La terapia temprana dirigida por metas en el tratamiento de la sepsis grave y shock sptico

Emanuel Ros, MD, MPH, Bryant Nguyen, MD, Suzanne Havstad, MA, Julie Ressler, BS, Alexandria Muzzin, BS, Bern ard !no"li# , MD, Ed$ard Peterson, P %D%, y Mi# ael &omlanovi# , MD de la Meta'Early &era(ia Dirigida )ru(o de *ola"ora#i+n N Engl J Med ,--./ 0123.045'.066 -5 de noviem"re ,--. D783 .-%.-249NEJMoa-.-0-6

El sndrome de res(uesta in:lamatoria sist;mi#a (uede ser autolimitada o (ueden (rogresar a se(sis grave y s o#< s;(ti#o% . A lo largo de este #ontinuo, altera#iones #ir#ulatorias =de(le#i+n del volumen intravas#ular, vasodilata#i+n (eri:;ri#a, de(resi+n mio#>rdi#a y aumento del meta"olismo? (rovo#an un dese@uili"rio entre el a(orte de oxgeno sist;mi#o y la demanda de oxgeno, lo @ue resulta en i(oxia tisular glo"al o s o#<% , An indi#ador de una en:ermedad grave, la i(oxia tisular glo"al es un desarrollo #lave anterior :allo multiorg>ni#o y la muerte% , Ba transi#i+n a una en:ermedad grave se (rodu#e durante los #rti#os C ora de oroC, #uando el re#ono#imiento de:initivo y el tratamiento (ro(or#iona el m>ximo "ene:i#io en t;rminos de resultados% Estas oras (ueden trans#urrir de oro en el de(artamento de emergen#ia, 0 sala de os(ital, 1 o en la unidad de #uidados intensivos% 2 Evalua#i+n emodin>mi#a tem(rana, so"re la "ase de los allazgos :si#os, signos vitales, (resi+n venosa #entral, 4 y diuresis 6 no dete#ta (ersistente i(oxia tisular glo"al% Ana estrategia de reanima#i+n m>s de:initiva im(li#a la mani(ula#i+n orientada a#ia los o"Detivos de la (re#arga #ardia#a, la (os#arga y la #ontra#tilidad (ara lograr un e@uili"rio entre la entrega sist;mi#a de oxgeno y demanda de oxgeno% , Bos (untos :inales usados (ara #on:irmar el logro del e@uili"rio deseado =denominado en lo su#esivo (untos :inales de reanima#i+n? in#luir valores normalizados (ara la satura#i+n venosa mixta de oxgeno, la #on#entra#i+n de la#tato arterial, d;:i#it de "ase, y el (H% 5 mixta satura#i+n de oxgeno venoso se a demostrado ser un sustituto (ara el ndi#e #arda#o #omo un o"Detivo (ara la tera(ia emodin>mi#a% E En los #asos en los @ue la inser#i+n de un #at;ter de la arteria (ulmonar es (o#o (r>#ti#o, satura#i+n de oxgeno venoso se (uede medir en la #ir#ula#i+n #entral% .Mientras @ue la in#iden#ia de s o#< s;(ti#o a aumentado #onstantemente en las Fltimas d;#adas, las tasas de mortalidad aso#iadas se an mantenido #onstantes o an disminuido ligeramente% .. estudios de interven#iones #omo la inmunotera(ia, ., de o(timiza#i+n emodin>mi#a, E,.0 o #ateteriza#i+n de la arteria (ulmonar .1 ins#ritos (a#ientes de asta 6, oras des(u;s del ingreso a la unidad de #uidados intensivos% Bos resultados negativos de los estudios de la utiliza#i+n de las varia"les emodin>mi#as #omo (untos :inales =Co(timiza#i+n emodin>mi#aC?, en (arti#ular, im(ulsaron las sugeren#ias de @ue los :uturos estudios im(li#an (a#ientes #on #ausas similares de la en:ermedad .0 o #on la i(oxia tisular mundial =#omo se re:leDa en las #on#entra#iones de la#tato elevados? .2 y @ue se examinan las interven#iones ini#iadas en una eta(a tem(rana de la en:ermedad% .4,.6 Hemos examinado si la tera(ia tem(rana dirigida (or metas antes de su ingreso a la unidad de #uidados intensivos redu#e e:i#azmente la in#iden#ia de dis:un#i+n multiorg>ni#a, la mortalidad y el uso de los re#ursos de aten#i+n de salud en los (a#ientes #on se(sis grave o s o#< s;(ti#o% MG&7D7S A(ro"a#i+n del diseHo del estudio Este estudio (ros(e#tivo, aleatorizado :ue a(ro"ado (or la Dunta de revisi+n institu#ional (ara la investiga#i+n umana y se llev+ a #a"o "aDo los aus(i#ios de un inde(endiente de seguridad, e:i#a#ia, y el #omit; de seguimiento de datos% Elegi"ilidad Pa#ientes adultos elegi"les @ue a#udieron al servi#io de urgen#ias de un os(ital de ter#er nivel de 52- #ama a#ad;mi#o #on se(sis severa, s o#< s;(ti#o o sndrome de se(sis entre marzo de .EE6 a marzo de ,--- :ueron evaluados (ara su (osi"le ins#ri(#i+n de a#uerdo #on la in#lusi+n de .5,.Ey los #riterios de ex#lusi+n = Iigura . I8)ARA . Des#ri(#i+n general del re#lutamiento de (a#ientes y so(orte emodin>mi#o%?