Med Clin (Barc).

2013;140(12):537541

www.elsevier.es/medicinaclinica

Original

n entre exposicio n a corto plazo a dio xido de azufre atmosfe rico y lesiones Relacio ndrome coronario agudo obstructivas en el s
nguez-Rodr guez a,b,c,*, Javier Abreu-Afonso d, Yenny Gonzalez e, Sergio Rodr guez e, Alberto Dom a a f rez-Prera , Eduardo Arroyo-Ucar , Alejandro Jime nez-Sosa , Ruben A. Jua lez c,g y Pablo Avanzas h Pedro Abreu-Gonza
a

a Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Espan a Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Europea de Canarias, Santa Cruz de Tenerife, Espan c dicas, Santa Cruz de Tenerife, Espan a Instituto Universitario de Tecnologas Biome d ae Facultad de Fsica, Universidad de Valencia, Valencia, Espan e n Atmosfe rica de Izan a (CIAI), AEMET-CSIC, Santa Cruz de Tenerife, Espan a Centro de Investigacio f n, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna Santa Cruz de Tenerife, Espan a Unidad de Investigacio g a Facultad de Medicina, Universidad de la Laguna, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Espan h a Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, Espan
b

N DEL ARTI CULO INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artculo: Recibido el 2 de marzo de 2012 Aceptado el 10 de mayo de 2012 On-line el 31 de octubre de 2012 Palabras clave: Infarto de miocardio Angina inestable Enfermedad coronaria n ambiental Contaminacio

n constituidos por una mezcla Fundamentos y objetivo: Los contaminantes del aire urbano esta nea de sustancias presentes en estado gaseoso y aerosoles. El objetivo del presente estudio heteroge n a contaminantes en fase gas y part culas fue comparar los efectos causados por la exposicio ndrome coronario agudo (SCA), en ricas en aire ambiente en pacientes que ingresan por un s atmosfe n con la presencia o no de lesiones obstructivas signicativas (LOS) en arterias coronarias relacio rdicas. epica todo: Analizamos de forma prospectiva a un total de 2.110 pacientes con el diagno stico de Pacientes y me culas atmosfe ricas SCA. Se determinaron las concentraciones medias de contaminantes en fase gas y part a anterior hasta 7 d as previos al ingreso. Se dividio la poblacio n de estudio en aquellos con desde el d presencia o no de LOS. Resultados: De los 2.110 pacientes con SCA, 1.892 presentaban LOS y 218 no. Cuando se compararon las que, en los pacientes con LOS, el dio xido de concentraciones de los contaminantes en fase gas, se observo a una tendencia a tener valores ma s altos (media [DE] de 10,93 [9,31] frente a 8,33 [6,77] mg/ azufre ten lisis multivariable muestra que por cada 10 mg/m3 de aumento del dio xido m3; p = 0,004). El ana de azufre, aumenta el riesgo de ingreso por SCA con LOS frente a sin LOS un 41% (odds ratio 1,41; intervalo de conanza del 95% 1,039-1,931; p = 0,028). n de estudio, la exposicio n a concentraciones elevadas de dio xido de Conclusiones: En nuestra poblacio azufre constituyen un factor precipitante de ingreso para pacientes con SCA y LOS. a, S.L. Todos los derechos reservados. 2012 Elsevier Espan

Relationship between short-term exposure to atmospheric sulfur dioxide and obstructive lesions in acute coronary syndrome
A B S T R A C T

Keywords: Myocardial infarction Unstable angina Coronary disease Environmental pollution

Background and objectives: Urban air pollutants are composed of a heterogeneous mixture of substances in gas and aerosol states. The aim of this study was to compare the effects caused by exposure to contaminants in the gas phase and atmospheric particles in ambient air in patients hospitalized for acute coronary syndrome (ACS) regarding the presence or absence of signicant obstructive lesions (SOL) in epicardial coronary arteries. Patients and methods: Prospectively analyzed a total of 2,110 patients with a diagnosis of ACS. We determined the mean concentrations of contaminants in the gas phase and atmospheric particles from

* Autor para correspondencia. nico: adrvdg@hotmail.com (A. Dom nguez-Rodr guez). Correo electro a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ see front matter 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.05.040

