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CARBETOCINA
DR. FRANCISCO IBARGUENGOITIA OCHOA


Hemorragia postparto
Manejo de la hemorragia postparto
Perfil de la carbetocina
Eficacia clnica
Aplicacin farmacolgica


INTRODUCCION

Alrededor del mundo una mujer muere cada minuto con resultado de la hemorragia
postparto y contina como una de las principales causas de mortalidad materna.
La identificacin temprana de los factores de riesgo as como la prevencin y el manejo
de la hemorragia postparto son crticas para minimizar su impacto.

La causa ms frecuente de hemorragia postparto es la atona uterina.
Consecuentemente, el manejo activo efectivo del tercer perodo del trabajo de parto es
la llave para prevenir la hemorragia postparto. El manejo activo con agentes
tero-tnicos incluyendo oxitocina, ergonovina y prostaglandinas han demostrado ser
efectivos en reducir la incidencia de la hemorragia postparto. Sin embargo la vida
media corta de la oxitocina necesita para su administracin de una infusin continua y
tanto la ergonovina como las prostaglandinas estn asociadas con efectos colaterales
ms significativos.

La carbetocina un anlogo estructural de la oxitocina humana, es el primer agente
tero-tnico de accin prologada indicado para la prevencin de la hemorragia
postparto en la cesrea. Cuando se compara con los agentes tero-tnicos existentes
la carbetocina tiene una accin de aparicin rpida y duracin prologada y es ms
efectiva que la infusin continua de oxitocina con un perfil de seguridad comparable. La
carbetocina se administra como una simple inyeccin endovenosa, un procedimiento
que es ms simple y con menos posibilidad de error que la infusin requerida por la
oxitocina.

HEMORRAGIA POST PARTO

Definicin: el promedio normal para prdida de sangre en un nacimiento vaginal es
aproximadamente de 500 ml, para una cesrea de 1,000 ml y para una cesrea con
histerectoma de 1,500 ml. Tradicionalmente la hemorragia post-parto se define como
una prdida mayor al promedio y usualmente se basa en observaciones subjetivas.
Sin embargo, sta definicin pierde relevancia clnica debido a la considerable varianza
en la tolerabilidad de las pacientes a la prdida sangunea. Adems, la prdida
sangunea es notoriamente difcil de cuantificar. (1)

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La hemorragia post-parto tambin ha sido definida como un cambio del 10% en el
hematocrito, la necesidad de una transfusin sangunea posterior al nacimiento y
cualquier prdida que tiene el potencial de producir inestabilidad hemodinmica. La
prdida sangunea durante las primeras 24 horas posteriores al nacimiento es llamada
hemorragia post-parto temprana.

Incidencia: a pesar de la mejora en el cuidado obsttrico, la hemorragia post-parto es
una contribuyente significativa a la mortalidad materna en la obstetricia moderna.
Aunque la incidencia es difcil de determinar, un concenso razonable es que el 10% de
los embarazos estn complicados por hemorragia post-parto.

La hemorragia post-parto temprana es la ms comn y se asocia con un mayor grado
de prdida sangunea. Las complicaciones de la hemorragia post-parto son variadas y
en rango de severidad es relativamente amplio.

Impacto: la hemorragia post-parto puede causar morbilidad severa y mortalidad. De las
500 mil muertes maternas relacionadas con el embarazo que ocurren cada ao
alrededor del mundo, la hemorragia post-parto permanece como un problema
significativo, contribuyendo con un 30% de tales muertes en el mundo desarrollando la
mitad de todas las muertes maternas ocurren dentro de las primeras 24 horas
posteriores al nacimiento. (2)
Complicaciones adicionales que resultan de la hemorragia post-parto incluyen
exposicin a productos sanguneos, la necesidad de intervenciones quirrgicas y la
necesidad de esterilizacin permanente para el control de la hemorragia.

Causas: hay cuatro principales causas de hemorragia post-parto. La causa ms comn
es la atona uterina, la cual contribuye con un 80% de las causas de hemorragia
post-parto (3) seguido por traumatismos uterinos, cervicales y vaginales, retencin de
tejido placentario y coagulopatas pre-existentes.