% Bos #riterios de in#lusi+n :ueron el #um(limiento de dos de los #uatro #riterios (ara el sndrome de res(uesta in:lamatoria sist;mi#a y una (resi+n arterial sist+li#a no su(erior a E- mm Hg =des(u;s de una entrada de :luidos #ristaloides de ,- a 0- ml (or

<ilogramo de (eso #or(oral durante 0- minutos (erodo? o una #on#entra#i+n de la#tato en sangre de 1 mmol (or litro o m>s% Bos #riterios de ex#lusi+n del estudio :ueron una edad de menos de .5 aHos, em"arazo, o la (resen#ia de un evento agudo vas#ular #ere"ral, sndrome #oronario agudo, edema (ulmonar agudo, el estado asm>ti#o, arritmias #arda#as =#omo un diagn+sti#o (rimario?, #ontraindi#a#i+n (ara #ateterismo venoso #entral, emorragia gastrointestinal a#tiva, #onvulsiones, so"redosis de drogas, @uemaduras, trauma, un re@uisito (ara la #iruga inmediata, el #>n#er no #urado =durante la @uimiotera(ia?, inmunosu(resi+n =(or tras(lante de +rganos o en:ermedad sist;mi#a?, a#er de no resu#itar de estado, o voluntades anti#i(adas restringir la a(li#a#i+n del (roto#olo% Bos m;di#os @ue evaluaron a los (a#ientes en esta eta(a no esta"an al tanto de las tareas de tratamiento de los (a#ientes% Des(u;s se o"tuvo el #onsentimiento in:ormado (or es#rito =de #on:ormidad #on la De#lara#i+n de Helsin<i ,- ?, los (a#ientes :ueron asignados aleatoriamente a la tera(ia dirigida a o"Detivos tem(rano o al tratamiento est>ndar =#ontrol? en los "lo@ues generados (or ordenador de dos a o# o aHos% Bas asigna#iones de estudio del gru(o se situaron en sellados, o(a#os, so"res distri"uidas al azar, las #uales :ueron a"iertas (or un miem"ro del (ersonal del os(ital @ue no :ue uno de los investigadores del estudio% &ratamiento Bos (a#ientes :ueron tratados en una unidad de nueve #amas en el servi#io de urgen#ias (or un m;di#o de urgen#ias, dos residentes y tres en:ermeras% 0 El estudio se llev+ a #a"o durante el tratamiento de rutina de otros (a#ientes en el servi#io de urgen#ias% Des(u;s de la #ateteriza#i+n venosa #entral y arterial, los (a#ientes del gru(o de tratamiento est>ndar :ueron tratados segFn el #riterio de los #lni#os de a#uerdo #on un (roto#olo (ara el so(orte emodin>mi#o ,. = Iigura . ?, #on la #onsulta de #uidados intensivos, y :ueron admitidos (ara la aten#i+n os(italaria a la "revedad (osi"le % Sangre, orina, y otros es(e#menes (ertinentes (ara el #ultivo se o"tuvieron en el de(artamento de emergen#ia antes de la administra#i+n de anti"i+ti#os% Bos anti"i+ti#os se administraron a la dis#re#i+n de los m;di#os @ue tratan% Ba tera(ia antimi#ro"iana se #onsider+ ade#uado si la sensi"ilidad in vitro de los mi#roorganismos identi:i#ados #orres(onda #on el anti"i+ti#o (arti#ular ordenadas en el servi#io de urgen#ias% ,, Bos (a#ientes asignados a (rin#i(ios de la tera(ia de meta'dirigida re#i"ieron un #at;ter venoso #entral #a(az de medir la satura#i+n de oxgeno venosa #entral =Ed$ards Bi:es#ien#es, 8rvine, *ali:ornia?, y :ue #one#tado a un es(e#tro:ot+metro #om(utarizado (ara el monitoreo #ontinuo% Bos (a#ientes :ueron tratados en el de(artamento de emergen#ia de a#uerdo #on un (roto#olo (ara la tera(ia dirigida a o"Detivos tem(rana = Iigura , I8)ARA , Proto#olo (ara la tera(ia tem(rana dirigida (or metas%? durante al menos seis oras y :ueron trasladados a las (rimeras #amas de os(italiza#i+n