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the day before until 7 days prior to admission (1 to 7 days lag time). We divided the study population into those with presence or absence of SOL. Results: Of the 2,110 patients with ACS, 1,892 presented SOL and 218 without SOL. When comparing the concentrations of contaminants in the gas phase, we observed that the sulfur dioxide in patients with SOL had a trend toward higher values (10.93 8.33 versus 9.31 6.77 mg/m3; P = .004). Multivariate analysis shows that for every 10 mg/m3 increase of sulfur dioxide, there is an increase in the risk of hospitalization for ACS with SOL a 41% (odds ratio 1.41; 95% condence interval 1.039-1.931; P = .028). Conclusions: In our study population, exposure to high concentrations of sulfur dioxide is a precipitating factor for admission of patients with ACS and SOL. a, S.L. All rights reserved. 2012 Elsevier Espan

n Introduccio El estudio INTERHEART ha demostrado que los factores de sicos, como la dislipidemia, el tabaquismo, la hipertenriesgo cla n, la diabetes mellitus, la obesidad abdominal, los factores sio psicosociales, el consumo de frutas y verduras, el de alcohol, y la sica regular explican la mayor parte del riesgo de infarto actividad f de miocardio en todo el mundo, en ambos sexos, para todas las edades y en todas las regiones1. En total, estos 9 factores explican el 90% del riesgo observado en los varones y el 94% del de las mujeres en este amplio estudio de casos y controles del infarto de miocardio ses, lo cual indica que los enfoques de prevencio n (IM) en 52 pa s prematuros de infarto tienen el potencial de prevenir los casos ma de miocardio2. gicos respaldan la Por otro lado, numerosos estudios epidemiolo n entre la exposicio n a la contaminacio n existencia de una asociacio rica y los efectos nocivos para la salud que dan lugar a un atmosfe aumento de la morbimortalidad de considerable importancia3. La ltima de cada indica que la parte evidencia acumulada durante la u s importante de la mortalidad causada por la contaminacio n ma rica se debe a las enfermedades cardiovasculares4, lo que atmosfe ha llevado a proponer que constituya un nuevo factor de riesgo cardiovascular modicable, de gran importancia5. Reciente la existencia a demostro mente, un estudio realizado en Espan n entre la exposicio n a las part culas ultranas y de una asociacio aca, aportando as ma s las hospitalizaciones por insuciencia card n atmosfe rica un argumentos para considerar la contaminacio factor de riesgo cardiovascular6. n a Se han postulado varios mecanismos por los que la exposicio a causar efectos siste micos los contaminantes del aire podr n de cardiovasculares, entre los cuales tenemos la induccio n/estre s oxidativo pulmonar y, por lo tanto, siste mico, inamacio s de la inundacio n de mediadores inamatorios a la a trave n siste mica, con la consiguiente aparicio n de aterotromcirculacio micos espec cos del aire a bosis y el acceso de los componentes qu

n siste mica, causando un efecto to xico directo en el la circulacio n y los vasos sangu neos5,7. corazo El objetivo del presente estudio es comparar los efectos n a los contaminantes en fase gas y causados por la exposicio culas atmosfe ricas presentes en el aire ambiente urbano en part a de un hospital pacientes que ingresan en el Servicio de Cardiolog stico de s ndrome coronario agudo (SCA), en terciario con el diagno n con la presencia o no de lesiones obstructivas signicarelacio rdicas. tivas (LOS) en arterias coronarias epica todo Pacientes y me n Poblacio Analizamos de forma prospectiva a un total de 2.490 pacientes ingresados de forma consecutiva en el Hospital Universitario de Canarias desde febrero de 2007 a marzo de stico de SCA. El Hospital Universitario de Canarias 2011 con diagno blico de alcance general, de tercer es un centro hospitalario pu orientado a nivel, ubicado en el municipio de La Laguna, y que esta dica de la zona norte de Tenerife. La poblacio n de la asistencia me n constituye un total de 343.025 referencia para la hospitalizacio la inclusio n de pacientes que habitantes (g. 1). Se considero n y ninguno de exclusio n, cumplieran todos los criterios de inclusio a coronaria y que se les hubiera realizado una angiograf convencional en las primeras 48 h del ingreso hospitalario. Los n para los pacientes con SCA810 fueron: criterios de inclusio stico de IM con pacientes ingresados en el hospital con el diagno n del ST (IMCEST) y SCA sin elevacio n del ST (angina elevacio n del ST [IMSEST]). Se denio el IMCEST inestable e IM sin elevacio ntomas compatibles, elevacio n persistente en presencia de s (> 20 min) del segmento ST  1 mm en al menos 2 derivaciones contiguas o en presencia de bloqueo de rama izquierda presumi n y elevacio n de troponina I card aca blemente de nueva aparicio stico de IM;  0,5 ng/ml (punto de corte  0,5 ng/ml para el diagno

