establece una relaci n estadstica entre valores bajos de esta protena y la aparicin de trastornos cromosmicos, en especial del SD. En aos posteriores se descubrieron algunas asociaciones similares con otras sustancias en sangre materna. Hoy da es comn la determinacin de AFP, estriol y hCG (Gonadotropina cori nica humana) para determinar el riesgo de aparici n del SD. A esto se le llama triple prueba. Algunos laboratorios incluyen la determinaci n de inhibina (cudruple prueba). Los valores de estas sustancias en sangre, as como datos acerca de la edad materna y los antecedentes personales y familiares permiten calcular un riesgo de aparici n de SD, pero no suponen un diagnstico de certeza. Determinadas mediciones que se realizan durante las ecografas (longitud del fmur, grosor del pliegue nucal, y otras) tambi n aportan informacin para el clculo de ese riesgo, pero tampoco permiten establecer el diagn stico definitivo. Para detectar la anormalidad cromosmica durante el periodo prenatal de forma inequvoca se emplean tcnicas de conteo cromosmico, por lo que es necesario disponer de alguna c lula fetal. El acceso al material celular embrionario puede suponer un cierto riesgo, tanto para la madre como para el feto, por lo que su indicacin se circunscribe a aquellos embarazos en los que se haya detectado un riesgo de aparici n de la trisoma superior al de la poblacin general (triple prueba positiva, edad materna superior a 35 a os o paterna superior a 50, antecedentes familiares o personales de SD, o progenitores portadores de una traslocaci n equilibrada u otras alteraciones cromosmicas). La tcnica ms frecuentemente utilizada para la obtenci n de material gentico fetal es la Amniocentesis. Esta tcnica se empez a generalizar en la dcada de los 60, y consiste en la puncin ecoguiada de la cavidad amni tica por va abdominal. Se consigue as una muestra de lquido amnitico, de donde es posible obtener clulas fetales para su estudio. Debe realizarse preferentemente entre las semanas 14 a 17 del embarazo. Es una t cnica relativamente inocua y poco molesta pero comporta un riesgo del 1-2% de aborto, lesin fetal, o infeccin materna. A mediados de los 80 se comenz a usar otra tcnica, denominada Biopsia de vellosidades corinicas: se obtiene material placentario travs del abdomen, semanas 8 y 11 del se puede realizar suficiente cantidad de necesaria para que se amniocentesis, y el es ms rpido pues no celular para obtener un fragmento de por va vaginal o a normalmente entre las embarazo. Esta tcnica antes de que exista la lquido amnitico pueda llevar a cabo la estudio cromosmico se necesita el cultivo una muestra

suficientemente grande. Presenta un riesgo para la madre y el feto similar al de la amniocentesis.

Sndrome de Edwards Cromosoma 18 El sndrome de Edwards, tambin conocido como trisoma 18, es una aneuploida humana que se caracteriza usualmente por la presencia de un cromosoma adicional completo en el par 18. Tambin se puede presentar por la presencia parcial del cromosoma 18 (translocaci n desequilibrada) o por mosaicismo en las clulas fetales. Fue originalmente descrita por John H. Edwards en la Universidad de Wisconsin, cuyos resultados fueron publicados y registrados en la literatura pedi trica y gentica en el ao 1960. Los estudios de gentica molecular, no han descrito con claridad las regiones puntuales que necesitan ser duplicadas para que se produzca el fenotipo caracter stico del sndrome Edwards. Hasta el momento slo se conocen dos regiones del brazo largo: 18q12-21 y 18q23. El sndrome de Edwards es una anomala cromosmica caracterizada por la presencia de una copia adicional de material gentico del cromosoma 18, tanto si esta informaci n es un cromosoma entero (hablaramos entonces de una trisoma 18), como si es parcial (como una translocacin). Los efectos del exceso cromosmico variarn en funcin de esto ltimo, aparte del historial gentico (background) y del azar.

Como bien errores en el cromosomas en ambas meiticas, fallo hijas en la (no los mismos en meitica). La nos concierne la del 18, es un evento de forma que el con 24 Al combinarse gameto, el

sabemos, los nmero de pueden darse divisiones causando el segregacin de las clulas disyuncin trisoma que en este caso, cromosoma causada por este tipo, de gameto queda cromosomas. con el otro embrin

contar, entonces, con 47 cromosomas. En los estudios llevados a cabo por Kupke y Mueller, 1989; Fisher et al., 1995; Eggermann et al., 1996; y Bugge et al., 1998, se observ que alrededor del 50% de los errores en la separacin de los cromosomas en la ovognesis se presentaron en meiosis II, en este caso. Esto es diferente a otras trisomas humanas que se han investigado, que normalmente muestran una frecuencia ms alta de errores de meiosis materna I. Las causas de la no disyunci n de los cromosomas se siguen investigando actualmente. Hasta el momento, se est relacionando con polimorfismos maternos en determinadas enzimas del metabolismo. Investigaciones han propuesto un aumento significativo en los polimorfismos del gen reductasa metileno tetrahidrofoliado (MTHFR) en madres de trisoma 18 concebida, pero no en los otros grupos.

Raramente, podemos tambi n encontrarnos con una translocacin, debida a que un fragmento del cromosoma 18 se pega a otro cromosoma, antes o despu s de la concepcin. Estos individuos contarn con dos copias del cromosoma 18 ms el material extra proveniente del fragmento de cromosoma 18. En estos casos, como dec amos hace unas lneas, las anormalidades y sntomas del sndrome suelen ser menos severos que en los Edwards causados por una trisoma completa.

Slo en un pequeo porcentaje tambin podremos encontrarnos con individuos mosaicos, de modo que algunas clulas contarn con el cromosoma (o fragmento de cromosoma) de ms, mientras que las dems clulas restantes podran tener la carga gentica correcta.

Sntomas A fecha de hoy, se han descrito ms de un centenar de defectos asociados a esta aneuploid a. A continuacin, se recogen algunas de ellas: Diagnstico Dada la alta tasa de mortalidad postnatal de esta enfermedad gen tica, no existe a da de hoy un tratamiento eficaz. El trabajo cl nico se restringe al diagnstico prematuro para poder supervisar el embarazo de forma adecuada (o dar consejo gentico a la familia, para que tenga en cuenta lo que supone un Edwards, de modo que decidan si interrumpir el embarazo o no) y a la preparacin psicolgica de los padres para una eventual muerte perinatal inminente o el retraso mental y las incapacidades fsicas en los escasos sobrevivientes. El diagnostico se realiza entre la semana 12 y 20 del embarazo mediante t cnicas ultrasonogrficas. Ante la presencia de cualquier malformaci n que presuma una aberracin cromosmica, se confirma el diagnstico mediante amniocentesis, cordocentesis o biopsias de tejido placentario. En el caso de la amniocentesis, las muestras son cultivadas mediante protocolos citogenticos convencionales para el aislamiento y proliferaci n de clulas fetales (como los amniocitos). Posteriormente, con tcnicas de hibridacin (FISH) se tratan las clulas con sondas fluorescentes para confirmar la presencia de alguna aberraci n cromosmica, en este caso, la presencia de un cromosoma 18 o un fragmento del mismo de m s. Epidemiologa El sndrome de Edwards se da aproximadamente en 1 de cada 3000 concepciones, y en torno a 1 de cada 6000 de nacimientos en Estados Unidos; el 50% de los diagnosticados con el sndrome de Edwards de forma prenatal no suele pasar el periodo prenatal, y el resto suele presentar complicaciones. Por su parte, el riesgo de concebir a un ni o con sndrome de Edwards incrementa a medida que lo hace la edad de la madre. La edad a partir de la cual se considera que una madre tiene ms posibilidad de dar a luz a un hijo con Edwards se encuentra en torno a treinta y dos aos y medio. Sndrome de Patau Cromosoma 13 Feto de 37 semanas con sndrome de Patau. El sndrome de Patau, tambin conocido como trisoma en el par 13, trisoma Do sndrome de Bartholin-Patau, es una enfermedad gentica que resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario.