dis(oni"les%Monitoreo de la satura#i+n venosa #entral de oxgeno des(u;s se sus(endi+% Bos m;di#os de #uidados intensivos =intensivistas, "e#arios y residentes @ue (restan las ,1 oras en el lo#al de #o"ertura? asumen el #uidado de todos los (a#ientes, (ero los m;di#os no esta"an al tanto de las asigna#iones de gru(os de estudio de los (a#ientes% Bos investigadores del estudio no in:luy+ en la aten#i+n al (a#iente en la unidad de #uidados intensivos% El (roto#olo :ue el siguiente% An "olo de 2-- ml de #ristaloides se administr+ #ada 0- minutos (ara lograr una (resi+n venosa #entral de 5 a ., mm de Hg% Si la (resi+n arterial media :ue de menos de 42 mm de Hg, vaso(resores :ueron dadas a mantener una (resi+n arterial media de al menos 42 mm de Hg% Si la (resi+n arterial media :ue mayor @ue E- mm de Hg, vasodilatadores se les dio asta @ue :ue de E- mm Hg o (or de"aDo% Si la satura#i+n de oxgeno venosa #entral era menos de 6- (or #iento, los gl+"ulos roDos se trans:undieron (ara lograr un emato#rito de al menos 0- (or #iento% Des(u;s de la (resi+n venosa #entral, (resi+n arterial media, y el emato#rito se o(timiza (or lo tanto, si la satura#i+n de oxgeno venosa #entral era menos de 6- (or #iento, la administra#i+n de do"utamina se ini#i+ a una dosis de ,,2 g (or <ilogramo de (eso #or(oral (or minuto, una dosis @ue era aument+ en ,,2 g (or <ilogramo (or minuto #ada 0- minutos asta @ue la satura#i+n de oxgeno venosa #entral era 6- (or #iento o su(erior, o asta @ue se le dio una dosis m>xima de ,- mg (or <ilogramo (or minuto%Ba do"utamina se disminuy+ la dosis o interrum(irse si la (resi+n arterial media :ue de menos de 42 mm Hg o si el ritmo #arda#o esta"a (or en#ima de .,- latidos (or minuto% Para disminuir el #onsumo de oxgeno, los (a#ientes en los @ue no se (uede lograr la o(timiza#i+n emodin>mi#a re#i"i+ ventila#i+n me#>ni#a y sedantes% Bas medidas de resultado

&em(eratura de los (a#ientes, el ritmo #arda#o, la (rodu##i+n de orina, la (resi+n arterial y la (resi+n venosa #entral se midieron de :orma #ontinua durante las (rimeras 4 oras del tratamiento y se evaluaron #ada ., oras durante 6, oras% Arterial y los valores de gases sanguneos venosos =in#luyendo la satura#i+n de oxgeno venosa #entral medido in vitro (or #o'oximetra/ Nova Biomedi#al, Jalt am, MA?, las #on#entra#iones de la#tato, y las varia"les rela#ionadas #on la #oagula#i+n y las varia"les #lni#as ne#esarias (ara la determina#i+n de la :isiologa aguda y #r+ni#a de la Salud Evalua#i+n =APA*HE 88? (untua#i+n =en una es#ala de - a 6., #on las (untua#iones m>s altas indi#an una dis:un#i+n org>ni#a m>s grave?, ,0 la sim(li:i#ado aguda Puntua#i+n Iisiologa 88 =SAPS 88, en una es#ala de - a .61, #on (untua#iones m>s altas indi#an m>s grave dis:un#i+n de +rganos?, ,1 y el +rgano Puntua#i+n dis:un#i+n mFlti(le =M7DS, en una es#ala de - a ,1, #on las (untua#iones m>s altas indi#an una dis:un#i+n org>ni#a m>s grave? ,2 se o"tuvieron en la lnea de "ase =- oras? ya los 0, 4, .,, ,1 , 04, 15, 4- y 6, oras% ,,,4 Bos resultados de las (rue"as de la"oratorio ne#esarias (ara :ines del estudio se dieron a #ono#er s+lo a los investigadores del estudio% Bos (a#ientes :ueron seguidos durante 4- das o asta la muerte%&am"i;n se examin+ el #onsumo de re#ursos sanitarios =indi#ado (or la dura#i+n de la tera(ia #on vaso(resores y ventila#i+n me#>ni#a y la dura#i+n de la estan#ia os(italaria?% An>lisis estadsti#o Ba mortalidad os(italaria :ue el (unto :inal (rimario de e:i#a#ia% Bos o"Detivos se#undarios :ueron los (untos :inales de reanima#i+n, las (untua#iones de dis:un#i+n de +rganos, las varia"les rela#ionadas #on la #oagula#i+n, los tratamientos administrados, y el #onsumo de re#ursos sanitarios% Su(oniendo una tasa de re# azo o ex#lusi+n de .