VISION HISTORICA DE LA QUIMICA ORGANICA

Introduccin La historia de la Ciencia es una parte integrante de la historia de la propia civilizacin. Como cualquier otra actividad humana se ha visto sujeta a procesos de evolucin y desarrollo que han permitido, por un lado, su diversificacin en distintas ciencias, y por otro, la revisin constante del concepto de la propia Ciencia, as como de las teoras, principios y leyes que la sustentan. La Qumica Orgnica es hoy por hoy una parcela importante del conocimiento humano, que afecta a la vida cotidiana del hombre actual en mltiples facetas y como cualquier otra ciencia se ha visto sujeta a esta dinmica de revisin y evolucin. En las pginas siguientes, se presenta el desarrollo evolutivo de este rea de conocimiento y se lleva a cabo una aproximacin histrica a aquellos hitos trascendentales que marcaron para siempre a la Qumica Orgnica como una de las ramas fundamentales del saber. La Qumica Orgnica Tradicionalmente, muchos autores coinciden en denominar a la Qumica Orgnica como La Ciencia que estudia las estructuras, reacciones y sntesis de los compuestos del Carbono. No obstante, esta definicin puede resultar algo imprecisa, ya que con el paso del tiempo la clara y continua lnea divisoria que surgiera inicialmente dividiendo a la Qumica en dos ramas: Qumica Orgnica y Qumica Inorgnica, se ha difuminado profundamente como consecuencia de las cada vez ms frecuentes interrelaciones mutuas. De hecho, hoy en da podemos hablar de una amplia zona comn en la que tanto qumicos orgnicos como inorgnicos trabajan juntos. Los compuestos orgnicos poseen pocos elementos distintos del carbono e hidrgeno, en principio oxgeno y nitrgeno como ms habituales, adems de otros menos frecuentes como azufre, fsforo, halgenos y otros elementos metlicos. No obstante, si exceptuamos a los gases nobles, puede introducirse en un compuesto orgnico casi cualquier elemento del sistema peridico. El estudio de la Qumica Orgnica como rama independiente no es tan solo una cuestin de conveniencia didctica sino que est fundamentada en la estructura y comportamiento qumico especial de los compuestos de carbono. Las razones que justifican el singularizar este elemento y elevar a categora de ciencia el estudio de la

qumica del carbono radican en las peculiaridades de los enlaces que dicho elemento origina. Los tomos de carbono pueden formar entre s enlaces muy estables dando lugar a largas cadenas o complicados ciclos, hecho infrecuente entre otros elementos. En oposicin a muchos compuestos inorgnicos, los enlaces de carbono son altamente covalentes lo que determina que las propiedades qumicas y la capacidad de reaccin sean diferentes en los compuestos orgnicos y en los inorgnicos. Estos ltimos se caracterizan, en general, por su estabilidad trmica; los compuestos orgnicos, por el contrario, son ms termolbiles y sensibles a los agentes qumicos, sufriendo fcilmente transformaciones qumicas y descomposicin. Buena parte de las reacciones inorgnicas son rpidas y utilizan disolventes acuosos, en cambio la mayora de los compuestos orgnicos covalentes no son solubles en agua, por lo que las reacciones en qumica orgnica deben llevarse a cabo en disolventes orgnicos con cinticas sensiblemente ms lentas. Es precisamente esta mayor lentitud la que hace tan importante, a veces imprescindible el uso de catalizadores. De hecho el campo de investigacin de la catlisis qumica y el uso de nuevos catalizadores es una de las ramas ms fecundas de la qumica orgnica. Todas estas diferencias aportan nuevos motivos para estudiar de modo independiente la Qumica Orgnica de las otras ramas de la Qumica, aunque como ya apuntamos es difcil desligarla de sus convecinas o no encontrar puntos de intromisin. La tetravalencia del carbono, por otra parte, explica la gran diversidad de disposiciones espaciales que se hallan presentes en las molculas orgnicas. El conocimiento estructural de las molculas orgnicas complejas es pues de tal importancia, que muchos investigadores se dedican casi exclusivamente al estudio de la arquitectura de tales molculas y su relacin con la reactividad que presentan. Hasta la fecha se han sintetizado un nmero muy elevado de compuestos orgnicos unos 500.000 hacia 1940, varios millones en la actualidad y el nmero crece exponencialmente con el nmero de aos mucho mayor que el de los compuestos inorgnicos conocidos. La mera consideracin del nmero de compuestos de carbono considerados como sustancias orgnicas aconseja su estudio individualizado. De todas formas, a pesar de este enorme nmero de compuestos, la Qumica Orgnica est tan sistematizada que puede ser abordada de forma que se encuentren estrechas relaciones entre los distintos tipos de compuestos orgnicos. Es sintomtica la diferencia existente entre el nmero inmenso de compuestos orgnicos y el relativamente escaso nmero de tipos de procesos qumicos que se conocen en Qumica Orgnica. El campo actual de trabajo de la Qumica Orgnica es muy vasto. Por un lado, resulta esencial para la comprensin de la vida y sus procesos. Pero adems, interviene en la elaboracin de la mayora de los materiales importantes que el hombre fabrica y utiliza en su vida cotidiana, como en el caso de los frmacos y medicamentos, o los materiales polimricos (plsticos, fibras, reinas, etc) a los que hemos acomodado nuestra existencia, y sin los que difcilmente podramos comprender nuestra vida actual. La industria qumica utiliza como fuente natural de carbono el gas natural, el petrleo o el propio carbn mineral. Sin embargo, la naturaleza es algo ms sofisticada, utilizando