Este sndrome es la trisoma reportada menos frecuente en la especie humana. Fue observado por primera vez por Thomas Bartholin en 1657,1 pero no fue hasta 1960 cuando la descubri el Dr. Klaus Patau.2 Los afectados por dicho s ndrome mueren poco tiempo despus de nacer, la mayora a los 3 meses, y como mucho llegan al ao. Se cree que entre el 80-90% de los fetos con el sndrome no llegan a trmino. Los fetos afectados de trisoma 13 presentan anomalas mltiples que pueden ser detectadas antenatalmente por medio de la ecograf a, el diagnstico se confirma a travs de amniocentesis o vellosidades coriales.

La mayora de los casos de sndrome de Patau se deben a una trisoma del cromosoma 13 (consecuencia de una no disyunci n meitica, principalmente en el gameto materno). Aproximadamente un 20% de casos se deben a traslocaciones, siendo la t(13q14) la m s frecuente. Slo un 5% de dichas traslocaciones es heredada de uno de los progenitores. En el caso de la traslocacin, aunque los padres estn sanos tienen posibilidad de pasar la enfermedad a su descendencia. Los mosaicos representan 5% de los casos de trisom a 13.4 La prevalencia de de 1:12.000 nacidos mayor sea, ms de engendrar un dicho sndrome. El recurrencia (de hijo con sndrome bastante baja - en ningn padre translocacin, la menor al 1% (lo incluso menor que recurrencia del Down). la trisoma 13 es aproximadamente vivos. Cuanto probabilidad tiene hijo que presente riesgo de tener un segundo de Patau) es el caso de que presente la probabilidad es cual resulta el riesgo de sndrome de

Sntomas El feto presenta un retraso en el desarrollo y uno o varios de los siguientes signos: Anomalas en el sistema nervioso El tratamiento de los sntomas casi siempre es personalizado. Se basa, sobre todo, en el tratamiento de las anomal as fsicas que presenta el nio al nacer. An as, los recin nacidos con la trisoma 13 suelen precisar de asistencia mdica desde el mismo momento de su nacimiento, ya que en 2 de cada 3 casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer minuto, descendiendo a los cinco minutos de vida. Debido a que las anomal as cardiacas representan la causa principal de mortalidad en los pacientes con sndrome de Patau (no suelen pasar las semanas de vida), existe un dilema tico sobre si la reparacin quirrgica de dicho sistema est indicada, teniendo en cuenta el psimo pronstico del cuadro desde el punto de vista fsico e intelectual. Los padres deben, por su parte, conocer determinados cuidados que tendrn que llevar a cabo en los hijos con el sndrome, ya que pueden ser de importancia vital para la supervivencia de los mismos. Prognosis Como se ha citado anteriormente, los recin nacidos con sndrome de Patau no suelen pasar los primeros das y semanas de vida, ya que presentan numerosas alteraciones graves. De entre stos, ms del 80% de los ni os Patau muere en su primer a o de vida.7 La supervivencia de los casos con traslocacin es superior a la de la trisoma regular.8 Los que sobreviven tienen graves problemas fsicos y cognitivos. En caso de mosaicos el cuadro malformativo suele ser menos grave y el pronstico es mejor.

Euploidias: cambios de tipo euploidia consulte el total del contenido genmico individual, es decir, todos sus cromosomas estn duplicados (condicin de diploides normales) o todos son triplicado (triploidia) y as sucesivamente. En los seres humanos, los haploides (cromos mico sin contrapartes) no es factible y en algunos casos hay otros poliploidias. Los seres humanos completamente triploides son muchas raras y los pocos casos conocidos son los abortos o mortinatos. Algunos viven por unas horas. En todos los casos hay m ltiples malformaciones y bruto. Evala que aproximadamente el 15% de todos los fetos abortados espont neamente son triploides y tetraploides. Poliploida en seres humanos, es completa o mosaicismo, conduce a la muerte y anomalas profundas.

Estructurales

Sndrome de Prader-Willi El los sndrome de Prader-Willi (SPW) es una

alteracin gentica descrita en el ao 1956 por doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi,1 en nueve pacientes que presentaban un cuadro clnico de obesidad, talla

baja, hipogonadismo, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipoton a muscular pre- y posnatal, adems de una discapacidad intelectual de leve a moderada. La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptndose que entre 1 de cada 10.000 nios y 1 de cada 30.000 nias (en funcin de las poblaciones) nace con esta compleja alteracin gentica.2 Considerada una enfermedad rara, parte de su complejidad se basa en el amplio rango de manifestaciones cl nicas y en su variable grado de severidad. Sntomas Se conoce como sndrome a un conjunto de sntomas y signos significativos, que aunque en determinadas ocasiones puede ser debido en exclusiva a una enfermedad, es por lo general de naturaleza compleja y con diversas causas y manifestaciones. La gen tica de la enfermedad es bastante compleja, y es un ejemplo cl sico de lo que se conoce como impronta gentica. Este sndrome altera el funcionamiento del hipotlamo, una seccin del diencfalo cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito lo que provoca que carezcan de sensaci n de saciedad. La observacin clnica y algunos trabajos de investigacin, han demostrado una diferencia entre sensacin de hambre y falta de saciedad[cita requerida]. Un error muy comn es pensar que la bsqueda incesante de comida se debe a un hambre excesiva. La alimentacin de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, adems de seguir una dieta estricta.

Uno de los aspectos ms importantes a tratar es el hbito alimenticio. Provoca asimismo deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energa. Todas estas condiciones reducen las necesidades cal ricas de los nios y adultos que tienen este sndrome a dos tercios de la necesidad cal rica estndar.

Si bien el trastorno alimenticio es el sntoma ms evidente y el que demanda ms tiempo, adems de su mayor riesgo vital, es slo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebs que tienen este sndrome se alimentan de forma deficiente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad de succi n. El sndrome de Prader-Willi tambin puede provocar crecimiento y maduraci n incompletos, facciones caractersticas, problemas del comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo (como hurgarse en lesiones en la piel, pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina), disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. Alguno puede llegar a comerse cualquier cosa, y los medicamentos para inducir al v mito son ineficaces y pueden resultar txicos. La hipopigmentacin suele ser tambin una caracterstica de estos pacientes.