Atona uterina: El mecanismo primario para la hemostasis inmediata posterior al
nacimiento es la contraccin miometrial resultado en la oclusin de los vasos
sanguneos uterinos. As en la ausencia de tono uterino posterior al nacimiento la
hemorragia post-parto no puede ser controlada fisiolgicamente. Factores de riesgo
especficos para la atona uterina incluyen trabajo de parto prolongado, anestesia
general, sobredistensin uterina, embarazo mltiple, polihidramnios, macrosoma fetal,
manipulacin excesiva del tero, miomatosis uterina, nacimiento por cesrea, manejo
de oxitocina durante el trabajo de parto, hemorragia previa, multiparidad, distensin
vesical, infeccin uterina e infiltracin de sangre al miometrio.

Factores de riesgo: varios factores de riesgo pueden predisponer a las mujeres a la
hemorragia post-parto. Sin embargo, aunque algunos factores de riesgo pueden
incrementar a las mujeres a tener una hemorragia post-parto y es posible predecir la
hemorragia antes del nacimiento en algunas circunstancias, dos tercios de las
hemorragias post-parto pueden relacionarse a factores anteparto, intraparto y
post-parto.
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Factores anteparto: factores de riesgo para la presentacin de una hemorragia
post-parto incluyen hemorragia post-parto previa, preeclampsia, coagulopata
pre-existente, embarazo mltiple y obesidad. La placenta previa y el desprendimiento
prematuro de la placenta son en si factores de riesgo para la hemorragia post-parto.

En la mujer no embarazada el tero recibe aproximadamente el 1% del gasto cardiaco
mientras que en el tercer trimestre el embarazo recibe cerca del 20%. La hemorragia
uterina en el tercer trimestre puede ser masiva y puede resultar en una paciente con un
estado hemodinmico inestable.

Factores intraparto: CESAREA

Un estimado de 1 a 10% de mujeres experimentan hemorragia post-parto como
complicacin del trabajo de parto. De stas, la hemorragia post-parto ocurre ms
frecuentemente como una complicacin de la cesrea (6.4%) ms que de un nacimiento
vaginal (3.9%). El nacimiento quirrgico mediante cesrea es ampliamente utilizado en
situaciones en donde el nacimiento vaginal est contraindicado o donde se expondra a
la madre y/o al feto a un riesgo no necesario. Una cesrea electiva es considerada
aquella que se realiza antes de la aparicin del trabajo de parto o de la aparicin de
cualquier complicacin que pueda constituir una indicacin urgente. La cesrea de
emergencia se realiza cuando el trabajo de parto se ha establecido y complicaciones
relacionadas a la madre y/o feto requieren necesariamente de la cesrea. La ciruga de
eleccin es la incisin transversa baja la cual consiste en una incisin en el segmento
uterino bajo y delgado la cual se asocia con menor prdida sangunea, adherencias
post-operatorias mnimas, fcil de reparar, buena proteccin contra infecciones, mejor
resistencia y menor riesgo de ruptura en un embarazo subsecuente. En cualquier
cesrea la musculatura uterina es cortada lo cual causa una prdida de la actividad
contrctil, resultando en hemostasis del lecho placentario la cual ser no satisfactoria.
La administracin de agentes tero-tnicos y en empleo de procedimientos tales como
el masaje uterino son necesarios para el control de la hemorragia post-parto previo o
inmediatamente despus de la extraccin de la placenta.

Diagnstico de hemorragia post-parto: la prdida sangunea con frecuencia es
clnicamente subestimada hasta en un 30 a 50% de los casos resultando en un retraso
para establecer este importante problema obsttrico. La hemorragia post-parto no se
presenta como hemorragia sbita pero si como hemorragia constante. Despus del
alumbramiento de la placenta un escurrimiento constante sobre un perodo de pocas
horas puede llevar a una enorme prdida de sangre lo cual puede resultar en
hipovolemia. La mayora de las muertes por hemorragia post-parto ocurren no por una
prdida sangunea dramtica y sbita sino por un manejo inefectivo de una hemorragia
continua de bajo nivel (4). Un aspecto que confunde en la hemorragia post-parto es la
falta de cambios dramticos en el pulso y presin sangunea hasta que una gran
cantidad de sangre se ha perdido. La hipovolemia si no es tratada, puede llevar a la
hipotensin materna, estado de choque, necrosis tubular aguda, coagulopata
dilucional, falla cardiaca y muerte.