dixido de carbono como materia prima para la elaboracin de las complejas unidades estructurales carbonadas de origen biolgico, a travs de procesos fotosintticos que darn origen en las plantas a las primeras cadenas hidrocarbonadas, que a su vez, pasarn a formar parte de los ciclos metablicos de herbvoros y del propio hombre. La elucidacin de estas estructuras orgnicas de origen natural y el estudio de sus reacciones y mecanismos de interconversin nos han permitido explicar adecuadamente las transformaciones biogenticas que ocurren en un ser vivo, as como la produccin y consumo de grasas, carbohidratos y protenas que tiene lugar en nuestro organismo. La reproduccin, el desarrollo y envejecimiento, y la propia muerte de un ser vivo pueden ser considerados, cientficamente hablando, como simples transformaciones entre compuestos orgnicos, que tienen lugar en unas condiciones de gran ordenacin y complejidad. A pesar de que el arte experimental de los qumicos orgnicos ha desafiado los secretos del conocimiento del comportamiento de los seres vivos, la naturaleza conserva todava muchas sutilezas, como la actividad bioqumica de las sustancias naturales orgnicas, de cuyo mecanismo de actuacin se conoce bien poco. Pinsese, por ejemplo, en el mecanismo desencadenante del comportamiento sexual de muchos insectos, por la presencia de trazas con frecuencia no superior a unas pocas partes por milln de feromonas cuya estructura es a veces tan simple como desconcertante su efecto. Al tiempo, la calidad de vida de la humanidad se ha visto afectada desgraciadamente, a veces a peor por la aparicin de un elevado nmero de compuestos orgnicos de origen sinttico. El control de muchas enfermedades infecciosas, el desarrollo de frmacos capaces de aliviar el dolor o la mejora de desordenes funcionales como la diabetes, han sido destacados triunfos de la Qumica Orgnica Farmacutica. Independientemente de aquellas reas en donde la Qumica Orgnica se constituye como una ciencia fundamental, el cuerpo de doctrina principal de esta rama de la qumica se fundamenta sobre tres pilares que se pueden resumir en los siguientes objetivos: la sntesis de compuestos orgnicos, la elucidacin de dichos compuestos y el conocimiento de los mecanismos de reaccin que conducen a esas substancias. La construccin de unidades ms complejas a partir de otras ms simples es una actividad consustancial con labor investigadora de todo cientfico. La Qumica Orgnica es un campo particularmente estimulante a este respecto, puesto que permite planificar y disear la preparacin de una gran variedad de compuestos de inters social e industrial. Una gran parte de los qumicos orgnicos trabajan en tecnologa de sntesis orgnica, es decir en la elaboracin de nuevas reacciones de sntesis y en diseo de rutas sintticas que permitan la elaboracin de molculas complejas de utilidad prctica. Adems, los qumicos siempre han tratado de determinar tanto la composicin como la estructura y disposicin de los tomos de una molcula dada, es decir conseguir su elucidacin estructural. En la actualidad, el espacio de tiempo transcurrido entre el descubrimiento de un nuevo compuesto y su determinacin estructural se ha reducido enormemente, gracias al desarrollo de los mtodos espectroscpicos de anlisis orgnico y de la difraccin de rayos X. Cuando estas tcnicas se combinan con mtodos

