Introduccin a la Biologa Celular 2a.

Edicin

Captulo 18: Control del ciclo celular y muerte celular

Muerte celular programada (apoptosis)

Las clulas de un organismo pluricelular son miembros de una comunidad muy organizada. La cantidad de clulas que componen esta comunidad est regulada, en forma estricta no solo por el control de la velocidad de divisin celular, sino tambin por el control de la velocidad de muerte celular. Las clulas que ya no son necesarias se suicidan mediante la activacin de un programa de muerte intracelular. En consecuencia, este proceso se denomina muerte celular programada, aunque con mayor frecuencia se lo designa con el nombre de apoptosis (del vocablo griego que significa ''caer," con un sentido similar a la cada de las hojas de un rbol). La magnitud de la muerte celular programada que tiene lugar en los tejidos en desarrollo y en los tejidos adultos es sorprendente. Por ejemplo, en el sistema nervioso en desarrollo de los vertebrados ms de la mitad de las clulas que se generan en condiciones normales mueren poco tiempo despus de su formacin. En la mdula sea y el intestino del ser humano adulto normal mueren miles de millones de clulas por hora. Podra pensarse que la muerte de tantas clulas representa un verdadero desperdicio, sobre todo si se tiene en cuenta que la mayora son totalmente normales en el momento en que se suicidan. Cul es la finalidad de este proceso masivo de muerte celular? En algunos casos la respuesta es inequvoca. Las patas del ratn y las manos y los pies del ser humano son modelados por un proceso de apoptosis durante el desarrollo embrionario, ya que comienzan como estructuras en forma de pala, y los dedos de las manos y los pies se separan a medida que mueren las clulas situadas entre ellos (fig. 18-18). En otros casos, las clulas mueren en el momento en que la estructura que han constituido deja de ser necesaria. Cuando un renacuajo se transforma en rana por metamorfosis, las clulas de la cola mueren, y la cola, que ya no es necesaria en el adulto, desaparece (fig. 18-19). En otros casos, por fin, la muerte celular contribuye a regular la cantidad total de clulas, como se explicar ms adelante. En todos los ejemplos mencionados, las clulas innecesarias mueren por apoptosis.

Fig. 18-18. La apoptosis en la pata de ratn en desarrollo moldea los dedos. A. La pata de este embrin de ratn ha sido teida con un colorante que marca especficamente las clulas que experimentaron un proceso de apoptosis. Las clulas apoptsicas se observan como puntos de color verde brillante entre los dedos en desarrollo. B. Este proceso de muerte celular elimina el tejido interdigital como se observa en la segunda imagen de la pata obtenida un da despus. En este caso, la cantidad de clulas apoptsicas es mnima o nula. (De W. Wood y col., Development 127:5245-5252, 2000. The Company of Biologists.)

En los tejidos adultos, la muerte celular equilibra exactamente la divisin celular. Si ello no ocurriese, el tejido aumentara o disminuira de tamao. Por ejemplo, si en una rata
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adulta se extirpa una parte del hgado, la proliferacin de las clulas hepticas aumenta

Fig. 18-19. La apoptosis contribuye a la eliminacin de la cola durante la metamorfosis del renacuajo. A medida que el renacuajo se convierte en un ejemplar adulto, las clulas de la cola son inducidas para que experimenten un proceso de apoptosis. Todas las modificaciones que se producen durante la metamorfosis, incluida la induccin de la apoptosis en la cola del renacuajo, son estimuladas por un incremento del nivel sanguneo de la hormona tiroidea.

para compensar la prdida. Inversamente, si se le administra fenobarbital, que estimula la divisin celular heptica, el hgado aumenta de tamao. Sin embargo, despus de interrumpir el tratamiento con fenobarbital, la apoptosis heptica se incrementa en forma notable hasta que el rgano recupera su tamao original, por lo comn en el curso de una semana. Por lo tanto, el hgado mantiene su tamao constante mediante la regulacin de los ndices de muerte y de nacimiento celulares. Se explican a continuacin brevemente los mecanismos moleculares de la apoptosis y su control intracelular. En la seccin final se describe el control de la apoptosis mediante seales extrecelulares.