- (or #iento, un ti(o de dos #aras 8 tasa de error de 2 (or #iento, y una (oten#ia de 5- (or #iento, se #al#ul+ @ue un tamaHo de muestra de ,4- (a#ientes @ue se re@uiere (ara (ermitir la dete##i+n de una redu##i+n del .2 (or #iento en la mortalidad os(italaria% Estima#iones de !a(lan'Meier de la mortalidad, Dunto #on rela#iones de riesgo y los intervalos de #on:ianza del E2 (or #iento, se utiliza (ara des#ri"ir el riesgo relativo de muerte% Bas di:eren#ias entre los dos gru(os en la lnea de "ase se (ro"aron #on el uso de la (rue"a t de Student, la (rue"a de # i'#uadrado o la (rue"a de suma de rangos de Jil#oxon% An>lisis in#rementales del >rea "aDo la #urva se realizaron (ara #uanti:i#ar las di:eren#ias durante el intervalo de la lnea de "ase a seis oras des(u;s del ini#io del tratamiento% Para los datos a las seis oras, el an>lisis de #ovarianza se utiliz+ #on los valores de la lnea "ase #omo las #ovaria"les% Bos modelos mixtos se utilizaron (ara evaluar el e:e#to del tratamiento so"re las varia"les se#undarios (redeterminados durante el intervalo de 6 a 6, oras des(u;s del ini#io del tratamiento% ,6 An ., miem"ros de seguridad externa, la e:i#a#ia, y el #omit; de monitoreo de datos an>lisis intermedios inde(endientes, #rti#a de los datos des(u;s de un ter#io y dos ter#ios de los (a#ientes a"an sido ins#ritos y en am"as o#asiones se re#omienda @ue se siga el Dui#io%Para el aDuste de los dos an>lisis intermedios, la :un#i+n de gasto al:a DeMets y Ban ,5 se utiliz+ (ara determinar @ue un valor de ( de -,-1 o menos se #onsider+ estadsti#amente signi:i#ativo% RESAB&AD7S *ara#tersti#as Base'Bine Se evaluaron ,55 (a#ientes, un 5,6 (or #iento :ueron ex#luidos o no su #onsentimiento (ara (arti#i(ar% Bos ,40 (a#ientes (arti#i(antes :ueron asignados aleatoriamente a someterse a #ual@uier tratamiento est>ndar o tera(ia dirigida a o"Detivos tem(rana, ,04 (a#ientes #om(letaron el (erodo de estudio ini#ial de seis oras% &odos los ,40 se in#luyeron en el an>lisis (or inten#i+n de tratar% Bos (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar se @uedaron un tiem(o signi:i#ativamente m>s #orto en el servi#io de urgen#ias de los asignados a la tera(ia tem(rana dirigida (or metas =media KL DEM, 4,0 L 0,, vs 5,- L ,,. oras, ( N-,--.?% No u"o di:eren#ia signi:i#ativa entre los gru(os en ninguna de las #ara#tersti#as de lnea de "ase, in#luyendo la ade#ua#i+n y la dura#i+n de la tera(ia #on anti"i+ti#os = &a"la . &ABBA . Base de la lnea de *ara#tersti#as de los (a#ientes%?% Bos signos vitales, (untos :inales de reanima#i+n, las (untua#iones de dis:un#i+n de +rganos, y las varia"les rela#ionadas #on la #oagula#i+n tam"i;n :ueron similares en los dos gru(os de estudio de lnea de "ase = &a"la , &ABBA , signos vitales, reanima#i+n (untos :inales, Partituras dis:un#i+n org>ni#a, y varia"les de #oagula#i+n%? % Oeintisiete (a#ientes no #om(letaron el (erodo de estudio de seis oras ini#ial =.1 asignados a la tera(ia est>ndar y .0 asignados a (rin#i(ios de meta de la tera(ia dirigida?, (or las siguientes razones3 la interru(#i+n del tratamiento m;di#o agresivo =en 2 (a#ientes en #ada gru(o?, la