Gentica El sndrome de Prader-Willi es una enfermedad gentica producida por la ausencia de la expresin de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (concretamente en la regi n 15q11-q13). Esta ausencia de expresin puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este sndrome es compleja. Es importante llamar aqu la atencin sobre la semejanza gnica de este sndrome con el de Angelman, en el que la enfermedad se desarrolla por la ausencia de expresin de varios alelos en el mismo locus, pero en este caso, de origen materno. En individuos sanos, el cromosoma paterno expresa varios genes (SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster snARN), e inhibe la del gen UBE3A. Lo hace porque no se encuentra metilada la diana de impronta gnica. En cambio, el cromosoma materno s tiene metilada esta diana, por lo que inhibe la expresin de los genes que se expresaban en el paterno y activa la de UBE3A. El efecto fundamental es que se deja de sintetizar una ribonucleoprotena. Esto es lo que ocurre en condiciones normales, en las que los vulos y espermatozoides realizan el proceso de impronta gnica correctamente. El sndrome de Prader-Willi se produce al faltar la expresin de los genes que un cromosoma paterno silvestre o sano expresara. La falta de esta expresin puede ser debida a varias causas: Delecin o prdida de la regin 15q11-q13 del cromosoma de origen paterno. Se observa en el 70% de los pacientes.3 El riesgo de recurrencia familiar es cercano al 1% Disoma uniparental materna, es decir, la presencia de dos cromosomas maternos en vez de uno paterno y otro materno.4 Se observa en aproximadamente un 20% de los pacientes. 5 El riesgo de recurrencia no supera el 1% Defectos en la impronta de la diana que silencien los genes que deber an expresarse en el paterno. En este caso aunque la frecuencia es menor, si se presenta el riesgo de recurrencia puede llegar al 50% Diagnstico tradicional y diagnstico molecular Dado que no existe tratamiento para la cura de la enfermedad, el diagn stico temprano para la correcta atencin a los sntomas es muy importante.

A nivel molecular, los principales test de Diagnstico Molecular aplicados en la clnica son: Anlisis de metilacin por PCR: Tcnica6 por la cual si el patrn de metilacin hallado corresponde nicamente al materno, se confirma el diagn stico, que puede ser de PWS asociado a deleciones, disoma uniparental o defectos en impronta. Identificacin de mutaciones: FISH PCR cuantitativa Estudios de marcadores microsatlites Con respecto al diagnstico no molecular, existe un consenso,7 establecido por primera vez en el ao 93 y que fue ratificado recientemente, en el ao 2001.8 Tradicionalmente se han considerado en el diagn stico aspectos como la hipotona, la corta estatura, la hiperfagia, la obesidad, el comportamiento (espec ficamente con trastornos del tipo obsesivo-compulsivo, el tamao pequeo de manos y pies, el hipogonadismo y un retraso mental leve. Hoy en da el diagnstico se confirma con test genticos, y de hecho se recomienda el uso del test sobre los reci n nacidos que presentan una hipotona significativa. Las razones bsicas del inters en un diagnstico temprano son: 1 Conocer el previsible proceso que presentar la persona. En ocasiones existen tratamientos paliativos y el diagnstico posibilita conocer y anticiparse a las complicaciones que puede presentar la persona con SPW. El administrar la terapia adecuada en el momento oportuno mejorar el pronstico de la enfermedad. 2 Dirigirse a las diferentes Asociaciones, para que se les d una informacin especfica de cmo se desarrolla la vida de otras personas que presentan el mismo s ndrome y a su vez, le sirva de apoyo emocional a la familia. Tambi n, las asociaciones pueden dirigir a la familia a los profesionales, investigadores, que traten este s ndrome. 3 Ofrecer un consejo gentico, por el cual, la persona o la familia con riesgo de este trastorno gentico, sean informadas de las consecuencias de dicho trastorno, de la probabilidad de tenerlo y de la forma en que se pueda evitar o mejorar

Sndrome de Angelman

El

sndrome

de

Angelman

es

una

enfermedad

neuro-gentica retraso en el lingstica receptividad coordinacin equilibrio y estado permanente, con risas y momento. Tambin se excitables, con de atencin. Tiene una caso cada 15.000 a ejemplo clsico de epigentica, puesto que que lo causan implican, o enfermedad en funcin de proviene del padre o de la estn en una zona del mismo locus precisamente que en el el

que se caracteriza por un desarrollo, una capacidad reducida o nula, escasa comunicativa, escasa motriz, con problemas de movimiento, ataxia, aparente de alegra sonrisas en todo pueden mostrar fcilmente hipermotricidad y dficit incidencia estimada de un 30.000 nacimientos Es un enfermedad con herencia las mutaciones y defectos no, el desarrollo de la si la copia del gen alterado madre. Estas mutaciones cromosoma 15, en el sndrome de Prader-Willi, 15q11-q13

Descubrimiento y prevalencia actual El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres ni os en 1964.1 En aquel entonces fue considerada rara. En 19872 se descubri que alrededor de la mitad de los nios que presentaban el sndrome, tenan una pequea delecin del brazo q del cromosoma 15, y se propuso adems la relacin entre este sndrome y el de Prader-Willi. Las estimaciones ms recientes sugieren una prevalencia entre 1/12,0003 y 1/20,000.

Sntomas El sndrome de Angelman no se suele reconocer en los beb s recin nacidos, debido a que los problemas de desarrollo que ocasiona esta enfermedad no son espec ficos durante este perodo. Es en torno a los 6-12 meses de edad cuando se produce un retraso en el desarrollo del nio, aunque no hay una prdida evidente de habilidades por parte del afectado. Tampoco aparece ninguna anomal a en los anlisis metablicos, hematolgicos ni en los perfiles qumicos de laboratorio, ni se observa ninguna anomal a fsica, aunque puede haber una atrofia cortical leve o una desmielizaci n.

El sndrome se suele diagnosticar en torno a los 3-7 aos de edad, cuando aparecen en el ni o conductas y sntomas que evidencian la presencia de la enfermedad. Para que se la diagnostique, es suficiente con que el individuo presente varios de los rasgos t picos de aquella, aunque no sean todos. Sntomas universales En todos los individuos afectados por la enfermedad se dan los siguientes sntomas: Retraso importante en el desarrollo. Capacidad lingstica reducida o nula. Escasa receptividad comunicativa, basndose la poca que hay principalmente en gestos y seales. Escasa coordinacin motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Suele aparecer ataxia. Estado aparente permanente de alegra, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fcilmente excitables. Hipermotricidad Falta de atencin Gentica Esta enfermedad es, junto con el sndrome de Prader-Willi, un ejemplo clsico de enfermedad gentica cuyo origen y herencia depende del mecanismo de impronta gentica. Ambas enfermedades se deben a la ausencia de expresi n de genes que se encuentran en el mismo locus del cromosoma 15. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15; una de la madre y otra del padre. La expresi n de los genes que se encuentran en el locus relacionado con ambas enfermedades es diferente segn se trate del cromosoma materno o paterno debido a la epigentica. Por tanto, en un individuo sano se expresan unos genes en el cromosoma materno y otros en el paterno. Si el locus materno se pierde o est mutado se produce el sndrome de Angelman mientras que, si el que se pierde o muta es el paterno se desarrolla el sndrome de Prader-Willi. Dentro de los genes que mapean en ese locus se encuentra el UBE3A (prote na ubiquitin-ligasa E3A). La expresin de este gen as como de otros cercanos depende de la regulaci n ejercida por un centro de impronta gnica. Bsicamente lo que ocurre es que si ese centro est metilado activa la expresin de unos genes, y si no, de otros. Si la diana falta, est mutada, o se metila de forma anormal, falta la expresi n de UBE3A, as como si ocurre una delecin del gen. Por ello, las caractersticas clnicas observadas en el sndrome pueden ser causadas por diversas razones a nivel gnico. Principales causas genticas Grandes deleciones en el locus: tienen lugar en el 70-75% de los individuos afectados. Otras anormalidades en cromosomas: tienen lugar en el 2% de los individuos afectados y se debe a reorganizaciones que causan ausencia de la regi n 15q11-13