La apoptosis est mediada por una cascada proteoltica intracelular

Las clulas que mueren como consecuencia de una agresin aguda en general aumentan de volumen y estallan, lo cual implica que su contenido se derrama sobre las clulas vecinas; este proceso se conoce con el nombre de necrosis celular (fig. 18-20A). Por el contrario, la clula que experimenta un proceso de apoptosis muere sin provocar daos en las clulas adyacentes. Una clula en va de apoptosis se retrae y se condensa (fig. 18-20B), el citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se desensambla y el DNA nuclear se fragmenta. Ms importante an, el proceso de apoptosis altera la superficie celular de tal forma que inmediatamente atrae clulas fagocticas, por lo general fagocitos especializados denominados macrfagos (vase cap. 15). Estas clulas engloban a la clula apopttica antes de que pueda derramar su contenido (fig. 18-20C). La eliminacin rpida de la clula moribunda evita las secuelas deletreas de la necrosis celular y permite que el fagocito recicle los componentes de la clula apoptsica.

Pregunta 18-6 Por qu cree que el mecanismo de la apoptosis difiere del de la muerte celular que se produce en la necrosis? Qu podra suceder si la apoptosis no tuviera lugar de una manera tan precisa y ordenada que determina que las clulas comiencen a suicidarse desde su interior y se evita el derramamiento del contenido celular en el espacio extracelular?

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Fig, 18-20. La apoptosis mata rpida y limpiamente a las clulas. Las micrografas electrnicas muestran clulas que murieron por necrosis (A) o por apoptosis (B y C). En A y B las clulas murieron en un cultivo tisular, mientras que la clula ilustrada en C muri en un tejido en desarrollo y fue fagocitada por otra clula. Obsrvese que en A la clula aparentemente estall, mientras que en B y C las clulas estn condensadas pero relativamente indemnes. Las vacuolas de gran tamao presentes en el citoplasma de la clula en B representan un hallazgo inconstante relacionado con la apoptosis. (Cortesa de Julia Burne.)

La maquinaria responsable de este tipo de suicidio celular controlado parece ser similar en todas las clulas. La apoptosis depende de la accin de una familia de proteasas (protenas que degradan a otras protenas) llamadas caspasas. Las caspasas se producen como precursores inactivos, denominados procaspasas, que son activados por la escisin proteoltica en respuesta a seales inductoras de apoptosis. Las caspasas activadas escinden (y, en consecuencia, activan) a otros miembros de la familia, y ello conduce a una cascada proteoltica de amplificacin (fig. 18-21). Estas enzimas tambin escinden otras protenas esenciales de la clula. Por ejemplo, hidrolizan a las protenas lamininas, las cuales forman la lmina nuclear subyacente a la envoltura nuclear; el proceso determina la ruptura irreversible de la lmina nuclear (vase fig. 18-21). De esta manera, las clulas se desmantelan a s mismas rpida y limpiamente, y sus restos pronto son incorporados y digeridos por otras clulas. Al igual que el ingreso en una nueva fase del ciclo celular, la activacin del programa de muerte celular por lo general se desencadena siguiendo la regla del "todo o nada". La cascada proteoltica no solo es destructiva y se autoamplifica, sino que tambin es irreversible: una vez que la clula llega a un punto crtico de la va de destruccin, no puede volver atrs. Por tal motivo es muy importante que la determinacin de muerte est sujeta a un control estricto.

El programa de muerte celular est regulado por la familia de protenas intracelulares Bcl-2
Todas las clulas animales nucleadas tienen la propiedad intrnseca de autodestruccin. En estas clulas, las procaspasas inactivas se mantienen alertas y
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esperan la orden de destruir a las clulas. En consecuencia, no debe sorprender que la actividad de las caspasas est rigurosamente regulada para asegurarse de que la apoptosis se mantenga bajo control hasta que sea necesaria.

Fig, 18-21. La apoptosis est mediada por una cascada proteoltica intracelular. A. Todas las proteasas suicidas (caspasas) se sintetizan en la forma de proenzimas inactivas, o procaspasas, que se autoactivan mediante una escisin proteoltica catalizada por otro miembro de la misma familia de proteasas. B. Luego, cada molcula de proteasa activada puede escindir numerosas molculas de procaspasas, lo cual a su vez activa a las procaspasas y les permite seguir activando nuevas procaspasas. De esta manera, la activacin inicial de una pequea cantidad de molculas de proteasa conduce, mediante una reaccin de amplificacin en cadena (o cascada), a la activacin explosiva de gran cantidad de molculas de proteasas. Algunas de las caspasas activadas degradan a otras protenas celulares, como las lamininas nucleares, lo cual lleva a la muerte controlada de la clula.

