Вы находитесь на странице: 1из 334

A.

Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5
5.1
5.1.1

Reaes no grupo carbonila


cidos carboxlicos e seus derivados
Sntese de cidos carboxlicos

O carbono do grupo carboxlico o mais oxidado dentre todos os compostos orgnicos. Assim, o preparo dos cidos carboxlicos se d, geralmente, por oxidao rigorosa (ver item 9.5.2) de outros compostos orgnicos.

5.1.2

Acidez - o equilbrio prtico

Um resumo da acidez de diversas classes de compostos ornicos, entre outros, do cido carboxlico e de sua espcie protonada, encontra-se no anexo 2 deste livro (p. 898). O entendimento da dependncia da acidez (isto , a facilidade de se ionizar por desprotonao) crucial para a maioria dos processos catalticos, observados em ambiente polar 216.

O R C + H2O OH cido carboxlico

Ka

O R C OCarboxilato R C

O+ O H3O+

A mesomeria do carboxilato traz estabilidade ao nion e explica a acidez elevada dos cidos carboxlicos, quando comparados com os alcois. Ocorre na verdade uma deslocalizao da carga negativa um fato que ser discutido criticamente a seguir. Influncia de entalpia e entropia no equilbrio prtico dos cidos carboxlicos A constante deste equilbrio a constante de acidez, Ka , definida por 217:
Ka = aRCOO aH O +
3

aRCOOH

RCOO H 3O + RCOOH [ ]

log

! 1 = log K a = pK a Ka

(Lembre-se: quem descreve a fora de um cido em soluo a constante Ka e no o pH; o pH uma propriedade principalmente da gua, ou seja, do solvente!) As energias envolvidas nas desprotonaes so bastante baixas, ficando na ordem de grandeza das energias de Van der Waals ou da ativao de rotaes em volta da ligao de carbono-carbono (cerca de 20 kJmol-1). Para o cido actico em gua, temperatura

V.Ferreira, P. Esteves, M.Vasconcellos, cidos e bases em qumica orgnica, Bookman 2007 A concentrao da gua, como est presente em grande excesso nestas solues, pode ser considerada constante e, portanto, entra no valor da constante Ka.
217

216

345

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

ambiente, tem-se G 0 = R T ln K a = +27,2 kJ mol 1 . Sendo assim, trata-se de uma reao ligeiramente endergnica. No entanto, todas as protlises tm em comum o fato de serem praticamente atrmicas, isto , H0 0. Evidentemente se compensam as energias que por si so de mdulo alto: a energia que se gasta para liberar o prton e as energias liberadas na criao de novas ligaes, H+-solvente e carboxilato-solvente. So os solventes mais polares que se organizam favoravelmente em volta dos ons. Resulta disso, um complexo geralmente referido como "camada de solvente" ou "gaiola de solvente". No caso do prton, so em mdia 4 molculas de gua; ento seria mais correto notar "H3O+", melhor ainda "H9O4+", em vez de "H+", como o nosso costume. Independente da natureza destas interaes (ligao de hidrognio, atrao de Coulomb ou mesmo um carter covalente) pode-se afirmar que as reaes de ons com a gua so fortemente exotrmicas. Como se explicam ento as endergonias dos equilbrios prticos? Deve-se procurar a explicao nos efeitos entrpicos, envolvidos nos processos de dissociao-associao. O grau de aumento em entropia causado pela desprotonao igual para todos os cidos, j que uma molcula neutra produz um prton e um nion carboxilato. As diferenas se do assim no grau de organizao na camada do solvente em volta do nion. Um forte retirador de eltrons em posio no cido carboxlico (por exemplo, CF3) deslocaliza a carga negativa do nion carboxilato. Desta forma o carboxilato fica mais estvel e no precisa de um grau de organizao to alto das molculas de solvente ao seu redor. Quer dizer, quanto mais distribuda a carga negativa no carboxilato, menor sua camada de solvente. Em geral vale a seguinte regra: um on pequeno com alta carga pontual ("duro") estabilizado por uma espessa camada de solvente polar. A organizao de uma camada espessa de solvente tem por consequncia uma reduo na entropia, que por sua vez responsvel pelo deslocamento do equilbrio anotado acima, para a esquerda. O caminho desta argumentao termodinmica longo e complexo. Portanto, vamos resumir todos esses efeitos, segundo sua argumentao lgica, fixados numa comparao de dois derivados do cido actico.

