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17-185-A-10

Myopathies inammatoires
J. Serratrice, D. Figarella-Branger, N. Schleinitz, J.-F. Pellissier, G. Serratrice
Les myopathies inammatoires (MI) sont un groupe htrogne dentits ayant en commun une inammation musculaire. Trois groupes se distinguent. Le premier groupe est constitu des MI primitives comportant les dermatomyosites caractrises par des signes cutans, musculaires et viscraux et une immunit humorale, ainsi que les polymyosites sans atteinte cutane mais dmembres en plusieurs varits, lies une immunit cellulaire et souvent associes des maladies auto-immunes. Les traitements de la dysimmunit ont transform leur pronostic. On y distingue deux varits originales que sont la myosite macrophages et les myosites ossiantes. Le deuxime groupe inclut certaines myopathies primitives saccompagnant de lsions inammatoires, mais de signication diffrente. La myosite inclusions doit tre spare des dermatopolymyosites. Enn, le troisime groupe inclut de nombreuses myopathies inammatoires secondaires virales, parasitaires ou forme banale. Depuis leur individualisation, les varits de myopathies inammatoires primitives nont pas fait lobjet dune classication dnitive. Cela tient en partie ce que les patients sont pris en compte par des spcialistes de disciplines trs diffrentes (neurologistes, rhumatologues, internistes notamment). Ainsi, les neurologistes et les pathologistes privilgient les donnes morphologiques musculaires tandis que les rhumatologues prennent en compte lectivement les anticorps sriques. Cela modie notamment le concept de myosites de chevauchement.
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Myopathies inammatoires ; Dermatomyosites ; Polymyosites ; Atrophie prifasciculaire ; Invasion partielle des bres ; Myosites macrophages ; Myosites infectieuses ; Syndrome de chevauchement

Plan
Introduction Myopathies inammatoires primitives pidmiologie Facteurs gntiques tude clinique Laboratoire Anatomie pathologique Physiopathologie Traitement Place des myofasciites macrophages Myosites ossiantes Inammation et myopathies diverses Statut de la myosite inclusions : maladie dgnrative et/ou dysimmune Lsions inammatoires de la dysferlinopathie Myopathie facio-scapulo-humrale avec inammation Myopathie de Duchenne Autres myopathies Myopathies inammatoires secondaires Myosites virales Myosites parasitaires Myosites infectieuses germes banals Conclusion 1 3 3 3 3 8 9 11 12 15 15 16 16 16 17 17 17 17 17 17 18 19

Introduction (Fig. 1, 2)
Les myopathies inflammatoires sont un groupe htrogne de maladies qui runit des pathologies de nature diverse ayant en commun une inflammation musculaire. Celle-ci est tantt primitive, relevant dun mcanisme dysimmun humoral ou cellulaire, tantt dcouverte comme une anomalie morphologique isole correspondant aux maladies neuromusculaires avec inflammation histologique, mais ne justifiant habituellement pas une thrapie immunologique. Enfin, linflammation est parfois secondaire une cause spcifique, virale, bactrienne ou parasitaire. Ainsi, ce chapitre se spare en trois groupes fondamentalement diffrents : les myopathies inflammatoires primitives domines par les dermatomyosites (DM) et les polymyosites (PM), groupes les plus importants. Malgr des points communs, ces formes ne sont pas analogues. Contrairement des conceptions anciennes tablissant une sorte de spectre allant des DM aux PM, ces deux varits sont distinguer aussi bien du point de vue smiologique que physiopathologique, chacune dentre elles comportant des sous-groupes (DM associes aux cancers ; DM de lenfant ; PM devenues beaucoup moins frquentes, rarement pures et confines aux muscles ou plus souvent associes des maladies dysimmunes ; PM osinophiliques et granulomateuses ; PM focales de place nosologique imprcise et myofasciite macrophages dont le statut est encore indtermin ; enfin myosites de chevauchement dont la frquence sest considrablement accrue) ; les maladies neuromusculaires avec inflammation sur lesquelles linflammation na pas de valeur tiologique. Parmi elles, les

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Faiblesse musculaire proximale diffuse, myalgies

Ncrose Rgnration

Sans inflammation

Myopathie ncrosante Anticorps anti-SRP

rythrdme faciotronculaire

Inflammation microvasculaire B, CD4+ Atrophie prifasciculaire HLA1 prifasciculaire

Invasion partielle CD8+ HLA1 diffus Vacuoles bordes Inclusions 18 nm PM Myosite inclusions

DM

Recherche de malignit Chevauchement


Figure 1.

Arbre dcisionnel. Myopathies inammatoires primitives. SRP : signal recognition particles. DM : dermatomyosite ; PM : polymyosite.

Tableau de myosite inflammatoire

Rash Anticorps anti-Mi2 DM

Signes cliniques et anticorps de chevauchement Antisynthtases JO1 Anticentromre et SD Anti-SRP Syndrome de chevauchement

Absence d'anticorps PM

Haut risque de DM

Recherche de cancer volution possible

Risque faible Chevauchement, PM

Chronique DM, PM, antisynthtases, anti-SRP Prednisone + mthothrexate

Monophasique Chevauchement, anti-SD Prednisone au dbut

Figure 2. Arbre dcisionnel. Myosite inammatoire (bases clinicosrologiques, daprs Troyanov et al.). SRP : signal recognition particles ; SD : sclrodermie. DM : dermatomyosite ; PM : polymyosite.

myosites inclusions, dans leur varit sporadique, ont longtemps t considres comme la troisime forme de myopathie inflammatoire primitive. Ce point de vue nest pas justifi et ces formes ont leur place dans les maladies musculaires dgnratives. Il en est de mme pour les dystrophies musculaires primitives accompagnes de signes inflammatoires sur la biopsie musculaire : notamment la myopathie

facio-scapulo-humrale, la maladie de Duchenne, le dficit en dysferline. Enfin, des atteintes banalement neurologiques, comme le syndrome postpoliomylitique, comportent, avec une certaine frquence, des signes dinflammation musculaire histologiques, mais non biologiques ; les myopathies inflammatoires secondaires enfin sont plus rares et chacune a sa spcificit selon lagent causal.
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Myopathies inammatoires primitives


Il sagit donc des DM et des PM dont certains critres communs cernent une dfinition densemble. Ces critres sont : cliniques : ensemble de manifestations pathologiques, de diagnostic souvent vident mais parfois difficile sinon impossible, domin par un dficit musculaire progressif proximal et symtrique atteignant souvent les muscles de la nuque, accompagn ou non de myalgies et de dysphagie avec parfois signes cutans. Dans ce cas, on parle traditionnellement de dermatopolymyosites ou mieux de dermatomyosites (DM), alors que labsence de signes cutans dfinit les polymyosites (PM) ; anatomiques : lsions musculaires faites de ncrose et de rgnration avec ou sans traces dinflammation, avec ou sans atrophie prifasciculaire, cette dernire tant pathognomonique en particulier des DM ; biologiques : lvation inconstante de la vitesse de sdimentation et des enzymes musculaires sriques, cratine kinase (CK) principalement ; lectromyographiques : trac dit myogne avec ou sans activits spontanes, lassociation de ces deux lments tant trs vocatrice ; immunologiques : signes de dysimmunit humorale dans les DM et de dysimmunit cellulaire dans les PM, anticorps propres aux myosites de chevauchement ; lis la corticosensibilit frquente, mais inconstante dans les deux varits. La smiologie diffre chez ladulte et chez lenfant. Une tiologie prcise est rarement retrouve et la cause de la maladie est inconnue. Des associations pathologiques dysimmunitaires sont frquentes. Le mcanisme, dordre vraisemblablement immunologique, est souponn mais non dfinitivement prouv. Des tentatives rcentes de classification fonds sur la physiopathognie et linvestigation histopathologique [1] proposent des critres analytiques dinclusion et dexclusion (Tableau 1). Ainsi se dgagent des critres propres chaque varit (Tableau 2).

Tableau 1. Critres dinclusion et dexclusion.


Critres cliniques Critres dinclusion : dbut aprs 18 ans, chez lenfant, DM uniquement. Dbut subaigu ou insidieux faiblesse musculaire, symtrique et non slective prdominance proximale, prdominance sur les flchisseurs de la nuque rash typique de la DM Critres dexclusion : tableau clinique de myosite inclusions : asymtrique, distale myopathie oculaire, faiblesse des extenseurs de la nuque, dysarthrie myopathie toxique, endocrinienne, amylose, myopathie familiale, amyotrophie spinale Critre biologiques CK srique lev Critres lectromyographiques Critres dinclusion : activits spontanes (fibrillations, dcharges rptitives complexes) potentiels brefs, de faible amplitude, polyphasiques Critres dexclusion : dcharges myotoniques. Potentiels de longue dure et de grande amplitude. Dcrment. En outre, aspect dmateux du muscle sur limagerie musculaire, anticorps spcifiques de myosites. Critres biopsiques Critres dinclusion : infiltrats endomysiaux (lymphocytes T) entourant et envahissant les fibres non ncrotiques infiltrats de cellules CD8+ endomysiaux, expression diffuse de HLA de classe I atrophie prifasciculaire dpts de complexes dattaque membranaire sur les petits vaisseaux, rarfaction capillaire, inclusions endothliales rticulotubulaires en microscopie lectronique, rpartition prifasciculaire de HLA de classe I Critres dexclusion : infiltrats privasculaires et primysiaux. Infiltrats dissmins de cellules CD8+. Nombreuses fibres ncrotiques avec peu de cellules inflammatoires, absence dinclusions endothliales. Vacuoles bordes, fibres rouges en haillons de type myosite inclusions. Dpts sarcolemmiques de complexes dattaque membranaire sur le sarcolemme, des fibres non ncrotiques, en faveur de dystrophie musculaire.
DM : dermatomyosite ; CK : cratine kinase ; HLA : human leucocyte antigen.

pidmiologie
Les DM et les PM surviennent tout ge, de lenfance au 3 ge. Chez lenfant, les DM prdominent entre 5 et 14 ans ; chez ladulte, DM et PM sobservent lectivement dans la 5e et la 6 e dcennie [2, 3] . Une prdominance fminine est habituelle [4-6]. Lincidence annuelle se situe entre 0,1 et 0,93 pour 100 000 habitants [7]. En Europe, PM et DM seraient beaucoup plus frquentes dans le Nord [8].
e

tude clinique
Dermatomyosite aigu
Le prototype des grandes DM aigus accompagnes de signes gnraux intenses comprend fivre, asthnie et amaigrissement.

Facteurs gntiques
Des cas de DM ou de PM idiopathiques sobservent dans des fratries ou chez des parents et des enfants [9]. On connat surtout la frquence de maladies auto-immunes dans les familles de myopathies inflammatoires [10] en particulier chez les femmes avec une recrudescence avec lge. Ces faits seraient en faveur dune prdisposition gntique polygnique souvent invoque dans les maladies auto-immunes. Des relations troites avec les antignes HLA B8 sont connues [11]. Une association HLA DQA1 0501 est prsente dans la DM juvnile. Chez ladulte, les haplotypes HLA DRB1 03, DQA1 051, DQB1 02 sont connus. Une incidence de 48 % de phnotype DR3 sur une srie de 94 patients en liaison avec HLA B 28 est signale [12] . Dautres tudes mentionnent dautres associations (HLA B7, B14), lectine liant les mannoses. Dans le syndrome des antisynthtases, en prsence danticorps anti-JO1 on dcrit une association HLA B8, DR3, DRW52, DQA1-0501. Mais lensemble de ces donnes reste fragmentaire.
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Points forts

La dermatomyosite aigu associe : des signes cutans : rythrdme faciotronculaire, paupires liliaces, papules de Gottron, hypermie priunguale ; un syndrome musculaire : faiblesse proximale diffuse non slective avec ou sans myalgies, avec ou sans dysphagie ; des lsions musculaires de nature angiopathique (immunit humorale) ; inammation des petits vaisseaux, thromboses, infarctus ; une atrophie prifasciculaire pathognomonique positive pour les complexes HLA de classe I. Les lymphocytes B et CD4+ sont prsents en majorit. Un cancer associ est rechercher systmatiquement. Une corticosensibilit est frquente, mais non constante.

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Tableau 2. Critres propres aux dermatomyosites (DM) et aux polymyosites (PM).


PM Dfinie : tous les critres cliniques sauf rash CK leve critre biopsique n 1 Probable : tous critres cliniques sauf rash CK leve critre biopsique n 2 DM Dfinie : tous les critres cliniques critres biopsiques n 1, 2, 3 Probable : tous les critres cliniques critre biopsique n 1, 2, 3, 4 CK leve Critres EMG DM amyopathique rash caractristique biopsie cutane : rduction de la densit capillaire, dpt de complexe membranaire sur les petits vaisseaux de la jonction dermopidermique pas de faiblesse musculaire, CK et EMG normaux pas danomalie musculaire biopsique DM possible sans signe cutan critres cliniques sans rash CK leve critres biologiques et histopathologiques Myosite non spcifique critres cliniques complets sauf rash CK leve critres biologiques et histopathologiques Myopathie ncrosante auto-immune critres cliniques sauf rash CK leve critres biologiques critres biopsiques incluant la ncrose sans cellules inflammatoires.
CK : cratine kinase ; EMG : lectromyogramme.

Figure 3. rythrdme du visage.

Figure 4. Paupire libiace.