rea hospitalaria (zone norte de tenerife). Hospital universitario de canarias (HUC). Estacin atmosfrica (medida de contaminantes atmosfricos).

n del a rea hospitalaria y de la estacio n atmosfe rica. Figura 1. Mapa de la isla de Tenerife. Localizacio

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gicos del sistema Vitros1 5100 de Orthoclinical reactivos inmunolo IMSEST en presencia de s ntomas Diagnostics, EE. UU.). Se denio aca  0,5 ng/ml y/o cambios compatibles, troponina I card micos del segmento ST (descenso del ST  1 mm o elevacio n dina no persistente en al menos 2 derivaciones contiguas). La angina en presencia de dolor tora cico t pico, con inestable se denio n en el electrocardiograma basal y alteraciones de la repolarizacio n se rica de troponina I card aca > 0,5 ng/ml tras con la concentracio n de los s ntomas. Se consideraron las primeras 24 h de la aparicio n: insuciencia renal cro nica con creatinina criterios de exclusio nicas, cirug a en los > 1,5 mg/dl, enfermedades inamatorias cro 3 meses previos, antecedentes de sucesos coronarios o cerebrales ltimos 6 meses, enfermedades que acortan la supervivencia en los u a corto-medio plazo (neoplasias) y no rmar el consentimiento a 380 por informado. De los 2.490 pacientes ingresados, se excluyo n, constituyendo la poblacio n de presentar criterios de exclusio estudio un total de 2.110 pacientes. a coronaria convencional se realizo mediante La angiograf n de la arteria femoral o la radial. Los angiogramas fueron puncio evaluados mediante consenso de 2 expertos y usando el modelo de 17 segmentos modicado propuesto por la American Heart Association, que incluye los grandes troncos arteriales coronarios una LOS si se observaba una y sus ramas principales. Se denio n > 70% del dia metro del vaso, excepto para el tronco obstruccio n izquierdo, en el cual se considero que una estenosis era comu a los pacientes con SCA en signicativa si era > 50%11. Se clasico n se presentaran en la coronariograf a: con y sin LOS. 2 grupos, segu tico de Investigacio E n Cl nica El estudio fue aprobado por el Comite de nuestro centro y todos los pacientes dieron su consentimiento informado. n atmosfe rica Metodologa de los datos de contaminacio ricos se realizaron en Las medidas de los contaminantes atmosfe nico emplazamiento, representativo de las condiciones de un u rea metropolitana (Santa Cruz de Tenerife)12,13. fondo urbano del a Estudios previos han demostrado que los contaminantes medidos neamente en diversos puntos de la zona norte de la isla de simulta n debido a la Tenerife muestran un alto grado de correlacio gicas14 (g. 1). inuencia dominante de las condiciones meteorolo Las concentraciones de particulate matter (PM, material o inferior a 10, 2,5 y 1 mm (PM10, PM2,5 particulado) con taman y PM1, respectivamente) se determinaron mediante diversas cnicas15. Los valores de PM10, PM2,5 y PM1 fueron monitorizados te cnicas: a) captadores de alto volumen (30 m3/h; mediante 2 te TM a (Directiva Europea 2008/ MCZ ), muestreo en ltro y gravimetr ptico de part culas GRIMMTM 50/EC), y b) mediante un contador o (modelo 1107). Las concentraciones de contaminantes en fase gas todos de referencia (Directiva 2008/50/ se midieron utilizando me xido de azufre mediante uorescencia UV (Thermo EC): a) dio xido de nitro geno Electron CorporationTM, modelo 43C); b) dio
Tabla 1 sticas cl nicas de los 2 grupos del estudio Caracter Pacientes con SCA y LOS (n = 1.892) os) Edad (an Sexo (varones) n arterial Hipertensio Dislipidemia Fumadores Diabetes mellitus Hemoglobinaa (g/dl) Creatininaa (mg/dl) Glucemiaa (mg/dl) 62 11 1.369 (72,4) 1.054 (55,7) 998 (52,7) 643 (34) 704 (37,2) 12,40 2,80 1,10 0,40 186 55

