Tema

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PNFIGOS
Dr. L. Requena

DEFINICIN Los pnfigos son un grupo de enfermedades ampollosas autoinmunes intraepidrmicas debidas a la produccin de autoanticuerpos contra diversos antgenos de los puentes de unin intercelulares de los queratinocitos.

ETIOLOGA En la actualidad estn identificados la naturaleza, localizacin y peso molecular de la mayora de

los antgenos de las distintas variantes clnicas de pnfigo (Tabla 1). En la mayora de los casos los autoanticuerpos producidos contra estos antgenos son de naturaleza IgG y estos anticuerpos son los que determinan la prdida de adhesin entre los queratinocitos y la subsiguiente formacin de ampollas intraepidrmicas. La demostracin del papel patgeno de estos autoanticuerpos est en el hecho de que el paso transplacentario de estos anticuerpos desde una madre con pnfigo a un recin nacido determina la aparicin de ampollas de pnfigo en el neonato, que desaparecen cuando los anticuerpos son catabolizados. Tambin se

Tabla 1 Antgenos de las distintas variantes de pnfigo Tipo de pnfigo Pnfigo vulgar Pnfigo foliceo Pnfigo paraneoplsico Autoanticuerpo IgG IgG IgG Antgeno Desmogleina 3 Desmogleina 1 Desmogleina 3 Desmogleina 1 Plectina Desmoplaquina I Desmoplaquina II BPAg1 Envoplaquina Periplaquina ? Desmogleina 3 Desmogleina 1 Desmocolina 1 ? Peso molecular 130 kDa 160 kDa 130 kDa 160 kDa 500 kDa 250 kDa 210 kDa 230 kDa 210 kDa 190 kDa 170 kDa 130 kDa 160 kDa 110/100 kDa ?

Pnfigo medicamentoso Pnfigo IgA Variante DPS Variante DNI

IgG

IgA IgA

BPAg1: Antgeno mayor o antgeno 1 del penfigoide ampolloso DPS: Dermatosis pustulosa subcrnea DNI: Dermatosis neutroflica intraepidrmica

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Dermatologa: Correlacin clnico-patolgica

Figura 1. Paciente con pnfigo vulgar que mostraba mltiples ampollas flcidas salpicadas sobre piel aparentemente sana.

Figura 2. Pnfigo vulgar con lesiones erosivas dolorosas en la mucosa bucal

puede inducir pasivamente la formacin de ampollas en un ratn neonato inyectndole el suero de un paciente con pnfigo.

CLNICA El pnfigo vulgar es una enfermedad ampollosa autoinmune debida a anticuerpos IgG frente a la desmogleina 3, que es una glicoprotena de 130
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kDa de los desmosomas epidrmicos. La desmogleina-3 es ms abundante en estratos basales y suprabasales de la epidermis y esto explica que las ampollas se originen en localizacin suprabasal. Se trata de una enfermedad que es ms frecuente en adultos y ancianos y los pacientes muestran grandes ampollas flcidas que se desarrollan sobre piel aparentemente sana (Figura 1) y que se rompen con facilidad dejando grandes reas erosivas. El contenido de las ampollas ini-

Pnfigos

Figura 3. Histopatologa caracterstica del pnfigo vulgar, con una ampolla intraepidrmica de localizacin suprabasal.

Figura 4. Detalle de la figura anterior donde se observa que la hilera basal de la epidermis persiste unida a la dermis papilar con su tpica imagen de hilera de lpidas.

