DISFUNCIN ENDOTELIAL

Quin aspire a ser mdico, debe saber que cuando el titulo se adquiere; el estudio ha de ser de todos los das y de todos los aos y de toda la vida"

Nature. 1993; 362: 801-809

Endotelio
Las clulas endoteliales (CE), ejercen un papel dual como sensor y transmisor de seales. Las CE son capaces de detectar cambios a nivel vascular tanto de tipo fsico (pe estrs mecnico producido por el flujo sanguneo, la presin arterial o la distensin de la pared), como de tipo qumico (pe liberacin de sustancias por parte de las clulas sanguneas o de los tejidos).

ESTIMULO MECANICO Presin Shear Stress

ESTIMULO HORMONAL Sustancias vasoactivas

RESPUESTA ENDOTELIAL

Respuesta Endotelial
Molculas vasoactivas Trombina, plasmina Metabolitos del AA BK, 5HT, ADP Clulas circulantes Plaquetas Leucocitos Fuerzas fsicas Flujo sanguneo Presin arterial Distensin

Endotelio

Adhesin de leucocitos Barrera selectiva

Transduccin de fuerzas mecnicas

NO, PG I2, TX A2, O2.OH MCP-1, IL-1, TGF- PDGF, FGF, VEGF VCAM-1, ICAM-1, E y P Selectina t-PA, PAI-1, Trombomodulina

Coagulacin

Agregacin de plaquetas

Fibrinolisis

Tono vascular

Proliferacin CML

Endotelio
Funciones
Antitrombtica:
Inhibe adhesin plaquetaria Inhibe coagulacin Regula fibrinolisis Mantiene tono vascular

Controla actividad de clulas musculares lisas (CML):

Tono vascular Antiproliferativa

Permeabilidad vascular: Modula trnsito de macromolculas

(lipoproteinas)

Antiadhesiva: Modula adhesin de leucocitos (monocitos, linfocitos) a la

pared arterial
Luscher T. N Engl J Med 1994

Sustancias Vasoactivas
ENDOTELIO

Endotelio

VASOCONSTRICCION
ENDOTELINA 1 ANGIOTENSINA II ESPECIES REACTIVAS DE O2

VASODILATACION
XIDO NTRICO (EDRF) BRADICININAS PROSTAGLANDINAS

TONO VASCULAR

Respuesta Endotelial
Sustancias Vasoactivas
Vasoconstrictores intrnsecos
Endotelina-1 (ET-1) Otros factores derivadosa del endotelio: Tromboxano A2, Especies Reactivas de O2 (ROS)

Vasodilatadores intrnsecos
Oxido Ntrico (ON) Prostaciclina (PG I2), Prostaglandinas Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio Otros: Factor Activador de Plaquetas (PAF), Factor de Crecimiento Transformante (TGF- ), Citoquinas (IL-1, Il-6, Il-8) Fuerzas de rozamiento vascular (shear stress)

Vasoconstrictores extrnsecos

Vasodilatadores extrnsecos

Angiotensina II (AGT-II) Bradikinina, acetilcolina Adrenalina y noradrenalina Adrenomedulina, Pptido natriurtico tipo C Vasopresina Neurotransmisores no colinrgicos no adrenrgicos

Respuesta Endotelial
Moduladores Inflamatorios
Proinflamatorios
ICAM-1 VCAM-1 E-Selectina

Antiinflamatorios
Oxido Ntrico Factor Nuclear Kappa Beta (NF - )

Moduladores de Hemostasia
Antitrombticos
NO PG I2 Activador del plasmingeno Protena C Inhibidor del FT WFv

Protrombticos
ET-1 Radicales de O2 PAI-1 TX A2 Factor tisular Fibringeno

Balance Trombtico

Respuesta Endotelial
Moduladores del Crecimiento (Mitognesis / Angiognesis)
Promotores
Endotelina 1 Angiotensina II Radicales superoxido PDGF FGF ILGF

Inhibidores
Oxido Ntrico Prostaciclina -TGF Heparina sulfato Peptido natriuretico tipo C

Produccin ON
Los estmulos fisiolgicos para la produccin basal de ON en cualquier vaso sanguneo son el flujo pulstil de los vasos y la fuerza de rozamiento vascular (shear stress)

Produccin ON
Activacin de la eNOS va independiente del calcio
Mecanismo por el cual la insulina activa por medio de la PI 3-kinasa la estimulacin de la eNOS

Vasodilatacin

IRS-1: Sustrato del receptor de insulina

PI 3-kinasa: Fosfatidil inositol 3-kinasa

MAP-kinasa: proteina kinasa asociada al AMP

Disfuncin Endotelial
Desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial Predispone a la inflamacin, vasoconstriccin e incremento de permeabilidad vascular

Alteracin de la Permeabilidad Vascular

Disfuncin Endotelial

Unin intercelular a travs de sistema microvesicular: caveolas y glucoclix (rico en glucosaminoglicanos sulfatados): Absorcin Selectiva. Prdida de la capacidad de controlar el trfico permite el depsito de molculas circulantes: fibringeno, LDL.