eficaces para la separacin, como en el caso de los mtodos cromatogrficos, el resultado final es un conjunto de herramientas analticas muy poderosas y de alta eficacia para la separacin, purificacin y elucidacin de compuestos orgnicos. Por ltimo, el qumico orgnico en su afn por controlar las reacciones qumicas, ha tenido que racionalizar los mecanismos de reaccin; es decir, dar una interpretacin lo ms detallada de la totalidad de los cambios estructurales y energticos que tienen lugar a lo largo de la coordenada de reaccin, a medida que los reactivos se convierten en productos. El estudio de los mecanismos de reaccin ha permitido constatar la existencia de tipos generales de reaccin a los que pueden adscribirse la mayor parte de las reacciones orgnicas, de manera que unos pocos modelos permiten interpretar casi todos los modos de comportamiento de los compuestos orgnicos y predecir su reactividad. Este hecho ha supuesto una gran simplificacin a la hora de abordar el estudio de la qumica orgnica, evitando la memorizacin de una lista interminable de casos especficos. Desarrollo histrico de la Qumica Orgnica Una de las mejores maneras de conocer una disciplina es reflejar el estado actual de dicha ciencia a travs de la evolucin histrica que sta ha sufrido. Los compuestos orgnicos y sus reacciones han sido utilizados por el hombre desde la antigedad. Los antiguos egipcios ya utilizaban el ndigo y la alizarina para teir telas. La famosa prpura real ya era obtenida por los antiguos fenicios en el siglo VII a. c. de una rara especie de molusco. Desde pocas muy antiguas era conocida la conversin de la grasa animal en jabn por tratamiento de sta con leja, asimismo, la fermentacin del almidn y de los azcares para la obtencin de alcohol es casi tan antigua como la humanidad, y an hoy se sigue realizando sin apenas modificaciones importantes. Alquimistas aparte cuyas metodologas y principios filosficos sirvieron en alguna medida para sentar los principios de la qumica como ciencia experimental la Qumica Orgnica, tal y como hoy la conocemos, tuvo su origen a principios del siglo XIX con la introduccin por Dalton de la teora atmica. En la poca de Lavoisier, en LAVOISIER parte gracias a sus estudios sobre la combustin de compuestos, se empiezan a reconocer dos ramas de la Qumica. Por un lado, las sustancias obtenidas de fuentes naturales u organismos vivos fueron denominadas orgnicas, mientras que aquellas aisladas de fuentes minerales fueron llamadas inorgnicas. El anlisis por combustin de las primeras demostr que todas ellas contenan carbono, de ah el origen de la denominacin de Qumica orgnica, que todava LAVOISIER hoy utilizamos. En 1807, Berzelius defini por primera vez la Qumica Orgnica como el estudio de los compuestos derivados de seres vivos, y junto a otros hombres de ciencia de la poca acu por vez primera el trmino fuerza vital para expresar la incapacidad humana de prepararlos en el laboratorio, dando lugar a la corriente filosfica conocida como Vitalismo que sigui vigente durante el primer tercio del siglo XIX. Berzelius arguy que los compuestos orgnicos no podan ser sintetizados en el laboratorio, aduciendo que los valores obtenidos por combustin desafiaban toda lgica establecida en las leyes

de las proporciones atmicas, de habitual cumplimiento, por otro lado, en el caso de los compuestos denominados inorgnicos. La popularidad de esta teora fue declinando a medida que la aportacin creciente de datos analticos ponan en evidencia que las leyes qumicas convencionales, que gobernaban el comportamiento de la materia inorgnica, eran tambin vlidas para los compuestos orgnicos.
DALTONCHEVREUL

DALTON

CHEVREUL

El ocaso de esta corriente cientfico-filosfica viene marcado por dos acontecimientos que cambiaron el rumbo del pensamiento cientfico de la poca. En 1816 Chevreul descubri que el jabn obtenido del tratamiento de la grasa animal con un lcali se poda separar en varios componentes orgnicos puros, a los que llam cidos grasos. Por primera vez una sustancia orgnica (la grasa animal) poda ser convertida en otras (cidos grasos y glicerina) sin intervencin de la fuerza vital externa. No obstante, el experimento de ms renombre, y sin duda causante del declinar final de las teoras vitalistas, fue anunciado por Whler en 1828, cuando public la sntesis de la urea, conocido compuesto orgnico aislado de la orina, por calentamiento y evaporacin de una disolucin acuosa de cianato amnico, compuesto considerado como una sal inorgnica. El mismo Whler tuvo sus dudas acerca de si sus observaciones eran una refutacin de la teora vitalista, ya que se poda pensar que dicha fuerza vital poda haber sido transmitida a travs del cianuro empleado para la obtencin del cianato, pues ste proceda de reacciones cuyos ingredientes eran cascos y cuernos de animales. Cualquier duda qued eliminada en 1844, cuando Kolbe prepar cido actico, presente en el vinagre, a partir de carbn y agua. Hacia 1860 Berthelot haba ya descrito la preparacin de un gran nmero de sustancias orgnicas simples (cido frmico, etileno, metano, propeno) por combinacin de monxido de carbono con agua. Una consecuencia de la sntesis de Whler fue la observacin de que dos materiales diferentes (cianato amnico y urea) tenan la misma composicin elemental. Berzelius, maestro del anterior, utiliz por vez primera el trmino ismero para designar este hecho. El concepto de isomera fue fundamental para el desarrollo de la denominada Teora Estructural. Tres cientficos, Couper, Kekul y Butherov, propusieron de modo independiente y casi simultneo sus teoras sobre el enlace de carbono. En 1858, se postula la tetravalencia del carbono, y lo que es ms importante an, que el tomo de carbono puede usar estas valencias para formar enlaces con otros tomos de carbono, o incluso combinarse formando enlaces mltiples. Con la Teora Estructural se dio, por fin, explicacin al fenmeno de la isomera, y se pudieron comprender las propiedades fsicas y comportamiento qumico de muchos compuestos, lo que posibilit un rpido avance en el campo sinttico, preparndose en pocos aos un elevado nmero de sustancias orgnicas de origen natural y no natural.