Disoma uniparental paterna: tiene lugar en el 4% de los individuos afectados, y se puede deber a varios eventos, pero supone que hay dos copias del cromosoma 15 paterno y ninguna del materno. Mutaciones en la diana de la impronta epigen tica: slo tienen lugar en el 1% de los individuos afectados. Mutaciones en UBE3A: tienen lugar en el 3-5% de los individuos afectados. Desconocidos: tienen lugar en el 15% de los individuos afectados. Agrupamos aqu aquellos casos que presentan la enfermedad pero ninguno de los anteriores defectos genticos. Recurrencia Un incremento del riesgo de la recurrencia se puede producir en los casos de s ndrome de Angelman que estn asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal. En dichos casos, el riesgo de recurrencia se debe anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. En estos casos, es posible el diagn stico prenatal mediante anlisis citogenticos o moleculares. Asimismo, un defecto en el mecanismo de metilaci n tambin tiene una posibilidad mayor de heredarse en toda la descendencia, pero hay muchas anormalidades de cracter mayoritariamente espontneo como las deleciones o la disoma uniparental cuyo riesgo de recurrencia es muy bajo (menor al 1%) o directamente desconocido (en el caso de ese porcentaje del 15% de casos sin causas gen ticas definidas). Diagnstico Existe un consenso sobre el diagnstico de la enfermedad, que aparece reflejado en el trabajo de Williams et al.5 A nivel molecular, un primer an lisis del cariotipo del individuo para detectar anomal as cromosmicas es la primera opcin. Adems tambin se realiza la prueba de FISH con la que gracias a los marcadores cromosmicos detectaremos si hay una delecin en el cromosoma 15. Algunos laboratorios adems de estas dos pruebas realizan otra para obtener una fiabilidad mucho mayor, se trata del test de metilaci n del ADN. Este test permite identificar el tipo mas corriente de Sndrome de Angelman que es la delecin en la regin el cromosoma 15. Alrededor del 80% de los pacientes que presentan S ndrome de Angelman se detectan con estas pruebas, pero el 20% necesitarn otro tipo de comprobacin gentica encaminada a los anlisis para el gen UBE3A, y an as no todos sern diagnosticados.

Sndrome delecin 22q13 La delecin del extremo distal del cromosoma 22 se asocia a retrasos del desarrollo moderados a severos en habilidades motrices, de aprendizaje y lenguage. Es conocido tambi n como sndrome Phelan-McDermid.

Etiologa La delecin afecta la regin cromosoma 22 (el de los casos), desde 22q13.3 delecin es el resultado de terminal del brazo largo del cromosoma paterno en 75% hasta 22qter. Aunque la una mutacin de novo la

mayor parte del tiempo, existe tambi n una forma hereditaria debida a traslocaciones cromosomales familiares involucrando el cromosoma 22. En la forma de novo, el tama o de la delecin es variable y puede ir desde los 130kbp seva fleto(130.000 pares de bases) hasta los 9Mbp (9.000.000 de pares de bases). Algunos signos clnicos parecen estar correlacionados con el tamao de la delecin, sin embargo, las caractersticas principales del sndrome parecen ser independientes del tamao, y dependientes solo de la deleci n del gen Shank3 [1]. Se cree que la haploinsuficiencia de Shank3 es la responsable de los d ficits neurolgicos del sndrome. Las protenas codificadas por los genes Shank juegan un rol importante en la maduracin y estabilizacin de las sinapsis entre neuronas en el cerebro. Estas protenas proveen el soporte estructural para el asamblaje de los receptores de glutamato con el aparato de sealizacin intracelular y el citoesqueleto en la densidad postsinptica: La induccin experimental de la expresin de Shank3 ha mostrado ser capaz de producir la formacin de espinas dendrticas funcionales en neuronas cerebelares lisas (sin espinas dendrticas). La actividad de las redes de neuronas cerebrales regula la degradaci n de grandes grupos de protenas postsinpticas a travs de la protena ubiquitina. Las protenas Shank fueron identificadas como unas de las pocas prote nas de la densidad postsinptica que pueden ser degradadas por ubiquitinacin (Waites et al., 2005) Van Bokhoven et al. (1997) han asignado tambi n el gen WNT7B a la posici n 22q13.3 [2]. Wnt7b acta a travs Dvl1 para regular el desarrollo dendrtico. Rosso et al. (2005)

descubrieron que la sobreexpresi n de Wnt7b produce un aumento de la ramificaci n dendrtica en neuronas del hipocampo en el cerebro del rat n. Ratones knockout de Dvl1 son viables, frtiles y estructuralmente normales, pero muestran interaccin social reducida y patrones de sueo anormales. Incidencia Se desconoce con certeza la incidencia del sndrome de delecin 22q13. La tcnica gentica avanzada esencial para su diagnostico, hibridaci n fluorecente in situ (FISH por las siglas en ingls de Fluorescent In Situ Hybridization), est disponible solamente desde 1998 aproximadamente, y requiere de laboratorios con instalaciones especializadas. Actualmente se piensa que el sndrome de delecin 22q13 es pobremente diagnosticado, y que puede ser una de las principales causas de retraso mental idioptico. Descripcin La casi totalidad de los ni os afectados de delecin 22q13 presentan discapacidad cognitiva con efectos moderados a severos en el aprendizaje y el lenguaje. Presentan dismorfismos faciales menores, tales como uas de los pies delgadas y quebradizas (78%); manos grandes y carnudas (68%); grandes pies; orejas prominentes y no muy bien formadas (65%); y otras caractersticas que no son evidentes al examen visual como hipotonia (97%); crecimiento normal o acelerado (95%); gran tolerancia al dolor (86%); convulsiones (porcentaje desconocido); estrabismo; anomalas de la mdula espinal; visin central pobre.

Sndrome X frgil El sndrome del X frgil (SXF), tambin conocido como sndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser ste desde moderado a grave, y siendo la segunda causa gentica del mismo, slo superada por el sndrome de Down. Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa gentica del sndrome. La causa gentica del sndrome es un tipo de mutacin conocido como expansin de repeticiones de trinucletidos, que supone el incremento en la descendencia del n mero de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutaci n est asociado con el fenmeno de la anticipacin, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los s ntomas en sucesivas generaciones. La mutacin que origina el sndrome afecta a una regin del cromosoma X en la que se sita el gen FMR-1. La expansin del trinucletido tiene lugar en la regin reguladora del gen, siendo este trinucletido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el nmero de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilaci n del gen y, por tanto, ste pierde su funcin, produciendo as el sndrome del X frgil. El producto de este gen, la protena fmr1, puede encontrarse tanto en el n cleo como en el citoplasma, y a pesar de que su funcin es an poco conocida, se ha visto que presenta la

capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha prote na podra estar implicada en el transporte de estos desde el ncleo hasta el citoplasma para su traducci n. Historia En 1943, Martin y Bell descubrieron un tipo de retraso mental hereditario ligado al cromosoma X, que hoy conocemos como sndrome del X frgil. Ellos ya se percataron de ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de los pacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes. En 1969, Lubs estudi una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes presentaban retraso mental. Los estudios citogenticos de las muestras de estos pacientes revelaron una constriccin inusual en el brazo largo del cromosoma X en el 10-33% de las clulas en cultivo. En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afecci n: caras alargadas, orejas largas con insercin ms baja de lo habitual, rasgos faciales asimtricos y cejas prominentes.