Elle a t initialement dcrite par Wagner [13, 14] puis par Unverricht [15, 16], puis sa description sest complte par de larges sries provenant de disciplines diffrentes : mdecine interne, neurologie, rhumatologie, dermatologie, anatomie pathologique, immunologie notamment, ce qui est lorigine de certaines confusions. Syndrome cutan Commun aux DM de ladulte et de lenfant, il est surtout fait dun rythrdme, cest--dire de lassociation drythme et ddme. Lrythme (Fig. 3) ros ou violac, hliotrope, contours nets ou irrguliers, parfois accompagn dune lgre desquamation ou de fines tlangiectasies, est photosensible chez ladulte et faciotronculaire, et prdomine sur les parties dcouvertes : face, orbites, paupires (o il se localise parfois secondairement lorsque ldme disparat, donnant un aspect liliac aux paupires) (Fig. 4). Il est prsent au front, la face antrieure du cou et des paules, mais stend galement aux faces dextension des membres : coudes, mains, doigts, genoux, malloles internes. Les papules de Gottron, prsentes dans un tiers des cas, forment des plaques rythmateuses ou violaces, lgrement surleves sur la face dorsale des articulations interphalangiennes et mtacarpophalangiennes, rarement situes aux coudes et aux genoux, persistant parfois aprs rmission. Un signe trs vocateur est lhyperhmie priunguale (Fig. 5), parfois associe une douleur provoque par la pression antropostrieure de longle (signe de la manucure). Ldme cutan, prdominant

Figure 5.

Liser priungual. Signe de Gottron.

la face et 1a partie antrieure et suprieure du thorax, donne la peau un aspect porcelain et succulent. Il contribue effacer les contours musculaires et masquer une ventuelle
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Tableau 3. Syndrome musculaire des dermatomyosites.


Dficit moteur proximal symtrique et non slectif avec faiblesse des extenseurs de la nuque Myalgies souvent associes Amyotrophie rare et tardive avec myosclrose Dysphagie par myosite cricopharynge : un tiers des cas Parfois tableau pseudomyasthnique

amyotrophie crant alors un aspect pseudomyxdmateux. II stend parfois aux muqueuses, notamment buccales, donnant un aspect simplement verniss ou de vritables rosions douloureuses. II est des cas o lrythrdme est limit de discrtes plaques drythme de la face (en particulier chez lenfant), ou au contraire un dme daspect sclrodermiforme. Diverses variantes sont dcrites par les dermatologistes, les plus connues sont : les pokilo-DM comportant un aspect bigarr de la peau, la fois rythmateuse, tlangiectasique et pigmentaire avec des zones datrophie, qui sassocient souvent une myosclrose ; les PM aigus dmateuses au cours desquelles ldme, prdominant, porte la fois sur la peau et sur les muscles, qui paraissent hypertrophis et saccompagne de fivres et de signes gnraux ; les PM hmorragiques svres, en raison de purpura et de suffusions sanguines la fois cutanes et musculaires ; les DM nodulaires ou bulleuses ; les DM spinulosiques par atteinte des muscles arrecteurs du poil. Des lsions cutanes de vascularite nodulaire sont parfois prsentes. La capillaroscopie montre des largissements des boucles capillaires et des zones avasculaires. Enfin prend place parmi les signes cutans le syndrome de Raynaud, prsent dans 10 15 % des cas. II prcde parfois de nombreuses annes linstallation de la maladie. Il est de gravit modre, la phase vasomotrice tant rarement dpasse, et aboutit au maximum un aspect sclrodermiforme des doigts. Des formes purement cutanes sont dcrites par les dermatologistes comme des DM amyopathiques [17, 18]. Cependant, des lsions microvasculaires, des dpts de celles-ci et des dpts capillaires sont prcocement prsents dans le muscle [19]. En outre, ltat de certains de ces patients est susceptible dvoluer vers la malignit. Syndrome musculaire La faiblesse musculaire sinstalle en gnral en quelques semaines. Cependant, le dbut est parfois aigu ou, linverse, insidieux. Les caractres en sont bien connus (Tableau 3). Dermatomyosites de lenfant Elles rpondent des caractres spcifiques [20-23] : signes cutans parfois fugaces, ulcrations cutanes [24] , atteinte musculaire proximale, rtractions tendineuses, gravit de lvolution, corticorsistance, atteintes multisystmiques (non seulement cutanomusculaires, mais aussi viscrales avec en particulier des perforations digestives sous-tendues par une vascularite inflammatoire), absence de noplasie associe et volution tardive vers une calcinose. Cette forme correspond une DM aigu grave, maladie multisystmique dont les lsions essentielles sont vasculaires. Latteinte viscrale est cardiovasculaire dans les formes svres avec arythmie, souffles, modification de T et ST, mais elle est surtout digestive. Latrophie prifasciculaire pathognomonique des DM est frquente avec surtout des perforations. Lassociation une noplasie est rare chez lenfant bien que des cas de lymphome [25], de leucmie aigu [26], de dysgerminomes [27] soient connus. Lvolution se fait vers la mort par troubles respiratoires dans 7 % des cas [28]. La gurison nest souvent pas obtenue rapidement et, malgr des rmissions apparentes, des rechutes long terme ne sont pas rares. La ncessit dune corticothrapie posologie leve est imprative, les faibles doses tant nfastes.
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Figure 6. Calcinose universelle.

Points forts

Description de la dermatomyosite de lenfant Signes cutans semblables la forme adulte Atteinte musculaire proximale, faiblesse des muscles de la nuque, rtractions tendineuses Signes viscraux : perforations digestives Raret de cancers associs Corticorsistance, volution souvent grave, calcinose tardive

Dans environ la moiti des cas [29] surviennent des calcifications qui aboutissent la constitution dune calcinose universelle (Fig. 6). Celle-ci apparat en moyenne 16 mois aprs le dbut de la DM. Les calcifications sigent soit au voisinage des articulations (surtout des coudes et des genoux, sous forme de dpts crayeux souvent ulcrs produisant des dbris calciques), soit au sein des muscles. Ceux-ci sont fermes et indurs la palpation. Radiologiquement, les calcifications sont tendues une portion ou lensemble dun muscle long et donnent une image ovalaire allonge en os de seiche . Lorigine de cette volution calcifiante est mal connue. On a invoqu une alcalinisation locale, une lvation des phosphatases alcalines, une augmentation des apports phosphocalciques in situ, la vascularite inflammatoire propre lenfant. Mais aucun de ces facteurs nest prouv. De surcrot, si la calcinose universelle est particulire lenfant, des cas analogues voluent plus rarement chez ladulte en dehors de tout phnomne de vascularite. Les formes prolonges de lenfant avec calcifications sont associes lallle 308 A du tumor necrosis factor alpha (TNF-a) et une production excessive de ce dernier [30]. Polymyosites et leur dmembrement. Formes apparentes Les PM sont exceptionnelles chez lenfant. Chez ladulte, elles sont caractrises par la survenue dun syndrome musculaire identique celui des DM en labsence danomalies cutanes. Cependant, bien que les PM aient auparavant t considres comme frquentes (en particulier en se fondant sur les critres de Bohan et Peter [6] : faiblesse musculaire proximale subaigu ; anomalies biopsiques [ncrose, rgnration, atrophie prifasciculaire, inflammation, exsudats] ; activit leve de la cratine kinase ; modifications lectromyographiques ; anomalies cutanes), ces critres qui assimilent une PM une DM sans anomalies cutanes ne peuvent tre retenus compte tenu des diffrences fondamentales prcdemment exprimes. De plus, la frquence attribue aux myosites de chevauchement prenant en compte les lvations des anticorps [31] diminue dautant le nombre des PM pures . Ds lors, la PM

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Tableau 4. Myopathie ncrosante auto-immune.


Dbut tout ge, de lenfance la snscence Insidieux ou rapidement progressif Dficit moteur proximal tendu aux flchisseurs du cou sans signes cutans Taux de CK trs lev, EMG myopathique avec activits spontanes Ncrose musculaire importante avec peu dinflammation Sensibilit aux traitements immunomodulateurs
CK : cratine kinase ; EMG : lectromyogramme.

Tableau 5. Polymyosites (PM) localises.


PM symtriques : quadricipitales, jambires PM asymtriques : monomliques, crurales, localises lindex PM pseudotumorales sclro-inflammatoires Myosite des masticateurs osinophiles Myosite orbitaire avec exophtalmie aux immunoglobulines [55]
[52] [53, 54]

sensible aux corticodes et


[56]

Myosite focale des kystes poplits avec pseudophlbites

authentique apparat trs rare : 2 % des cas dune srie rcente [32] et sans doute la forme la moins commune des myopathies inflammatoires. Proches des PM se situent diverses formes dont les places nosologiques sont encore mal tablies.

sigent dans les parois vasculaires et dans le tissu interstitiel [39]. Une mutation du gne codant la calpane3, CAPN3, a t mise en vidence dans des cas dbut prcoce, de transmission autosomique rcessive avec CK leve et osinophiles sanguins inconstants [40]. On rapproche parfois de ces formes la primyosite osinophilique rechutes [41] dont les lsions portent sur le primysium. Syndrome myalgie-osinophilie du tryptophane Le tryptophane, acide amin largement utilis sans prescription dans divers troubles fonctionnels, a t reconnu depuis une vingtaine dannes [42-44], lorigine dun syndrome de fatigue fbrile avec rashs, myalgies et hyperosinophilie (excdant 1 000/mm3). Un mcanisme dysimmun est sans doute lorigine des troubles en raison de la prsence de lymphocytes T et de macrophages avec prpondrance de CD8 + et raret de B lymphocytes [45]. Le syndrome de lhuile espagnole observ entre 1981 et 1983 a t trs proche du syndrome myalgie-osinophilie. Un driv de laniline proche du contaminant du tryptophane (galement driv de laniline) tait en faveur dune tiologie commune [46]. Myosites sarcodosiques Latteinte musculaire est de degr variable au cours de la sarcodose. Elle est souvent asymptomatique et des nodules sont parfois palpables dans les muscles ou encore des granulomes dcouverts loccasion dune biopsie [47]. Une myosite chronique chez la femme mnopause se manifeste par une faiblesse musculaire proximale avec parfois douleurs et crampes et pseudohypertrophie des muscles atteints. Des nodules sont palpables dans les masses musculaires. Une forme myalgique aigu sobserve surtout chez le sujet jeune, parfois rvlatrice avec taux de CK souvent normal et lectromyogramme (EMG) de type inflammatoire. Parfois, lamyotrophie est secondaire une dnervation. Llectromyogramme est tantt de type myopathique, tantt en faveur dune dnervation. La biopsie musculaire (voir infra) montre un granulome dans le tissu connectif, dans le primysium et lendomysium spcialement privasculaire. Les ncroses sont rares. Le nodule comporte des cellules pithliodes et des cellules gantes la priphrie. Les cellules inflammatoires sont des macrophages et des lymphocytes CD4+[48] avec une rpartition diffuse ou focale des antignes HLA de classe I. Des rmissions spontanes sont frquentes. Les corticostrodes et les anti-inflammatoires non strodiens sont efficaces. La dcouverte dun granulome tuberculode sur une biopsie musculaire ncessite avant tout la recherche dune sarcodose [48] avec en particulier scanner thoracoabdominal, scintigraphie au gallium, enzyme de conversion de langiotensine car la sarcodose est la cause la plus frquente [49, 50]. Polymyosites localises Les PM localises, encore dites PM focales ou PM segmentaires [51], sont dfinies comme des lsions inflammatoires de type polymyositique, localises aux muscles dun membre, un groupe de muscles, plus rarement un seul muscle, dvolution chronique, susceptibles dans certains cas de se transformer en PM diffuse (Tableau 5) (Fig. 7) [52-56].

Points forts

La polymyosite La polymyosite nest pas une DM sans signes cutans. Elle relve dune dysimmunit cellulaire. Les bres ncrotiques sont disperses. Une invasion partielle des bres non ncrotiques par des lymphocytes T CD8 + est habituelle (comme dans les myosites inclusions). La rpartition de HLA de classe I est diffuse. Lassociation des cancers est sans doute moins frquente que dans les DM. De nombreux sous-groupes coexistent : PM avec bres cytochrome-oxydase ngatives, PM sans inammation, proches des myopathies ncrosantes, PM osinophiles, PM granulomateuses, PM focales. Des syndromes de chevauchement sont frquents aprs tude clinicosrologique.

Polymyosite avec fibres cytochrome-oxydase ngatives Certaines PM sont caractrises par un nombre important de fibres cytochrome-oxydase ngatives avec dltions multiples associes une ncrose, une rgnration, des infiltrats inflammatoires et une invasion partielle des fibres par des lymphocytes CD8+. Ces patients souvent gs ont une faiblesse et une amyotrophie lective des quadriceps. Ils rpondent mal aux immunosuppresseurs [33]. Proches des myosites inclusions au cours desquelles les anomalies mitochondriales sont frquentes, elles en diffrent par labsence de vacuoles bordes. Lge peut tre galement un facteur de souffrance mitochondriale, la place de cette PM restant indtermine. Des polymyosites sans inflammation aux myopathies ncrosantes auto-immunes Le concept de polymyosites sans inflammation tend actuellement seffacer devant celui de myopathie ncrosante autoimmune (MNAI) [1, 34]. Ces formes dont la nosologie est incertaine rpondent certains critres (Tableau 4). Une forme de MNAI est la myopathie grave avec anticorps anti-SRP (signal recognition particles) dont le tableau est vocateur [35] . Elle est analyse avec les syndromes de chevauchement. Polymyosite osinophiles Elle entre dans le cadre du syndrome hyperosinophilique qui comporte quelques cas de vritables PM [36-38]. Traduite par des myalgies et un dficit proximal, la PM est plus rarement associe des manifestations systmiques pulmonaires, cardiaques ou cutanes de syndrome hyperosinophilique et son pronostic est moins favorable malgr les corticostrodes. Le taux de cratine kinase est lev. Des foyers dosinophiles

Atteintes viscrales des dermatomyosites et des polymyosites de ladulte


Leur frquence est variable. Certaines comme les atteintes cardiopulmonaires sont des facteurs de gravit. Dautres, plus
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Tableau 7. Syndrome de chevauchement.


Association de deux maladies : sclrodermie, lupus, Gougerot-Sjren, polyarthrite rhumatode, connectivite mixte Tableaux de myosites associes divers signes cliniques avec autoanticorps : outre les anticorps associs la sclrodermie : myosite antisynthtases, arthrite non rosive, syndrome de Raynaud myosite avec anticorps anti-SRP : myopathie rapide, pneumopathies gravissimes, CK++, ncrose musculaire sans inflammation, microangiopathie. volution souvent fatale
CK : cratine kinase ; SRP : signal recognition particles.