Adems, Kekul propuso en 1865 que los tomos de carbono podan estar conectados a otros tomos de carbono de forma cclica, lo que supuso la base estructural de partida para la interpretacin de una sustancia orgnica de gran inters: el benceno (descubierto por Faraday en 1825).
KEKULEBERTHELOTCOUPERKOLBE
COUPER KEKULE

BERTHELOT

Es sorprendente, con nuestra visin retrospectiva actual, que el desarrollo de la Teora Estructural no apreciara inmediatamente que las molculas orgnicas deban ser entidades fsicas tridimensionales, sin embargo, no fue posible hasta 1874 cuando Vant Hoff y Le Bel, con distintos enfoques del problema, postularon la disposicin tetrahdrica de los enlaces en torno a un tomo de carbono dar una explicacin a la estructura de los compuestos saturados. Nace as un nuevo aspecto de la qumica orgnica: el estereoqumico. Estas ideas permitieron explicar el descubrimiento que, unos treinta aos antes, hiciera Pasteur de las formas dextrgira y levgira del cido tartrico, y establecer las bases de la interpretacin estructural de los compuestos orgnicos. Indudablemente, ha sido en el siglo XX cuando se han producido las aportaciones ms espectaculares, comenzando por el desarrollo de las teoras electrnicas del enlace. En 1897 Thomson descubre el electrn y poco despus en 1916, Kossel y Lewis, utilizando el modelo atmico de Rutherford, proponen que las interacciones entre la capa electrnica externa de una pareja de tomos son las responsables de que estos se mantengan unidos formando enlaces. Kossel plante que un electrn o varios podan ser transferidos de un tomo a otro, generando iones de cargas opuestas, siendo la atraccin mutua de stos la responsable de las fuerzas de enlace. Lewis aport una solucin ms general, proponiendo que los electrones podan ser tanto transferidos como compartidos, sentando las bases del concepto de enlace covalente denominado as por Langmuir en 1919, en trminos de pares de electrones compartidos. No obstante, las observaciones experimentales de principios del siglo XX demostraron que el movimiento de los electrones y su distribucin en una molcula no poda ser tratado con los mtodos matemticos de la mecnica clsica, hacindose necesario el desarrollo una nueva herramienta terica. Emerge as, en 1926, la teora conocida como Mecnica Cuntica, desarrollada principalmente gracias al esfuerzo de cientficos como Schrdinger y Heisenberg en su afn por buscar el punto de convergencia entre la mecnica ondulatoria y la de matrices. As, el movimiento del electrn y su energa es descrito matemticamente como una ecuacin de onda de la que deriva el concepto de orbital. Esta teora, y los resultados que aporta, nos da una visin real de la distribucin de la densidad electrnica en trminos de probabilidad de una molcula y nos presenta una imagen de orbitales moleculares, en donde el trmino solapamiento orbital introducido por Pauling en 1931 hace de puente entre el concepto de orbital atmico y enlace covalente. El desarrollo de la Mecnica Cuntica en sus dos vertientes:

mtodo del enlace-valencia y de orbitales moleculares, supuso la racionalizacin del enlace qumico y contina siendo la base de la teora estructural moderna. A su vez el concepto de Resonancia (Heisenberg, 1926) nacido de la mecnica cuntica y desarrollado magistralmente por figuras como Pauling, Wheland, Coulson y Pullman, ha coayudado de modo decisivo tanto al conocimiento de la estructura de los compuestos orgnicos como al nacimiento de nuevos mtodos de representacin de molculas orgnicas. PAULING
HEISENBERGLinus PAULING

HEISENBERG

Al progreso terico imparable que se inicia a finales del primer tercio del siglo XX contribuyen de modo destacado los sucesivos avances de disciplinas afines. En el aspecto estructural, las cuidadas determinaciones calorimtricas calores de combustin, calores de hidrogenacin aportan interesantes datos acerca de energas de enlace y resonancia; los mtodos espectroscpicos y de difraccin de rayos X permiten evaluar longitudes y ngulos de enlace; la medida de momentos dipolares nos ilustra sobre la separacin de carga en una molcula. Asentadas las bases conceptuales sobre el enlace atmico, los qumicos empiezan a preguntarse como ocurren las reacciones. Las ideas fundamentales sobre el mecanismo de las reacciones orgnicas derivan de la teora estructural electrnica y fueron introducidas por Robinsn e Ingold a finales de los aos 20. Con base en los principios generales ya expuestos y en la teora del estado de transicin desarrollada por Eyring y Polanyi, se aborda en la dcada de 1930-1940 el estudio conceptual de las reacciones orgnicas que, si bien en principio cristaliz en un cuerpo de doctrina especfico: la Teora de las Reacciones Orgnicas, hoy se encuentra plenamente incorporado a la qumica orgnica general. Robinson, basndose en las teoras de Lewis, y aplicndolas a las transformaciones qumicas, sugiri que los cambios qumicos podan entenderse como sinnimos de cambios en las posiciones de los electrones durante la formacin y/o ruptura de los enlaces covalentes. Ingold, por su parte, utiliz mtodos cuantitativos qumico-fsicos para entender las secuencias de las transformaciones orgnicas Mecanismos de Reaccin y su relacin con la temperatura, concentracin y otras condiciones. Herederos de los anteriores, los trabajos de Arndt, Meerwein, Hammett, Lucas y otros contribuyeron a definir las condiciones bajo las que unas sustancias orgnicas (reactivos) se transforman en otras (productos) y las vas seguidas durante dicha transformacin. Hacia mediados del siglo XX los avances en el campo de la Estereoqumica empiezan a ser espectaculares, en parte debido al crecimiento de las posibilidades de investigacin en el campo estructural en el ao 1953 se comercializan los primeros aparatos de RMN de sensibilidad operativa y hacia 1951, los trabajos en rayos X de Bijvoet, complementados ms tarde con los estudios de dispersin ptica rotatoria de Djerassi, posibilitan la asignacin de configuraciones absolutas de un gran nmero de compuestos orgnicos.