mediante quimioluminiscencia (Thermo Electron CorporationTM, n UV (Thermo Electron modelo 42C); c) ozono mediante absorcio xido de carbono mediante CorporationTM, modelo 49C), y d) mono cnica NDIR gas correlation lter analyser (Thermo Electron la te CorporationTM, modelo 48C). Los analizadores se calibraron cada 3 meses y mostraron siempre una alta linealidad (r2  0,99)12. Las gicas (temperatura, humedad relativa y variables meteorolo cnicas esta ndar. velocidad del viento) se determinaron mediante te n de un minuto. Todos los equipos tomaron datos con una resolucio Variables recogidas nicas, De cada paciente se recogieron diferentes variables cl bito de fumar, como los factores de riesgo coronario (edad, ha n arterial, hipercolesterolemia y diabetes mellitus), y el hipertensio a se recogio la presencia o no de LOS en sexo. De la coronariograf rdicas. Respecto a los contaminantes arterias coronarias epica ricos y las variables meteorolo gicas, se trabajo con los atmosfe a anterior (lag 1) valores medios diarios (24 h) registrados desde el d as (lag 7) previos al ingreso. hasta 7 d lisis estadstico Ana un ana lisis de series temporales con interaccio n entre Se realizo n y el modicador (SCA con o sin LOS). Las variables la contaminacio ndar) y las continuas se presentan como medias (desviaciones esta el variables cualitativas como frecuencias y porcentajes. Se utilizo n test de la ji al cuadrado o la prueba exacta de Fischer, segu procediese, para comparar las variables cualitativas, y el test de la t n de las variables cuantitativas. Se de Student para la comparacio un ana lisis multivariable mediante un modelo de regresio n realizo stica binaria en el que la variable dependiente fue SCA con o sin log n a contaminantes en LOS y las independientes fueron la exposicio as previos al ingreso y todas las variables fase gas durante los 7 d lisis univariable. Los que obtuvieron un valor de p < 0,05 en el ana resultados se expresan con la odds ratio (OR) y el intervalo de conanza del 95% (IC 95%). En todos los casos se considero lisis estad stico se signicativo un valor de p < 0,05. Para el ana el paquete SPSS1 17.0 (Chicago, Illinois, EE. UU.). utilizo

Resultados n de estudio, De los 2.110 pacientes que componen la poblacio 1.892 presentaban LOS y 218 no. De los pacientes con SCA y LOS, n de un vaso, 589 de 2 vasos y 422 de 3 vasos. 881 presentaban lesio sticas de la poblacio n estudiada se detallan en la tabla 1. Las caracter Se observaron diferencias signicativas en ambos grupos de n, con tendencia a presentar mayor edad y superior poblacio n de varones y de diabe ticos en el grupo de pacientes proporcio con SCA y LOS.

Pacientes con SCA y sin LOS (n = 218) 60 10 129 (59,2) 124 (56,9) 101 (46,3) 73 (33,5) 61 (28) 11,65 2,45 1,06 0,27 157 48

p 0,06 < 0,001 0,74 0,07 0,88 0,007 0,41 0,75 0,10

n obstructiva signicativa; SCA: s ndrome coronario agudo. LOS: lesio n esta ndar. Las cifras se expresan en n (%) o media desviacio a Valores a su ingreso hospitalario.