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MANEJO DE LA HEMORRAGIA POST-PARTO

PREVENCIN DE LA HEMORRAGIA POST-PARTO

Manejo del tercer perodo del trabajo de parto: Ya que la mayora de los casos de
hemorragia post-parto ocurre como resultado de problemas encontrados durante el
tercer perodo del trabajo de parto el manejo apropiado del tiempo entre el nacimiento
del beb y la expulsin de la placenta es crtico. Durante el tercer perodo, si el trabajo
de parto progresa en forma normal, los msculos del tero se contraen y la placenta
empieza a separase de la pared uterina. El grado de la prdida sangunea depende de
cuan rpidamente ocurra este proceso.
El tercer perodo del trabajo de parto tpicamente tarda de 5 a 15 minutos y despus de
30 minutos esta etapa del parto se considera prolongada, indicando un problema
potencial. Si el tero est atnico y no se puede contraer en forma normal los vasos
sanguneos en el lecho placentario no se constrian en forma adecuada resultando una
hemorragia severa.
El manejo del tercer perodo del trabajo de parto depende de la velocidad para la
expulsin de la placenta y prevenir la hemorragia post-parto y puede ser activo o
expectante.

El manejo activo usualmente involucra:

Administracin de agentes tero-tnicos dentro del primer minuto posterior al
nacimiento del beb.
Pinzamiento y corte del cordn umbilical rpido posterior al nacimiento.
Aplicar tensin controlada al cordn mientras en forma simultnea se da masaje
al tero.

Agentes tero-tnicos: La inyeccin de un agente tero-tnico inmediatamente
despus del nacimiento del beb es una de las ms importantes intervenciones en la
prevencin de la hemorragia post-parto. El agente ms usado comnmente es la
oxitocina. Otros agentes incluyen alcaloides del ergot como la ergonovina y las
prostaglandinas como el misoprostol, aunque no est autorizado un empleo para la
hemorragia post-parto por la FDA (Food and Drug Administration).
De acuerdo con la Internacional J oint Policy Statement (5) la oxitocina es preferible
sobre otros agentes tero-tnicos por su rpida aparicin de accin y mnimos efectos
colaterales; la ergotamina y sus derivados se sugiere si la oxitocina no est disponible,
mientras que las prostaglandinas debern estar reservadas para casos en donde no
hay otras alternativas.

Oxitocina: Es el agente tero-tnico ms comnmente utilizado y ha probado ser
efectivo en reducir la incidencia de hemorragia post-parto hasta en un 40% de los
casos. Es empleada en forma rutinaria en muchos hospitales y es preferida por su
rpida aparicin de accin y buen margen de seguridad.

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La oxitocina acta sobre los receptores de la musculatura lisa uterina estimulando la
contraccin del miometrio y produccin de prostaglandinas por la decidua; las
prostaglandinas luego estimulan la apertura de los canales de calcio con la
subsecuente liberacin de calcio del pool intracelular; esto lleva a la contraccin del
msculo liso y al control de la prdida sangunea.
Sin embargo, su corta vida media (4 a 10 min.) usualmente requiere de una infusin
endovenosa continua.

Alcaloides del ergot: Los alcaloides como la ergotamina manifestaron una eficacia
similar a la oxitocina en la prevencin de la hemorragia post-parto pero est asociado
con ms significativos efectos colaterales incluyendo cefalea, nusea, vmito,
hipotensin y retencin de la placenta. Ya que aproximadamente un 10% de mujeres
quienes presentan hipertensin, preeclampsia o eclampsia durante el embarazo, no
pueden ser tratadas con ergotamina.
Se piensa que la ergotamina acta sobre dos tipos de receptores, 5-HT y alfa
adrenoreceptores en los vasos sanguneos del tero, resultando en una constriccin de
los vasos sanguneos y contraccin uterina (6). La contraccin muscular intensa del
tero causa que el aporte sanguneo de la placenta regrese al tero y permita la
expulsin del contenido uterino. Mientras tanto la constriccin de los vasos sanguneos
reduce el flujo hacia el lecho placentario y juntas stas acciones reducen la prdida
sangunea.
La ergotamina es un agente de accin lenta.