Las principales protenas que regulan la activacin de las procaspasas son miembros de la familia Bcl-2 de protenas intracelulares. Algunos facilitan la activacin de las caspasas y la muerte celular, mientras que otras inhiben esos procesos. Dos de los miembros promotores de muerte celular ms importantes de la familia son las protenas llamadas Bax y Bak. stas activan a las procaspasas en forma indirecta mediante la liberacin del citocromo c desde las mitocondrias hacia el citosol. El citocromo c se une a una protena adaptadora, que luego activa a una procaspasa especfica. La procaspasa
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Fig. 18-22. La apoptosis est regulada por miembros de la familia de protenas intracelulares Bcl-2. Las protenas promotoras de muerte celular Bak y Bax, pertenecientes a la familia Bcl-2, contribuiran a formar canales en la membrana mitocondrial externa, y esto permitira la liberacin del citocromo c en el citosol. El citocromo c se une luego a una protena adaptadora que promueve la agregacin y la activacin de una molcula de procaspasa especfica. Despus de su activacin, esta caspasa desencadena una cascada de caspasas que conduce a la apoptosis.

activada desencadena la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis (fig. 18-22). Las protenas Bax y Bak propiamente dichas son activadas por otros miembros promotores de muerte celular de la familia Bcl-2 producidos o activados por diversas agresiones celulares, como el dao del DNA Otros miembros de la familia Bcl-2, incluso la propia Bcl-2, inhiben la activacin de las procaspasas y la apoptosis en lugar de estimularla. Uno de los mecanismos responsables de estos efectos consiste en el bloqueo de la liberacin del citocromo c desde las mitocondrias inducida por las protenas Bax y Bak. Algunos miembros de la familia Bcl-2 que promueven la apoptosis se unen a Bcl-2 y bloquean su actividad, y otros miembros de la familia Bcl-2 la inhiben. El programa de muerte intracelular tambin es regulado por seales provenientes de otras clulas, que pueden activarlo o suprimirlo. En realidad, la supervivencia, la divisin y el crecimiento celulares estn regulados por seales extracelulares que en conjunto controlan la cantidad y el tamao celulares en los organismos pluricelulares, como se ver a continuacin.

Control extracelular de la cantidad y el tamao celulares

Un ovocito de ratn fecundado y un vulo humano fecundado poseen un tamao similar a pesar de que el ratn adulto es mucho ms pequeo que el hombre adulto. Cules son las diferencias del control del comportamiento celular en el hombre y el ratn que determinan las diferencias en el tamao corporal? Esta misma pregunta fundamental podra formularse en relacin con los distintos rganos y tejidos de un organismo. Qu modificacin del comportamiento celular explica la longitud de la trompa del elefante o el tamao del cerebro o el hgado de este animal? La mayora de estos interrogantes carecen hasta el presente de respuesta, pero por lo menos podemos sugerir los componentes principales que debern incluir las respuestas. El tamao de los rganos y el cuerpo est determinado por tres procesos esenciales: crecimiento, divisin y muerte celulares. A su vez, cada uno de estos procesos se halla regulado por seales provenientes de otras clulas del organismo, en combinacin con los programas
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intrnsecos de cada clula. A continuacin veremos cmo estas seales extracelulares estimulan la divisin, el crecimiento y la supervivencia celulares y contribuyen de ese modo a controlar el tamao de un animal y el de sus rganos. Al final de la seccin incluimos una breve descripcin de seales extracelulares inhibidoras que tambin cooperan en la regulacin de estos procesos.

