Le point sur

Ostoporose post-mnopausique : nouvelles stratgies thrapeutiques ciblant le systme RANKL/ostoprotgrine

Dr Pierre Marie* La microarchitecture osseuse est dpendante de lactivit du remodelage osseux associant processus de rsorption et de formation osseuses, eux-mmes dpendants de nombreux facteurs, en particulier hormonaux (estrognes). Lquilibre de ce remodelage est en effet remis en cause au moment de la mnopause en raison de la carence estrognique qui influence le rapport RANKL/ostoprotgrine, protines rgulant lactivit ostoclastique. De nouvelles thrapies anti-ostoporotiques agissent sur le systme RANKL/ostoprotgrine.
Ostoclaste laissant derrire lui une trace secondaire son action de rsorption.

A.Boyde

Sources :
*Dr Pierre Marie, Directeur de recherche, INSERM U606 et Universit Paris 7, Hpital Lariboisire, 2 rue Ambroise Par 75475 Paris cedex 10, France. e-mail: pierre.marie@larib.Inserm.fr

incidence des fractures ostoporotiques augmente avec lge de faon exponentielle dans les pays occidentaux 1 ce qui rend ncessaire le dveloppement de traitements plus efficaces pour prvenir et traiter les sujets ostoporotiques et diminuer lincidence des fractures. On sait maintenant que la rsistance osseuse nest pas seulement dpendante de la quantit de tissu osseux, mais galement de la qualit osseuse 2. Ce terme dfinit le contenu protique de la matrice osseuse et sa minralisation, lorganisation et la connectivit des traves osseuses, ainsi que lpaisseur et la porosit corticales. Ce sont ces caractristiques de microarchitecture osseuse, ainsi que la masse osseuse elle-mme qui confrent au tissu osseux ses proprits mcaniques fondamentales 2. Do lintrt des traitements anti-ostoporotiques qui visent maintenir ou amliorer la qualit osseuse. On sait que le maintien de la microarchitecture osseuse est trs dpendant de lactivit de remodelage osseux, elle-mme dpendante du nombre et de lactivit des cellules osseuses. Une meilleure connaissance des mcanismes molculaires contrlant les cellules osseuses a permis de dvelopper de nouvelles stratgies thrapeutiques 3,4. Des donnes rcentes ont

en effet montr le rle important jou par le RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B-Ligand) et par son antagoniste naturel, lostoprotgrine (OPG) dans la rgulation de la rsorption osseuse. Ceci a conduit au dveloppement de molcules pharmacologiques capables dagir sur le systme RANKL/OPG et de rquilibrer le remodelage osseux dans lostoporose post-mnopausique.

Trois stratgies thrapeutiques dans lostoporose postmnopausique

Le remodelage osseux est un processus physiologique qui assure le renouvellement de la matrice osseuse, et le maintien de la quantit et de la qualit du tissu osseux. Ce processus dbute par une phase de rsorption, caractrise par la diffrenciation de cellules mononucles et leur fusion en ostoclastes mtures qui adhrent la matrice osseuse et creusent une lacune de

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Lquilibre du remodelage osseux est dpendant du rapport RANKL/Ostoprotgrine, deux molcules impliques dans le contrle de la rsorption osseuse 1. Le remodelage osseux
QUIESCENCE Pr-ostoclastes

Diffrenciation de cellules mononucles

Ostocytes

Ostoclaste

2 3 4

Fusion en ostoclaste mture Adhsion des ostoclastes mtures la matrice osseuse Cration dune lacune de rsorption

Ostoblastes

7 6

Calcification de la matrice osseuse Synthse par les ostoblastes dune nouvelle matrice au niveau de la lacune osseuse

RSORPTION OSSEUSE

FORMATION OSSEUSE

Pr-ostoblastes

Apoptose de lostoclaste

INVERSION

Figure 1 : Le remodelage osseux dbute par une phase de rsorption caractrise par la diffrenciation de cellules mononucles et leur fusion en ostoclastes mtures qui creusent une lacune de rsorption. Aprs cette phase de rsorption, les pr-ostoblastes se diffrencient en ostoblastes qui synthtisent une nouvelle matrice osseuse la fin de la priode de formation. Ce processus permet de renouveler le tissu osseux et de maintenir ses proprits mcaniques. RANK Prcurseurs des ostoclastes