cialmente seroso, se torna hemorrgico o purulento en pocas horas. Las ampollas y erosiones cutneas pueden asentar en cualquier rea de la superficie corporal, pero el cuero cabelludo, la cara y el tronco son las zonas ms afectadas. El signo de Nikolski, que consiste en el despegamiento de la epidermis aparentemente sana al realizar una ligera presin lateral, es positivo. La mayora de los pacientes muestra tambin una intensa afectacin de las mucosas, con lesiones

erosivas muy dolorosas sobre todo en la mucosa bucal (Figura 2), pero en casos intensos tambin en las mucosas larngea, farngea, esofgica, ocular y genital. El paciente est en muy mal estado general y antes del uso de los corticoides la mortalidad era alta por prdidas hidroelectrolticas y sobreinfeccin bacteriana de las lesiones. El pnfigo vegetante es una variante de pnfigo vulgar de mejor pronstico caracterizada por el desarrollo de lesiones verrugosas, que asientan
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preferentemente en grandes pliegues. El antgeno es tambin la desmogleina-3. Se han descrito dos variantes clnicas de pnfigo vegetante: a) Tipo Neumann: El proceso empieza y acaba como un pnfigo vulgar, pero las reas denudadas curan con lesiones verrugosas salpicadas por pstulas. b) Tipo Hallopeau: Forma ms benigna. El proceso empieza con pstulas que van seguidas de lesiones verrugosas. El pnfigo superficial o foliceo representa el extremo benigno dentro del espectro de los pnfigos, con ampollas que producen en la capa granulosa o inmediatamente por debajo de ella. El antgeno es la desmogleina-1, una glicoprotena de 160 kDa que es ms abundante en las capas altas de la epidermis, lo que explica la localizacin de las ampollas. Clnicamente, el paciente presenta ampollas flcidas que se rompen muy fcilmente dejando reas erosivas, cubiertas de descamacin y costras. Las lesiones tienen predileccin por asentar en las reas seborreicas de la piel, como la cara, cuero cabelludo y parte alta del tronco. Habitualmente no existe afectacin de mucosas. Se ha descrito tambin algunas variantes de pnfigo superficial con personalidad propia: - Pnfigo eritematoso o sndrome de SenearUsher: El paciente presenta lesiones cutneas de pnfigo superficial y hallazgos clnicos de lupus eritematoso, como eritema facial en alas de mariposa y anticuerpos antinucleares positivos. - Fogo selvagem: Forma endmica de pnfigo superficial que se presenta en algunas reas amaznicas de Brasil. Probablemente la etiologa de este proceso se debe a una reaccin cruzada contra un antgeno de la saliva de algunos insectos que causa las lesiones cutneas ampollosas despus de la picadura. Las caractersticas clnicas, histopatolgicas e inmunopatolgicas de este fogo selvagem son idnticas a las del pnfigo superficial. - Pnfigo herpetiforme: Es otra variante de pnfigo superficial en la que el paciente muestra placas urticariformes y pequeas vesculas agrupadas, con lo que las lesiones adquieren una morfologa herpetiforme. Dentro del grupo de procesos que se denominan genricamente pnfigos medicamentosos, se distinguen dos procesos distintos: a) Pnfigo inducido por medicamentos: Que se produce sobre todo con medicamentos que contienen grupo sulfidrilo (-SH) y que es un pnfigo directamente relacionado con el medicamento, ya que las lesiones regresan al sus454

pender el medicamento y reaparecen si se administra de nuevo el mismo frmaco. b) Pnfigo desencadenado por medicamentos: Producido por medicamentos de composicin qumica muy variada que probablemente lo que hacen es desencadenar un pnfigo que estaba subclnico y en estos casos las lesiones cutneas ya no regresan al suspender el medicamento. En la Tabla 2 se enumeran los medicamentos que se han relacionado con pnfigo medicamentoso.

Tabla 2 Medicamentos implicados en el pnfigo medicamentoso* Medicamentos con el grupo sulfidrilo (-SH): D- Penicilamina Captopril Piritinol Tiopronina Piroxicam Tiamazole 5-Tiopiridoxina Tiomalato sdico de oro Mercaptopropioniglicina Antibiticos: Penicilina y derivados Rifampicina Cefalosporinas Inmunomoduladores: Interleucina-2 Alfa-interferon Pirazolonas: Fenilbutazona Aminopirina Azapropazona Aminofenazona Oxifenilbutazona Optalidn Miscelnea: Enalapril Propanolol Fenobarbital Levodopa Acetilsalicilato de lisina Herona * En negrita los medicamentos ms frecuentemente implicados.