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Tabla 2 culas atmosfe ricas y variables meteorolo gicas, entre el d a anterior y los 7 d as previos al ingreso, para los 2 grupos del estudio Datos de los contaminantes en fase gas, part Pacientes con SCA y LOS (n = 1.892) gicas Variables meteorolo Velocidad del viento (m/seg) Temperatura (C) Humedad relativa (%) Contaminantes en fase gas CO (mg/m3) SO2 (mg/m3) NO2 (mg/m3) O3 (mg/m3) ricas Partculas atmosfe PM10 (mg/m3) 3 PM2,5 (mg/m ) PM1 (mg/m3) 2,57 0,83 22,05 2,84 67,50 12,80 177,85 31,69 10,93 9,31 11 8,47 54,46 15,85 Pacientes con SCA y sin LOS (n = 218) 2,55 0,90 21,07 2,25 66,84 10,30 175,49 28,23 8,33 6,77 9,47 7,64 52,87 13,85 p 0,94 0,28 0,87

0,43 0,004 0,08 0,25

27,19 23,67 16,10 12,23 9,62 5,96

28,61 25,28 16,78 17,21 9,67 7,13

0,47 0,50 0,90

n esta ndar. Todos los contaminantes se expresan con la concentracio n promedio del mismo. Las cifras se expresan como media desviacio xido de carbono; LOS: lesio n obstructiva signicativa; NO2: dio xido de nitro geno; O3: ozono; PM: particulate matter (material particulado) con dia metro aerodina mico CO: mono ndrome coronario agudo; SO2: dio xido de azufre. < 10 mm (PM10), < 2,5 mm (PM2,5), < 1 mm (PM1); SCA: s

gicas y las concentraciones de part Las variables meteorolo ricas no mostraron diferencias estad sticamente culas atmosfe signicativas entre los pacientes con y sin LOS (tabla 2). Cuando se compararon las concentraciones de los contaminantes en fase gas, n para los pacientes afectados de SCA con y sin LOS, se con exposicio que los primeros ten an valores ma s altos de dio xido de observo azufre (tabla 2). lisis En la tabla 3 se muestran los resultados del ana n con la presencia multivariable de los pacientes con SCA en relacio o no de LOS. Se observa que por cada 10 mg/m3 de aumento del xido de azufre, aumenta el riesgo de ingreso por SCA con LOS dio frente a sin LOS un 41% (OR 1,41; IC 95% 1,039-1,931; p = 0,028). n Discusio a en una Los resultados de este estudio llevado a cabo en Espan amplia cohorte consecutiva de sujetos indican que la susceptibilidad de los pacientes con SCA y LOS solo se pone de maniesto xido cuando han estado sometidos a concentraciones altas de dio as. Segu n nuestro conocimiento, este es de azufre durante varios d s analizando este tipo de el primer estudio realizado en nuestro pa n. relacio n del aire tiene como consecuencia una La contaminacio n de la morbimortalidad cardiovascular debido a potenciacio nicos. La exposicio n aguda a esta multitud de efectos agudos y cro n ha sido asociada al desencadenamiento de forma de contaminacio n a largo plazo se ha IM y angina de pecho16,17, y la exposicio tidas relacionado con el grado de aterosclerosis de las arterias caro y coronarias1820. n constituidos por una mezcla Los contaminantes del aire esta nea de gases (por ejemplo: ozono, mono xido de carbono, heteroge xido de nitro geno, dio xido de azufre, entre muchos otros) y dio culas en suspensio n5. La proporcio n de cada uno de estos part
Tabla 3 lisis de regresio n log stica usando como variable dependiente Resultados del ana ndrome coronario agudo con y sin lesio n obstructiva haber sido ingresado por s signicativa OR xido de azufre (x 10 mg/m3)a Dio Edad Sexo Diabetes mellitus Dislipidemia 1,41 1,006 3,21 2,26 3,34 IC 95% 1,039-1,931 0,987-1,025 2,101-4,88 1,382-3,683 0,538-1,211 p 0,028 0,56 < 0,001 0,001 0,29

IC 95%: intervalo de conanza del 95%; OR: odds ratio. a ltimos 7 d as previos al ingreso. Promedio de los u

