Biologia Celular

Dra. Nailet Arriz

SEALIZACIN CELULAR RECEPTORES

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SEALIZACIN CELULAR
4. TIPOS DE RECEPTORES Y SEALIZACIN CELULAR

4.1. Receptores Intracelulares: Representado por la superfamilia de receptores de esteroides Las hormonas esteroideas tales como testosterona, estrgeno y progesterona son producidas por las gnadas. As mismo, los corticosteroides son producidos por la glndula suprarrenal, por ejemplo, los glucorticoides que actan sobre distintos tipos de clulas estimulando la produccin de glucosa. Tambin debemos citar los mineralocorticoides que actan regulando el equilibrio hdrico y salino en el rin. Los receptores para todas estas hormonas esteroideas son receptores nucleares que interaccionan con molculas sealizadoras pequeas e hidrofbicas que difunden a travs de la membrana plasmtica. Luego estos receptores actan como factores del transcripcin, promoviendo la expresin de genes que se requieren para la respuesta celular (Figura 6).

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Membrana plasmtica Hormona esteroidea

Hormona Receptor

Citoplasma

Ncleo

Vaso sanguneo

Transcripcin

Figura 6. Las hormonas esteroideas difunden a travs de la membrana plasmtica, se unen a receptores nucleares y el complejo receptor-hormona se une al ADN y promueve la transcripcin de los genes requeridos para la respuesta celular.

A este tipo de sealizacin tambin pertenecen la hormona tiroidea, la vitamina D2 y el cido retinoico, aunque son estructuralmente diferentes a los esteroides.

MOLCULAS DE SEALIZACIN QUE SE UNEN A RECEPTORES DE LA SUPERFAMILIA DE RECEPTORES DE ESTEROIDES

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Estos receptores intracelulares son miembros de una familia de protenas denominadas: SUPERFAMILIA DE LOS RECEPTORES DE ESTEROIDES, que son factores de transcripcin que contienen dominios similares de unin al ligando, de unin al DNA y de activacin de la transcripcin. Las hormonas esteroideas y molculas relacionadas, son reguladores de la expresin gnica.

4.2. Receptores de la superficie celular: CANALES INICOS: algunos receptores de superficie como los de

neurotransmisores actan como canales inicos, los cuales se abren en respuesta a la unin de un ligando, por ejemplo, neurotransmisores como acetilcolina, serotonina y dopamina, los cuales participan en la transmisin del impulso nervioso, mediante la apertura de canales ionotrpicos (Figura 7.1), o sntesis de segundos mensajeros intracelulares(Figura 7.2).

Figura 7.1. Receptores que actan como canales inicos que se abren cuando el ligando o neurotransmisor se une a sitios especficos del receptor.

Otros receptores de superficie como los de hormonas peptdicas y factores de crecimiento actan regulando la actividad de protenas intracelulares (Figura 7.2). Luego estas protenas van a transmitir seales desde el receptor a otras protenas intracelulares que comnmente son factores de transcripcin.

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Membrana plasmtica
Familia de receptores acoplados a protenas G Receptores que actan como canales inicos

Protena G

Protenas intracelulares

Transcripcin de genes

Figura 7.2. Algunos ejemplos de receptores de la superficie celular. Los receptores activados regulan la actividad de protenas intracelulares, que una vez activadas, estimulan la expresin de genes requeridos para la respuesta celular. Se muestra esquemticamente la estructura de una protenas G que participa en mltiples rutas de sealizacin.

4.2.1. Receptores acoplados a protenas G: una gran proporcin de receptores de superficie celular transmiten seales al interior de la clula, a travs de protenas que unen nucletidos de guanina, denominadas protenas G. Los receptores asociados a protenas G son un grupo de protenas relacionadas estructural y funcionalmente caracterizado por tener siete hlices transmembrana.

Estructura de receptores acoplados a proteinas G

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Cuando se une un ligando al dominio extracelular de estos receptores, se produce un cambio conformacional que permite que el dominio citoslico del receptor interaccione con una protena G unida a la cara interna de la membrana plasmtica. Esta interaccin activa la protena G, la cual se disocia del receptor y transmite la seal a otra protena intracelular que puede ser una enzima o un canal inico (Figura 8). Las protenas G estn constituidas por tres subunidades designadas , y . La subunidad une nucletidos de Guanina que regulan la actividad de la protena G. En el estado inactivo, se une a GDP y forma un complejo con y , pero cuando la hormona se une al receptor, ste sufre un cambio corformacional y su dominio citoslico interacciona con protena G, estimulando la liberacin de GDP y su intercambio por GTP (Figura 8). La subunidad unida a GTP, ahora est activada y se disocia de y , las cuales permanecen unidas formando el complejo . La subunidad estimula o inhibe la