Figure 7.

Myosite focale de lavant-bras droit.

Tableau 6. Atteintes viscrales des dermatomyosites (DM) et des polymyosites (PM) de ladulte.
Atteintes cardiaques
[57, 58] [59]

leve de cancer dans les DM et les PM par rapport aux cas-tmoins. Une importante tude en Sude [69] a t porte sur 788 cas. Parmi 396 PM, 9 % avaient un cancer. Parmi 392 DM, 15 % avaient un cancer. Un risque de cancer apparaissait dans les DM surtout aprs 49 ans. On admet dans lensemble que la priode de risque de malignit est de deux ans pendant laquelle il est ncessaire de rechercher systmatiquement un cancer notamment bronchique, digestif ou ovarien.

Syndromes de chevauchement
La notion de syndrome de chevauchement (overlap syndrome) tend actuellement stendre en fonction de la place attribue la prsence danticorps (Tableau 7). Ce syndrome tait antrieurement considr comme lassociation de deux maladies : la dermato-polymyosite (DPM) et une connectivite, la sclrodermie (SD) tant la plus frquente. Une myosite avec faiblesse musculaire proximale, CK leve, ncrose musculaire fibrose primysiale, activits spontanes sur lEMG [70] sobserve dans 5 17 % des cas de SD et dans le syndrome CREST (calcinose, syndrome de Raynaud, atteinte sophagienne, sclrodactylie, tlangiectasie) [71], les marqueurs de la SD tant dune part les anticorps spcifiques (anticentromre, topo I, Th et acide ribonuclique [ARN] polymrase I/III) dautre part, les anticorps associs la SD (Pm-Scl, U1 RNP, U2 RNP, U3 RNP, U5 RNP et Ku). Dautres associations syndromiques sont le lupus rythmateux dissmin avec parfois des myosites aussi bien PM que DM [72], les critres des deux maladies coexistant. Une faiblesse proximale des membres infrieurs, une dysphagie, des atteintes articulaires et pulmonaires sont prsentes. Des anticorps antiRNP (notamment anti-Sm, anti-U1 anti-RNP) sont prsents de mme que des anticorps antinuclaires et anti-acide dsoxyribonuclique (ADN) natifs et dautres anticorps antinuclaires (antiSSA et anti-SSb). Le syndrome de Gougerot-Sjgren est parfois associ une DM [73] ou une PM [74] et mme une PM ncrosante [75]. Linflammation musculaire nest pas constante [76]. Les anticorps anti-IgG, anti-IgM et antinuclaires sont prsents, les anticorps anti-SS A dans la moiti des cas, ainsi que les anticorps antiARN et les facteurs rhumatodes. Au cours de la polyarthrite rhumatode, une atrophie des fibres de type II est frquente. Une faiblesse musculaire proximale est plus rare avec lvation du taux de CK et de la vitesse de sdimentation [77]. La connectivite mixte ou syndrome de Sharp [78] runit de faon plutt squentielle des lments cliniques du lupus rythmateux dissmin, de la sclrodermie et des DM, voluant chez lenfant ou chez ladulte, associs des titres levs danticorps anti-nuclo-riboprotines (RNP) [79]. Les principaux lments cliniques sont un dme des mains, une synovite, une myosite svre, un syndrome de Raynaud et une acrosclrose, une atteinte pulmonaire, des troubles de la motilit sophagienne [80]. La myosite elle-mme comporte des myalgies, une fatigue, un dficit proximal symtrique. La frquence des syndromes de chevauchement en tant quassociation syndromique, auparavant de lordre de 25 %, atteint 60 70 % lorsque la prsence danticorps sriques levs est prise en compte. Cette frquence augmente aux dpens de celle de la PM qui sabaisse environ 15 % ou moins. Une telle

Anomalies de ST, blocs de branche, parfois ncessit de pacemaker Anomalies prcoces la scintigraphie Arythmie, tachycardie ventriculaire pisodes arythmiques au Holter Atteintes pulmonaires Pneumopathie interstitielle infraclinique lautopsie Pneumopathuie interstitielle diffuse (10 % des cas) Pneumopathie de dglutition Insuffisance ventilatoire
[61] [62] [60]

parfois svre

Atteintes digestives, neurologiques (arflexie de la neuromyosite de Senator), viscrales diverses (rnales, endocriniennes) Atteintes articulaires Arthralgies ou arthrites parfois trompeuses

frquentes, comme les signes articulaires, sont parfois lorigine derreurs de diagnostic (Tableau 6) [57-62].

Dermatomyosite et polymyosite associes aux cancers


Cette association est connue depuis 1935 [63], mais est sujette controverses. La survenue de cancer est habituellement considre comme frquente (6 45 % des cas) au cours des DM et plus rare au cours des PM avec des chiffres allant de 0 28 % des cas [64]. La frquence est identique dans les deux sexes. Lincidence aprs 40 ans reste prdominante pour les DM par rapport aux PM [6] ou reste nulle pour certains [65]. Dans une revue de la littrature (dont les chiffres de frquence sont assez variables) est indique une incidence de malignit dans les DM cinq sept fois suprieure celle de la population gnrale [66]. La mise en vidence du cancer prcde ou suit la dcouverte dune DM ou dune PM. Souvent, le dveloppement est simultan. La frquence de lassociation augmente avec lge. Lablation de la tumeur amliore souvent la smiologie musculaire qui rapparat en cas de rcidive. Certaines tumeurs, ovariennes ou gastriques, sont plus frquentes. La mort est en gnral lie la malignit. Un certain nombre derreurs entachent la frquence de lassociation : la priode de suivi, la raret des contrles ncropsiques, linclusion de formes de lenfance. Quelques grandes sries tendent diminuer les erreurs. Selon certains, il ny a aucune preuve statistique de frquence accrue de cancers dans les DM et les PM. Dans une srie [67], sur 115 cas de DM et de PM, 25,2 % sont porteurs de cancer, contre 17,4 % chez 115 tmoins, ce qui na pas de signification statistique. Certains auteurs [68] concluent labsence de preuve dune frquence
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17-185-A-10 Myopathies inammatoires

classification a des implications dans la rponse la corticothrapie et dans lvolution monophasique ou chronique aprs traitement. Lapproche srologique distinguant des myosites anticorps spcifiques des myosites anticorps associs a t un premier pas [81]. Une classification clinicosrologique nouvelle portant sur 100 cas [31] spare les PM pures (9 cas), des DM pures (19 cas), des myosites de chevauchement (68 cas), des myosites paranoplasiques (4 cas). Elle aurait une signification pronostique, les PM rfractaires aux corticodes ayant une volution chronique, les DM initialement sensibles aux corticodes devenant galement chroniques. Au contraire, les myosites de chevauchement sont sensibles aux corticodes, leur volution tant fonction des anticorps : volution chronique en cas dantisynthtase, anti-SRP ou nucloporine, volution monophasique en cas danti-U1 RNP, Pm Scl ou Ku. Le diagnostic de myosite de chevauchement ainsi conu [31] exige du point de vue clinique, outre un dficit moteur proximal et symtrique avec CK lev, EMG myopathique, inflammation avec ncrose et rgnration sur la biopsie musculaire, la prsence dau moins un des signes cliniques suivants : polyarthrite, syndrome de Raynaud, sclrodactylie, infiltration SD, calcinose, diminution de la motilit du bas sophage ou de lintestin grle, pneumopathie interstitielle, lupus discode, anticorps anti-ADN natifs et hypocomplmentmie, au moins quatre critres de lupus, syndrome des antiphospholipides. Le diagnostic ncessite galement la prsence dau moins un des anticorps anti-SD (indiqus prcdemment), antisynthtases ou anti-SRP. Myosite anticorps antisynthtases Pour la myosite anticorps antisynthtases (JO1, OJ, EJ, K5, PL7, PL12) et surtout la myosite anti-JO1 prsente dans 15 30 % des PM et des DM, lanticorps JO1 dirig contre lhistidylARN synthtase est dtect dans 18 % des cas [82]. Les symptmes dbutent souvent au printemps. Ils comportent des myalgies et une faiblesse musculaire, une atteinte pulmonaire interstitielle, des troubles cutans avec un syndrome de Raynaud, une fivre, une arthrite non rosive srongative de la main. La faiblesse musculaire est amliore par les immunosuppresseurs. La mortalit est importante en raison de latteinte systmique. Les lsions musculaires sont marques par une inflammation prdominante par les macrophages surtout dans le primysium dont le tissu connectif est augment et o la phosphatase alcaline est abondante. Les capillaires sont normaux. Un des caractres principaux est la prolifration du tissu connectif associe la ncrose prifasciculaire des fibres musculaires voisines. Les anticorps anti-JO1 sont considrs comme prsents dans les DM et surtout les PM. Dans des sries rcentes [32], comportant 20 % de patients avec anticorps antiJO1, aucun navait de PM, neuf avaient une DM et neuf une myosite aspcifique. Lanticorps peut galement tre prsent dans des pneumopathies interstitielles isoles. Myosite svre avec anticorps anti-SRP Elle a un tableau vocateur [35]. Le dbut se fait en gnral lautomne entre aot et janvier. Une faiblesse motrice proximale se dveloppe trs rapidement, devenant maximale en 5 mois chez des sujets noirs avec haplotype HLA DR 3 DRW 52 et DQA10031. Elle associe des myalgies et des troubles cardiaques des atteintes pulmonaires gravissimes. Le taux de CK est extrmement lev. LEMG comporte des activits spontanes. La biopsie musculaire montre une ncrose importante avec rgnration. Linflammation est mineure ou absente. Le tissu connectif endomysial est augment, les capillaires sont largis et rduits en nombre. Une microangiopathie saccompagne de dpts de complexes membranaires C5 B9 dans lendothlium. Il y a peu dexpression HLA, et pas de signes ischmiques (ni infarctus, ni atrophie prifasciculaire, ni infiltrat CD8+). Les corticodes et les immunosuppresseurs amliorent partiellement la faiblesse musculaire. Lvolution est souvent fatale. Cette forme parat une myopathie auto-immune mdiation humorale.

Tableau 8. Association des maladies auto-immunes.


Priartrite noueuse
[83]

Granulomatose de Churg et Strauss Granulomatose de Wegener Vasculites dhypersensibilit Maladie de Behet[94,85) PM de la maladie du greffon contre lhte
[84-86]

PM associes une myasthnie et un thymome PM associes des thyrodites, dficit en C2, maladie de Waldenstrm
PM : polymyosites.

les analyses histoenzymologiques et immunologiques actuelles. En revanche, si les critres de Bohan et Peter avaient t appliqus, ces formes correspondraient au diagnostic de PM dfinie fond sur la simple absence de signes cutans. Dans une srie [32] runissant 165 cas, 65 taient classs myosites aspcifiques. Les critres proposs pour les myosites aspcifiques [1] taient : atteinte musculaire commune lexception du rash, CK leve, anomalie EMG, infiltrat inflammatoire privasculaire ou primysial, ou infiltrat dissmin des lymphocytes CD8+. La biopsie musculaire montrait donc une inflammation primysiale et privasculaire vocatrice dune microangiopathie primaire, mais sans infiltrats endomysiaux de type PM ni datrophie prifasciculaire de type DM. Ces formes taient prsentes surtout chez des sujets plus jeunes, souvent de sexe fminin et avec des anticorps anti-J01 dans 26 % des cas. Des connectivites initiales ou tardives taient associes chez 26 patients, un cancer tait associ dans trois cas. Au total, une myosite aspcifique peut tre isole, ou prcder une connectivite et plus rarement une affection maligne.

Associations diverses maladies auto-immunes


Les atteintes musculaires inflammatoires des vasculites en sont un exemple (Tableau 8) [83-88].

Laboratoire
Sang
Le dosage des enzymes sriques est la mthode la plus fiable pour estimer limportance de la ncrose musculaire et de laltration membranaire. Cette lvation est loin dtre constante en particulier chez lenfant. Llvation de la CK est le test le plus fidle dactivit du processus ncrosant. La vitesse de sdimentation des hmaties est normale dans la moiti des cas et na pas de valeur, car elle reste sans corrlation avec le degr de faiblesse musculaire. Llvation de la myoglobuline srique est un index de la lsion de la fibre. Sont galement signaler, bien que peu tudis en pratique, le dosage urinaire de noptrine et dacide quinolinique tmoins de lactivit de la maladie, llvation de la superoxide dismutase du manganse, lhyaluronidase, produite par les fibroblastes, leve dans les DM en cas de cancer associ ou de fibrose pulmonaire, le CD30 soluble exprim par les lymphocytes CD4+ activs.

Autoanticorps
Llvation de certains autoanticorps peut contribuer au diagnostic de certaines varits de PM pouvant leur donner la signification dun syndrome de chevauchement infraclinique comme indiqu prcdemment. Au cours des DM, lanticorps anti-Mi 2 est un marqueur spcifique, mais trs inconstant dans les formes avec rashs, corticosensibles, rarement associes des cancers. Au cours des myosites, les anticorps non spcifiques (facteurs antinuclaires, anti-RNP, anti-SSA, anti-PM-Scl) sont les plus frquents. Les anticorps spcifiques de myosites de chevauchement dj vus sont les antisynthtases et les anti-SRP.

Place des myosites aspciques


Un pourcentage de myosites authentiques ne sont ni des DM ni des PM ni des myosites de chevauchement si lon applique

lectromyographie
Les modifications sont identiques dans les diverses varits. Llment le plus vocateur est un trac dirritabilit lectrique
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Myopathies inammatoires 17-185-A-10

associ un trac myopathique, avec des potentiels de dure diminue souvent polyphasiques. Tardivement, le nombre des fibres est rduit et le recrutement diminue. Les potentiels dunit motrice sont brefs et courts, mais galement trs polyphasiques. Lirritabilit lectrique anormale se traduit par une augmentation de lactivit dinsertion, des potentiels de fibrillation et des trains de grands potentiels positifs. Parfois sobservent des dcharges rptitives complexes ou des dcharges myotoniques. Plusieurs facteurs expliquent lirritabilit lectrique : les fibres isoles par la ncrose, les fibres en rgnration, une lsion focale membranaire. Lactivit lectrique anormale est un test dvolutivit de la maladie. Les tracs samliorent paralllement ltat clinique et llvation des enzymes.