Prostaglandinas: El misoprostol y el carboprost son las prostaglandinas ms
ampliamente utilizadas en el manejo de la hemorragia post-parto. El misoprostol es un
anlogo sinttico de la prostaglandina E-I y fue desarrollado inicialmente para el
tratamiento de lcera pptica. Las ventajas de misoprostol sobre otros agentes incluyen
su bajo costo, administracin por la va oral y estabilidad a temperatura ambiente, sin
embargo mientras algunos estudios han demostrado que es tan efectivo como la
oxitocina, su empleo se asocia con efectos colaterales, en particular escalofro y pirexia
(6).
El carboprost es un anlogo sinttico de la prostaglandina F-2 alfa y an cuando es
efectiva tambin se asocia con los tpicos efectos secundarios de las prostaglandinas.
Misoprostol y carboprost interactan con receptores especficos de las clulas
miometriales, lo que dispara la cascada de eventos que al final incrementa las
concentraciones de calcio intra celular resultado en la contraccin uterina.
Ambos anlogos de las prostaglandinas tienen eficacia similar en reducir la hemorragia
post-parto tanto como la oxitocina y ergonovina. Sin embargo sus significativos efectos
colaterales requieren de un cuidado especial para un manejo y solo debern reservarse
para situaciones cuando su administracin se requiere y no se tenga disponible
oxitocina y ergonovina.




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PERFIL DE LA CARBETOCINA

Descripcin teraputica: Es una preparacin inyectable de accin prolongada,
anloga estructuralmente a la oxitocina humana que se produce naturalmente, la cual
tiene actividad tero-tnica. La molcula de la oxitocina se ha modificado de la siguiente
manera: el grupo aminoterminal N ha sido removido, el tomo de azufre de la cisteina
exposicin 1 ha sido cambiado por un grupo metilo y el grupo OH de la tiroxina ha sido
substitudo por un grupo metileno. J untas estas alteraciones prolongan la vida media
de la molcula y reducen la oportunidad de la degradacin enzimtica as extendiendo
los efectos funcionales farmacolgicos de la molcula.

Mecanismo de accin: La carbetocina se une a los receptores de oxitocina en la
membrana miometrial a receptores afines en el mismo orden de magnitud como la
hormona endgena y tiene el perfil farmacolgico de un agonista de oxitocina de accin
prolongada.
El control de la hemorragia desde el tero despus del nacimiento ocurre primariamente
por dos mecanismos:

Vasoconstriccin provocada por contraccin miometrial (la accin fisiolgica ms
importante en la hemostasis).
Trombosis intravascular en el lecho placentario inducido por adhesin
plaquetaria, agregacin y formacin de fibrina.

La carbetocina juega un papel fundamental en est cascada hemosttica fisiolgica e
involucin uterina, estimulando la actividad fisiolgica de una manera similar a la que
ocurre en el cuerpo.

En el tero del puerperio la carbetocina es capaz de incrementar la frecuencia y fuerza
de las contracciones uterinas.
Los receptores para la oxitocina contenidos en el tero son muy pocos en el estado no
grvido, se incrementan durante el embarazo alcanzando su pico mximo al momento
del nacimiento. As la carbetocina no tiene efecto en el tero no grvido. Una dosis
nica endovenosa de carbetocina (100 mg) administrada despus del nacimiento del
beb es suficiente para mantener una adecuada contraccin uterina que previene la
atona uterina y la hemorragia excesiva con una eficacia comparable a la infusin de
oxitocina por varias horas (7).

Estudios farmacodinmicos clnicos: La aparicin de actividad uterina posterior a la
administracin endovenosa de carbetocina es rpida, ocurriendo dentro de los
siguientes 1.2 +0.5 minutos. La duracin total de la carbetocina sobre la actividad
uterina es aproximadamente una hora.



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EFICACIA CLINICA DE LA CARBETOCINA

Prevencin de la atonia uterina posterior a la cesrea: En un estudio a gran escala
se compar a la carbetocina (dosis nica endovenosa de 100 mg) y oxitocina (infusin
continua de 8 horas). Sobre la atonia uterina posterior a una cesrea; en este estudio la
eficacia primaria fue la necesidad de oxitocina adicional en las siguientes 48 horas
posteriores al nacimiento para mantener el tero bien contrado, significativamente ms
pacientes en el grupo de la oxitocina requirieron oxitocina adicional (RR 2.0) (8).