Tambin

en

1969,

Opitz y col. emplearon de Martin-Bell" para retraso mental familiar dicho sndrome. En haba relacionado el Bell con el sndrome del

el trmino "sndrome referirse a un caso de con caractersticas de aquel entonces, nadie sndrome de MartinX frgil de Lub. En 1981, Richards y ambos sndromes eran trastorno. Para ello, familia que haban utilizando la tcnica de Lubs, observaron que afectados presentaban cromosoma X en el 5-17% de sus clulas en cultivo.

col. demostraron que en realidad el mismo estudiaron a la misma descrito Martin y Bell y cultivo empleada por todos los varones el sitio frgil del

En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1

(acrnimo

ingls de Fragile X linked Mental Retardation type 1; retraso mental ligado al X de tipo 1). Este descubrimiento ha trado consigo grandes mejoras en el diagnstico prenatal y en la identificacin de personas afectadas y en el rango de premutaci n. Origen del nombre El nombre del sndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un sitio frgil real en el mismo. X frgil hace alusin a una anomala cromosmica estructural que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas clulas procedentes del paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulaci n de la muestra, puede romperse

a nivel de esta anomala, dando lugar a dos fragmentos cromosmicos. Es decir, el sitio frgil es fruto de la tcnica y no se encuentra in vivo, sino slo in vitro. Por tanto, no puede ser la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta t cnica de cultivo que permite observar la constriccin secundaria del X frgil ha sido el crterio clsico de diagnstico del trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados. Gentica El hallazgo de los sitios frgiles contribuy al descubrimiento de un nuevo tipo de mutacin: la expansin de repeticiones de trinucletidos; aunque no todas las mutaciones de este tipo producen sitios frgiles. La herencia de esta mutacin es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarn su impronta (necesaria para la amplificacin) e individuos afectados por el sndrome (mayoritariamente varones) entre la progenie de estas ltimas.

Diagrama de herencia ligada al cromosoma X dominante (madre afectada). El SXF presenta una mayor complejidad en su transmisi n, ya que se produce la expansin de trinucletido CGG.

Distribucin de exones en el gen FMR-1 y posicin de las repeticiones del trinucletido CGG (sealada por flecha). Cuando se supera el valor umbral, se produce el SXF. Este sndrome presenta un fenmeno de anticipacin: aumenta la penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido al aumento del nmero de repeticiones de trinucletidos CGG en el gen FMR-1. El origen del sndrome del X frgil est en la inactivacin de la transcripcin de dicho gen. Esta inactivacin se debe a la metilacin del gen y ocurre cuando el nmero de repeticiones supera un valor umbral a partir del cual las enzimas metiladoras pueden llevar a cabo su funcin sobre dicho gen. Al analizar mediante tcnicas moleculares el ADN de pacientes del X frgil se observ que presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones del trinucle tido CGG. Estas repeticiones se encuentran en una regi n no traducida (SANT) anterior al primer exn 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA, en la regin Xq27.3. En personas no afectadas el nmero de repeticiones en esta regi n constituye un polimorfismo, siendo habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutaci n consiste, por tanto, en la amplificacin del nmero de repeticiones de triplete CGG. Esta mutacin no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el nmero de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada "premutacin" (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa la sntomatologa o est es leve, presentando solamente algunos de los s ntomas y con menor gravedad. Cuando el nmero de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el sndrome del X frgil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores. Las mujeres portadoras de una premutaci n corren el riesgo de tener hijos con el sndrome, siendo ms probable cuanto mayor sea el nmero de repeticiones. A la hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que estas se consideran preventivas de la expansin. Por ello es importante el anlisis de la secuencia de la regi n Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algn caso. En las familias en las que ha habido un caso de X frgil, alrededor del 10% de los varones normales portan la premutacin. Todas las hijas de estos portadores heredarn la premutacin, las cuales sern normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el sndrome, debido a que durante la ovognesis la madre deja su impronta gnica en esta regin cromosmica, la cual facilita la amplificaci n durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5 y el 20 da de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificaci n puede producirse durante la meiosis femenina. Cuando el nmero de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada por enzimas, extendiendose esta metilaci n a la isla CpG en la regin reguladora del gen FMR-1. La transcripcin se inhibe1
2

y como consecuencia se origina el sndrome.3

Se ha comprobado que es la inhibici n de este gen la responsable del trastorno, ya que estudiando otros tipos de mutaciones gnicas en el mismo,4 se ha observado que estas

tambin producen el sndrome, aunque cabe destacar que son mucho ms infrecuentes que la amplificacin. Los individuos que son citogenticamente positivos por el sitio frgil en Xq27.3, pero son negativos por la expansin de CGG (lo cual est asociado con la mutacin FRAXA), pueden tener una mutacin ms distal, incluyendo FRAXE o FRAXF. El descubrimiento del gen FMR-1 supuso un esfuerzo internacional que involucr a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y de Ben Oostra en Holanda. Fue descrito por Verkerk y col., en 1991. Se expresa activamente en las espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos celulares. Su producto, la protena FMR-1, se localiza en el citoplasma y su funci n es poco conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la traduccin de aproximadamente el 4% de estos. Se piensa que esta protena puede ser clave en la regulacin de los cambios estructurales neuronales y en la maduracin mediante la estimulacin ambiental, particularmente en la selecci n de las conexiones neuronales. Las caractersticas principales de este sndrome, si bien individualmente no son exclusivas de este trastorno, han de tenerse muy en cuenta en personas con autismo, retraso mental o problemas con el aprendizaje. La posesi n de varios de estos rasgos y sntomas por parte de una persona puede hacer sospechar la presencia del sndrome y debe optarse por realizar el diagnstico oportuno, dado que se trata de una enfermedad familiar. Dichos rasgos son retraso mental profundo, especialmente en varones, aumento del volumen testicular por encima de 30mL (macroorquidismo) y peculiaridades faciales y del tejido conectivo. Debido a una reduccin de la distancia intercigomtica la forma del rostro es ms alargada de lo habitual. Otras caractersticas faciales y craneanas tpicas, si bien no tienen porque encontrarse en todos los pacientes, son macrocefalia, rostro spero, frente amplia, cejas prominentes y orejas largas, a menudo con inserci n baja. En cuanto al macroorquidismo, en la mayora de los casos no se manifiesta hasta pasada la pubertad, si bien se han detectado algunos casos de macroorquidismo congenito. En lo referente al tejido conectivo, el paciente puede presentar escoliosis, articulaciones laxas y pies planos. Otros rasgos fsicos son pecho excavado, vlvula mitral prolapsa, leve dilataci n de la aorta ascendente y heterotopa periventricular. Los cambios neuroanatmicos en el cerebro de individuos con el sndrome de X frgil incluyen un agrandamiento del ncleo caudado, del hipocampo, y ventrculos laterales. El vermis cerebeloso es ms pequeo de lo normal. El tamao del cerebelo est correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la funcin ejecutiva.8 En lo referente a rasgos psquicos, el ms significativo es el retraso mental, siendo m s acentuado en los varones y generalmente profundo (aunque en algunos casos puede ser moderado), mientras que en las mujeres suele ser leve. El CI de los afectados varones se situ entre 35 y 45, mientras que en el caso de las mujeres afectadas el CI est menos afectado, situandose entre 60 y 80. Adems, estas presentan signos somticos ms leves. Esto es debido al mosaicismo que presentan las mujeres, debido a la heterocromatinizacin al azar de uno de sus cromosomas X en cada clula durante el desarrollo embrionario. Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutaci n completa tienen un dficit cognitivo en el lmite o en el rango de retraso mental,9 mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la