Imagerie musculaire
Elle a surtout un intrt de diagnostic permettant dliminer les dystrophies musculaires au cours desquelles les muscles sont habituellement vides de substance avec un contour conserv et une slectivit datteinte. Le scanner X montre ici un muscle de volume peu prs normal avec parfois un aspect lgrement rticul. La rsonance magntique nuclaire montre parfois une intensit du signal intramusculaire augment, un dme primusculaire, une inflammation graisseuse sous-cutane [89].

Anatomie pathologique
Domines par les rsultats de la biopsie musculaire indispensables au diagnostic, les lsions systmiques sont galement considrer. En outre, si certains lments sont communs aux myopathies inflammatoires, dautres sont spcifiques aux DM ou aux PM. Les altrations sont plus importantes et sigent dans les muscles proximaux. La ncrose est habituelle. Au dbut, les striations disparaissent, la fibre shomognise et devient gonfle. Les macrophages et quelques lymphocytes T envahissent la fibre aprs quelle sest ncrose [90, 91]. Des myoblastes entourent les fibres ncrotiques. La ncrose est segmentaire et nenvahit pas toute la fibre. Elle est plus frquente dans les PM que dans les DM, mais peut tre absente. Ces formes sans inflammation sont connues de longue date [92]. Le cytoplasme apparat basophile lhmatine osine. Les noyaux sont gros avec de nombreux nucloles. Le diamtre des fibres diminue avec lvolution. Le tissu connectif prolifre. Linflammation est faite de lymphocytes, de plasmocytes et dhistiocytes. La distribution est, selon les cas, primysiale, privasculaire ou envahit les fibres non ncrotiques ou encore stend au tissu adipeux pimysial.

Caractres propres aux dermatomyosites


Identiques dans les formes de ladulte et de lenfant, les lsions prdominent sur les vaisseaux (cutans, gastro-intestinaux, musculaires, interstitiels). Angiopathie Une angiopathie prcoce est caractristique : cellules inflammatoires privasculaires, artriolaires et veinulaires puis hyperplasie et occlusion des vaisseaux par thrombi suivie dinfarctus. Lhyperplasie endothliale visible en microscopie optique [93] est sans doute la cible initiale. En immunofluorescence, des dpts dimmunoglobulines G et M et de fraction C3 du complment saccumulent dans les veinules et les parois artriolaires [94]. En immunohistochimie, avec un anticorps dirig contre le complexe dattaque membranaire C5b-9 (MAC), une accumulation est observe dans les petits vaisseaux intramusculaires [95]. Il existe une corrlation significative entre ces dpts et les fibres ischmies. Ces lments suggrent un mcanisme effecteur de limmunit humorale et un rle primaire et prcoce de latteinte vasculaire de la DM [96]. Le processus immunitaire affectant la microcirculation aboutit une prolifration ractionnelle des cellules endothliales et la rduction des capillaires [97]. Ces modifications capillaires sont lorigine de latrophie prifasciculaire, quasi pathognomique en labsence de vascularite ou dinfiltrat inflammatoire. Cette dpltion capillaire focale prcoce des DM peut tre mise en vidence en cryostat par un marqueur, la
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Figure 8. Dermatomyosite. A, B, C. Atrophie prifasciculaire pathognomonique de la dermatomyosite aigu (hmatine-osine [HE]). Cette atrophie prifasciculaire nest pas slective dun type donn de bres (B, HE), et adnosine triphosphatase (ATPase) PH 3,4 (C). D. Expression prifasciculaire de lantigne HLA de classe I (anticorps anti-HLA de classe I). E. Dpts de complexe dattaque membranaire au sein des capillaires (anticorps anti-C5b-9). F. Inltrat inammatoire mononucl privasculaire (HE). G. Inclusion tubulorticulaire dans une cellule endothliale dun capillaire (microscopie lectronique). H. Prdominance de lymphocytes B (anticorps anti-CD20) par rapport aux lymphocytes T auxiliaires (anticorps anti-CD4). I. Dans un inltrat inammatoire privasculaire.

lectine [98]. Lexpression des molcules dadhsion intercellulaires des endothliums est augmente [99], de mme que le TNF a et son rcepteur TNF-R75 [100] en rgion prifasciculaire. Des infarctus sont frquents dans les DM infantiles. Ils donnent une extension des lsions prifasciculaires vers le centre des fascicules. Dautres fois, ils sont isols au centre du fascicule. De petites artrioles obtures par des thrombi de fibrine sont visibles leur priphrie (Fig. 8). Latrophie prifasciculaire, (observe initialement en 1912) [101] est trs vocatrice de DM. Toutefois, elle peut ne pas affecter tous les fascicules et tre prsente dans des maladies diffrentes (lupus, connectivite mixte), mais jamais dans la PM.

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Elle porte sur les deux types de fibres. Elle est la consquence de la ncrose et de la rgnration insuffisante. Elle prdomine dans les zones proches des tissus connectifs, formant une sorte de capuchon prifasciculaire. Latrophie prifasciculaire est positive pour le complexe HLA de classe I [102] et pour les protines heat-shock de 65 KDA [103] et a b crystallines de mme que le signal de transcription STAT1, la cathepsine, la calpane [104, 105]. Une activation de composants du systme immunitaire inn serait spcifique la DM [104]. Une hyperexpression de gnes induits par linterfron a et b serait prsente. La source dinterfron a serait un anticorps antimyxovirus (MxA) prsent dans les rgions datrophie prifasciculaire. Les cellules dendritiques plasmacytodes, puissante source dinterfron a, sigent dans la rgion prifasciculaire. Dans la DM, limmunoractivit de HLA classe I sobserve dans les fibres en priphrie des fascicules quil y ait ou non une atrophie prifasciculaire [106] . Les fibres rgnratives expriment aussi HLA de classe 1 et les fibres de latrophie prifasciculaire partagent plusieurs caractristiques antigniques avec les fibres musculaires en rgnration comme lexpression des isoformes de la molcule dadhsion neuronale (NCAM) et des molcules de myosine dveloppementale [107]. Ces rsultats suggrent que les fibres de latrophie prifasciculaire reprsentent une forme particulire de rgnration. Dans la DM, un chimrisme maternel a t impliqu aprs tudes par polymerase chain reaction (PCR) [108]. Des cellules maternelles sont retrouves parmi les cellules mononucles sanguines circulantes, ainsi que dans le contingent inflammatoire intramusculaire. Ce microchimrisme pourrait induire une maladie de type greffon contre hte et se manifester comme une maladie auto-immune. Il pourrait expliquer les formes les plus prcoces de DM infantile. Inflammation et type cellulaire Le phnotypage des cellules inflammatoires a t largement tudi [109] ; dans la DM, la rponse effectrice essentiellement humorale se traduit par une majorit de lymphocytes B dans les infiltrats primysiaux. Les cellules CD4+ sont plus nombreuses que les CD8+. Les macrophages reprsentent environ un tiers des cellules inflammatoires et les cellules natural-killer sont plus rares. Ultrastructure Langiopathie est caractrise par des lsions endothliales sur la plupart des vaisseaux intramusculaires. Des inclusions sont visibles sur les cellules endothliales et accessoirement sur les macrophages. Ncrose et rgnration capillaires sont habituelles, ainsi que corps membranaires, vacuoles autophagiques. La lame basale des capillaires est souvent en rplication. Les lsions ultrastructurales sont en fait trs varies et beaucoup dentre elles sont rversibles. Lsions cutanes Dans les zones drythrdme, ldme du derme est associ un paississement de lpiderme, une augmentation des vaisseaux dermiques, des collections privasculaires de lymphocytes, de plasmocytes et dhistiocytes. Une fibrose est prsente dans les formes chroniques dans les zones indures. Les cellules inflammatoires sont essentiellement des CD4+ et des macrophages, mais pas des cellules B. Lexpression de ICAM1 est augmente de mme que limmunoractivit pour les molcules dadhsion vasculaire (VCAM1). Dans les formes trs chroniques, la dilatation des capillaires superficiels est importante. Lsions dartrite et de phlbite sont prsentes en cas dulcrations cutanes. Des foyers inflammatoires sont prsents dans le tissu graisseux.

Figure 9. Polymyosite. A. Forme aigu de polymyosite avec de trs nombreuses bres musculaires prsentant une invasion partielle (hmatine-osine [HE]). B. Forme chronique, ncrose, inammation endomysiale et dbut de brose (HE). C. Dtail de linvasion partielle (HE). D. Expression diffuse de lantigne HLA de classe I (anticorps anti-HLA de classe I). E. Prdominance de lymphocytes CD8+ dans linvasion partielle (anticorps anti-CD8+). F. Absence de lymphocyte B (anticorps anti-CD19+). G. Forme rhabdomyolytique de polymyosite montrant quelques bres rgnratives et une expression diffuse de lantigne HLA de classe I. H. Anticorps anti-HLA de classe I.

Polymyosites
Au cours des PM, linflammation se situe dans lendomysium, lintrieur des fascicules. Les fibres ncrotiques ne sont pas en petits groupes mais disperses et isoles, non obligatoirement proches des infiltrats inflammatoires. Il ny a pas datrophie prifasciculaire. Les fibres atrophiques sont le plus souvent de type II. La rgnration est calque sur la ncrose. Il ny a pas datteinte vasculaire (Fig. 9).

Linvasion partielle des fibres musculaires non ncrotiques par des cellules inflammatoires mononucles est trs importante, mais nest pas spcifique car elle est habituelle dans la myosite inclusion. Les marqueurs immunohistochimiques montrent que ces cellules invasives correspondent des lymphocytes activs cytotoxiques T CD8+ et des macrophages [91]. Une fibrose importante sobserve dans des formes chroniques. Lexpression de lantigne HLA de classe I a une rpartition nettement plus diffuse que dans la DM. Cette expression anormale de HLA de classe I est un prrequis pour linteraction immunologique entre les fibres musculaires et les lymphocytes T CD8 + . Les diffrents stades de cette myotoxicit ont t observs en microscopie lectronique et par techniques dimmunocytochimie [109]. Lexpression de lantigne HLA de classe I est un bon lment diagnostique si les infiltrats inflammatoires sont absents [106] de par leur rpartition focale. Elle est un bon marqueur dans les formes purement ncrotiques de PM avec rhabdomyolyse. Comme dans la DM, la fibrose interstitielle est associe une augmentation locale du transforming growth factor b1 (TGFb1) et de lexpression endothliale dinterleukine 1 a (IL1a).
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Physiopathologie
La rponse dysimmune des DM dpend dune mdiation humorale dont la cible la plus prcoce est sans doute la microcirculation. Celle des PM est au contraire lie une mdiation cellulaire cytotoxique exerce directement sur la fibre musculaire.