2. La liaison RANKL/RANK induit la diffrenciation des ostoclastes

Diffrenciation ostoclastique

OPG
Facteurs favorisant lexpression de RANKL RANKL

Ostoclaste mture

OS RANK

Ostoblastes/Cellules stromales Prcurseurs des ostoclastes

3. LOPG inhibe leffet de RANKL

OPG

Facteurs favorisant lexpression dOPG

Ostoclaste mture

Inhibition de la diffrenciation ostoclastique

RANKL

RANKLs

rsorption 5. A la fin de cette phase de rsorption, les ostoclastes meurent par apoptose et aprs une phase dinversion, des pr-ostoblastes se diffrencient et salignent le long de la lacune de rsorption o ils synthtisent et dposent une nouvelle matrice osseuse qui se calcifie progressivement. Ceci permet le remplacement progressif de la matrice par un nouvel os dont les proprits mcaniques sont optimales (Figure 1). La capacit de remplacement de la matrice osseuse par les ostoblastes diminue avec l'ge, ce qui induit un dficit de dpt de matrice et un amincissement des traves osseuses. Chez la femme mnopause, la dficience en estrognes induit de plus une acclration du processus de remodelage : le nombre de sites de rsorption augmente, ce qui amplifie le dficit entre rsorption et formation osseuses. Ce dficit induit une perte de connection intertrabculaire, avec pour consquence une diminution de la rsistance mcanique et une augmentation de l'incidence des fractures. A cet effet au niveau de los trabculaire sajoute un amincissement de los cortical par rsorption endoste qui contribue diminuer la rsistance mcanique de los 2. Le rle important de laugmentation de la rsorption osseuse dans la physiopathologie de lostoporose a conduit dvelopper des stratgies thrapeutiques ciblant principalement lostoclaste et la rsorption osseuse 3. Les thrapies anti-rsorptives actuelles (traitement hormonal substitutif, SERMs, bisphosphonates) ont ainsi des effets anti-ostoporotiques reconnus 3. Cependant, la rsorption tant physiologiquement couple la formation osseuse au cours du cycle de remodelage, une inhibition importante de la rsorption conduit inhiber secondairement la formation osseuse. Les thrapies anti-rsorptives prservent donc le tissu osseux sans toutefois le reconstruire 6. Une autre stratgie thrapeutique consiste promouvoir davantage la formation que la rsorption osseuse. Ainsi, un traitement intermittent par la parathormone (PTH) induit un effet anti-fracturaire important par son effet fortement anabolique 6. Malgr leur efficacit, ces thrapies ne sont pas dnues dinconvnients 7, ce qui ncessite de dvelopper dautres approches thrapeutiques visant une bonne efficacit sans effet potentiellement indsirable 3,8. Une troisime stratgie consiste diminuer la rsorption osseuse et augmenter la formation osseuse. Une nouvelle molcule anti-ostoporotique, le ranlate de strontium a rcemment montr son activit anti-ostoporotique chez la femme mnopause ostoporotique 9,10 en inhibant la rsorption et en augmentant la formation osseuse 11. Bien que cet effet inverse sur la rsorption et la formation osseuse soit plus modr que leffet anti-rsorbant des bisphosphonates ou leffet anabolique de la PTH, il est suffisant pour maintenir la microarchitecture osseuse 12 et rduire efficacement et significativement lincidence des fractures chez les femmes ostoporotiques 9,10 quelque que soit lge des sujets traits 13.

OS

Ostoblastes/Cellules stromales

La liaison RANKL/OPG favorise la diffrenciation ostoclastique

On sait que le nombre et la diffrenciation des ostoclastes et des ostoblastes sont troitement rguls par des facteurs hormonaux et locaux agissant au niveau de leurs rcepteurs cellulaires 14.
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Figure 2 et 3 : Lostoblaste joue un rle essentiel dans le contrle du remodelage osseux par lexpression de RANKL/OPG. La liaison de RANKL soluble son rcepteur RANK sur les prcurseurs des ostoclastes favorise la diffrenciation ostoclastique ainsi que la survie des ostoclastes. LOPG produite par les ostoblastes se lie au RANKL, antagonise sa liaison RANK et inhibe lostoclastognse. Les hormones et facteurs rgulateurs du remodelage osseux agissent en contrlant positivement ou ngativement la production de RANKL et dOPG par les ostoblastes.