interru(#i+n del tratamiento @uirFrgi#o agresivo =en , (a#ientes en #ada gru(o?, la ne#esidad de una interven#i+n @uirFrgi#a inmediata =en 1 (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar y 0 asignados a la tera(ia dirigida a o"Detivos antes de tiem(o?, la ne#esidad de una interven#i+n urol+gi#a, #ardiol+gi#o o (ro#edimientos angiogr>:i#os =en , (a#ientes en #ada gru(o?, y la negativa a #ontinuar su (arti#i(a#i+n =en . (a#iente de #ada gru(o? =P P -%EE (ara todas las #om(ara#iones?% No u"o di:eren#ias signi:i#ativas entre los (a#ientes @ue #om(letaron el (eriodo de estudio ini#ial de seis oras y los @ue no lo i#ieron en ninguna de las #ara#tersti#as ini#iales o de lnea de "ase de las #onstantes vitales, los (untos :inales de reanima#i+n, las (untua#iones de dis:un#i+n de +rganos, o la #oagula#i+n rela#ionados varia"les =datos no mostrados?% Bos signos vitales y Reanima#i+n (untos :inales Durante las (rimeras seis oras des(u;s del #omienzo del tratamiento, no u"o di:eren#ia signi:i#ativa entre los dos gru(os de estudio en la :re#uen#ia #arda#a media =( P -,,2? o la (resi+n venosa #entral =P P -,,,? = &a"la , ?% Durante este (erodo, la (resi+n arterial media :ue signi:i#ativamente menor en el gru(o asignado a la tera(ia est>ndar @ue en el gru(o asignado a la tera(ia meta'dirigida tem(rana =P N-,--.?, (ero en am"os gru(os el o"Detivo de 42 mm Hg o mayor :ue re#i"ido (or todos los (a#ientes% El o"Detivo de 6- (or #iento o su(erior (ara la satura#i+n de oxgeno venosa #entral se en#ontr+ #on 4-,, (or #iento de los (a#ientes en el gru(o de tera(ia est>ndar, en #om(ara#i+n #on E1,E (or #iento de los del gru(o de (rin#i(ios de la tera(ia =P N-,--.?% Bos o"Detivos emodin>mi#os #om"inados de la (resi+n venosa #entral, (resi+n arterial media, y la (rodu##i+n de orina =#on aDuste (ara los (a#ientes #on insu:i#ien#ia renal en eta(a terminal? se lograron en un 54%. (or #iento del gru(o de tratamiento est>ndar, en #om(ara#i+n #on el EE,, (or #iento de la (rimera tera(ia gru(o =P N-,--.?% Durante este (erodo, los (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar tuvieron una satura#i+n signi:i#ativamente menor venosa #entral de oxgeno =P N-,--.? y un mayor d;:i#it de "ase =P P -,--4? @ue los asignados a (rin#i(ios de meta de la tera(ia dirigida, los dos gru(os tuvieron similares #on#entra#iones de la#tato =P P -,4,? y valores de (H similares =P P -,,4?% Durante el (erodo de 6 a 6, oras des(u;s del ini#io del tratamiento, los (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar tenan un ritmo #arda#o signi:i#ativamente mayor =P P -,-1? y una (resi+n arterial media signi:i#ativamente menor =P N-,--.? @ue los (a#ientes asignados a gol tem(rano tera(ia dirigida/ los dos gru(os tenan una (resi+n venosa #entral similares =P P -,45?% Durante este (erodo, los asignados a la tera(ia est>ndar tam"i;n tenan una satura#i+n signi:i#ativamente menor venosa #entral de oxgeno @ue los asignados a la tera(ia meta'dirigida tem(rana =P N-,--.?, as #omo una #on#entra#i+n de la#tato mayor =P P -,-,?, una mayor "ase de d;:i#it =P N-,--.?, y un (H m>s "aDo =P N-,--.?% Ba dis:un#i+n de +rganos y varia"les de #oagula#i+n Durante el (erodo de 6 a 6, oras, la (untua#i+n APA*HE 88, SAPS 88 y M7DS :ueron signi:i#ativamente mayores en los (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar @ue en los (a#ientes asignados a la tera(ia meta'dirigida (re#oz =P N-,--. (ara todas las #om(ara#iones? = &a"la , ?%Durante este (erodo, el tiem(o de (rotrom"ina :ue signi:i#ativamente mayor en los (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar @ue en los asignados a la tera(ia meta'dirigida tem(rana =P P -,--.?, al igual @ue la #on#entra#i+n de los (rodu#tos de :i"rina's(lit =P N-,--.? y la #on#entra#i+n de D'dmero =P P -,--4?% Bos dos gru(os tenan un tiem(o similar de trom"o(lastina (ar#ial =P P -,-4?, la #on#entra#i+n de :i"rin+geno =P P -,,.?, y re#uento de (la@uetas =( P -,2.? = &a"la , ?% Mortalidad Bas tasas de mortalidad os(italaria :ueron signi:i#ativamente mayores en el gru(o de tera(ia est>ndar @ue en el gru(o tem(rano'tera(ia =P P -,--E?, al igual @ue la mortalidad a los ,5 das =( P -,-.? y 4- das =P P -,-0? = &a"la 0 &ABBA 0 !a(lan'Meier estima#iones de mortalidad y #ausas de muerte en el os(ital%?