mutacin completa son retrasados mentales.10 Los varones que presentan un menor retraso e incluso carecen de l, usualmente presentan mosaicismo, es decir, algunas c lulas poseen premutacin y otras mutacin completa o no presentan metilaci n a pesar de poseer la mutacin completa. Tambin son frecuentes los movimientos estereotipados de la cabeza y las manos y las manifestaciones psiqui tricas y de personalidad, as como la hiperactividad y el autismo. Generalmente, los pacientes de sndrome del X frgil presentan pobre o nulo contacto visual y son habituales los periodos de agresividad alternados con periodos de notable timidez. Tambin son habituales las dificultades en el uso del lenguaje y en el aprendizaje, especialmente de las matemticas, y los problemas de integraci n sensorial debidos a la dificultad para comprender los estmulos (visuales, auditivos o tctiles), as como el rechazo sistemtico a nuevos estmulos. Desde los aos 80 se han descubierto descubierto, al menos, otras doce constricciones secundarias heredables en otros cromosomas, pero ninguna de ellas est asociada a un fenotipo en particular. En 1981 y 1982, Tommerup y col. y Jacobs y col. demostraron que la inhibici n farmacolgica de la timidilato sintetasa (TYMS) es efectiva induciendo la marca del X fr gil en clulas en cultivo. En 1991, Griffiths y Strachan describieron una tcnica que permite visualizar el sitio frgil y hacer un bandeo prometafsico en el mismo espcimen. En la actualidad, se prefieren tcnicas moleculares para el diagnstico definitivo, dado que conocer el nmero de repeticiones en la secuencia puede ser muy til para estudiar la herencia de la enfermedad dentro de una familia, ya que permite estudiar individuos no afectados no portadores, individuos no afectados portadores e individuos afectados portadores. En estos ltimos, adems permite estudiar el grado de metilaci n, decisivo en la manifestaci n del sndrome. Otra tcnica de diagnstico consiste en el uso de enzimas de restricci n y posterior electroforesis de los fragmentos con el fin de hallar bandas de longitud anormal. Combinando enzima sensibles a la metilaci n con otras que no lo son pero que tienen la misma secuencia de reconocimiento y patrn de corte se pueden detectar metilaci n anormal en el sitio frgil tanto en varones afectados como en mujeres portadoras. Algunos varones afectados aparentan ser mosaicos, con la coexistencia de un largo fragmento metilado y uno corto normal sin metilar. El empleo del Southern blot con digestiones de EcoRI y EagI es un sencillo test para distinguir el genotipo normal, la premutacin y la mutacin completa. Tambin puede usarse la prueba pfx3 o una PCR seguida de una secuenciaci n para conocer el nmero exacto de repeticiones, especialmente si estas superan las 130. Una tcnica que resulta intersante por ser poco invasiva es el empleo de anticuerpos monoclonales de ratn contra la protena FMR-1 en un frotis sanguneo del paciente. Es muy poco invasiva, ya que tan slo requiere una o dos gotas de sangre. Una adaptaci n de esta misma prueba se ha empleado para hacer el diagn stico con races capilares en lugar de con muestras sanguneas. Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunos pacientes poseen trastornos de la personalidad que se manifiestan con frecuencia en forma de agresividad. Un

manera sencilla de solventar las posibles molestias de optener una muestra sangu nea es recoger capilares desprendidos en las sabanas, en la almohada o mediante el uso de un peine o cepillo para realizar el diagnstico. En contra posicin, una tcnica invasiva pero que puede emplearse si no se quiere recurrir a tcnicas moleculares consiste en el anlisis de neuroblastos olfatorios, porque son neuronas accesibles que pueden regenerarse y que est n estrechamente unidas al cerebro. MacKenzie y col., en 2006, estudiaron la posibilidad de utilizar derivados del ectodermo para el diagnstico del sndrome. Diagnstico prenatal En el caso familias con antecedentes del sndrome, el diagnstico prenatal puede contribuir a mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de mujeres portadoras de la premutacin. Aplicado a un embrin en gestacin en etapas tempranas del desarrollo puede servir para tomar la decisin de abortar o no en el caso de que se detecte que ste posee la mutacin completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir retraso mental grave. Tambin puede emplearse para conocer si embriones en etapas m s tardas del desarrollo tiene alta probabilidad de sufrir el sndrome y as adecuar el entorno en el que se va a desarrollar el nio y comenzar con el tratamiento a edades tempranas, con el fin de mejorar las capacidades cognitivas. Para llevar a cabo este diagnstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la secuenciaci n a partir de vellosidades cori nicas. Tambin puede utilizarse la tcnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones m s desarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sangu neo junto con anticuerpos monoclonales de ratn contra la protena FMR-1. El diagnstico prenatal tambin se puede emplear en mujeres con la premutaci n que hallan empleado la fecundacin in vitro. Antes de la implantaci n de los embriones, se pueden utilizar diversos mtodos de diagnstico molecular con la intencin de seleccionar embriones sanos. Ventajas evolutivas de las inversiones Inverciones Un efecto importante de una inversin es el mantenimiento de un grupo de alelos concretos de una serie de loci adyacentes, a condicin de que se encuentren dentro del segmento invertido. Debido a que los heterocigotos para una inversi n queda suprimida la recuperaci n de productos recombinados, en los gametos viables se conserva intacta una combinaci n particular de alelos. Si los alelos de los genes implicados proporcionan una ventaja para la supervivencia de los organismos que los mantienen, la inversi n ser beneficiosa para la supervivencia evolutiva de la especie. Hay ciertas inversiones que aumentan de manera caracterstica la supervivencia en condiciones ambientales especficas. Las inversiones son de gran importancia evolutiva ya que pueden ser un mecanismo de aislamiento reproductivo debido a la semiesterilidad del hbrido y al hecho de no existir recombinaci n en el segmento invertido. Todos los genes que se encuentran en el segmento invertido se transmiten siempre juntos y en ese orden, es como si formaran un grupo de ligamiento o un supergen que no sufre alteraciones por recombinacin.

Translocacin cromosmica

Translocacin recproca entre los cromosomas 4 y 20 en humanos. En Gentica, una translocacin cromosmica es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma. El intercambio de segmento entre dos cromosomas no homlogos es una translocacin reciproca. El modo mas fcil para que ocurra esto es que los brazos de dos cromosomas no hom logos se aproximen de tal manera que se facilite el intercambio. Si el intercambio incluye segmentos cromos micos internos, se necesitan cuatro roturas, dos en cada cromosoma. Las consecuencias gen ticas de las translocaciones reciprocas son similares a las de las inversiones. No hay perdida o ganancia de informacin gentica; solo hay una reordenaci n del material gentico. La presencia de una translocacin no afecta directamente a la viabilidad de los individuos que la llevan. Al igual que la inversin, una translocacin puede producir un efecto de posicin, debido a que puede reubicar ciertos genes en relaci n con otros. Este intercambio puede dar lugar a nuevas relaciones de ligamiento que se pueden detectar experimentalmente. Los hom logos heterocigotos para una translocaci n reciproca presentan sinapsis complejas en la meiosis. El emparejamiento de lugar a una configuraci n en cruz. Como con las inversiones, en la meiosis tambin se producen gametos genticamente desequilibrados como consecuencia de este alineamiento no usual. En el caso de las translocaciones, los gametos aberrantes no son necesariamente la consecuencia del entrecruzamiento. Cuando se incorporan en los gametos, los productos meiticos resultantes son genticamente desequilibrados. Si participan en la fecundacin, dan lugar muy a menudo a letalidad. Solo el 50% de los descendientes de padres heterocigticos para una translocacin reciproca sobrevivir. Esta situacin (semiesterilidad) tiene gran impacto en la eficacia reproductora de los organismos, jugando as un papel en la evolucin. En la especie humana, tal situacin desequilibrada da lugar a monosomas o trisomas parciales, produciendo una serie de efectos de nacimiento.