Pnfigos

El pnfigo IgA es una variante de pnfigo en la que los autoanticuerpos son de naturaleza IgA. Clnicamente las lesiones consisten en vesculas y pstulas distribuidas con un patrn anular, con costra central, y a veces hipopion, que muestran predileccin por afectar a los pliegues cutneos de las axilas e ingles y rara vez existe afectacin de mucosas. Se distinguen dos variantes clnico-patolgicas de pnfigo IgA: a) Dermatosis IgA neutroflica intraepidrmica que sera equivalente a un pnfigo vulgar IgA, ya que la ampolla se produce a nivel suprabasal. b) Dermatosis IgA pustulosa subcrnea, que sera equivalente a unpnfigo superficial IgA con la ampolla producindose en capas altas de la epidermis. Por ltimo, se ha descrito recientemente un raro proceso denominado pnfigo paraneoplsico, que es una enfermedad ampollosa autoinmune asociada a neoplasias malignas, sobre todo a linfomas. La triada clnica que se requiere para poder establecer el diagnstico de pnfigo paraneoplsico incluye 1. Erosiones y lceras dolorosas de la mucosa bucal, 2. Lesiones cutneas polimorfas, que varan desde grandes ampollas tensas similares a las del penfigoide ampolloso a lesiones en diana similares a las del eritema exudativo multiforme o ppulas poligonales violceas como las del liquen plano y 3. La presencia de una neoplasia maligna subyacente, siendo los linfomas no-Hodgkin el tipo de neoplasia ms frecuente en estos pacientes. En estos pacientes con pnfigo paraneoplsico se producen autoanticuerpos frente a diversos antgenos de los desmosomas de los queratinocitos, incluidos la desmogleina 3 del pnfigo vulgar y la desmogleina 1 del pnfigo superficial, pero los anticuerpos ms importantes desde el punto de vista patgeno son aquellos que van dirigidos frente al antgeno 1 o antgeno mayor del penfigoide ampolloso (BPAg1), de 230 kDa, que se encuentra en los hemidesmosomas de la unin dermo-epidrmica, as como frente a otras protenas de las familias de la desmoplaquina, envoplaquina y periplaquina de los desmosomas.

HISTOPATOLOGA La imagen histopatolgica caracterstica del pnfigo vulgar es una ampolla suprabasal (Figura 3), en la que la epidermis se despega en bloque por encima de la hilera basal, que es la nica que queda unida a la dermis, originando una imagen que se ha comparado a una hilera de lpidas, ya que las clulas basales quedan unidas a la dermis

por sus hemidesmosomas, pero se separan de sus clulas vecinas por la rotura de los desmososmas (Figura 4). En el interior de esta ampolla suprabasal se observan algunas clulas acantolticas, que son clulas aisladas o en pequeos grupos de morfologa redondeada y ncleo picntico que han perdido todos los puentes de unin con sus queratinocitos vecinos. Estas clulas acantolticas son las que buscamos para el diagnstico cuando hacemos un citodiagnstico de Tzanck. A veces, tambin se observan focos de espongiosis eosinoflica. En la dermis subyacente existe un escaso infiltrado inflamatorio de disposicin perivascular superficial y compuesto por linfocitos y neutrfilos. Los estudios de inmunofluorescencia directa (IFD) muestran depsitos intercelulares de IgG entre los queratinocitos de la epidermis, mientras que la inmunofluorescencia indirecta (IFI) demuestra la presencia en el suero del paciente de anticuerpos circulantes anti-sustancia intercelular de los queratinocitos que se depositan intercelularmente en el epitelio de la epidermis humana normal o en el epitelio del esfago de mono. En el pnfigo vegetante es ms difcil observar la ampolla suprabasal y habitualmente las lesiones muestran pstulas intraepidrmicas con neutrfilos y eosinfilos que salpican una epidermis con hiperplasia irregular. A veces tambin se observa espongiosis eosinoflica. La acantolisis es muy escasa o est ausente. Los estudios de IFD e IFI muestran los mismos hallazgos que en el pnfigo vulgar. Las lesiones de pnfigo superficial se caracterizan histopatolgicamente por una ampolla que se produce en las capas altas de la epidermis, en la capa granulosa o inmediatamente por debajo de esta, por lo que en muchas biopsias falta la capa crnea. La acantolisis tambin es menos evidente que en el pnfigo vulgar. Como en todas las variantes de pnfigo, pueden observarse focos de espongiosis eosinoflica. La IFD muestra un depsito de IgG en los espacios intercelulares, que es ms intenso en las capas altas de la epidermis. En el pnfigo medicamentoso se han descrito hallazgos histopatolgicos tanto de pnfigo vulgar como de pnfigo superficial. En la variante de pnfigo IgA denominada dermatosis IgA neutroflica intraepidrmica se observan pstulas intraepidrmicas suprabasales, con escasa acantolisis, mientras que la IFD demuestra depsitos intercelulares de IgA en la mitad inferior o todo el espesor de la epidermis y la IFI anticuerpos circulantes IgA anti-sustancia intercelular en el 50% de los pacientes. En contraste, en la variante de pnfigo IgA denominada dermatosis IgA pustu455