Immunit humorale des dermatomyosites


Les anticorps circulants de classe immunoglobuline M (IgM) ou IgG et la fraction C3 du complment se combinent des antignes de surface, ce qui a plusieurs consquences [110] : fixation et activation du complment conduisant la formation dun complexe dattaque membranaire C 5 b-9 cytolytique. Ce complexe saccumule dans les petits vaisseaux musculaires, entranant une lyse partielle et une ncrose sousjacente ; produits de clivage du complment attirant les macrophages, opsonisant leur surface pour la phagocytose par la prsence de molcules dIgG et de C3 qui interagissent avec les rcepteurs correspondants du macrophage ; enfin effets toxiques dpendant des anticorps pouvant tre mdis par les macrophages. Ischmie des vaisseaux intramusculaires Les complexes immuns, forms par les antignes et les anticorps humoraux, sont lorigine dune inflammation, faisant prolifrer les cellules endothliales, rduisant le nombre de capillaires, augmentant lagrgation des plaquettes, crant des microthrombi et une ischmie locale. La formation des complexes antigne-anticorps dpend la fois de leur concentration absolue et de leur concentration relative. Latteinte des vaisseaux intramusculaires dans la DM a t prouve par de nombreuses tudes morphologiques [20, 93]. Les complexes immuns ont t dcouverts dans les cellules primysiales et les complexes dattaque membranaire dans les artrioles et les capillaires [94, 95, 98]. La lsion musculaire peut tre secondaire lischmie ou encore les lsions du muscle et des vaisseaux peuvent tre cres par les complexes immuns. Les cellules inflammatoires pourraient galement tre lorigine des lsions tissulaires. Enfin, la prcocit des altrations capillaires est en faveur de leur sige possible de rponse auto-immune initiale. Phnotypage des cellules inflammatoires Le typage cellulaire des DM a clarifi le rle des cellules inflammatoires [90]. Lexsudat prdomine dans le primysium et dans les rgions privasculaires, accessoirement dans lendomysium. Les lymphocytes B en majorit sont surtout abondants dans les zones privasculaires tandis que les lymphocytes T sont au contraire prsents dans lendomysium. Le rapport CD4/ CD8 est surtout lev dans les zones privasculaires, les cellules CD4+ tant plus nombreuses que les CD9+. Cette distribution, de mme que la proximit des lymphocytes B et CD4+ suggrent quune stimulation de cellules b dpend des lymphocytes T helper pour la scrtion des immunoglobulines. Les macrophages reprsentent environ un tiers des cellules inflammatoires et les cellules natural-killer sont plus rares. Antigne HLA de classe I Lexpression de lantigne HLA de classe I a des modalits particulires et fondamentales du fait de son sige essentiellement priphrique [104, 105]. Il nest pas exprim la surface des fibres musculaires normales, mais sobserve dans les fibres en priphrie des fascicules quil y ait ou non une atrophie prifasciculaire [106]. Cette rpartition prifasciculaire de lantigne de HLA de classe I, en labsence datrophie prifasciculaire, est dun grand apport pour le diagnostic de DM. Place des cytokines, chmokines et molcules dadhsion cellulaire Leur expression est importante dans la plupart des myopathies inflammatoires [111]. Les cytokines pro-inflammatoires et leurs rcepteurs IL1, IL6, TNFa sont largement exprimes malgr des rsultats contradictoires avec peut-tre dans les DM une expression particulire de TNFa ou dIL1a et b ou encore une corrlation de TGFb avec la
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fibrose. Au cours de la DM, STAT1 (signal tranducer and activator of transcription) est largement exprim [112] aprs liaison de lINFc avec des rcepteurs, en particulier dans les fibres atrophiques prifasciculaires. Les molcules dadhsion cellulaire sont largement exprimes avec des rsultats divers pour les slectines, les cellules endothliales exprimant ICAM 1 sont largement prsentes dans les capillaires prifasciculaires de la DM. Les chmokines, particulirement CCL2-MCP1 [113], jouent sans doute un rle important, plus lev dans les DM que dans les PM, accumuls dans les monocytes privasculaires, avec cependant des rsultats divergents selon les tudes. Pour les seules DM, la squence des vnements peut tre schmatise. Lors du dpt du complexe dattaque membranaire dans les capillaires musculaires, les cytokines pro-inflammatoires TNFa IL1 sont abondamment produites. Leur production est favorise par lhypoxie. Ces cytokines favorisent, par leur activit coagulante, la formation de thrombus. De plus, leur action, potentialise par le complexe dattaque membranaire, entrane la transcription dautres cytokines (IL8 et IL1), de chmokines (CCL 2 ) et de molcules dadhsion cellulaire (slectines, ICAM1) qui sexpriment dans les capillaires intramusculaires. Cela entrane une extravasation des leucocytes, linteraction avec CCL2 et leurs rcepteurs tant responsable des exsudats privasculaires. Il sy associe une activation des lymphocytes B. Certains infiltrats inflammatoires constitueraient au cours des DM infantiles des centres germinatifs ectopiques. Ils sont forms de lymphocytes B et CD3 en faveur dune zone primaire dactivation lymphocytaire T. Lexpression locale de chmokines CCL 19 et CCL 21 tmoignerait dune nolymphogense active locale (Lpez de Padilla CM, Vallejo AN, Reed AM. Boston 71st ACR Congress, November 06-112007. Arthristis Rheum 2007, in press). Linduction de HLA de classe I par TNFa et IFNc expliquerait son expression prifasciculaire o les dpts de TNFa et de complexes dattaque membranaire sont importants. Cela expliquerait pour des raisons identiques le rle de STAT1. Enfin, laction sur la production de synthase doxyde nitrique de IL1a et de TNFa serait responsable de la perte en myofibrilles et de latrophie des fibres musculaires dans la DM.

Immunit cellulaire de la polymyosite


Phnotypage des cellules inflammatoires De nombreuses tudes immunohistochimiques ont fait la preuve dune immunit cellulaire [90, 91]. Lexsudat inflammatoire, essentiellement endomysial, est fait dune proportion leve de lymphocytes cytotoxiques CD8+ dont certains expriment le CD57. Les cellules B sont absentes de lendomysium et seulement prsentes dans les zones privasculaires. Envahissement partiel des fibres ncrotiques La lsion la plus caractristique est un envahissement des fibres non ncrotiques peu peu dtruites par les CD8+ et aussi par quelques macrophages. De rares CD4+, un quart environ, participent cet envahissement. Antigne HLA de classe I Lexpression de lantigne HLA de classe I a une rpartition nettement plus diffuse que dans la DM. Cette expression anormale de HLA de classe I est un prrequis pour linteraction immunologique entre les fibres musculaires et les lymphocytes T CD8 + . Les diffrents stades de cette myotoxicit ont t observs en microscopie lectronique et par techniques dimmunocytochimie. Dans les PM comme dans dautres myopathies inflammatoires, les infiltrats ont une rpartition focale et ils peuvent tre absents sur une biopsie musculaire et notamment dans les formes ncrotiques sans inflammation o lexpression de lantigne HLA de classe I est un trs bon marqueur. La rpartition, ici diffuse, de lantigne HLA de classe I a donc une valeur diagnostique. Cytotoxicit des lymphocytes La plupart des cellules auto-invasives sont HLA-DR+, ce qui suggre quelles ont t actives [91]. La grande majorit des cellules inflammatoires exprime lisoforme RO de lantigne leucocytaire commun CD45 et prsente donc un phnotype de

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lymphocytes mmoire [99]. Lintensit du signal CD45 RO est similaire dans toutes les cellules T CD8+ quelle que soit leur situation par rapport la surface des fibres prsentant une invasion partielle. Deux populations de lymphocytes T CD8+ sont distinguer : une population qui envahit les fibres en profondeur et une population qui reste distance dans le secteur interstitiel reprsentant un pool de rserve. Ces deux populations correspondent des clones distincts ; le rpertoire des cellules T auto-invasives est diffrent de celui des cellules T interstitielles. Les populations lymphocytaires T ont galement t analyses en immunohistochimie par ltude des Vb des rcepteurs des cellules T. Toutes les cellules invasives sont oligoclonales et expriment le rcepteur de la famille Vb alors que toutes les cellules Vb ne sont pas obligatoirement invasives [114] . Ces diffrences peuvent se rapporter diffrents haplotypes HLA. Les autoantignes muscle-spcifiques mis en cause peuvent tre de nature diffrente. Dans la variante relativement rare de PM avec lymphocytes T rcepteurs y-d [115], les cellules inflammatoires entourent et envahissent les fibres ncrotiques comme dans les formes avec lymphocytes T rcepteurs ab, plus habituelles. Les cellules T c/d myotoxiques invasives sont monoclonales et expriment de plus un rarrangement inhabituel de leur rcepteur [116]. Dans ces PM cellules T c/d, toutes les fibres musculaires expriment fortement HLA de classe 1 et montrent une immunoractivit trs marque avec un anticorps monoclonal dirig contre une heat shock protein (HSP) de 65 kDa [117] . Les cellules T c / d , du fait de cette colocalisation, reconnaissent les dterminants HSP sur les fibres musculaires. Cette HSP pourrait tre considre comme un autoantigne candidat dans ce type trs particulier de PM. Cependant, cette HSP se trouve dans dautres myopathies inflammatoires. De nouveaux rcepteurs ont t rcemment dcouverts sur les cellules NK. II sagit des rcepteurs KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors) et NKG2 modulant la cytotoxicit naturelle, la production de cytokines et reconnaissant comme ligands les molcules HLA de classe 1 classique ou non classique comme HLA de classe G [118]. Il est apparu secondairement quil existait chez lhomme un contingent de cellules T CD8+ exprimant certains de ces rcepteurs et possdant des caractristiques fonctionnelles particulires inhibitrices ou activatrices [119, 120]. Les lymphocytes T exercent leur cytotoxicit via la perforine [121] qui, aprs exocytose, va crer des micropores dans la membrane de la cellule cible, entrainant la ncrose. Dautres molcules cytoxiques, la nitric oxyde synthase, les mtalloprotinases 1 et 2 contribuent la lsion musculaire. Un autre mcanisme non scrtoire des lymphocytes T cytotoxiques implique linteraction entre Fas exprim par la cellule cible et Fas ligand exprim par le lymphocyte T entranant lapoptose [122]. Ce mcanisme pourrait tre prvenu par la cellule musculaire par lexpression importante de Bcl2 qui est un facteur antiapoptotique. La molcule Fas est aussi exprime par les lymphocytes [123] avec, dans les phases aigus, une expression accrue des marqueurs dactivation et une production de cytokines (IL2, IFNc et TNFa). Dans les phases chroniques, les cellules T sont plus sensibles lapoptose Fas-dpendante [124]. Fas apparat donc comme un facteur important dans la rgulation homostatique du compartiment lymphocytaire T. Place des cytokines, chmokines et molcules dadhsion cellulaire Dans la PM, lexpression des cytokines, surtout IFNc, sur le myocyte est importante, induisant HLA de classe I. Son rle dans les PM a t montr exprimentalement chez la souris. Pour lexpression des molcules dadhsion molculaire, la P slectine serait plus nette dans les PM. Lexpression de ICAM1 se fait particulirement sur le sarcolemme des fibres non ncrotiques qui sont le sige dune invasion partielle. Pour les chmokines, lisoforme CCR2A de CCR2 a une expression plus importante pour la PM que pour la DM. Lexpression du MCP1 (Liprandi et al. 1991) se fait surtout autour des fibres non ncrotiques envahies. La squence des vnements est diffrente pour la PM de celle de la DM car la cible de la rponse dysimmune est la fibre

musculaire elle-mme et non la microcirculation. Le rle exact de lantigne HLA de classe I est encore imprcis. Son expression nest pas lie aux exsudats inflammatoires mais concerne lensemble des fibres (ce qui la diffrencie de la myosite inclusion). En outre, il est certain que la production de cytokines pro-inflammatoires, surtout IFNc, agit directement sur la fibre, des molcules contactant les lymphocytes CD8+. HLA de classe I est exprim ainsi que LFA3 et ICAM1. Les fibres peuvent augmenter la production de nombreuses autres cytokines.

Traitement
Beaucoup dtudes thrapeutiques concernent de longues sries, chacune dun certain nombre de cas, de myopathies inflammatoires primitives tout venant associant DM, PM et mme myosite inclusions [65, 125-130]. Si ces sries sont spares en sous-groupes, leur nombre est trop faible pour permettre des gnralisations. En outre, les tudes contrles sont rares [131] et souvent limites une modalit thrapeutique [132, 133]. Malgr ces rserves, un certain nombre de principes peut tre nonc, qui rgit le traitement, comme ceux rcemment rappels [134]. La corticothrapie est la thrapeutique de premire intention. Azathioprine et mthotrexate se situent en deuxime ligne associs ou non aux corticodes. Le cyclophosphamide, ou les changes plasmatiques sont utiliser ensuite. Les immunoglobulines par voie veineuse ont une place particulire, mais nont quun effet suspensif. Le cyclophosphamide et la ciclosporine ont montr une certaine efficacit dans les formes avec fibrose pulmonaire. Lapproche thrapeutique est faite pas pas, empiriquement, de faon squentielle en sadaptant au patient et sa maladie. Le but ultime tant damliorer son quotidien [135]. Il faut garder en tte que la rponse aux thrapeutiques immunitaire est dautant moins nette que celles-ci sont utilises tardivement, puisque lorsque la fibrose a envahi le tissu musculaire, la thrapeutique na plus deffet sur la faiblesse musculaire. Tous ces principes sous-entendent un diagnostic exact pour lequel une biopsie musculaire (de prfrence chirurgicale du fait de la dissmination des foyers inflammatoires) est indispensable.

Corticostrodes
Les corticostrodes sont universellement considrs comme le traitement de premire intention [136, 137] bien que lon nait pas apport la preuve quils modifient lhistoire naturelle de la maladie. Un nombre important de questions les concernant restent sans rponse, notamment la posologie initiale optimale de prednisone ou de prednisolone, le moment o la dose doit tre rduite, la dure totale du traitement, la priode o le patient doit tre considr comme corticorsistant, les moyens dapprcier les effets du traitement, les indications respectives de 1a corticothrapie alterne ou des doses massives (pulse therapy). On admet que la posologie initiale de prednisone doit tre chez ladulte de 60 80 mg/j (soit environ 1 mg/kg de poids) pendant 6 8 semaines. La dcision de rduction de la posologie est en gnral arbitraire sur lamlioration de la force musculaire plutt que sur la normalisation biologique, puisque la diminution de la CK peut survenir en dehors de toute rgression de la smiologie clinique. La rduction de la prednisone doit tre progressive, par exemple de 5 mg tous les 15 jours jusqu ce que la posologie atteigne 20 mg/j et quune stabilisation clinique et biologique soit obtenue aux environs du 3e mois de traitement. Par la suite, la dcroissance doit tre beaucoup plus progressive de lordre de 2 mg/mois. Une erreur commune est de vouloir arrter trop tt le traitement ou de rduire de faon trop importante la posologie, ce qui entrane invitablement une rechute malgr une bonne rponse la mdication. La corticothrapie, quil est souvent ncessaire de poursuivre pendant plusieurs annes, est souvent bien supporte au cours des DM et des PM, sous rserve de prescrire les thrapeutiques conservatoires comme du calcium et des biphosphonates. La protection gastrique est aussi prise en compte consistant en la prescription dantiscrtoires. La poursuite dune corticothrapie alterne dose habituelle modre rduit certainement les accidents ulcreux [138] et ses effets sont
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favorables dans les PM de peu dintensit. Un essai contrl a valu ses avantages dans la DM de lenfant [139]. La pulse-thrapie, par de hautes doses de mthylprednisolone intraveineuse, largement utilise dans les connectivites, peut tre prescrite (0,5 1 g/j pendant 3 jours) plutt comme relais. Des effets favorables ont t enregistres dans les PM [140]. La pulse-thrapie par voie orale (dextamthasone 40 mg/j pendant 4 jours) rpte plusieurs semaines dintervalle parat efficace [141]. Un problme pratique est de savoir si un dficit musculaire persistant tmoigne dune insuffisance de traitement ou indique, inversement, une myopathie strodienne, ce qui dbouche sur une conduite thrapeutique oppose. Sont en faveur dune myopathie cortisonique labsence de douleurs associes, la normalit de la CK et, histologiquement, labsence de foyer inflammatoire et la prsence dune atrophie des fibres de type II. Dans ce cas, la rduction de la posologie cortisonique amliore habituellement le dficit musculaire. Les rsultats de la thrapeutique cortisonique varient selon la forme considre. Dans les DM volution aigu o une posologie leve est habituellement ncessaire, la mortalit sest abaisse de 70 30 % et mme 15 %. Dans les PM volution moins aigu o la posologie est souvent plus faible, la mortalit sest abaisse de 15 ou 20 4 %. En revanche, dans les DM de lenfant, les effets de la corticothrapie sont discuts. De faibles doses de prednisone sont prconises par certains, mais pour dautres, les posologies quotidiennes leves, de lordre de 2 mg/ kg, offrent les meilleures chances de rcupration et rduisent les risques de calcinose.