Translocaciones en la especie humana: el s ndrome de Down familiar

Cruce entre dos parentales (uno normal y otro portador de la translocaci n) y su descendencia. Se observa cmo aquellos individuos que tienen la translocaci n equilibrada sern normales y portarn la enfermedad, y aquellos que tengan gametos desequilibrados o aberrantes s desarrollarn la enfermedad. Los puntos de color indican los resultados que se obtendran si se hiciera un FISH en interfase empleando dos sondas fluorescentes distintas, una para el extremo del brazo q de cada par de cromosomas. La translocacin robertsoniana o fusin cntrica, implica roturas en el extremo final de los brazos cortos de dos cromosomas acrocntricos no homlogos. Los pequeos fragmentos acntricos se pierden y los segmentos cromos micos grandes se fusionan por sus regiones centromricas, dando lugar a un nuevo cromosoma grande, metacntrico o submetacentrico. Existen diversos mecanismos mediante los cuales dos cromosomas acroc ntricos dan lugar a un cromosoma meta o submetacntrico (fusin) y el caso recproco (Fisin). Una translocacin como esta explica los casos familiares en los que el s ndrome de Down se hereda. Los estudios citogenticos de los padres y de sus descendientes en estos casos raros explican la causa del sndrome de Down familiar. Los anlisis revelan que uno de los padres tiene una translocacin 14/21 D/G. Es decir, un padre tiene la mayor parte del cromosoma 21 del grupo G translocado al extremo del cromosoma 14 del grupo D. este individuo es normal, aun cuando el o ella tengan 45 cromosomas. Ventajas evolutivas de las translocaciones Al igual que el caso de las inversiones, las translocaciones tienen relevancia evolutiva. El caso ms extremo de utilizacin de las translocaciones como mecanismo de evoluci n, se produce en el gnero Oenothera, en el que los individuos son heterocigotos estructurales permanentes ya que todos los cromosomas estn implicados en translocaciones mltiples. En la meiosis de estos individuos se forma un nico multivalente y slo se forman dos tipos de gametos viables. Esto es posible a que por medio de translocaciones mltiples se han llegado a formar dos grupos de cromosomas (Complejos C y Complejos R) de tal forma que cada cromosoma tiene los extremos de los brazos cromosmicos homlogos a los extremos de otros cromosomas distintos del otro grupo. La zona central no aparea nunca al ser muy pequea o no tener homlogo en el otro complejo.

Sndrome de Pallister-Killian El sndrome de Pallister-Killian es una enfermedad gentica rara en humanos. Tiene lugar debido a la anmala presencia extra del isocromosoma 12p, el brazo corto del cromosoma 12. Esto desemboca en el desarrollo de una tetrasoma 12p.1 En tanto que no todas las clulas tienen el isocromosoma de Pallister-Killian forma de mosaico. Fue descrito por Philip Pallister en ms tarde por Nicola y W. Killian extra, el sndrome se presenta en primera vez por 1977 e investigado Maria Teschleren 1981.2

Sntomas Los sntomas incluyen distintos grados de retraso mental, epilepsia, hipotona, y tanto hipopigmentacin como hiperpigmentacin. Los pacientes tambin muestran rasgos faciales caractersticos: frente alta, poco pelo en la sien, gran espacio entre los ojos, pliegue epicntico y nariz plana. Pueden presentar problemas en la visin y sordera. Tambin pueden mostrar cardiopata congnita, reflujo gastroesofgico, cataratas, y politelia. En recin nacidos, problemas observados en el diafragma pueden llevar a la muerte en poco tiempo. Segn los pacientes entran en la adolescencia, el sndrome se caracteriza por una faz tosca y aplanada, macroglosia, labio inferior invertido y retraso psicomotor con hipertonia y contracturas musculares.

Patogenia El sndrome de Pallister-Killian no parece ser hereditario. Algunas investigaciones sugieren que la presencia de material cromosmico extra puede estar relacionada con errores en la disyuncin meitica, tanto paternos como maternos. Se han formulado diversas teor as sobre el mecanismo de esta formacin.3 Diagnstico El isocromosoma puede ser detectado en muestras de fibroblastos de la piel, as como en muestras celulares del vello corinico y del lquido amnitico.2 En raras ocasiones, tambin puede ser detectado en linfocitos sanguneos.5 No hay un lmite estricto respecto a dnde es
4

posible encontrar dicho isocromosoma. Sin embargo, no es usual tomar muestras sangu neas si el cariotipo sanguneo parece normal.6 Usando tcnicas de ultrasonidos, el sndrome de Pallister-Killian puede ser diagnosticado mediante la observacin de hipertelorismo, cuello ancho, caderas estrechas, malformaciones en manos o pies, hernia diafragmtica e hidramnios. Una vez nacido, el beb puede ser diagnosticado a travs de la observacin de los rasgos faciales caractersticos del sndrome.

Sndrome de Klinefelter El sndrome de Klinefelter (abreviado normalmente como SK) es una anomal a cromosmica que afecta solamente a los hombres y ocasiona, principalmente, hipogonadismo. Se basa en una alteracin gentica que se desarrolla por la separaci n incorrecta de los cromosomas homlogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque tambin puede darse en las primeras divisiones del cigoto. El sexo de las personas, como bien sabemos, est determinado por los cromosomas X e Y. Los hombres tienen los cromosomas sexuales XY (46, XY) y las mujeres tienen los cromosomas sexuales XX (46, XX). En el sndrome de Klinefelter, el hombre cuenta, como mnimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75% de los casos a un cariotipo (47, XXY). No obstante, aproximadamente un 20% de los casos son mosaicos cromosmicos, con variantes como (48, XXXY), (48, XXYY), y (49, XXXXY) en el 5% de los casos.1 Se cree que Carlos II de Espaa sufri este sndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogmicos de sus antepasados nueva.2 y falta de sangre

Historia El sndrome de se en Klinefelter considera los o tbulos la cromosmica humanos,

disgenesia de los seminferos anomala ms comn

presentndose con una incidencia de 1 en 500 en los recin nacidos vivos varones. Los afectados presentan un cromosoma X supernumerario, lo que conduce a un fallo testicular primario cuyas consecuencias primarias son infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en reci n nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos (47, XXY) se abortan de manera espontnea.3 El sndrome de Klinefelter es considerado la causa ms frecuente en hombres de hipogonadismo.4 Fue descrito en 1942 por Harry Klinefelter y colaboradores, que estudiaron nueve pacientes con: ginecomastia, testculos pequeos, azoospermia y elevada concentracin de gonadotropinas. Ellos sugirieron que el defecto primario estaba en las c lulas de Sertoli y

propusieron que, adems, en estos pacientes haba una deficiencia en una hormona testicular que regulaba la concentraci n de gonadotropinas hipofisiarias, a la que llamaron hormona X o inhibina. En 1956 se demostr la presencia del corpsculo de Barr en pacientes con sndrome de Klinefelter y tres aos ms tarde se identifica que el cariotipo de un sujeto con la enfermedad era (47, XXY). De esta manera se estableci que la presencia de un cromosoma X extra era el factor etiolgico fundamental para desarrollar las caractersticas de dicho sndrome (vase apartado Manifestaciones). A pesar de la generalidad extendida de que los varones que presentan s ndrome Klinefelter van a desarrollar un determinado fenotipo, muchos de ellos no lo hacen, pudiendo llevar una vida normal. En estos casos, el sndrome se har evidente en la edad adulta, cuando el individuo acuda al especialista por problemas de fertilidad, siendo entonces cuando se detecta el cromosoma extra y se diagnostica la causa de la esterilidad. Debido a estos casos, muchos mdicos e investigadores estn empezando a dejar en desuso el trmino "sndrome de Klinefelter", usando en su lugar la descripci n de "varones XXY".5