Las clulas animales requieren seales extracelulares para dividirse, crecer y sobrevivir
Los organismos unicelulares, como las bacterias y las levaduras, tienden a crecer y a dividirse con la mayor rapidez posible, y su velocidad de proliferacin depende en gran medida de la disponibilidad de nutrientes en el medio. Por el contrario, las clulas de un organismo pluricelular deben ser controladas de manera que se dividan solo cuando el organismo necesita otras clulas, sea para permitir el crecimiento de los tejidos o reponer las clulas perdidas. En consecuencia, para que una clula animal se divida o crezca (e incluso para que sobreviva) no es suficiente la presencia de nutrientes, sino tambin las seales qumicas provenientes de otras clulas, generalmente las clulas vecinas. La mayora de las molculas de sealizacin extracelular que afectan la divisin, el crecimiento y la supervivencia celulares son protenas solubles secretadas por otras clulas o protenas unidas a la superficie de otras clulas o a la matriz extracelular. Aunque la mayora de ellas acta positivamente para estimular uno o ms de estos procesos celulares, algunas ejercen una accin negativa e inhiben un proceso especfico. Las protenas de sealizacin que ejercen una accin positiva pueden ser divididas de acuerdo con su funcin en tres clases principales: 1. Los mitgenos estimulan la divisin celular, sobre todo contrarrestando los mecanismos intracelulares de freno que bloquean la progresin a lo largo del ciclo celular. 2. Los factores de crecimiento estimulan el crecimiento celular (aumento de la masa celular) mediante la promocin de la sntesis y la inhibicin de la degradacin de protenas y otras macromolculas. 3. Los factores de supervivencia promueven la supervivencia celular por supresin de la apoptosis. Estas categoras no se excluyen mutuamente, ya que numerosas molculas de sealizacin cumplen ms de una de las funciones mencionadas. Lamentablemente, el trmino "factor de crecimiento" se utiliza muchas veces en forma indiscriminada para designar a una protena que desempea alguna de estas funciones. En realidad, la expresin "crecimiento celular" a menudo es aplicada errneamente para referirse al aumento de la cantidad de clulas, que se debera llamar "proliferacin celular." A continuacin comentaremos estos tipos de molculas de sealizacin por separado.

Los mitgenos estimulan la divisin celular

La mayora de los mitgenos son protenas de sealizacin secretadas que se unen a receptores de la superficie celular. Despus de activarse por la fijacin del mitgeno, estos receptores a su vez activan diversas vas de sealizacin intracelular (vase cap. 16) que estimulan la divisin celular. Esas vas de sealizacin actan sobre todo mediante la abolicin de los frenos moleculares intracelulares que bloquean la
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transicin de la fase G1 del ciclo celular a la fase S. Un ejemplo importante de este tipo de freno molecular est representado por la protena del retinoblastoma (Rb), descubierta durante el estudio de un tumor ocular infantil raro denominado retinoblastoma, en el que la protena Rb est ausente o es defectuosa. Esta protena Rb, abundante cantidad en el ncleo de todas las clulas de los vertebrados, se une a ciertas protenas reguladoras de genes e impide que estimulen la transcripcin de genes requerida para la proliferacin celular. Los mitgenos inhiben el mecanismo de freno de la protena Rb mediante la activacin de vas de sealizacin intracelular, que a su vez conducen a la activacin de los complejos G1-Cdk y G1-S-Cdk

Fig. 18-23. Uno de los mecanismos medante el cual los mitgenos estimulan la proliferacin celular es la inhibicin de la protena Rb. A. En ausencia de mitgenos, la protena Rb desfosforilada mantiene a protenas reguladoras de genes especficas en estado de inactivacin; estas protenas reguladoras de genes son necesarias para estimular la transcripcin de genes diana que codifican protenas indispensables para la proliferacin celular. B. Los mitgenos se unen a receptores de superficie celular y activan vas de sealizacin intracelular que conducen a la formacin y la activacin de los complejos G1-Cdk y G1--S-Cdk mencionados antes. Estos complejos fosforilan (y por lo tanto inactivan) a la protena Rb. Las protenas reguladoras de genes se encuentran de tal manera libres para activar la transcripcin de sus genes diana, lo cual lleva a la proliferacin celular.