Los trabajos de Barton (1950) contribuyeron de forma decisiva al desarrollo de la qumica Estructural por el anlisis y prediccin de propiedades qumicas y reactividad basadas en las conformaciones de las molculas de partida. Unos aos antes Harworth haba introducido el trmino conformacin para designar las distintas disposiciones espaciales de una molcula en movimiento. Con la introduccin de este concepto, se completa la triada de componentes bsicos que definen la estructura de una molcula. El primero, derivado de la teora estructural de Kekul, es la constitucin, que define el orden de unin de los tomos; el segundo, que deriva de las ideas de Vant Hoff y Le Bel, es la configuracin, que determina la disposicin espacial de los grupos unidos al carbono tetrahdrico; el tercero, es la conformacin, que nos ilustra sobre los aspectos dinmicos de una molcula, su movilidad y su disposicin preferida. Se ha dicho que el anlisis conformacional D. BARTONCRAM representa el mayor avance en la estereoqumica orgnica desde la introduccin de las ideas fundamentales de Vant Hoff. El estudio de las interacciones entre tomos o grupos prximos no unidos entre s Barton, Johnson proporciona informacin muy valiosa sobre la estereoqumica de compuestos orgnicos y es aplicable asimismo a la interpretacin del curso de muchas reacciones, CRAM BARTON o de procesos estereoselectivos como las adiciones a grupos carbonilo (Cram). Adems, las relaciones existentes entre conformacin y variacin de las frecuencias de absorcin espectroscpicas permiten deducir aquella del anlisis espectral. Hasta la Primera Guerra Mundial la Qumica Orgnica sinttica e industrial se concentra fundamentalmente en Alemania. Las pginas de los Liebig Annalen estn llenas de descripciones sobre la preparacin de nuevos compuestos. Es la poca en la que la sntesis de una sustancia nueva constituye una aportacin sustancial al acervo orgnico. Pero la facilidad con la que comienzan a lograrse relega a muy segundo plano esta forma de progreso si en dichas nuevas sustancias no concurren circunstancias especiales de tipo fundamental o prctico. Poco despus, en 1921, aparece el primer volumen de la serie Organic Syntheses. Pronto el centro de gravedad se extiende a otros pases europeos (Ruzicka, Prelog, Robinson, Ingold) y a Estados Unidos (Johnson, Gilman, Woodward). Junto a nuevos avances en sntesis en buena medida debidos a la irrupcin de los mtodos cromatogrficos en la dcada 1930-1940 y a su aplicacin posterior a la separacin de racematos usando adsorbentes quirales (Prelog, Wieland, 1944), al final de la dcada de los 30 ya estn perfectamente establecidos los cuatro tipos fundamentales de reacciones orgnicas: sustitucin, eliminacin, adicin y transposicin, as como muchos de los aspectos ntimos de sus mecanismos de reaccin. En esta primera poca, la qumica orgnica se ensea y aprende como una serie de transformaciones caractersticas de cada familia orgnica: alcoholes, fenoles, cetonas aldehdos etc, con un claro enfoque en la reactividad funcional. Asimismo, la sntesis se articula bajo esquemas simples que se desarrollan seleccionando un material de partida y buscando un conjunto de reacciones, ms o menos sofisticadas, que al final transformen dicho material en el producto final. El trnsito a la poca actual, cuyos comienzos pueden situarse hacia 1940-45, al final de la Segunda Guerra Mundial, se caracteriza por un cambio notable en los objetivos del qumico orgnico. La preparacin de series de productos y el descubrimiento de