aussi des lments prendre en compte dans la conduite du traitement. Les rsultats sont favorables dans plus de la moiti des cas [129]. Mthotrexate Le mthotrexate est un antagoniste du mtabolisme des folates, facile demploi avec des rsultats intressants. Il est utilis prfrentiellement par voie orale en dbutant la dose de 7,5 mg/semaine pendant les trois premires semaines donne en trois doses de 2,5 mg toutes les 12 heures. Laugmentation de la posologie est progressive de lordre de 2,5 mg chaque semaine, jusqu un total de 25 mg/semaine. Au-del des effets secondaires hmatologiques, dose-dpendants, rarement rencontrs cette posologie, et de la toxicit hpatique, qui est cumulative, avec un risque de fibrose augmentant partir de 2 g, voire cutanomuqueux, cest surtout la toxicit pulmonaire qui est un facteur parfois limitant de son utilisation. Il est en effet difficile de distinguer une fibrose pulmonaire induite par le mthotrexate dune fibrose pulmonaire signe dvolutivit de la maladie musculaire, en particulier quand celle-ci sinscrit dans un syndrome des antisynthtases dont on connat le tropisme particulier et lvolution possiblement fibrosante sur le poumon. Enfin, potentiellement, en tant quantimtabolique, il peut tre oncogne. Son effet apparat plus rapidement que lazathioprine. Il doit donc tre considr comme agent pargneur cortisonique assez rapidement dans la stratgie thrapeutique. Lors de son utilisation, un effet favorable est observ dans plus de la moiti des cas [130]. La combinaison une pulse-thrapie par prednisone peut tre utile dans les formes rfractaires. Cyclophosphamide Le cyclophosphamide est un agent cytostatique alkylant appartenant la famille des anthracyclines, driv des moutardes lazote, ayant galement un effet immunodpresseur. Son mtabolisme est hpatique, amenant des mtabolites actifs qui sont ensuite limins par voie urinaire. Il est leucmogne et mutagne. Il induit des alopcies qui peuvent tre massives. Il est parfois responsable de fibroses pulmonaires. Cest llimination urinaire de son mtabolite irritant, lacroline, qui est responsable de sa toxicit vsicale, sous la forme de cystites hmorragiques pouvant faire le lit dun cancer de la vessie. Cette complication est plus frquente lorsque le cyclophosphamide est utilis par voie orale. Il faut tenir compte dune toxicit myocardique comme pour toutes les anthracyclines, qui est habituellement dose-dpendante mais qui se manifeste par des myocardiopathies aigus. Ainsi, on prfre lutiliser sous forme intraveineuse squentielle la dose de 0,5 1 g/m2 de surface corporelle par mois. Une hydratation, des thrapeutiques antimtiques entourent les perfusions, ainsi que lantidote de lacroline : le mesna. Une contraception est recommande aux femmes en priode dactivit gnitale, le recours la conservation de gamtes est propos au patient en ge de procrer. Une surveillance troite de la numration-formule sanguine vrifie que les chiffres de polynuclaires neutrophiles ne diminuent pas en dessous de 2 000 1 500/mm3 et que les lymphocytes ne sont pas infrieurs 1 000/mm3. De mme la surveillance du sdiment urinaire doit continuer longtemps aprs larrt du cyclophosphamide. Le cyclophosphamide a t utilis, en particulier chez les patients porteurs de pneumopathies interstitielles o il a montr des rsultats mitigs [142, 143]. Leffet thrapeutique apparat aprs une dizaine de semaines et les accidents sont rares compte tenu dune surveillance rapproche, toutefois, ce traitement ne doit pas tre poursuivi au-del de 1 an. Ciclosporine A Cest un polypeptide inhibant de faon slective et rversible la production par les lymphocytes T CD4 des effecteurs de limmunit en particulier lIL2, sans altrer lhmatopose ni les fonctions des phagocytes. Son action dpend de sa liaison lactivit enzymatique de la cyclophiline. La nphrotoxicit quasi obligatoire et lhypertension artrielle qui peut la compliquer, lhypertrichose, lhypertrophie gingivale, une libido exagre et un tremblement sont les principaux effets secondaires.

Immunodpresseurs
Bien que la plupart des patients rpondent la corticothrapie pendant un certain temps, un certain nombre dentre eux deviennent soit corticoncessitants trop haut niveau soit corticorsistants. Ainsi, lorsque la corticothrapie forte dose est inefficace ou que des rechutes surviennent sous traitement, on est autoris utiliser des agents immunosuppresseurs afin de rduire la dose de cortisone. La dcision de lutilisation dun immunosuppresseur rpond plusieurs facteurs. Il permet lpargne cortisonique lorsque, malgr une bonne rponse aux strodes, un patient en dveloppe les effets secondaires. Il a sa place lorsque lon constate une volutivit de la maladie lors de la baisse de la corticothrapie. Une autre situation peut tre la constatation dune inefficacit relative de la corticothrapie aprs quelques mois, malgr une dose suffisante. Enfin, lorsque la maladie est rapidement progressive malgr le traitement corticode bien conduit avec par exemple une atteinte respiratoire. Le choix de limmunosuppresseur varie selon les auteurs. Sa slection reste empirique car aucune tude contrle na t mene jusque-l. Le choix repose donc sur lexprience du clinicien en tenant compte dun rapport bnfice-risque que lon doit avoir lesprit. Les traitements suivants sont utiliss lors de la prise en charge de ces patients. Azathioprine La plus utilise est lazathioprine driv de la 6-mercaptopurine utilise par voie orale une posologie quotidienne de 3 mg/kg de poids (plutt que 1,5 2 habituellement utiliss) dans un but dimmunosuppression efficace. Le clinicien doit garder en tte le dlai daction de cette thrapeutique qui est de lordre de 6 mois, ce qui ne doit pas amener trop tt conclure quelle est inefficace. La maniabilit est aise, avec une bonne tolrance gnrale. Les risques hmatologiques sont peu importants bien que rels, avec la possibilit dapparition dune thrombopnie, dune anmie, ou dune leucopnie, voire dune pancytopnie quil faut surveiller rgulirement. La toxicit hpatique est un autre effet secondaire, le mtabolisme de lazathioprine passant par la xanthine oxydase. Ainsi, lapparition dune cytolyse hpatique peut amener arrter le traitement si elle devient trop importante. Dautres effets secondaires comme les nauses ou la fivre sont
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Son action est reconnue au cours des DM [144] aussi bien quau cours des PM [145], elle est volontiers utilise dans la prise en charge des DM juvniles [146]. La pneumopathie interstitielle se rencontre communment au cours des dermatomyosites et polymyosites et participe pour une grande part la morbidit de la maladie et son pronostic. Sa physiopathologie propre nest pas totalement connue mais semble faire intervenir les lymphocytes T CD8+ [147]. Ainsi, la ciclosporine a montr un intrt dans la prise en charge de ces patients ; en particulier dans des formes anticorps antisynthtases. Elle y est alors souvent associe une autre ligne thrapeutique, comme les immunoglobulines intraveineuses [148] . Pour certains, elle pourrait mme tre un traitement de premire intention de la DM [149]. Ces effets secondaires sont rduits avec une posologie ne dpassant pas 5 mg/kg/j. Mycophnolate moftil Le mycophnolate moftil est un puissant inhibiteur slectif, non comptitif et rversible de linosine monophosphate dshydrognase. Il inhibe la synthse de novo des nuclotides base de guanine. tant donn que la prolifration des lymphocytes B et T est essentiellement dpendante de la synthse de novo des purines, le mycophnolate moftil a un effet cytostatique marqu sur les lymphocytes. Sur une srie de six patientes rfractaires trois lignes immunosuppressives successives, Piosni et al. [150] ont rcemment montr que le micophnolate moftil permettait de diminuer le seuil de corticodpendance de faon significative aprs une moyenne de 22 mois de traitement avec une posologie de 2,5 g/j. linverse, Rowin et al. [151] rapportent, dans une srie de dix patients, la forte proportion dinfections opportunistes, ce qui constitue un des effets secondaires frquemment rencontrs lors de lutilisation de cette thrapeutique. Tacrolimus Aussi connu sous le terme de FK 506, dcouvert en 1984, cest un macrolide immunosuppresseur qui a une activit in vitro 100 fois plus puissante que la ciclosporine. Il en partage les effets secondaires en particulier nphrotoxiques. Il a sa place dans le traitement des PM avec anticorps spcifiques J01 et SRP [152], et pourrait tre utilis avec une bonne efficacit chez les patients rfractaires la ciclosporine [153]. Immunoglobulines intraveineuses Lintrt des immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (IgIV) dans les myosites corticorsistantes est largement mis en vidence dans de nombreuses tudes ouvertes. Elles ont t largement utilises dans des tudes non contrles [154]. Dans les modles exprimentaux animaux, les IgIV bloquent les processus inflammatoires et ncrotiques. Leur mode daction associe plusieurs mcanismes : limination des anticorps, inhibition de leur production, diminution des complexes immuns, effet anticytokiniens. On estime quils sont efficaces dans 60 70 % des dermatomyosites et polymyosites. Une amlioration clinique est note gnralement ds la deuxime cure. Dans une tude contrle de 12 adultes [133] est signale, outre lamlioration clinique, une rgression des signes histologiques avec notamment la disparition des dpts de complexe dattaque membranaire sur les microvaisseaux, laugmentation de la densit capillaire et la diminution de lexpression de lantigne HLA1. Les IgIV permettent une pargne cortisonique et peuvent parfois viter ou retarder le recours aux immunosuppresseurs. Elles sont donc par excellence la thrapeutique de seconde intention. Leur efficacit semble moindre en premire intention mais elles gardent une place dans le cadre des myosites viro-induites ou en cas de contre-indication aux corticodes. La posologie est de 2 g/kg par perfusions de 2 5 jours rptes mensuellement. Comme toujours lors du maniement de produits drivs sanguins, leur prescription doit tre rflchie et pese et une politique dpargne perfusionnelle doit rester lesprit. La principale contre-indication est le dficit en IgA avec anticorps anti-IgA de type IgE lorigine de ractions anaphylactiques svres. Parmi les effets secondaires, on retiendra des cphales, de la fivre, des myalgies parfois accompagnes de vomissements ou dun syndrome fivre-frissons rarement svre

et rpondant rapidement aux thrapeutiques symptomatiques. Un arrt progressif avec un passage en entretien demi-dose durant 4 6 cures permettrait dviter les rechutes court terme parfois observes larrt brutal du traitement. Plasmaphrses Utilises afin de diminuer le taux des anticorps ou des complexes immuns, elles ont surtout t utilises dans des formes rfractaires en association la corticothrapie. Aprs les rsultats encourageants de quelques tudes ouvertes, notamment dans les DM de lenfant ou dans des formes rfractaires de ladulte, une tude comparative randomise conclut linefficacit des changes plasmatiques dans les myosites chroniques [134]. Elles peuvent tre indiques lors des myosites svres en chec de thrapeutiques classiques et sont dans ce cas systmatiquement associes un agent immunosuppresseur ou aux IgIV, pour viter tout rebond larrt des plasmaphrses.

Biothrapies
Anti-TNF Un certain nombre de publications ont montr le rle central du TNFa dans les DM, mais en particulier dans les PM [155]. Plus rcemment, on a montr que la prsence dun polymorphisme particulier du TNF chez les patients porteurs de DM juvniles augmentait la propension aux atteintes capillaires et aux calcifications. Ainsi, les anti-TNF ont t rapidement utiliss dans les DM et les agonistes du rcepteur soluble du TNF ont montr leur efficacit court terme dans des myosites rfractaires. Par la suite, cest surtout linfliximab, anticorps monoclonal chimrique, qui a t propos comme alternative thrapeutique dans ces mmes myosites avec une bonne tolrance et une bonne efficacit. On se souviendra en particulier que le risque de contracter une tuberculose sous anti-TNF augmente de faon significative par rapport la population gnrale et que la surveillance doit tre maintenue au moins 6 mois aprs larrt des traitements. De mme, le risque de dvelopper un cancer ou un lymphome est proportionnellement plus lev chez des patients porteurs de facteurs de risques associs. Les anti-TNF taient efficaces dans une DM et une PM [156]. Sur une courte srie de patients porteurs de DM et de PM rfractaires aux immunosuppresseurs, une rponse aux anti-TNF se fait dans 75 % des cas [157]. Anti-CD20 Cest un anticorps monoclonal chimrique murin/humain issu du gnie gntique, il se lie spcifiquement lantigne CD20 du lymphocyte B, ce qui entrane la lyse des lymphocytes avec une rponse prolonge dans plus de 50 % des cas, sa persistance dans le srum tant de 4 6 mois. Dabord utilis au cours des maladies lymphomateuses, son intrt est rapidement apparu dans les affections auto-immunes [158]. Plusieurs tudes non contrles font tat des effets positifs des anti-CD20 dans les dermatomyosites rfractaires. Dans une tude non contrle de sept patients adultes porteurs de DM rfractaire, une amlioration de la force musculaire apparat ds la 12e semaine aprs linitiation du traitement [159]. Ces donnes se confirment avec la possibilit de diminuer les immunosuppresseurs associs [160]. Il est utilis selon deux modalits soit en quatre perfusions de 375 mg/m2 par semaine pendant 4 semaines, ce qui est le schma habituellement utilis au cours des hmopathies, soit en deux perfusions de 1 000 mg 2 semaines dintervalle selon les quipes. Lors de lutilisation des anti-CD20, le clinicien doit avoir en tte la possibilit de raction anaphylactique secondaire linjection de protine et au risque, bien que plus rare, de relargage cytokinien. Leur efficacit et leur tolrance moyen terme semblent bonnes, mais leur place reste dfinir au sein de larsenal thrapeutique des DM et des PM. Les antiCD20 donnent aussi des rsultats encourageants dans le syndrome des antisynthtases [161].