mencionados antes. Estas cinasas fosforilan a la protena Rb y alteran su conformacin de manera que la protena libera las protenas reguladoras de generacin de trombina unidas a ella, las cuales pueden activar posteriormente los genes necesarios para que contine la proliferacin celular (fig. 18-23). La mayora de los mitgenos se identificaron y caracterizaron por sus efectos sobre clulas en cultivo (fig. 18-24). Uno de los primeros mitgenos identificados de esta forma fue el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o PDGF, que ejerce efectos muy similares a los de muchos otros mitgenos descubiertos ms adelante. Cuando se forma
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un cogulo sanguneo (p. ej., en una herida), se estimulan las plaquetas que se incorporan al cogulo para que liberen PDGF. El PDGF se une a receptores tirosincinasas (vase cap. 16) de las clulas sobrevivientes en el sitio de lesin y las estimula para que proliferen y contribuyan a la curacin de la herida. Asimismo, si una intervencin quirrgica o un traumatismo agudo causan destruccin parcial del hgado, las clulas hepticas y de otras partes del organismo elaboran una protena llamada factor de crecimiento hepatoctico que estimula la proliferacin de los hepatocitos sobrevivientes.

Fig, 18-24. Esta micrografa electrnica de barrido muestra fibroblastos de rata que proliferan en cultivo. Las clulas fueron cultivadas en presencia de suero de ternero, que contiene factores de crecimiento y mitgenos que estimulan el crecimiento y la proliferacin celulares. Las clulas esfricas que se observan en la parte inferior de la figura adquirieron esta forma en preparacin para la divisin celular. (Cortesa de Guenter Albrecht-Buehler.)

Los factores de crecimiento extracelulares estimulan el crecimiento celular

El crecimiento de un organismo o de un rgano depende tanto del crecimiento como de la divisin celulares. Si las clulas se dividieran sin crecer, se tornaran cada vez ms pequeas y no tendra lugar un aumento de la masa celular total. En organismos unicelulares como las levaduras, el crecimiento celular (as como la divisin celular) solo requiere la disponibilidad de nutrientes. En los animales, tanto el crecimiento como la divisin celulares dependen de seales provenientes de otras clulas. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la divisin celular, el crecimiento no depende del sistema de control del ciclo celular, tanto en las levaduras como en las clulas animales. En realidad, muchas clulas animales, por ejemplo, las clulas nerviosas y la mayora de las clulas musculares, crecen sobre todo despus de que la divisin celular se detuvo.

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Fig, 18-25. Los factores de crecimiento extracelulares inducen un aumento de la sntesis y una disminucin de la degradacin de macromolculas. Esto lleva a un aumento de la cantidad de macromolculas y en consecuencia del crecimiento total.

Al igual que la mayora de los mitgenos, la mayora de los factores de crecimiento se unen a receptores de superficie celular que luego activan diversas vas de sealizacin intracelular. Estas vas determinan la acumulacin de protenas y otras macromolculas mediante el incremento de su velocidad de sntesis y la disminucin de su velocidad de degradacin (fig. 18-25). Algunas protenas de sealizacin extracelular, como el PDGF, pueden actuar como factores de crecimiento y como mitgenos, y de esa manera estimulan el crecimiento celular y la progresin a travs del ciclo celular. Estas protenas ayudan a asegurar que las clulas conserven un tamao apropiado a medida que proliferan. En comparacin con la divisin celular, los estudios dedicados a examinar los mecanismos de control del tamao celular en los animales son sorprendentemente escasos. Como resultado, an se desconocen las causas por las cuales los distintos tipos de clulas de un mismo animal pueden presentar tamaos tan diferentes (fig. 18-26).

Las clulas animales requieren factores de supervivencia para evitar la apoptosis

Las clulas animales no solo necesitan seales provenientes de otras clulas para crecer y proliferar, sino tambin para sobrevivir. En ausencia de estos factores de supervivencia, las clulas activaran el programa de suicidio intracelular y moriran por apoptosis. Esta necesidad de seales de otras clulas para la supervivencia contribuye a que las clulas solo sobrevivan cuando y donde se las requiera. Por ejemplo, las neuronas son producidas en exceso en el sistema nervioso en desarrollo y luego compiten por una cantidad determinada de factores de supervivencia secretados por las clulas diana con las cuales establecen
Fig. 18-26. El tamao de una clula nerviosa difiere significativamente del de un linfocito. Estos dos tipos de clulas, que se dibujaron en idntica escala, provienen de la misma especie de mono y contienen la misma cantidad de DNA. La neurona aumenta de tamao en forma progresiva despus de abandonar definitivamente el ciclo celular. Durante este perodo, la relacin entre el citoplasma y el DNA aumenta notablemente (en algunas neuronas, en el orden de ms de 105). (Neurona de B. B. Boycott en Essays on the Nervous System [R. Bellairs y L G. Gray, eds.]. Oxford, U. K.: Clarendon Press, 1974. Oxford University Press.)