Alteracin de la Permeabilidad Vascular

Mecanismos: contraccin celular mediado desorganizacin del citoesqueleto celular por calcio y

Disfuncin Endotelial

Consecuencias:
Ingreso de lpidos Retencin de LDL en subendotelio, por interaccin con proteoglicanos de la matriz: heparn sulfato (sntesis , degradacin ) Modificacin LDL: oxidacin, proteolisis, agregacin

Alteracin de la Permeabilidad Vascular

Oxidacin inicial de LDL genera LDL mnimamente oxidado, el cual activa al NF-KB

Disfuncin Endotelial

Quin oxida al LDL?: 12/15 lipoxigenasa y mieloperoxidasa

Oxidacin adicional de LDL genera LDL-Ox que interacta con la matriz retencin y agregacin lipdica

Reclutamiento del Monocito

Disfuncin Endotelial
Inflamacin
LDL mnimamente oxidado, activa NF-KB

NF-KB es un factor de transcripcin , responsable de la expresin coordinada de genes a travs del enlace especfico a promotores de genes y sitios reforzadores

TNF- e IL-1 activan NF-KB

Disfuncin Endotelial
Inflamacin
Adherencia del Monocito:
Selectinas (enlaces de baja afinidad)
P-Selectina: rodamiento leucocitario fase temprano E-Selectina: rodamiento tardo y migracin transendotelial

Inmunoglobulinas (unin firme monocito CE)

ICAM-1, unin a LFA-1 y Mac-1 (ligandos) VCAM-1, unin a VLA-4

Reclutamiento del Monocito

Disfuncin Endotelial
Inflamacin Transmigracin del Monocito:
Chemokinas (enlaces de baja afinidad)
MCP-1: potente quimioatrayente del monocito, a travs de unin a CCR2 Reclutamiento de monocitos

Diferenciacin Monocito Macrfago

M-CSF: unin a travs de receptores: scavenger A (internaliza colesterol) y CD36 Macrfago produce TNF- e IL-1, que activan + NF-KB Especies reactivas : > oxidacin del LDL

Interacciones Celulares

Formacin de Clula Espumosa

Disfuncin Endotelial
Disregulacin del tono vascular
Hemodinmica Local
Regiones vasculares con flujo laminar: protegidas Regiones con flujo lento u oscilatorio (bifurcaciones, curvaturas): Stress mecnico: Modificacin en el patrn gnico Los cambios se deben a elementos de respuesta al flujo (SSRE) El flujo modula activacin de mltiples factores de transcripcin: NK-KB, Egr-1, c-jun, c-fos

Disfuncin Endotelial
Disregulacin del tono vascular
Oxido Ntrico disminuido: mediado por LDL:
Alteracin de la produccin: actividad neta de eNOS fraccin de eNOS unida a caveolina-1 (insensible a la regulacin calcio - calmodulina) degradacin de NO inhibicin competitiva de eNOS mediado por ADMA (Dimetilarginina Asimtrica)

Produccin ON

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Disfuncin Endotelial
Disregulacin del tono vascular
SHEAR STRESS
Hypertension 42: 985990, 2003

Proteinas metiltransferasas de arginina HIPERCOLESTEROLEMIA

Atherosclerosis 161: 375380, 2002

Argininas metiladas PMTA-1

ADMA
HTA en ANCIANOS

Dimetilarginina Asimtrica (ADMA)

Circulation 107: 18911895, 2003

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Disfuncin Endotelial
Disregulacin del tono vascular

Especies Reactivas de O2 (ROS)

Atenan ON y forman Peroxinitrito:
Oxidacin de LDL Degradacin del cofactor de eNOS: Tetrahidropterina (BH4) desacople de eNOS FP15: descompone peroxinitrito, y previene dfx endotelial

Mol Med 2002;8: 571580

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Disfuncin Endotelial
Disregulacin del tono vascular
Angiotensina II

ROS por estimular NADPH oxidasa

Promueve inflamacin vascular Administracin de IECA en humanos HTA

Circulation 101: 16531659, 2000 J Hypertens 20: 7178, 2002 J Cardiovasc Pharmacol 27[Suppl 2]: S13 S18, 1996

Disfuncin Endotelial
Homocistena
Derivado de desmetilacin de metionina Elevaciones leves a moderadas por
Deficiente ingesta de ac flico Uso de metotrexate, carbamazepina IRC, hipotiroidismo

Acumulacin de ADMA por inhibicin de DDAH Reduce biodisponibilidad de NO por exceso oxidativo Suplemento de ac flico niveles de homocistena y mejor DE en nios con IRC
Circulation 105: 18101815, 2002

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Disfuncin Endotelial
Diabetes
Sealizacin alterada
Via para fosforilacin y activacin de eNOS es infrarregulada Va para actividad mitognica y proliferativa no afectada

Hiperglicemia productos finales de glicacin avanzada (AGE):

Atenuan NO y producen DE Induce ROS Promueve inflamacin vascular: expresin
IL-6 VCAM-1 MCP-1

Depuracin de AGE retardada

Hiperglicemia aguda reduce NO y atena vasodilatacin dependiente del endotelio

Disfuncin Endotelial
Efectos
DE es un evento temprano en la ateroesclerosis biodisponibilidad de NO, regulacin creciente de:
VCAM-1 va NF-KB ROS, PCR, CD4O ligando y receptor de LDL-oxidado similar a lecitina (LOX-1) regulan crecientemente la expresin de molculas de adhesin VCAM-1, ICAM-1 y E-Selectina: rol en el inicio del proceso inflamatorio