Autres moyens thrapeutiques


Irradiation corporelle totale Des cas de rmission ont t rapports chez quelques adultes, ils taient dus une dpression des lymphocytes circulants [162].
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La survenue deffets secondaires graves, voire mortels doivent en limiter les indications, en particulier le risque non ngligeable de maladie lymphoprolifrative ultrieure. Traitements adjuvants Un repos dans les formes graves, un exercice physique rduit diminue le taux de CK. Des exercices passifs luttent contre la contracture et latrophie musculaire. Une dysphagie importante justifie une mesure chirurgicale : gastrostomie, myotomie cricopharynge. Un rgime riche en protines est ncessaire en association la corticothrapie. La calcinose (insensible aux mdicaments comme la colchicine, les diphosphonates) est parfois amliore par lalondronate [163], la warfarine [164] ou le probenecid [165]. La prvention des pneumopathies dinhalation, la kinsithrapie et lergothrapie sont ncessaires la prise en charge des patients. Dans les formes extrmement svres o le pronostic vital peut tre engag court ou moyen terme (pneumopathie volutive svre, myocardiopathie), le recours la greffe de moelle osseuse, qui est en valuation, peut se discuter.

Place des myofasciites macrophages


La place nosologique des myofasciites macrophages est pour linstant en discussion. Cette place parmi les maladies autoimmunes est certaine. En revanche, la dysimmunit pourrait tre le fait direct de laction dun toxique contenu dans un vaccin ou le dclenchement dune maladie sur un terrain prdispos. Individualise en France en 1993 [166], elle diffre des autres myopathies inflammatoires idiopathiques par la prsence damas de macrophages dans le pri- et lendomysium, raction des vaccins contenant de laluminium comme adjuvant. La maladie est actuellement reconnue aux tats-Unis, en Angleterre, en Allemagne, en Espagne, au Portugal. Initialement considre comme maladie de Whipple et traite par antibiotiques, elle est en fait corticosensible. La smiologie [167] associe des myalgies dbut localis principalement sur les membres infrieurs et devenant diffuses, des arthralgies et une fatigue, parfois une certaine faiblesse musculaire et de la fivre. Le taux de CK est lev, ainsi que la vitesse de sdimentation. Dans la moiti des cas, lEMG est de type myopathique. La biopsie musculaire (Fig. 10) comporte des infiltrats de macrophages cytoplasme basophile finement granulaire et periodic acid shiff (PAS) positif avec des lymphocytes surtout CD8+, parfois des osinophiles. En ultrastructure, des inclusions cristallines forment des agrgats de fines aiguilles souvent entours dune membrane dans les macrophages. La micro-analyse montre leur contenu en aluminium de mme que la spectromtrie dabsorption atomique. Dans le srum, les anticorps antihpatite B, ou A, ou toxine ttanique, sont prsents. Le dlai entre la vaccination et la biopsie faite aprs apparition des myalgies est denviron 36 mois. Des maladies auto-immunes sont associes dans un certain nombre de cas : sclrose en plaques surtout, myosites inclusions, dermatomyosites, thyrodites dHashimoto, arthrite rhumatode. Les atteintes du systme nerveux central sont prsentes 7 fois sur 92 cas [168], correspondant des sclroses en plaques dfinies (cinq cas) ou probables (deux cas) avec des hypersignaux sur limagerie par rsonance magntique (IRM) crbrale. Lassociation une sclrose en plaques nest pas admise par tous [169, 170] . Il pourrait sagir dencphalopathies postvaccinales. Laluminium est par ailleurs susceptible de dclencher une raction immune avec notamment production dinterleukine 1 pouvant favoriser lapparition dune maladie auto-immune. En outre, un terrain de susceptibilit parat possible avec une frquence particulire dHLA-DRB1-01 [171]. Cela est en faveur du dclenchement par laluminium de lexpression dun terrain dysimmun. Le rle ventuel de ce terrain gntique est confirm par la survenue chez des jumeaux [172].
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Figure 10. Myosite avec composante macrophagique excessive. Myofasciite macrophages. A. Accumulation de macrophages avec une discrte composante lymphocytaire (hmatine-osine [HE]). B. Forte expression du marqueur CD68 dans les macrophages (anticorps anti-CD68). C. Petits inltrats macrophagiques dans le muscle et le fascia (anticorps anti-CD68). D. Seules les bres musculaires situes au contact de linltrat macrophagique expriment lantigne HLA de classe I (anticorps anti-HLA-classe I). E-H. Sarcodose. Multiples granulomes dans le secteur endomysial dans une sarcodose musculaire. Les histiocytes et les cellules gantes expriment la phosphatase acide (coloration de la phosphatase acide) (E). Dtail dun granulome sarcodosique avec cellules gantes et cellules pithliodes sans ncrose (HE) (F). Expression du marqueur CD68 des granulomes (anticorps anti-CD68) (G). Expression de lantigne HLA de classe I dans les granulomes et la surface des bres musculaires situes au contact des granulomes (anticorps anti-HLA de classe I) (H).

Myosites ossiantes
Myosite ossiante progressive. Maladie de Munchmeyer
Elle dbute dans la premire dcennie par des masses souscutanes du cou et des paules, fermes et chaudes qui sossifient progressivement. Le processus stend aux muscles rachidiens, abdominaux, thoraciques et des extrmits. Une ankylose se constitue. Ces masses osseuses faites dos lamellaire sont visibles radiologiquement. Une anomalie congnitale commune est la microdactylie bilatrale du gros orteil ou du pouce, des exostoses, des anomalies fmorales et dentaires, une surdit. La transmission est autosomique dominante avec expression variable. Lanomalie chromosomique se situe en 4q31 dans quatre familles (Feldman et al., 2000).

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17-185-A-10 Myopathies inammatoires

Les lsions initiales sont une prolifration et une dsorganisation fibreuse. Los noform a la structure dun os normal. Lvolution, inexorable, se fait vers une ossification engainant lorganisme. Les diverses thrapeutiques, corticodes ou thylnediamine-ttra-actique (EDTA), sont sans effet. Lthane hydroxydiphosphonate (EHDP) aurait des effets contre lossification et contre laggravation de la maladie.

labsence de signes biologiques inflammatoires ; la notion de formes hrditaires sans inflammation.

Point fort

Myosite ossiante localise


Trs diffrente de la prcdente et en gnral posttraumatique, elle survient surtout dans les bras ou les cuisses. Une masse intramusculaire devient rapidement ferme et douloureuse. La lsion, indpendante de los, contient des histiocytes, des fibroblastes. Elle est entoure de couches de tissu connectif. Une troisime zone priphrique est ossifie.

Inammation et myopathies diverses


La dcouverte de lsions inflammatoires au cours de diverses myopathies nest pas exceptionnelle. Leur origine nest pas toujours dtermine, elles nont pas la signification dune lsion myositique et surtout ne justifient pas, tout au moins pour certaines dentre elles, une thrapeutique dordre immunologique.

Statut de la myosite inclusions : maladie dgnrative et/ou dysimmune


Le terme de myosite inclusions (inclusion body myositis) a t appliqu par Yunis et Samaha en 1971 [173] un sous-groupe de polymyosites dvolution lentement progressive dans lesquelles ils mettaient en vidence dune part des vacuoles contenant des produits de dgradation cytoplasmique, dautre part des inclusions de 18 nm de diamtre dont ils soulignaient la relation avec les paramyxovirus justifiant le qualificatif de myosite. En 1978, la maladie tait considre [174] comme une forme distincte de myopathie inflammatoire particulirement rsistante au traitement immunosuppresseur dont lorigine dysimmune sembla probable aprs la description [175] du phnomne dinvasion partielle de fibres musculaires, entoures puis dtruites par des lymphocytes cytotoxiques CD8+. Cependant, aucune thrapeutique immunosuppressive ninfluence lvolution progressive de la maladie. Son cadre nosologique apparat mal dlimit. Dune part sont dcrites des formes sans inflammation, parfois nommes maladies neuromusculaires avec vacuoles bordes [176] diffrentes des myosites inclusions proprement dites. Dautre part, de nombreux cas dcrits comme myopathies distales de type Nonaka ou Welander sont certainement des myosites inclusions. Une nouvelle tape dans la comprhension de la maladie se fait jour avec la dcouverte [177] de dpts amylodes congophiles dans les fibres musculaires, puis dans une srie de travaux [178] de dpts divers : protine prcurseur de la b-amylode, protine b-amylode, ubiquitine, alpha 1 antichymotrypsine, protine tau hyperphosphoryle et mme prions. La signification de ces dpts, phnomne primaire ou secondaire, nest pas dtermine. Une hyperexpression de lARN messager de deux de ces protines, la protine prcurseur de la protine b-amylode et des prions, indiquerait une synthse augmente de ces deux protines. Un point de dpart nuclaire est souponn du fait danomalies ultrastructurales montrant lissue du contenu du noyau dans le cytoplasme. Enfin, la notion de formes hrditaires avec un profil clinique et morphologique particulier, notamment labsence dinflammation dfinissant des myopathies inclusions, sest peu peu confirme, les opposant aux formes sporadiques [178]. Les myosites inclusions font lobjet dun chapitre diffrent de ce trait. Plusieurs lments justifient une place part, indpendante des myopathies inflammatoires primitives : le dbut tardif et souvent insidieux avec un diagnostic trs tardivement tabli, ce qui les diffrencie des DM et des PM ; une atteinte musculaire trs asymtrique et multifocale, slective, visible sur un scanner musculaire ; des lments de type neuropathique : arflexie, signes lectromyographiques de dnervation, petits groupes de fibres musculaires anguleuses sur la biopsie musculaire ;

Linammation des myopathies primitives Le statut des myosites inclusions est encore imprcis car elles comportent des anomalies dgnratives (protines dAlzheimer entre autres) et inammatoires (invasion des bres non ncrotiques par des lymphocytes CD8+ comme dans les PM). Ce sont des maladies du sujet g faites dune amyotrophie asymtrique, avec arexie, caractrises par des vacuoles bordes et des inclusions de 18 nm de diamtre. Elles sont rsistantes aux thrapeutiques. Une hypothse serait que la raction inammatoire soit lectivement dirige sur une lsion dgnrative comme lamylose. Parmi les myopathies, linammation la plus nette survient dans les dysferlinopathies souvent diagnostiques et traites comme des PM. Diverses autres myopathies ont des lsions inammatoires (forme facio-scapulo-humrale, maladie de Duchenne notamment) indpendantes de la PM.
Il est dailleurs noter propos de cet ensemble smiologique qu lencontre des DM et des PM qui sont observes par des disciplines diverses, les myosites inclusions font plus souvent lobjet de publications neurologiques. Le problme nest pas pour autant rsolu car, outre les lsions dgnratives, existe indiscutablement une inflammation autoimmune [179] dont on ne sait cependant si elle est primaire ou spcifique. Les lments tmoignant de la dysimmunit sont la prsence des maladies auto-immunes associes dans 20 % des cas, les haplotypes B8 DR3 DR52 DQ2 prsents dans 67 % des cas, la prsence dHLA-A dans les formes dbut prcoce, lexistence de formes non pas hrditaires mais familiales, lassociation des maladies rtrovirales : virus de limmunodficience humaine (VIH), human T-cell lymphoma virus 1 (HTLV1), et surtout, comme dans les PM, les lymphocytes T CD8+ entourant les fibres non ncrotiques exprimant HLA de classe I, produisant des granules de perforine induisant la ncrose. Les lymphocytes T reconnaissent un antigne prsent par les rcepteurs de cellules T (TCR) dans diffrents muscles, avec prsence de molcules costimulantes, surrgulation de cytokines, chmokines et mtalloprotases. Au total, ces deux processus parallles, dgnratif et immunologique [179] sont illustrs par le fait que les vacuoles dgnratives ne sont jamais entoures de lymphocytes CD8+ et, quinversement, ces derniers nentourent que les fibres non ncrotiques. Une hypothse est le rle inflammatoire ventuel de la substance amylode bAPP colocalise avec les cytokines. b APP stimule la production dinterleukines 1 qui, en retour, agit sur lexpression du gne de lAPP donc sur linflammation. Toutefois, le rle antignique de la substance amylode est encore indtermin. On pourrait galement imaginer que le processus dgnratif des myocytes puisse tre responsable de lexpression de noantignes ou dantignes cryptiques reconnus par le systme immunitaire et donc responsable de linduction dune raction auto-immune.

Lsions inammatoires de la dysferlinopathie


La connaissance de la dysferline rsulte de la description parallle de deux maladies diffrentes : la myopathie distale type Miyoshi et une forme 2 B de myopathies des ceintures toutes deux rattaches au chromosome 2p13. Dans les cas princeps, le diagnostic de polymyosite avait t port du fait de la coexistence dun taux de CK trs lev, dune biopsie musculaire associant ncrose, fibrose et infiltrats inflammatoires. Cependant, la corticothrapie entranait une aggravation.
Neurologie

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Myopathies inammatoires 17-185-A-10

Loriginalit clinique de ces deux formes est de comporter un tableau pseudo-inflammatoire [180] soit dans la forme distale avec atrophie des jumeaux soit dans la forme proximale avec dmarche particulire et boules dans le biceps. La microscopie optique montre, outre les lsions myopathiques non spcifiques (variation de taille des fibres, centralisations nuclaires, fissuration de fibres, fibres ncrotiques et rgnratives), des infiltrats inflammatoires faits de lymphocytes et de macrophages [181] , ce qui explique lventualit du diagnostic initial de polymyosite, qui est remis en cause devant lchec de la corticothrapie. Ces lsions, prsentes 9 fois sur 13 cas au voisinage des fibres ncrotiques [182], sont constitues de lymphocytes (CD4+, CD8+) et de macrophages. Lantigne HLA de classe 1 est exprim autour des fibres ncrotiques. Le complexe dattaque membranaire C5 B9 se dpose autour des fibres ncrotiques. Il pourrait avoir une action de lyse des dpts granulaires dorigine membranaire visible en ultrastructure. Ces aspects diffrent des aspects inflammatoires prsents dans dautres myopathies comme la maladie de Duchenne, o sont visibles quelques lymphocytes T dans des fibres non ncrotiques, et les myopathies facio-scapulo-humrales avec parfois infiltration interstitielle par des lymphocytes B et CD4. Une mutation du gne de la dysferline a t identifie chez la souris SLJ, qui est ainsi un modle animal, avec faiblesse musculaire, lsions de type dystrophique, et surtout inflammatoires habituellement prsentes. De plus, certaines mutations (mutation dpissage) pourraient produire un phnomne accompagn dinflammation [183].