reacciones convencionales nuevas deja de atraer atencin la clasificacin mecanstica de los procesos orgnicos revela que todos son referibles a muy pocos tipos fundamentales y sta se centra preferentemente en el estudio de reacciones que puedan transcurrir con un alto grado de selectividad qumica y estrica. Es la poca de la elaboracin de grandes esquemas preparativos que se proyectan sobre la base de nuevos conceptos terico/prcticos utilizacin de nuevos procesos catalticos, aplicacin de la WOODWARDFUKUIR. HOFFMANN qumica organometlica de los elementos de transicin, experimentacin con marcaje isotpico, aplicacin de los avances en bioqumica en sntesis biomimticas, etc y se dirigen en la mayor parte de los casos a la sntesis de sustancias HOFFMANN WOODWARD FUKUI naturales complejas. En el aspecto terico, el concepto de orbital frontera (Fukui, 1954) y la aplicacin de los principios de conservacin de la simetra orbital (Woodward y Hoffmann, 1969) en el estudio de las reacciones concertadas Pericclicas, permite predecir la reactividad y estereoqumica de muchas reacciones de gran utilidad sinttica: reaccin de DielsAlder, transposiciones de Cope y Claisen, reaccin nica etc. La inclusin de este nuevo tipo de reacciones orgnicas denominadas desde entonces pericclicas en el catlogo de reacciones orgnicas, constituye probablemente la mayor aportacin terica desde el asentamiento de los principios fundamentales sobre reactividad orgnica de principios de siglo. Fruto de esos aos de trabajo, posteriores a la segunda guerra mundial, son las sntesis totales de la quinina (Woodward), cortisona (Sarret), estricnina (Woodward), vitamina A (Isler), clorofila A (Strell), morfina (Gates), colesterol (Robinson, Woodward), bcaroteno (Karrer), vitamina D (Inhoffen) y otras muchas. Conceptualmente, la filosofa con la que se aborda la sntesis orgnica, en esta etapa, sufre una profunda transformacin a mediados de los 60. Frente a la creatividad caracterstica de las grandes sntesis de los aos 40 y 50 (Woodward, Eschenmoser, Stork), a mediados de los 60 Corey mostr la lgica de la razn que hay detrs de una sntesis, dando paso a la sistematizacin de la operacin mental que conduce al diseo de una sntesis orgnica. Este mtodo se conoce como anlisis retrosinttico y su utilidad y posibilidades han sido ampliamente reconocidos y valorados. En la actualidad, la planificacin y desarrollo de grandes programas sintticos Corey, Nicolaou, Evans, Holton no puede ser comprendida sin un concienzudo anlisis retrosinttico preliminar. Las ideas fundamentales sobre retrosntesis han sido adaptadas a programas interactivos de anlisis por ordenador (LASHA) que han demostrado la validez lgica subyacente en el mtodo de desconexiones. En el campo de la sntesis asimtrica, el progreso fue muy lento hasta 1949. En ese ao Baker y Sim llevaron a cabo la reduccin asimtrica de una cetona usando un alcohol pticamente activo en presencia de un alcxido de aluminio. Pocos aos ms tarde, en 1952, la publicacin de los estudios de Cram y Elhafez, sobre la induccin estereoselectiva en las adiciones a aldehdos y cetonas con centros quirales prximos, condujo a la conocida regla revisada aos ms tarde por Karabatsos (1967) y FelkinAhn (1968) del control estrico en las inducciones asimtricas carbonlicas. En pocos aos se pusieron los cimientos para la interpretacin racional de estas reacciones,

clasificadas desde entonces como Sntesis Asimtricas. Desde entonces, se han explorado distintas alternativas sintticas, como la utilizacin de catalizadores (Trost, Corey), reactivos (Sharpless) o disolventes quirales o el empleo de muy variadas plantillas quirales (Seebach), como va de consecucin de sntesis enantioselectivas. Si la sntesis asimtrica es el campo que ms se ha desarrollado en los 80, no cabe duda que la bioqumica orgnica ha sido la estrella de los 90. Basta comprobar como el descubrimiento de los mecanismos de actuacin in vivo de las reacciones catalizadas por enzimas ha animado a los qumicos orgnicos a emular dichas reacciones en el laboratorio y a utilizar este tipo de catlisis enzimtica en muchos procesos orgnicos. Incluso la industria utiliza estos nuevos catalizadores como medio de preparacin de sustancias biolgicamente activas de inters farmacutico. En el plano actual, la identificacin y modificacin de las cadenas de RNA y ADN, componentes del cdigo gentico animal o humano, aunque comnmente sean aceptadas como reas de la Bioqumica o Biologa Molecular, son de hecho el estudio de la qumica orgnica de los compuestos de los organismos vivos, lo cual pone de manifiesto, de nuevo, el carcter hbrido y multidisciplinar de la qumica orgnica. Estado actual y perspectivas futuras En su estado actual la Qumica Orgnica se nos presenta como una ciencia tan compleja que, desde la limitacin que impone el tiempo de estudio, no existe mente humana capaz de abarcar ni siquiera el contenido de algunas de sus reas particulares, lo que ha conducido a la superespecializacin del investigador. No obstante son tantas las correlaciones y dependencias entre los distintos campos de especializacin que el qumico orgnico se ve obligado a permanecer alerta incluso sobre aquellos avances que se producen en reas alejadas de su quehacer diario, lo que requiere un conocimiento bsico de todo el espectro que abarca la Qumica Orgnica. En el aspecto sinttico, los estudios sobre el origen de la enantioselectividad (Corey) y los factores que controlan el fenmeno de la catlisis asimtrica son algunos de los puntos lgidos de mayor inters actual en Sntesis Orgnica. El desarrollo de nuevas metodologas para la generacin de centros quirales ha permitido, por poner un ejemplo, abordar la preparacin de estructuras lineales con un gran nmero de centros quirales (antibiticos macrolidos, Patterson) impensables hasta hace algunos aos. Asimismo, ha despertado una notable atraccin entre los qumicos el desarrollo y puesta a punto de nuevas funciones, o nuevas reacciones, de gran especificidad utilizadas cada vez en condiciones ms suaves que permitan transformaciones altamente selectivas, eficientes y reproducibles. En este sentido, la preparacin de nuevos reactivos organometlicos aparece como un campo an lejos de estar totalmente explorado, como lo demuestra la cantidad de nuevas aportaciones experimentales que aparecen cada da y las posibilidades en sntesis que resultan del empleo de nuevos tomos metlicos. En el rea de la Bioqumica Orgnica, la utilizacin de enzimas naturales y microorganismos en la realizacin de procesos ms regio-, quimio- o estereoespecficos crece aceleradamente, como tambin lo hace el diseo, preparacin y empleo de enzimas y principios activos artificiales. Todo ello ha permitido un considerable avance en la preparacin de nuevos frmacos cada vez ms especficos, menos txicos y ms econmicos, constituyendo el gran impulso de la Qumica Orgnica Industrial. A este impulso ha contribuido de forma decisiva el grado de sofisticacin alcanzado por la qumica orgnica sinttica. Baste indicar las recientes sntesis totales de la enzima activa