% Ba di:eren#ia entre los gru(os en la mortalidad a los 4- das re:leDa (rin#i(almente la di:eren#ia en la mortalidad os(italaria% Se o"tuvieron resultados similares des(u;s de los datos de los ,6 (a#ientes @ue no #om(letaron el (erodo de estudio ini#ial de seis oras :ueron ex#luidos del an>lisis =datos no (resentados?% Ba tasa de mortalidad en el os(ital de"ido a un #ola(so #ardiovas#ular sF"ita :ue signi:i#ativamente mayor en el gru(o de tera(ia est>ndar @ue en el gru(o de (rin#i(ios del tratamiento =P P -,-,?, la tasa de muerte (or :allo multiorg>ni#o :ue similar en los dos gru(os =P P -,,6?% Bos tratamientos administrados

Durante las (rimeras seis oras de los (a#ientes asignados a la tera(ia tem(rana dirigida (or metas re#i"ieron signi:i#ativamente m>s :luido @ue los asignados al tratamiento est>ndar =P N-,--.? y la trans:usi+n de #;lulas roDas #on m>s :re#uen#ia re#i"ida =P N-,--.? y el a(oyo inotr+(i#o =P N-%--. ?, mientras @ue una (ro(or#i+n similar de (a#ientes en los dos gru(os de vaso(resores re@ueridos =P P -,4,? y la ventila#i+n me#>ni#a =( P -,E-? = &a"la 1 &ABBA 1 tratamientos administrados%?%Durante el (erodo de 6 a 6, oras, sin em"argo, los (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar re#i"ieron signi:i#ativamente m>s :luido @ue los asignados a la tera(ia tem(rana dirigido a metas =P P -,-.? y m>s a menudo re#i"ido trans:usi+n de #;lulas roDas =P N-,--.? y vaso(resores =P P -,-0? y se someti+ a ventila#i+n me#>ni#a =( N-,--.? y la #ateteriza#i+n de la arteria (ulmonar =P P -,-1?, la tasa de uso de agentes inotr+(i#os :ue similar en los dos gru(os =P P -,.1? = &a"la 1 ?% Durante todo el (erodo de lnea de "ase a 6, oras des(u;s del ini#io del tratamiento, no u"o di:eren#ia signi:i#ativa entre los dos gru(os en el volumen total de l@uido administrado =P P -,60? o la tasa de uso de agentes inotr+(i#os =P P -,.2? , aun@ue una mayor (ro(or#i+n de los (a#ientes asignados a la tera(ia est>ndar @ue de los asignados a la tera(ia dirigida a un o"Detivo vaso(resores tem(rana re#i"ido =P P -,-,? y ventila#i+n me#>ni#a =( P -,-,? y se someti+ a #ateterismo de la arteria (ulmonar =P P -,-.?, y una (ro(or#i+n menor @ue re@uiri+ trans:usi+n de #;lulas roDas =P N-,--.?% Aun@ue es similar entre los gru(os en la lnea de "ase =( P -,E.?, el emato#rito medio durante este (erodo de 6, oras :ue signi:i#ativamente menor en el gru(o de tera(ia est>ndar @ue en el gru(o de tera(ia tem(rana =P N-,--.?% A (esar de la trans:usi+n de gl+"ulos roDos, @ue era signi:i#ativamente m>s "aDo @ue el valor o"tenido en la lnea de "ase en #ada gru(o =( N-,--. (ara am"as #om(ara#iones? = &a"la , ?% El #onsumo de re#ursos sanitarios No u"o di:eren#ias signi:i#ativas entre los dos gru(os en la dura#i+n media del tratamiento #on vaso(resores =,,1 L 1,, vs .,E L 0,. das, ( P -,1E?, la dura#i+n media de la ventila#i+n me#>ni#a =E,- L E,- vs .0,. L ..,1 das, P P -,05?, o la dura#i+n media de la estan#ia en el os(ital =.0,- L .0,6 vs .0,, L .0,5 das, P P -,21?% Sin em"argo, de los (a#ientes @ue so"revivieron asta el alta os(italaria, los asignados a la tera(ia est>ndar se a"a @uedado mu# o m>s tiem(o en el os(ital @ue los asignados a la tera(ia dirigida a o"Detivos tem(rana =.5,1 L .2,- vs .1,4 L .1,2 das, ( P -,-1?% D8S*AS8QN Ba se(sis grave y s o#< s;(ti#o son #omunes y se aso#ian #on una mortalidad #onsidera"le y sustan#ial el #onsumo de re#ursos sanitarios% Se estima @ue ay 62.%--- #asos =0,- #asos (or #ada .%--- a"itantes? de se(sis o s o#< s;(ti#o en los Estados Anidos #ada aHo, y son res(onsa"les de m>s muertes #ada aHo #omo el in:arto de mio#ardio agudo =,.2%---, o el E,0 (or #iento de todas las muertes?