adenilato ciclasa y otras enzimas, alterando la concentracin de AMPc, un segundo mensajero de gran importancia en la sealizacin celular. Tanto la subunidad como el complejo interaccionan con protenas para producir una respuesta intracelular. Posteriormente, cuando ha finalizado la respuesta celular, la subunidad se inactiva mediante la hidrlisis de GTP, quedando GDP unido a ella y en esta forma inactiva, la subunidad se reasocia con el complejo . Un nmero elevado de sustancias, tanto endgenas (neurotransmisores y neuromoduladores) como exgenas (frmacos), activan su clula diana, estimulando la produccin de AMPc. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros), por ejemplo las hormonas o los frmacos, incrementen la concentracin intracelular de AMPc (segundo mensajero) se requieren tres protenas de la membrana plasmtica: el receptor especfico una protena reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha. El AMPc ejerce su efecto por activacin de protenas quinasas (PKA), pero el curso de los acontecimientos en una clula dada en respuesta a AMPc depender de las protenas especficas fosforiladas por las quinasas dependientes de AMPc (Tabla 1). Por ejemplo, la activacin de PKA por AMPc en una clula heptica en respuesta a la epinefrina produce degradacin de glucgeno. En el tejido adiposo la respuesta a epinefrina, ACTH y glucagon incrementa la liplisis y en las clulas tiroideas, en respuesta a TSH provoca la secrecin de hormona tiroidea.

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Hormona

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A
Membrana plasmtica Receptor GDP Adenilato ciclasa EFECTOR Protena G

B
Fosforila otras protenas efectoras
Protena G activada

AMPc GTP ATP

Quinasa activa

Activacin de otras protenas intracelulares

Quinasa

AMPc

C
GDP GDP GTP
Protena G en estado inactivo Protena G activada

GDP

GTP
Intercambio de nucletidos Inactivacin de la protena G

Figura 8. Sealizacin a travs de receptores acoplados a protenas G. A: La unin de la hormona al receptor causa un cambio conformacional en el receptor y ste interacta con la protena G B: Disociacin de las subunidades de la protena G. La subunidad interacta con otras protenas, por ejemplo Adenilato ciclasa, la cual regula niveles de AMPc, un segundo mensajero que transmite la seal. C: En su estado inactivo, la subunidad de la protena G, une GDP y se asocia al complejo , la unin de la hormona estimula el intercambio de GDP por GTP, lo cual produce disociacin del complejo y activacin de la protena. La inactivacin de la protena G ocurre por hidrlisis de GTP.

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Tabla 1. Respuestas inducidas por hormonas mediadas por AMPc Tejido Hgado Hormona Epinefrina y glucagon Respuesta Hidrlisis de glucgeno, sntesis de glucosa (gluconeognesis); inhibicin de la sntesis de glucgeno Msculo esqueltico Msculo cardaco Adiposo Epinefrina, ACTH y glucagon Tiroideo Hueso TSH Hormona paratiroidea Ovario LH Incremento esteroides Corteza suprarrenal ACTH Incremento en la secrecin de glucocorticoides en la secrecin de hormonas Secrecin de hormona tiroidea Incremento en la resorcin del calcio Liplisis Epinefrina Epinefrina Hidrlisis de glucgeno, inhibicin de la sntesis de glucgeno Incremento de la contractilidad

Activacin de protein quinasa A dependiente de AMP cclico. El AMPc (segundo mensajero) se une a la subunidad regulatoria de la protein quinasa A, provocando la disociacin de las subunidades y quedando libre la subunidad cataltica, la cual a continuacin fosforilar a otras protenas que deben ser activadas para ejecutar la respuesta celular

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4.2.2. Receptores Protenas-Tirosina quinasa: constituye una familia muy grande de receptores que estn acoplados a enzimas intracelulares capaces de fosforilar otras protenas en sus resduos de tirosina. Esta familia incluye la mayora de factores de crecimiento polipeptdicos. Las protenas tirosinas quinasas fueron descubiertas en 1980 al estudiar las protenas oncognicas de virus causantes de tumores en animales, concretamente el virus del sarcoma de Rous (RSV). Por otra parte, se encontr que el receptor de EGF actuaba como una protena tirosina quinasa, definindose as que la fosforilacin de las tirosinas de las protenas es un mecanismo de sealizacin esencial en la respuesta celular a factores de crecimiento.

Estructura del receptor: Receptores: EGF, NGF, PDGF, insulina Los receptores tienen un dominio amino terminal extracelular de unin al ligando; una hlice transmembrana, y un dominio citoslico carboxilo terminal con actividad protena-tirosina quinasa. La mayora de estos receptores estn constituidos por un nico polipptido, pero el receptor de insulina y otros receptores estn constituidos por 2 pares de cadena polipeptdicas (Figura 9). La unin del ligando, por ejemplo la unin de un factor de crecimiento al dominio extracelular de estos receptores activa el dominio quinasa citoslico, induciendo la fosforilacin del propio receptor y de otras protenas intracelulares. El primer paso en la mayora de estos receptores es la dimerizacin del receptor inducida por ligando. Esto conduce a autofosforilacin del receptor, ya que las cadenas polipeptdicas del dmero se fosforilan la una a la otra. La auto fosforilacin del dominio cataltico cumple 2 funciones: - Incrementa la actividad protena quinasa del receptor. - La fosforilacin de otros residuos de tirosina generan sitios de unin especfica para otras protenas. Las protenas que se unen de receptor tambin tienen otros dominios que se unen a pptidos especficos del receptor que contengan fosfotirosinas. De estos

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dominios, el mejor conocido se denomina dominio SH2 (homologa 2 con Src) porque se identificaron por primera vez en las protenas quinasa relacionadas con Src.