RNasa lograda por Merrifield, o la del inmunodepresor FK-506 realizada por Schreiber y Danishefsky, o la de la toxina palitoxina llevada a cabo por Kishi, o la del compuesto tricclico taxol, agente antileucmico, descrita recientemente por Holton y Nicolaou en 1994. Hacia la Qumica del futuro Con independencia de las tendencias y avances que en los ltimos aos se han producido en las reas clsicas de qumica orgnica, el final de siglo ha sido testigo del nacimiento de nuevos campos de investigacin qumico-orgnicos, que sin duda sern el eslabn de unin con las nuevas tendencias de investigacin en el siglo XXI. En los aos 90, una de las grandes innovaciones de la Qumica Orgnica ha sido la aparicin de la Qumica Combinatoria. Con ella, los procedimientos sintticos han sufrido una verdadera revolucin, al permitir la creacin de poblaciones de estructuras relacionadas mediante secuencias sintticas combinadas. Basada en principios bsicos muy sencillos fijacin de un reactivo a la superficie de perlas de un polmero y adicin posterior de secuencias de bloques de construccin consiste en la sntesis simultanea y eficaz de colecciones de productos que originan libreras de compuestos estructural- y funcionalmente similares pero de diferente tipo de sustitucin. Tradicionalmente los compuestos orgnicos se han sintetizado uno a la vez. Esto funciona bien para preparar grandes cantidades de unas pocas sustancias, pero no es eficaz para elaborar pequeas cantidades de un gran nmero de compuestos. Esta ltima meta tiene gran importancia en la industria farmacutica, donde deben escudriarse un gran nmero de compuestos estructuralmente parecidos para encontrar el candidato ptimo como frmaco. Para acelerar este proceso se desarroll la qumica combinatoria, a fin de preparar bibliotecas combinatorias de rpida exploracin. Uno de los primeros xitos de la qumica combinatoria fue el desarrollo de una librera de benzodiacepinas, una clase de compuestos heterocclicos muy utilizados como agentes contra la ansiedad. El avance en este campo no solo ha abierto nuevas vas de deteccin y preparacin de frmacos, sino que es una excelente alternativa en la bsqueda de nuevos ligandos, catalizadores y complejos de cooordinacin. Asimismo, permite plantear nuevas estrategias en la formacin de enlaces C-C. Otro campo de reciente aparicin es el de la Qumica Supramolecular y los fenmenos de Reconocimiento Molecular. La qumica supramolecular ha supuesto toda una revolucin en el entorno de la investigacin qumica. La idea de que una informacin albergada en una supraestructura orgnica (por ejemplo una protena) puede ser reconocida, transmitida y transformada por un receptor molecular muestra no slo la complejidad de la qumica de los procesos vitales, sino la importancia que tiene el conocimiento de las propiedades de las molculas y la interaccin entre funciones. El estudio de los fenmenos de reconocimiento molecular dominados por las interacciones no covalentes consiste bsicamente en el conocimiento y manipulacin de las interacciones qumicas que tienen lugar en el agregado formado por el husped y receptor. A escala celular, el entendimiento del genoma humano traer, en los prximos aos, nuevos retos al qumico orgnico en el rea de la qumica supramolecular. Sern aspectos prioritarios dentro de este campo: el estudio de los mecanismos de transduccin de las seales celulares a travs de membranas, el conocimiento de los centros activos de los catalizadores biolgicos (enzimas, receptores, protenas de transporte, ribosomas), el mecanismo de interaccin entre molculas bioactivas y sus