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losa subcrnea se observan pstulas subcrneas y la IFD detecta depsitos intercelulares de IgA en la mitad superior de la epidermis. Tambin en esta variante se detectan anticuerpos circulantes IgA anti-sustancia intercelular en el 50% de los casos. Las biopsias de las lesiones de pnfigo paraneoplsico muestran una imagen histopatolgica que recuerda ms a la de una dermatitis de la interfase que a la de un pnfigo. Se observa degeneracin vacuolar de la capa basal de la epidermis, con disqueratosis y queratinocitos necrticos aislados y la acantolisis suprabasal es poco evidente. A veces, la dermis papilar subyacente muestra un infiltrado inflamatorio liquenoide. La IFD demuestra un depsito intercelular de IgG en la epidermis, as como un depsito lineal de IgG a lo largo de la membrana basal. Los estudios de IFI detectan anticuerpos circulantes con depsito intercelular en el epitelio del esfago de mono, as como anticuerpos circulantes con depsito lineal a lo largo de la membrana basal en el epitelio del esfago de mono y, a diferencia del resto de los pnfigos, anticuerpos circulantes con depsito intercelular en epitelio no estratificado de vejiga de rata.

dios histopatolgicos adems de investigaciones de IFD e IFI para llegar a un diagnstico concreto. Las lesiones cutneas de pnfigo vulgar deben diferenciarse de las penfigoide ampolloso, dermatosis IgA lineal, eritema multiforme y enfermedad de Hailey-Hailey. En el caso del pnfigo superficial, el diagnstico diferencial incluye el imptigo ampolloso, la dermatosis pustulosa subcrnea, la dermatosis IgA lineal y la dermatitis seborreica. En todos estos procesos el signo de Nikolski es negativo y los estudios histopatolgicos, as como la IFD e IFI permiten descartar el diagnstico de pnfigo superficial.

TRATAMIENTO El tratamiento del pnfigo vulgar requiere altas dosis de corticoides sistmicos, con dosis iniciales de 2-3 mg/kg de peso, y reducirlos gradualmente en cuanto se obtiene respuesta, asociando azatioprina para disminuir la dosis de esteroides. En el pnfigo foliceo se requieren dosis menores de corticosteroides para controlar la actividad de la enfermedad. En los pacientes con pnfigo paraneoplsico, las lesiones cutneas mejoran o desaparecen al tratar la neoplasia, en contraste con las lesiones de mucosa bucal, que son bastante resistentes a todos los tratamientos ensayados. En general, el pronstico de los pacientes con pnfigo paraneoplsico es malo. En los pacientes con pnfigo IgA la dapsona es el tratamiento de eleccin.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL El pnfigo vulgar que slo afecta la mucosa bucal deber diferenciarse de la gingivoestomatitis herptica, aftosis oral, eritema exudativo multiforme, liquen plano erosivo de mucosa bucal y penfigoide cicatricial. En estos casos se requieren estu-

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