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Ranlate de strontium 4. Stratgies thrapeutiques ciblant RANKL/OPG

+
OPG Ostoblaste

Pr-ostoclastes

Rplication des pr-ostoblastes RANKL Diffrenciation

Denosumab, AMG162

Ostoclaste mture

Pr-ostoblastes Figure 4 : Une nouvelle stratgie anti-ostoporotique consiste cibler le systme RANKL/OPG. Un anticorps anti-RANKL (Denosumab, AMG162) bloque la rsorption osseuse en inhibant le RANKL cliv soluble. Le ranlate de strontium diminue lexpression de RANKL et augmente celle dOPG, et par ailleurs stimule la rplication des ostoblastes.

Ostoblastes

Rsorption osseuse Formation osseuse

G Plusieurs travaux exprimentaux ont montr quune molcule, le RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Ligand ), protine membre de la famille du TNF, est implique dans l'ostoclastognse 15,18. Cette protine transmembranaire est exprime sous forme clivable par les ostoblastes et ses prcurseurs, entre autres cellules. Cette molcule est le mdiateur principal de lostoclastognse induite par tous les facteurs connus pour promouvoir la rsorption osseuse. En effet, la liaison de RANKL cliv (forme soluble) son rcepteur RANK qui est exprim par les ostoclastes et leurs prcurseurs favorise la diffrenciation ostoclastique ainsi que l'activit et la survie des ostoclastes (Figure 2). On sait que lactivation de RANK par son ligand RANKL augmente lactivit du facteur de transcription appel Nuclear Factorkappa B, ce qui induit lexpression de gnes impliqus dans la diffrenciation, lactivit et la survie de lostoclaste 17. G L'ostoprotgrine, quant elle, est une protine soluble produite par les ostoblastes et les cel2006 A.I.M. 120

lules stromales qui se lie au RANKL et antagonise sa liaison RANK 19. Cette liaison inhibe donc lostoclastognse et diminue la dure de vie des ostoclastes. Il a t montr que plusieurs hormones et facteurs anaboliques favorisent lexpression dOPG alors que les facteurs cataboliques induisent lexpression de RANKL 20. Ces donnes montrent que le systme RANKL/OPG est un rgulateur physiologique essentiel de lostoclastognse (Figure 2). La rgulation de lquilibre RANKL/OPG par les ostoblastes contribue rguler lensemble du remodelage osseux. En effet, lostoblaste joue un rle essentiel dans le contrle de lostoclastognse et du remodelage osseux par la production de RANKL/OPG (Figure 2).

RANKL/OPG, systme de contrle de la masse osseuse

Compte tenu du rle important jou par le couple RANKL/OPG dans lostoclastognse, tout ds-

quilibre entre ces deux protagonistes peut conduire des anomalies du mtabolisme osseux avec rpercussion sur la masse osseuse. En effet, des travaux exprimentaux ont montr que l'inactivation de RANKL (ou de RANK) et la sur-expression d'OPG inhibent la rsorption osseuse et induisent une augmentation de la masse osseuse chez la souris. Au contraire, l'invalidation de l'OPG induit une perte osseuse 20. Le maintien de la masse osseuse semble donc troitement dpendant du systme RANKL/OPG. Dans l'ostoporose post-mnopausique, un dsquilibre du systme RANKL/OPG est galement lorigine du dsquilibre rsorption/formation. En effet, les taux de RANKL produits par les cellules stromales sont plus levs chez la femme mnopause par rapport aux femmes pr-mnopauses ou mnopauses sous traitement hormonal 21. De plus, l'expression de RANKL est corrle positivement avec les marqueurs de rsorption osseuse dans l'ostoporose 21. Ces observations mettent en vidence le rle essentiel de lquilibre RANKL/OPG dans l'augmentation de la rsorption osseuse conscutive la dficience en estrognes chez la femme mnopause.