receptores biolgicos o el estudio de las interacciones causantes de la estereoselectividad observada en los procesos de reconocimiento molecular. Actualmente se sabe que las clulas son capaces de reconoce antgenos, de la misma manera que virus y bacterias reconocen partes de la clula a la que quieren invadir. El descubrimiento de estos mecanismos de reconocimiento nos proporcionar la posibilidad de fabricar compuestos a medida que nos ayuden a disear agentes teraputicos. De creciente actualidad y probablemente de gran impacto en los prximos aos es el campo dedicado al diseo de nuevos materiales. La necesidad, cada da mayor, de desarrollar materiales de propiedades definidas que sirvan para fines especficos ha agudizado el ingenio del qumico preparativo. Ello supone un alto grado de comprensin de las propiedades macroscpicas de la materia, as como de la interaccin o qumica de superficies. Por tanto, aunque la Qumica de nuevos materiales es un rea claramente interdisciplinar, en donde la aplicacin de tecnologas de vanguardia sobre sntesis qumica en fase slida o el empleo de tcnicas de ingeniera para el desarrollo, transformacin o modificacin de dichos materiales sern etapas clave de su evolucin, la qumica orgnica an tendr mucho que aportar, especialmente desde la parcela de la qumica de polmeros y macromolculas. La aparicin reciente de materiales polimricos orgnicos semiconductores, cuyas caractersticas temperatura/conductividad pueden ser adecuadamente modificadas, abre todo un campo al desarrollo de nuevos dispositivos que puedan reemplazar ventajosamente a los chips actuales. Las investigaciones actuales sobre las propiedades electrnicas de determinados polmeros orgnicos adecuadamente funcionalizados dendritas y dendrmeros demuestran que estos polmeros conductores podran jugar un papel importante en el conocimiento de los procesos neuroqumicos y en la transferencia de informacin por impulsos elctricos entre clulas nerviosas. Asimismo, las tecnologas modernas de anclaje o adsorcin de frmacos a superficies polimricas que liberan suavemente el medicamento tendrn un eco importante en Medicina, al permitir el transporte seguro del principio activo hasta el lugar fisiolgico de actuacin. Otro aspecto de creciente inters en qumica de nuevos materiales, es la puesta a punto de catalizadores inteligentes ms eficaces y selectivos. Para terminar, simplemente constataremos que algunos de los avances ms espectaculares, o de mayor resonancia, que se consiguen hoy en da provienen del rea de la bioqumica, la gentica, o la biologa molecular. Del enorme inters que despierta la qumica de las macromolculas biolgicas dan fe los numerosos trabajos sobre el diseo de inhibidores enzimticos, la aplicacin de las propiedades biocatalticas de anticuerpos o el desarrollo de agentes capaces de reconocer secuencias de cidos nucleicos y escindirlos selectivamente. Una importante rama de la industria biotecnolgica se dedica actualmente a la obtencin de protenas de inters generalmente mdico o para investigacin en bacterias manipuladas genticamente.

Por ejemplo, la insulina de los diabticos, la hormona del crecimiento y el interfern usado en el tratamiento de cnceres se obtienen de bacterias. Por su parte la vacuna contra la hepatitis B se obtiene de levaduras. Tambin en este terreno la aportacin de la Qumica Orgnica es fundamental, y su contribucin al conocimiento del mecanismo de los procesos que tienen lugar en los seres vivos, puede ser fascinante en las prximas dcadas. En definitiva, los progresos realizados por la qumica orgnica con el final de siglo han sido espectaculares y los retos a los que debe hacer frente en los albores del siglo XXI son de enorme transcendencia para el progreso humano. Baste indicar que, con el desciframiento del genoma humano a comienzos del ao actual resultado del esfuerzo conjunto de la iniciativa pblica y privada y la presentacin simultanea de los resultados en Estados Unidos, Europa y Japn, se ha abierto una nueva era, de expectativas asombrosas, en el control de enfermedades y en el conocimiento ltimo del mecanismo de la evolucin humana. Resulta ahora pues casi prehistrico recordar que en 1973 se sintetizaba y aislaba un segmento de gen formado por un polinucletido de 126 unidades, cuando se acaba de anunciar que la composicin del cdigo hereditario humano asciende a cerca de 30.000 genes; sin embargo, no han pasado ni treinta aos desde los albores de la investigacin sobre el genoma humano. Reflexin final En las pginas precedentes, y con el apoyo de una relacin de hechos quizs exhaustiva, se ha presentado el significado de la Qumica Orgnica como Ciencia y su estructuracin dinmica. El valor que ha alcanzado en el presente acaso no sea ms que el de un paso ni siquiera un hito de su permanente y tortuoso caminar, en el que se esfuerza en alcanzar lo esencial eliminando lo contingente. El investigador cuyo objetivo inmediato no es la posesin de la verdad sino el esfuerzo por alcanzarla (Lessing), sigue tratando de hallar lo bsico tras lo dependiente, lo absoluto tras lo relativo, lo real tras lo aparente, lo permanente tras lo transitorio. La evolucin cientfica es simplemente una cuestin de curiosidad.