Les lsions inflammatoires de la maladie de Duchenne sont modres et surtout transitoires. Elles sobservent surtout au dbut de la maladie, reprsentant une phase inflammatoire. Elles nont pas dimplication sur les thrapeutiques par prednisone.

Autres myopathies
Occasionnellement, des lsions inflammatoires sans grande signification sobservent dans les myopathies de ladulte et aussi du nourrisson attribues sans doute tort des PM infantiles. Une myopathie inflammatoire a t observe au cours de la myopathie oculopharynge [188, 189].

Myopathies inammatoires secondaires


Divers facteurs infectieux connus sont lorigine de myopathies inflammatoires. Leur mode daction diffre selon le cas. Les virus ne paraissent pas sattaquer directement la fibre musculaire, mais entraner un processus dysimmun. Au contraire, les infections bactriennes ou parasitaires semblent provoquer une infection directe.

Myosites virales
Elles sont dtailles dans le Tableau 9 [190-201].

Myopathie facio-scapulo-humrale avec inammation


Cette coexistence sobserve chez un certain nombre de patients et mme dans certaines familles. Il sagit de lsions persistant pendant des annes et non transitoires. Il ne sagit pas dartefacts. Quatre cas, dont deux rpondant une transmission autosomique dominante, comportaient des signes dinflammation tout fait identiques ceux dune PM [92] et, dans dautres cas comparables, des difficults portaient sur le diagnostic et le traitement [184]. Les lsions histologiques de la myopathie facio-scapulohumrale sont variables selon le patient et le muscle biopsi car les lsions sont souvent rgionales et peu symtriques avec des zones musculaires atteintes voisinant avec des zones normales. De mme, compte tenu de la longue volution, une adipose et une fibrose sinstallent peu peu et les lsions inflammatoires sont de signe variable. Des lymphocytes CD4+ sont prsents avec quelques lymphocytes B. Le tableau clinique des formes inflammatoires [185] diffre peu des formes habituelles aussi bien dans lhrdit que dans la distribution de latrophie et la lente progression. Le taux de CK est modrment lev. LEMG est celui dune PM : irritabilit, fibrillation, potentiels myopathiques. Lassociation de lsions inflammatoires et de syndrome de Coats avec tlangiectasies rtiniennes a t signale [186]. Les lsions persistent et sont encore prsentes plusieurs annes aprs la premire biopsie. La corticothrapie ne parat pas avoir deffet clinique. Le taux de cratine kinase diminue parfois [187]. Au total, ces cas ne reprsentent pas une forme rgionale de PM et il nexiste aucun autre caractre commun entre les deux affections.

Point fort

Myopathies virus de limmunodcience humaine (VIH) Tableau de PM, parfois tardive, avec CK leve, ncrose, inammation privasculaire, CD8 + et macrophages entourant les bres non ncrotiques [200] Cas particulier du syndrome de lymphocytose inltrative diffuse avec hypertrophie des glandes salivaires sparer de la myosite de la zidovudine (myalgies, dcit proximal), nombreuses bres rouges dchiquetes sur la biopsie par mitocondriopathie due linhibition de la gamma ADN polymrase.

Myosites parasitaires
Elles sont soit locales (myosites focales), soit diffuses (polymyosites). Les courantes sont la trichinose, la cysticercose et la toxoplasmose.
Tableau 9. Myosites virales.
Virus traditionnels Coxsackie et maladie de Bornholm Hpatite C
[192] [193] [190, 191]

Virus influenzae Parvo virus B19 Rtrovirus VIH :

[194]

[195-197]

Myopathie de Duchenne
Des cellules inflammatoires sont dissmines dans les rgions privasculaires, unimysiales et endomysiales au cours de la maladie de Duchenne. Des macrophages sont prsents dans la moiti des cas. La plupart des cellules endomysiales sont des lymphocytes T CD8+. Quelques fibres non ncrotiques sont entoures par des cellules inflammatoires, mais en plus petit nombre que les PM. Lorigine de linflammation est incertaine. Elle nest pas dclenche par la ncrose car il ny a pas de relation nette entre celle-ci et linflammation.
Neurologie

PM avec parfois rash pyomyosites Virus HTLV1

[198] [199, 200]

lymphocytose infiltration diffuse, DILS

Myosite des autortroviraux avec toxicit mitochondriale : zidovuline, stavuoline [201]


VIH : virus de limmunodficience humaine ; HTLV1 : human T-cell lymphoma virus 1 ; DILS : diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome.

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17-185-A-10 Myopathies inammatoires

Protozooses
Elles sont particulirement frquentes au cours du syndrome dimmunodficience humaine (Sida) du fait de la diminution des lymphocytes CD4+ [202]. La toxoplasmose est ubiquitaire. Sa transmission lhomme est alimentaire (viande mal cuite contenant des kystes, fces du chat), iatrogne, transplantaire. La PM est tantt isole, tantt associe des signes viscraux de dissmination multiple. Le tableau est celui dune DM ou dune PM [203]. Le taux de CK est souvent lev, lEMG est de type myositique. Les anticorps Toxoplasma gondii sont levs. La combinaison avec les tests de Sabin-Feldman et enzyme linked immunoabsorbent assay (Elisa) sparent les infections anciennes des infections en activit [204]. La biopsie musculaire montre une inflammation pri- et endomysiale avec des histiocytes, des lymphocytes et des vacuoles contenant des tachyzotes ou des kystes contenant des milliers de bradyzotes. Le traitement associe pyrimthamine et sulfatiazine ou ventuellement spiramycine. Il est actif la phase aigu, mais ne fait pas disparatre les kystes. La maladie de Chagas, trypanosomiase amricaine due Trypanosomia cruzi, est frquente en Amrique du Sud [205, 206]. La trypanosomiase africaine, maladie du sommeil transmise par la mouche ts-ts, peut associer la mningoencphalite une faiblesse musculaire. La sarcocystose connue surtout en Malaisie entrane parfois des douleurs et une faiblesse musculaire. Des masses fermes sont prsentes dans les muscles. La microsporidiose est transmise par ingestion ou par piqre de moustique surtout au cours du Sida [207, 208]. Quelques cas de PM sont connus. Le paludisme entraine parfois notamment chez lenfant [209] des myalgies et un dficit musculaire parfois svre.

Trichinose Frquente en pays tempr, elle est secondaire labsorption de viandes mal cuites (pieds de porc, saucisses) contenant Trichinella spiralis. Le suc gastrique libre les larves de leur kyste. La larve femelle est fertilise, les jeunes larves traversent lintestin et envahissent le muscle. Aprs une dizaine de jours dincubation avec crampes et diarrhe fbriles apparaissent des douleurs des muscles proximaux avec faiblesse tendue au diaphragme et aux oculomoteurs. Un dme priorbitaire avec ptosis et hmorragies conjonctivales simule une DM. Les myalgies sont maximales dans la 3e semaine. Une myocardite et des manifestations centrales, cphales, pilepsie sont possibles. LEMG est de type myogne avec activits spontanes. Losinophilie est importante. Le taux de CK est lev. La larve de trichinelle est identifie dans le muscle qui est le sige dune ncrose et dune inflammation. Les calcifications et lenkystement apparaissent aprs plusieurs mois. Lalbendazol est utile au stade dinfestation. Les corticodes sont prescrire en cas de myosite. Toxocarose Elle survient surtout chez lenfant aprs ingestion de Toxocara venus de chats ou de chiens. Filariose Frquente en pays tropical et chez lenfant, elle est caractrise par une larve migrante. Dracunculose Elle est observe en pays rural en saison sche.

Myosites infectieuses germes banals


Pyomyosites
Ce sont des abcs intramusculaires surtout chez des sujets immunodprims ou en climat tropical [211, 212]. Le germe le plus frquent est le staphylocoque. Chez les immunodprims, une origine mycotique est frquente. Labcs est une zone de destruction riche en polynuclaires avec granulations et ncrose. Un cas particulier est lactinomycose [213], formant une masse indolore pseudonoplasique avec une vitesse de sdimentation trs leve et une extension locale. Exrse et antibiotiques entranent la gurison.

Infections cestodes
Les cestodes sont des parasites intestinaux comportant une tte, le scolex, et un corps allong fait de segments. Les caractristiques des diverses varits dpendent de la morphologie de ces lments. La cysticercoce est prsente dans beaucoup de pays et est due lingestion de viandes (de porc surtout) mal cuites, deau ou de nourritures contamines par des djections. Le muscle est envahi de kystes de Taenia solium et une pseudohypertrophie musculaire se dveloppe, symtrique sur les muscles des ceintures et des membres, parfois sur les oculomoteurs. Une osinophilie est frquente. Des nodules sont palpables et radiologiquement visibles sils sont calcifis. Une inflammation et une fibrose se constituent. Le scanner et lIRM identifient les kystes, notamment des oculomoteurs [210]. Les tests ne sont pas toujours positifs. Limmunoblot est le plus sensible. Le traitement comporte lalbendazol (15 mg/j/kg pendant 1 mois) et le praziquantel. Une corticothrapie est parfois associe. Une exrse des kystes est parfois ncessaire. Hydatidose ou chinococcose Elle est frquente dans les populations vivant au contact de troupeaux et de chiens. Lchinocoque forme des kystes surtout hpatiques, pulmonaires ou musculaires avec des vsicules filles. Latteinte musculaire se fait sous forme de tumeurs kystiques dans les muscles des ceintures des membres ou paravertbraux, profondment enchsses, en gnral lobules, adhrentes la fibrose environnante. Une calcification ou une abcdation peuvent survenir. Limagerie met parfaitement en vidence le kyste. Une osinophilie est frquente. Les anticorps sont positifs. Coenurose Elle sobserve en pays tropical ou tempr. Sparganose Observe surtout en Orient, elle apparat aprs ingestion de viande mal cuite ou absorption deau infecte.

Myoncroses
Elles sont dues des germes divers : le Clostridium est lorigine de la gangrne gazeuse donnant une myosite dvolution fatale [214]. Divers vibrions sont susceptibles de crer une myoncrose infectieuse. Aeromonas hydrophila donne une myosite crpitante [215]. La myoncrose streptococcique succde un traumatisme local [216]. Une zone douloureuse drythme et ddme est suivie par la formation dune masse liquidienne lorigine dune bactrimie parfois svre.

Infections dissmines comportant une atteinte myositique


La candidose donne un rythme fbrile avec tension musculaire [217]. Le Cryptococcus neoformans cre une myopathie ncrosante chez les sidens, de mme que le Myobacterium avium.

Infections systmiques
La lgionellose est lorigine dune PM douloureuse avec rhabdomyolyse et myoglobinurie [218, 219] parfois masque par une pneumopathie fulminante. La tuberculose primaire du muscle est rare. La lpre a t lorigine de certaines myosites. La maladie de Whipple associe parfois aux troubles gastrointestinaux des altrations musculaires [220]. La leptospirose entrane des myalgies brutales avec invasion musculaire, rhabdomyolyse [221]. La borrliose de Lyme saccompagne souvent de myalgies, de tension musculaire et mme de crampes. Une rhabdomyolyse a t signale avec infiltrats lymphoplasmocytaires intramusculaires par lymphocytes CD4+ et expression de lantigne HLA I [222, 223].
Neurologie

Infection nmatodes
Les nmatodes sont des vers allongs non segments et de longueur variable.

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Myopathies inammatoires 17-185-A-10

Conclusion
Le cadre en apparence classique et bien connu des myopathies inflammatoires, en particulier primitives, comporte encore beaucoup dincertitudes et mme derreurs dapprciations. De nombreuses sries, mme importantes, ont donn des chiffres de frquence relative fonds sur des critres traditionnels, mais insuffisants ne tenant pas compte des analyses immunopathologiques et tendant considrer une PM comme une DM sans signe cutan ou une myosite inclusions comme une PM avec inclusions. linverse de ce qui a t estim auparavant, la PM nest pas la plus frquente des myosites, mais la plus rare et son diagnostic est considrer avec circonspection, tandis que des myosites non spcifiques ne correspondent ni aux DM ni aux PM et sont de devenir incertain. Nanmoins, le cadre nouvellement dvelopp des myosites de chevauchement englobe dsormais de nombreuses PM comportant quelques signes cliniques, mais surtout des anticorps spcifiques notamment anti-JO 1 et anti-SRP de corticosensibilit et dvolution particulires.
.

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J. Serratrice, Praticien hospitalo-universitaire mdecine interne (georges.serratrice@medecine.univ-mrs.fr). D. Figarella-Branger, Professeur danatomie pathologique et de neuropathologie. N. Schleinitz, Praticien hospitalo-universitaire mdecine interne. J.-F. Pellissier, Professeur danatomie pathologique et de neuropathologie. G. Serratrice, Professeur mrite de neurologie. CHU La Timone, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Serratrice J., Figarella-Branger D., Schleinitz N., Pellissier J.-F., Serratrice G. Myopathies inammatoires. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie, 17-185-A-10, 2008.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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