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160

200

Expression de RANKL
ARNm % des tmoins
120

Expression dOPG
ARNm % des tmoins
150

80

100

RANKL/OPG et traitement de lostoporose

A partir des donnes exprimentales et cliniques montrant limportance du rapport RANKL/OPG dans le contrle du mtabolisme osseux et de la masse osseuse 20, on peut concevoir de nouvelles stratgies thrapeutiques. Dun point de vue thorique, les effets du RANKL pourraient tre inhibs par lOPG ou des anticorps anti-RANKL 20 (Figure 3). Ce concept a t test dans plusieurs modles exprimentaux. Par exemple, l'administration d'OPG permet dinhiber la rsorption et damliorer la rsistance osseuse chez la rate ovariectomise, un modle tabli de perte osseuse par dficience estrognique 22. Par ailleurs, ladministration dOPG chez des femmes ostoporotiques mnopauses induit bien une diminution de la rsorption et de la formation osseuse, value par les marqueurs biochimiques, ce qui valide le concept que stimuler lOPG a un effet bnfique sur le remodelage osseux 21. Une tude clinique rcente chez des femmes mnopauses avec densit minrale osseuse basse a valu leffet dun anticorps anti-RANKL ayant les mmes effets pharmacologiques que l'OPG mais avec une demi-vie plus longue (denosumab, AMG162) 23. Dans cette tude, ladministration danti-RANKL a inhib la rsorption osseuse value par les marqueurs biochimiques, induisant une augmentation de la masse osseuse (BMD) par rapport au groupe contrle. Cette stratgie semble donc prometteuse dans le traitement de l'ostoporose, mais il reste dmontrer l'absence d'effet non spcifique de cet anticorps sur d'autres tissus qui expriment le RANKL. Le 17 -estradiol favorise bien la production dOPG mais diminue globalement lactivit de rsorption et de formation osseuse 6. Les autres thrapies anti-os-

40

50

Tmoin

0,01

0,1

Control

0,01

0,1

Ranelate de strontium (mM Sr 2+)

Ranelate de strontium (mM Sr 2+)

Figure 5 : Le ranlate de strontium agit en rduisant l'expression de RANKL et en augmentant l'expression d'OPG par les ostoblastes humains en culture, ce qui rtablit lquilibre RANKL/OPG.

toporotiques actuellement disponibles ne modulent pas favorablement le systme RANKL/OPG. Ainsi, les bisphosphonates inhibent le remodelage osseux indpendamment de RANKL et d'OPG 24. L'effet anabolique osseux de la PTH n'est pas li non plus un r-quilibrage du systme OPG/RANKL. On observe plutt une augmentation de l'expression de RANKL et une diminution de celle d'OPG 25. Par un phnomne de couplage, les traitements anti-rsorptifs cits prcdemment induisent une diminution de la formation osseuse conscutive l'inhibition de la rsorption. La thrapie idale serait celle capable dinhiber la rsorption sans inhiber la formation osseuse, permettant ainsi de diminuer le risque fracturaire sans induire deffet potentiellement dltre long terme sur le remodelage osseux. Des donnes rcentes montrent que le ranlate de strontium agit diffremment des autres agents anti-ostoporotiques puisque non seulement il diminue la rsorption osseuse en modulant favorablement le systme RANKL/OPG mais simultanment il augmente la formation osseuse. En effet, des travaux rcents ont montr que le ranlate de strontium agt en rduisant l'expression de RANKL et en augmentant

l'expression d'OPG par des ostoblastes humains en culture 26 (Figure 5). Dans cette mme tude, le ranlate de strontium sest montr capable de stimuler la rplication des ostoblastes, ce qui conforte les donnes antrieures 11. Lostoblaste joue donc un rle essentiel dans la rponse cette nouvelle molcule anti-ostoporotique : celle-ci augmente la rplication des ostoblastes tout en diminuant leur capacit promouvoir lostoclastognse en rtablissant lquilibre RANKL/OPG (Figure 4). Les mcanismes mis en jeu dans la modulation de lexpression de ces molcules dans lostoblaste ne sont pas encore connus, mais pourraient faire intervenir le calcium sensing receptor qui est galement sensible au strontium 27. Les recherches en cours permettront de dterminer limplication de ce rcepteur ou dautres mcanismes 28 dans le contrle du systme RANKL/OPG dans lostoblaste. Lavenir permettra galement de confirmer si le ranlate de strontium r-quilibre bien le systme RANKL/OPG in vivo chez l'animal en carence estrognique et chez les femmes ostoporotiques, ce qui pourrait expliquer son mcanisme daction sur le remodelage osseux et son efficacit dans lostoporose. I

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