Insulina unida Sitios de unin de insulina

Membrana

Autofosforilacin Dominios tirosin quinasas

P P P P P P P P

Activacin de varias vas P de sealizacin

SRI
P P P

SRI
P

Figura 9. El receptor de insulina es un tetrmero que consta de dos subunidades y dos . Cuando la insulina se enlaza a las subunidades , se produce un cambio conformacional en las subunidades , activando su actividad cataltica que produce su autofosforilacin en el dominio citoplasmtico del receptor y luego, la fosforilacin de varios sustratos del receptor de insulina (SRI). Estos sustratos del receptor fosforilados activarn varias vas de sealizacin por interaccin con otras protenas.

Los dominios SH2 estn formados por 100 aminocidos que se unen a secuencias especficas que contienen residuos de fosfotirosina.

Efectos de la unin de protenas SH2 al receptor. a.- Sita las protenas con dominios SH2 junto a la membrana plasmtica. b.- Permite la interaccin con otras protenas. c.- Promueve la fosforilacin de otras protenas y estimula su actividad enzimtica.

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4.2.3. Receptores de citoquinas y protenas-tirosina quinasas no receptoras Son receptores que no tienen actividad protena tirosina quinasa propias, pero actan estimulando Esta protenas familia tirosina-quinasas de receptores, a las que no estn unidas DE

covalentemente.

denominada

SUPERFAMILIA

RECEPTORES DE CITOQUINAS, incluye a los receptores de la mayora de citoquinas. Por ejemplo de Interleucina 2 y de la eritropoyetina y a los receptores de algunas hormonas polipeptdicas, tal como hormona de crecimiento. Estos receptores estn constituidos por un dominio amino terminal extracelular de unin al ligando, una hlice transmembrana y un dominio carboxilo terminal citoslico. Este dominio citoslico carece de actividad cataltica conocida, en su lugar se asocian a protenas tirosinas-quinasas no receptoras, las cuales actan cuando el ligando se une al receptor. Cuando se une el ligando, el receptor se dimeriza y las protenas tirosinasquinasas asociadas se fosforilan una a la otra. Luego estas protenas-tirosina fosforiladas ya activadas, fosforilan al receptor. Esto proporciona sitios de unin de fosfotirosina para molculas seal intracelular que tengan dominio SH2. Las protenas tirosinas quinasas asociadas a receptores de citoquinas pertenecen a 2 grandes familias: -Familia Src: que incluye Src y otras protenas relacionadas. Desempean un papel fundamental en la transmisin de la seal desde el receptor de antgenos hasta los linfocitos B o T. -Familia Jak o janus quinasa: requerida en la sealizacin a partir de receptores de citoquinas, ya que acoplan los receptores a la fosforilacin de las tirosinas de otras protenas intracelulares

4.2.4. Receptores asociados a otras actividades enzimticas. Incluyen: 4.2.4.1 Protenas-tirosina fosfatasas: eliminan grupos fosfatos de los residuos de tirosina actuando en forma opuesta a la protenas tirosinas quinasas. En una mayora de

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casos actan como reguladores negativos en las vas de sealizacin, al interrumpir las seales de fosforilacin.

4.2.4.2.

Protenas-serina/treonina quinasas:

como su nombre lo indica,

fosforilan residuos de serina y treonina en las protenas. La actividad de las protenasserina/treonina quinasas es estimulada por unin del ligando. Incluye receptores para TGF- o factor de crecimiento transformante y otros polipptidos relacionados. TGF- controla proliferacin y diferenciacin de varios tipos celulares, generalmente inhibiendo proliferacin de clulas blanco. La unin del ligando a estos receptores induce la asociacin de 2 cadenas polipeptdicas distintas, formndose entonces heterodmeros y los receptores se fosforilan mutuamente. Luego los receptores activados fosforilan a los miembros de una familia de factores de transcripcin denominados SMADs, los cuales se translocan al ncleo y activan la expresin de genes.

4.2.4.3. Guanilato ciclasas: estos receptores tienen en su dominio citoslico actividad guanilato ciclasa, que cataliza la formacin de GMPc, el cual es un segundo mensajero muy importante. Los receptores guanilato ciclasas tienen su dominio extracelular de unin al ligando, una nica hlice transmembrana y el dominio citoslico.