Disyuncin meitica causante sndrome de Klinefelter Causa El cromosoma X adicional en los pacientes con sndrome de Klinefelter a menudo es adquirido por un error en la disyuncin durante la meiosis I (gametognesis). El error en el proceso de disyuncin (separacin de cromosomas durante la divisi n celular) se da cuando cromosomas homlogos (en este caso, los cromosomas sexuales X e Y) fallan al separarse, originando gametos (masculinos o femeninos) con 24 cromosomas, debido a dicho cromosoma adicional. Segn las estadsticas, un 56% de individuos (47, XXY) tienen como causa del s ndrome la no disyuncin materna durante la meiosis I o la meiosis II. En esta ltima, las cromtidas hermanas de ambos cromosoma X no se separan correctamente, producindose un vulo XX que al ser fertilizado por el esperma, portador del cromosoma Y, da lugar a un embri n XXY. El 44% restante de los casos tienen su origen en errores durante la meiosis I paterna, tal y como ocurre en las trisomas autosmicas. Estos fallos durante meiosis suelen ser aislados, si bien se ha comprobado que la probabilidad de errores durante la meiosis I materna aumenta con la edad sta.6

La anomala cromosmica puede originarse tambi n por un error durante las divisiones mitticas del cigoto, produciendo as los casos de mosaicismo. En mamferos con ms de un cromosoma X (en el caso de humanos, mujeres), se da la inactivacin de uno de los dos cromosomas, de modo que se equipare la carga g nica con el hombre.7 Esto tambin ocurre en los varones XXY, aunque hay cierta evidencia que sugiere que algunos genes localizados en las regiones pseudoautosomales de sus cromosomas X presentan correspondencia con su cromosoma Y, siendo capaces de expresarse. 8 Los estudios en sujetos prepuberales (47, XXY) no muestran deficiencias en las concentraciones de LH, FSH o testosterona, comparados con sujetos prepberes (46, XY) y la respuesta a la gonadoliberina (LHRH, hormona hipotalmica liberadora de gonadotropinas) es normal en ambos grupos. Sin embargo, entre los 12 y 14 a os de edad en los sujetos (47 XXY) las concentraciones de gonadotropinas se incrementan y la testosterona permanece en lmites inferiores para la edad. En biopsias realizadas a nios con el sndrome se ha observado slo disminucin en el nmero de clulas germinales. No obstante despus de la pubertad se aprecia hialinizaci n y fibrosis de los tbulos seminferos, que son los cambios histolgicos caractersticos del sndrome y que originan disminucin en el volumen testicular y aumento de su consistencia. Adem s, se observa ausencia de clulas germinales, hiperplasia y agregacin de las clulas de Leydig, como repuesta a la hiperestimulaci n por la LH.9 Las alteraciones histolgicas se hacen ms frecuentes con la edad. La prdida de tbulos seminferos y clulas de Sertoli produce una disminuci n en las cifras de inhibina B, el factor regulador de FSH, y de AMH u hormona antim lleriana, lo que disminuye la retroalimentacin negativa sobre la FSH, aumentando sta.10 La ausencia de espermatognesis es secundaria a la presencia de cromosomas supernumerarios, que se mantienen activos durante la gametognesis.

Paciente con Sndrome de Klinefelter (46,XY)/(47,XXY). Caractersticas A continuacin, se listan las caractersticas ms comunes en los varones XXY. No obstante, no todas ellas aparecen en un mismo individuo:11 12 13 En edad temprana, cuando el varn XXY es un beb, suele presentar una musculatura menos desarrollada y fuerza reducida. Suelen gatear y comenzar a andar de forma m s torpe y tarda que los dems nios. Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparaci n con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremedidades muy largas en relaci n al tamao del cuerpo. Mayor propensin a padecer enfermedades autoinmunes, cncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias.

Mayor acumulacin de grasa subcutnea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo ms redondeado, en forma de pera, caracterstico de la mujer. Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas ms anchas o acumular grasa en zonas caractersticas de la mujer. Dismorfia facial discreta. En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipoplsico o malformaciones en los genitales. Esterilidad por azoospermia. Ginecomastia uni o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado). Escasez de vello en la cara y en todo el cuerpo. Es consecuencia directa de la baja concentracin de testosterona. Vello pubiano disminuido, o siguiendo un claro patrn femenino. Gonadotrofinas elevadas en la pubertad. Disminucin de la libido sexual en la edad adulta. Retraso en el rea del lenguaje, lectura y comprensi n. Los nios XXY por lo general aprenden a hablar mucho ms tarde que los otros nios, y pueden tener ciertas dificultades para leer y escribir. Muchos de ellos suelen tener alg n grado de dificultad con el lenguaje de por vida. Sin embargo, los varones XXY presentan un coeficiente intelectual normal. Lentitud, apata. Trastornos emocionales, ansiedad, depresi n, etc. Falta de autoestima, debida en la mayora de los casos a los caracteres femeninos perceptibles por el varn (ginecomastia, etc.). Diagnstico Ante la sospecha de un posible sndrome de Klinefelter, se procede a la realizaci n de un cariotipo. Para ello, se toma una muestra de sangre, de la cual se separan los leucocitos o glbulos blancos, se incuban y se hace un estudio de los cromosomas para detectar anomal as, como en este caso, la presencia de un cromosoma X extra. Otra forma de diagnosticar un Klinefelter de forma prenatal es por amniocentesis o por la muestra del villus corinico (CVS).14 Ambos son test en los que se extrae tejido del feto para examinar su ADN en busca de anomal as genticas. En 2002, se hizo un estudio sobre la tasa de interrupcin de embarazos como consecuencia de un diagn stico gentico. En l se indica que el 58% de las embarazadas en EEUU decidieron interrumpir el embarazo debido a un diagnstico positivo de Klinefelter.15

CONCLUSOES Las mutaciones cromosmicas son alteraciones en el nmero o en la estructura de los cromosomas. Se deben a errores durante la gametog nesis (formacin de los gametos por meiosis) o de las primeras divisiones del cigoto. En el primer caso la anomal a estar presente

en todas las lneas celulares del individuo, mientras que cuando la anomal a se produce en el cigoto puede dar lugar a mosaicismo, coexistiendo por tanto poblaciones de c lulas normales con otras que presentan mutaciones cromosmicas. Estas alteraciones pueden ser observadas durante la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastognicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores. Actualmente se dispone de un amplio conocimiento del cariotipo humano y de las anomal as cromosmicas. Puesto que estas alteraciones son anomal as genticas, pueden transmitirse a la descendencia en el caso de que afecten a las clulas germinales. Se estima que cerca de un 60% de los abortos ocurridos en el primer trimestre de gestaci n se deben a anomalas cromosmicas y un 0,5% de los recin nacidos presentan aneuploidas.Por este motivo, el estudio de estas mutaciones mediante un cariotipo o un FISH es de gran utilidad para detectar anticipadamente cualquier anomal a. Referencias BIBLIOGRAFICAS

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