% ,E En las (ersonas mayores, la in#iden#ia de se(sis o s o#< s;(ti#o y las tasas de mortalidad rela#ionadas son sustan#ialmente su(eriores a los de las (ersonas m>s D+venes% El #re#imiento (roye#tado de la (o"la#i+n de edad avanzada en los Estados Anidos #ontri"uir> a un aumento de la in#iden#ia de .%2 (or #iento (or aHo, (rodu#iendo un estimado de E01%--- y .%..-%--- #asos de los aHos ,-.- y ,-,-, res(e#tivamente% ,E El a#tual #osto anual de esta en:ermedad se estima ser R .4,6 mil millones% ,E Ba transi#i+n entre el sndrome de res(uesta in:lamatoria sist;mi#a a la se(sis grave y s o#< s;(ti#o im(li#a una gran #antidad de #am"ios (atog;ni#os, in#luidas las anomalas #ir#ulatorias @ue dan lugar a la i(oxia tisular glo"al% .,, Estos #am"ios (atog;ni#os an sido la diana tera(;uti#a de los estudios de resultados anteriores% ., Aun@ue esta transi#i+n se (rodu#e en el tiem(o, tanto (or el os(ital y en el os(ital, en el resultado interven#iones estudios generalmente se an ini#iado des(u;s de la admisi+n a la unidad de #uidados intensivos% ., En los estudios de o(timiza#i+n emodin>mi#a dirigida a o"Detivos, en (arti#ular, no ay ningFn "ene:i#io en t;rminos de los resultados #on res(e#to a los (untos normales y su(ranormal emodin>mi#os :inales, as #omo los guiados (or la satura#i+n de oxgeno venoso mixto% E,.0 Por el #ontrario, a (esar de @ue (arti#i(aron (a#ientes #on menor satura#i+n venosa #entral de oxgeno y la (resi+n venosa #entral in:erior a los estudiados (or )attinoni et al% E y #on una #on#entra#i+n de la#tato mayor @ue las estudiadas (or Hayes et al%, .0 @ue en#ontraron "ene:i#ios signi:i#ativos #on res(e#to a los resultados #uando se a(li#+ o"Detivo de la tera(ia dirigida en una eta(a tem(rana de la en:ermedad%En los (a#ientes #on s o#< s;(ti#o, (or eDem(lo, Hayes et al% o"servaron una tasa de mortalidad intra os(italaria m>s alto #on la o(timiza#i+n emodin>mi#a agresiva en la unidad de

#uidados intensivos =6. (or #iento? @ue #on el tratamiento de #ontrol =2, (or #iento?, mientras @ue se o"serv+ una menor tasa de mortalidad en (a#ientes #on s o#< s;(ti#o asignado a la tera(ia tem(rana dirigida (or metas = 1,,0 (or #iento? @ue en los asignados al tratamiento est>ndar =24,5 (or #iento?% Bos "ene:i#ios de la tera(ia tem(rana dirigida (or metas en t;rminos de resultados son multi:a#toriales% Ba in#iden#ia de la muerte de"ido a un #ola(so #ardiovas#ular re(entina en el gru(o de tera(ia est>ndar era a(roximadamente el do"le @ue en el gru(o asignado a la tera(ia dirigida a un o"Detivo tem(rano, lo @ue sugiere @ue una transi#i+n a"ru(ta a la en:ermedad severa es una #ausa im(ortante de muerte tem(rana% Ba identi:i#a#i+n (re#oz de los (a#ientes #on en:ermedad insidiosa = i(oxia tisular mundial a#om(aHada de signos vitales esta"les? a#e (osi"le la r>(ida a(li#a#i+n de la meta de la tera(ia dirigida% Si el #ola(so #ardiovas#ular sF"ito se (uede (revenir, la #onsiguiente ne#esidad de vaso(resores, ventila#i+n me#>ni#a y #ateteriza#i+n de la arteria (ulmonar =y sus riesgos aso#iados? disminuye% Adem>s de ser un estmulo del sndrome de res(uesta in:lamatoria sist;mi#a, la i(oxia tisular mundial #ontri"uye de :orma inde(endiente a la a#tiva#i+n endotelial y la altera#i+n del e@uili"rio omeost>ti#o entre la #oagula#i+n, la (ermea"ilidad vas#ular, y el tono vas#ular% 0- Estos son me#anismos #lave @ue #ondu#en a la insu:i#ien#ia mi#ro#ir#ula#i+n, la i(oxia del teDido re:ra#tario y dis:un#i+n org>ni#a% ,,0- *uando el tratamiento tem(rano no es #om(leta, la (rogresi+n de la en:ermedad grave (uede ser muy avanzado en el momento del ingreso en la unidad de #uidados intensivos% .4 Aggressive o(timiza#i+n emodin>mi#a y otras tera(ias ., realizado a (artir de enton#es (uede ser