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sinapsis. Las clulas nerviosas que obtienen una cantidad suficiente de factores de supervivencia viven, mientras que las restantes mueren por apoptosis (fig. 18-27). Se piensa que esta dependencia de seales de supervivencia provenientes de clulas vecinas tambin sera el mecanismo responsable del control de la cantidad de clulas en otros tejidos, tanto durante el desarrollo como en el organismo adulto.

Fig. 18-27. La muerte celular equilibra la cantidad de clulas nerviosas en desarrollo con la de clulas diana con las que establecen contacto. El nmero de clulas nerviosas producidas por el organismo supera la cantidad limitada de factor de supervivencia liberado por las clulas diana. En consecuencia, algunas clulas reciben una cantidad insuficiente de factor de supervivencia para mantener abolido el programa de suicidio celular y, por lo tanto, experimentan apoptosis. Esta estrategia de sobreproduccin seguida de supresin garantiza que las clulas nerviosas alcancen todas las clulas diana y que todas las clulas nerviosas "sobrantes" se eliminen en forma automtica.

Lo mismo que los mitgenos y los factores de crecimiento, los factores de supervivencia suelen unirse a receptores de la superficie celular. La fijacin de los factores de supervivencia activa vas de sealizacin intracelular que mantienen inhibido el programa de muerte celular, en general mediante la regulacin de protenas pertenecientes a la familia Bcl-2 Por ejemplo, algunos factores de supervivencia aumentan la produccin de los miembros supresores de la apoptosis de esta familia de protenas (fig. 18-28).

Fig. 18-28. Los factores de supervivencia a menudo suprimen la apoptosis por la regulacin de los miembros de la familia Bcl-2. En este caso, el receptor activado activa a una protena reguladora de genes en la superficie celular. La protena se desplaza luego hacia el ncleo, donde activa al gen codificador de la protena Bcl-2, que inhibe la apoptosis.

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Algunas protenas de sealizacin extracelular inhiben el crecimiento, la divisin o la supervivencia celulares

Las protenas de sealizacin extracelular mencionadas -los mitgenos, los factores de crecimiento y los factores de supervivencia- estimulan el aumento de tamao de los rganos y de los organismos en su totalidad. Sin embargo, algunas protenas de sealizacin extracelular ejercen una accin que se opone a la de estos reguladores positivos y por lo tanto inhiben el crecimiento tisular. Por ejemplo, la miostatina es una protena de sealizacin que en condiciones normales inhibe el crecimiento y la proliferacin de los mioblastos que se fusionan para formar clulas musculares esquelticas. En ratones con una delecin experimental del gen de la miostatina, los msculos crecen hasta alcanzar un tamao varias veces mayor que el normal como resultado de la cantidad y el tamao de las clulas musculares. Cabe sealar que en dos razas de bovinos criadas con la finalidad de que desarrollen msculos de gran tamao se documentaron mutaciones del gen que codifica a la miostatina (fig. 18-29).

Fig, 18-29. La mutacin del gen de la miostatina conduce a un aumento notable de la masa muscular. Este espcimen de la raza Belgium Blue fue producido por criadores de bovinos, pero slo en fecha reciente se descubri que tena una mutacin del gen de la miostatina. Los ratones con una deficiencia de este mismo gen provocada experimentalmente tambin desarrollan msculos muy voluminosos. (De A. C. McPherron y S.-J. Lee, Proc. Nati. Acad. Se/. U.S.A. 94:12 457-12 461, 1997. National Academy of Sciences.)

Como se ver en el ltimo captulo, el cncer tambin es consecuencia de mutaciones que liberan a las clulas de los controles "sociales" normales que se ejercen sobre su crecimiento, proliferacin y supervivencia. Como las clulas neoplsicas son en general menos dependientes que las normales de las seales de otras clulas, tienen mayor capacidad para crecer, dividirse y sobrevivir que las clulas normales circundantes, lo cual determina la formacin de tumores potencialmente fatales.

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