SEGURIDAD CLINICA DE LA CARBETOCINA

Seguridad comparativa con la oxitocina: Los estudios clnicos que comparan la
eficacia tambin evalan los perfiles de seguridad de stos dos tero-tnicos. En el
estudio conducido por Boucher y col. Los signos reportados ms frecuentemente fueron
nusea con un 20.7% y 21.% respectivamente para la carbetocina y oxitocina; cambios
en la presin arterial media, frecuencia cardiaca y respiratoria en ambos grupos no
fueron significativos.

Seguridad comparativo con otros agentes tero-tnicos: No ha habido
comparaciones formales de la carbetocina con otros agentes tero-tnicos. Aunque hay
reportes contradictorios, estudios sugieren que tanto los alcaloides el ergot y el
misoprostol pueden ser tan efectivos como la oxitocina para la prevencin de la
hemorragia post-parto pero que pueden estar asociados con eventos adversos ms
significativos (9,10).


APLICACIN FARMACOLOGICA

Indicacin teraputica: La carbetocina est indicada para la prevencin de la atona
uterina posterior al nacimiento de un beb mediante cesrea y bajo anestesia epidural.

Forma farmacutica: La carbetocina est disponible en mpulas de 1 ml para
inyeccin intravenosa, conteniendo 100 mcg/ml.

Dosis y administracin: Una dosis intravenosa de carbetocina de 100 mcg debe
administrarse por bolo lento (sobre 1 minuto), slo despus del nacimiento del nio por
cesrea y bajo anestesia epidural. La carbetocina debe ser administrada tan pronto
como sea posible despus del nacimiento preferentemente antes de la expulsin de la
placenta.




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Contraindicaciones

Embarazo y trabajo de parto antes del nacimiento del beb
Hipersensibilidad a la oxitocina
Enfermedad heptica o renal
Preeclampsia y eclampsia
Enfermedad cardiovascular severa
Epilepsia

Interaccin con drogas: No se han reportado interacciones especficas con la
carbetocina. La anestesia con ciclopropano puede modificar los efectos
cardiovasculares por la oxitocina como la hipotensin; la bradicardia sinusal tambin ha
sido reportada cuando se emplea en forma concomitante oxitocina y ciclopropano.

Reacciones adversas: Los efectos adversos observados con la carbetocina durante
los ensayos clnicos fueron del mismo tipo y frecuencia que los observados con la
oxitocina cuando se administr durante la cesrea y bajo anestesia epidural. La
carbetocina intravenosa fue frecuentemente asociada con nusea (21-27%), dolor
abdominal (40%), prurito (10%), bochornos (26%), vmito (7-9%), cefalea (3-14%).
Eventos adversos infrecuentes que ocurren en el 1 a 5% de los casos incluyen dolor en
la espalda, diaforesis, dolor torcico, disnea, escalofro, taquicardia y ansiedad.

CUIDADOS Y PRECAUCIONES

El empleo de la carbetocina debe hacerse solamente en una unidad obsttrica
bien equipada.
La causa de hemorragia uterina posterior a la administracin de carbetocina
debe ser determinada
La carbetocina est pensada solamente para administracin nica
El riesgo de intoxicacin por agua no puede ser excluido
La carbetocina debe ser empleada cautelosamente en la presencia de migraa,
asma y enfermedad cardiovascular.
No se han realizado estudios apropiados posteriores a un nacimiento vaginal.

Informacin para manejo y almacenaje: La caducidad de la carbetocina es de 2 aos
cuando se almacena en refrigeracin (temperatura 2 a 8 grados C) y protegida de la luz.
La carbetocina no deber ser congelada. Una vez que la ampolleta ha sido abierta el
producto debe ser utilizado en forma inmediata. La ampolleta de carbetocina tiene la
siguiente frmula:

Carbetocina 100 mcg
Cloruro de sodio 9 mg
Acido actico glacial a pH 3.8
Agua a 1 ml.
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BIBLIOGRAFIA

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