in#om(leta e:e#tiva o in#luso (erDudi#ial% .0 El valor de las medi#iones de la satura#i+n de oxgeno venosa en la aur#ula dere# a o la vena #ava su(erior =satura#i+n de oxgeno venosa #entral? en lugar de en la arteria (ulmonar =satura#i+n de oxgeno venoso mixto? se a de"atido, 0. , en (arti#ular, #uando los valores de satura#i+n est>n (or en#ima de 42 (or #iento% En los (a#ientes en la unidad de #uidados intensivos @ue tienen s o#< s;(ti#o i(erdin>mi#o, la satura#i+n de oxgeno venoso mixto rara vez (or de"aDo del 42 (or #iento% 0, Por el #ontrario, se examinaron los (a#ientes durante la :ase de reanima#i+n en los @ue se re@uiere el suministro de oxgeno su(lementario =#ara#terizada (or un disminu#i+n de la satura#i+n venosa mixta de oxgeno y un aumento de la #on#entra#i+n de la#tato?, #uando la satura#i+n de oxgeno venosa #entral generalmente ex#eden la satura#i+n de oxgeno venoso mez#lado% 00,01 Ba satura#i+n de oxgeno venosa #entral ini#ial :ue de menos de 2- (or #iento en am"os gru(os de estudio% Ba satura#i+n de oxgeno venoso mixto se estima en un 2 a .0 (or #iento m>s "aDa en la arteria (ulmonar 00 y .2 (or #iento menor en el le# o es(l>#ni#o% 02 Aun@ue no es num;ri#amente e@uivalentes, estos rangos de valores son (atol+gi#amente e@uivalente y se aso#ian #on una alta mortalidad% 0,, 04 Entre todos los (a#ientes en el estudio en el @ue las metas #on res(e#to a la (resi+n venosa #entral, (resi+n arterial media, y la (rodu##i+n de orina durante las (rimeras seis oras :ueron re#i"idos, el 0E,5 (or #iento de los asignados a la tera(ia est>ndar se en#ontra"an todava en este oxgeno'de(endiente :ase de reanima#i+n a las seis oras, en #om(ara#i+n #on el 2,. (or #iento de los asignados a la tera(ia tem(rana dirigida (or metas% El #om"inado de 24,2 (or #iento en la mortalidad os(italaria de este 0E,5 (or #iento de los (a#ientes, @ue esta"an en alto riesgo de #om(romiso emodin>mi#o, es #onsistente #on los resultados de estudios (revios en la unidad de #uidados intensivos% 0,,04 En un ensayo a"ierto, aleatorizado, (ar#ialmente #egado, ay intera##iones inevita"les durante el (erodo ini#ial del estudio% A medida @ue avanza"a el estudio, los (a#ientes del gru(o de tera(ia est>ndar (ueden a"er re#i"ido algFn ti(o de meta de la tera(ia dirigida, lo @ue redu#e el e:e#to del tratamiento% Esta redu##i+n (uede a"er sido #om(ensado (or el ligero (ero in erente sesgo resultante de la in:luen#ia dire#ta de los investigadores en el #uidado de los (a#ientes en el gru(o de tratamiento% El (erodo de (oten#ial de sesgo :ue E,E L .E,2 (or #iento del os(ital general (ermane#er en el gru(o de tera(ia est>ndar y 6,, L .,,- (or #iento de los @ue en el gru(o asignado a (rin#i(ios de la tera(ia dirigida a un o"Detivo =P P -,,-?% Este intervalo :ue mnimo en #om(ara#i+n #on los de estudios (revios E,.0 (or@ue los m;di#os @ue asumen la res(onsa"ilidad (or el resto de la os(italiza#i+n :ueron #om(letamente #egados a la orden de asigna#i+n al azar% Se #on#luye @ue la tera(ia dirigida a un o"Detivo (revisto en las (rimeras eta(as de la se(sis grave y s o#< s;(ti#o, a (esar de @ue re(resentan s+lo un "reve (erodo, en #om(ara#i+n #on la estan#ia os(italaria en general, tiene "ene:i#ios signi:i#ativos a #orto (lazo y largo (lazo% Estos "ene:i#ios surgen de la identi:i#a#i+n (re#oz de los (a#ientes #on alto riesgo de #ola(so

#ardiovas#ular y de interven#i+n tera(;uti#a tem(rana (ara resta"le#er el e@uili"rio entre el suministro de oxgeno y la demanda de oxgeno% En el :uturo, los investigadores @ue realizan ensayos de resultado en los (a#ientes #on se(sis de"en tener en #uenta la #alidad y el momento de la reanima#i+n antes de la ins#ri(#i+n #omo una varia"le de resultado im(ortante%