contaminantes en el aire ambiente depende de diversos factores, n presentes en la zona, el tipo de como el tipo de fuentes de emisio n, o el grado de envejecicombustible y proceso de combustio miento de la masa de aire, entre otros21. En nuestro estudio, hemos n de los contaminantes en fase gas, ya que analizado la asociacio recientemente se ha demostrado en estudios con sujetos sanos que n a determinados gases se asocia a un cambio la exposicio aca y a su variabilidad22. Como inmediato en la frecuencia card aca ejerce un es bien conocido, el aumento de la frecuencia card reo en las arterias coronarias, contribuyendo a la efecto delete nico23. rotura de placas de ateroma y ejerciendo un efecto ateroge ticos esta n relacioLos episodios cardiovasculares aterotrombo n nados no solo con la gravedad de la estenosis luminal, sino tambie n de la placa. En nuestro estudio, la presencia de con la composicio otros factores, tales como el sexo y la diabetes mellitus, contribuye a incrementar el riesgo cardiovascular total de los pacientes con a SCA y LOS. Estudios previos, en los que se ha utilizado la ecograf intravascular seriada para evaluar la aterosclerosis coronaria, han n entre la presencia de diabetes y no solo la mostrado una asociacio n su progresio n ma s ra pida y el mayor carga de placa, sino tambie remodelado constrictivo inadecuado24,25. En lo que respecta al bien demostrado que la extensio n y gravedad de las sexo, esta rdicas tienden a ser menores en mujeres estenosis coronarias epica que en varones26. En nuestro estudio, en los pacientes con SCA y sin n de mujeres fue superior. Sin embargo, en los LOS la proporcio lisis se aprecian 2 puntos principales: a) resultados del presente ana n de estudio ha sido expuesta a los mismos niveles la poblacio xido de azufre, con la diferencia de que en los d as de de dio n alta los pacientes con LOS tienen ma s probabilidad contaminacio de ingresar, y b) las asociaciones solo eran signicativas para el xido de azufre, y no para los otros gases. Este resultado es dio consistente con los hallazgos de varios estudios observacionales como el APHEA-2 en Europa, en el que los ingresos hospitalarios a isque mica coronaria se asociaron con cambios en para cardiopat xido de azufre27. las concentraciones diarias de dio xido de azufre es emitido principalmente en procesos de El dio n de carburantes pesados (fueloil y carbo n), sobre todo combustio rmicas, rener as y barcos12. La presencia de este gas en centrales te generalmente asociada a la de part culas nas (< 1 mm) y esta cido sulfu rico, es decir, este gas ultranas (< 0,1 mm) de sulfato y a culas21. Adema s, este es un gas es precursor de este tipo de part altamente soluble que, a concentraciones elevadas, puede provocar una respuesta inamatoria en los pulmones con la consecuente n a la circulacio n siste mica de citocinas proinamatorias, liberacio o endotelial y aumentando el riesgo de rotura causando un dan tica y trombosis2830. A este respecto, en de la placa aterosclero

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2 estudios recientes se ha observado la existencia de una n directa entre las concentraciones ambientales de asociacio xido de azufre y las concentraciones en sangre de 2 para metros dio nicos en el humano, como son la proinamatorios y proateroge na asociada a la fosfolipasa A229,30. Por lo interleucina-6 y la prote tanto, con nuestro estudio nosotros subrayamos la importancia de xido de azufre en una poblacio n los efectos cardiovasculares del dio n necesarias nuevas investigaciones para compren ola. Sera espan cos por los que este componente der mejor los mecanismos espec n atmosfe rica pueda conducir a gaseoso de la contaminacio diversos efectos cardiovasculares. Un problema inherente a este tipo de estudios sobre los efectos n atmosfe rica es el relacionado con errores en la de la contaminacio n, debido principalmente a las diferencias medida de la exposicio n real entre lo medido por las estaciones captadoras y la exposicio n (variabilidad de cada una de las personas de una poblacio interindividuo)6. Asimismo, entre las variables basales del ingreso, el tratamiento previo a su entrada al hospital. no se recogio n, en nuestra poblacio n de estudio, la exposicio n a En conclusio xido de azufre, como constituconcentraciones elevadas de dio rico, es un factor precipitante de ingreso para yente del aire atmosfe pacientes con SCA y LOS. Es necesario adoptar medidas destinadas n de las concentraciones de este contaminante. a la disminucio n Financiacio

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Este estudio se ha realizado en el marco de 2 proyectos de n nanciados por la Sociedad Espan a ola de Cardiolog investigacio (proyecto Daiichi-Sankyo 2011) y el Ministerio de Ciencia e n de Espan a (GRACCIE, CSD2007-00067). Innovacio Conicto de intereses n conicto de intereses. Los autores declaran no tener ningu a Bibliograf
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