346

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 19. Resumo dos efeitos termodinmicos que explicam a diferena de acidez entre cido actico e cido trifluoractico, a base dos diferentes comportamentos de dissoluo. Critrio H3C-COOH F3C-COOH Efeitos trmicos, H 0 0 Deslocalizao de eltrons dentre os nions baixa alta carboxilatos Localizao pontual da carga no nion alta baixa Facilidade de estabelecer a camada de solvente alta baixa Grau de organizao aumentou muito aumentou pouco diminui muito diminui pouco Entropia S mais endergnico menos endergnico Fora propulsora da dissoluo, G Deslocamento do equilbrio de dissociao Para esquerda Para direita baixa alta Fora do cido Ka (pKa) baixo (alto) alto (baixo)

As diferenas nos valores de pKa dos cidos carboxlicos, conforme esta argumentao, tm pouco a ver com as propriedades das molculas em si (apesar disso, a argumentao com efeitos indutivos e mesomricos pelos grupos funcionais dos cidos carboxlicos, bastante divulgada na literatura; exemplos sejam referidos abaixo). mais satisfatrio entender o grau de dissociao e a acidez do sistema como propriedade do conjunto cido/solvente, sendo o resultado basicamente da entropia do sistema. Quase todos os valores de pKa que se encontram na literatura subentendem uma soluo aquosa. A gua tem uma constante dieltrica extremamente alta (r 80), e assim demonstra maior facilidade de organizar-se em volta de ons do que qualquer outro solvente comum. Consequentemente os cidos mostram o maior grau de dissociao em gua 218. Acidez e grau de dissociao dos cidos carboxlicos Os seguintes cidos esto colocados em ordem de fora decrescente.
Tabela 20. cido Noo da fora de cidos carboxlicos Ka pKa

HCOOH (cido frmico) H3CCOOH (cido actico) C6H5COOH (cido benzico)

1,8 10-4 1,8 10-5 6,3 10-5

3,74 4,74 4,20

218

Um cido bem conhecido mostra a forte dependncia do grau de dissociao, do solvente: o cido clordrico pode ser considerado completamente dissociado em H+ e Cl-, desde que estiver em soluo aquosa. Quando dissolvido em tolueno ou benzeno, em outro extremo, no conduz a corrente eltrica, pois no dissociado.

347

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Todos esses cidos apresentam ento pouca dissociao em gua. O grau de dissociao definido como parte dissociada em sua forma aninica, em relao quantidade total do cido dissolvido. Para o cido frmico (1M), sendo o mais forte entre os cidos carboxlicos simples, se calcula

[%]

[HCOOH ]

[HCOO ] 100 =

Ka 100 = 1,34% . [HCOOH ]

Efeito de substituintes sobre o pKa em cidos benzicos e cidos alifticos Substituintes retiradores de eltrons (por exemplo, halognios) abaixam a densidade eletrnica e aumentam desta forma a acidez do cido benzico. O substituinte deveria ter um efeito mais pronunciado em posio para 219 ao grupo -COOH do que em posio meta, devido aos seus efeitos -I e -M (ver p. 316). Porm, esta regra no vale em todos os casos, como se v nos valores Ka de alguns cidos benzicos substitudos. Tabela 21. Fora de alguns cidos benzicos substitudos.

COOH R

Ka/posio meta para

-OCH3

-CH3

-Cl

-NO2

8,210-5 3,310-5

5,410-5 4,210-5

6,310-5

1,5110-4 1,0310-4

3,210-4 3,610-4

Mais complexa ainda se d a influncia dos grupos alquilas (ramificados) sobre a acidez. Nestes deve-se considerar, alm de todos os efeitos eletrnicos, um efeito de blindagem que o grupo apolar exerce frente a gua; a presena de grupos alifticos apolares repele as molculas de solvente. E baixa solubilidade provoca baixo grau de dissociao do cido carboxlico. Um pouco mais evidente o caso em cidos alifticos, onde o carbono em posio ao grupo COOH tem hibridao diferente. Comparando as constantes de acidez (em H2O, 25 C) dos cidos propinico, acrlico e proparglico:

219

Os efeitos dos substituintes nas posies meta e para do cido benzico so especialmente bem estudados, pois representam o ponto de partida da teoria de Hammett (ver notas de rodap na p. 371 ou o livro didtico indicado na nota de rodap 321) - um dos poucos tratados que reclama fornecer uma relao entre a cintica e a termodinmica, das reaes de cidos benzicos e seus derivados. A posio orto no est referida neste contexto porque entra em interao direta com o prton do grupo carboxlico.

348

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3C pKa Carter s do carbono : : CH2 4,88 25% C OH 4,25 33% H2C CH C

O HC OH C C

O OH 1,84 50%

O grau de dissociao nesta sequncia aumenta devido eletronegatividade do carbono que aumenta junto com o carter s do orbital hbrido do carbono em posio . Isto quer dizer que um tomo mais eletronegativo em posio promove a desprotonao, ento aumenta a acidez 220. Um outro exemplo do efeito relativo que retiradores de eltrons exercem sobre grupo carboxlico visto na seguinte sequncia (em gua, 25 C):
H3C-COOH pKa e tambm: pKa 4,76 H3C-COOH 4,76 Cl-CH2-COOH 2,86 F-CH2-COOH 2,66 CHCl2-COOH 1,29 CCl3-COOH 0,65

Cl-CH2-COOH Br-CH2-COOH ICH2-COOH 2,86 2,90 3,16

Concluimos destes valores que cido fluoractico mais de 100 vezes mais forte do que o prprio cido actico!

5.1.3

Apresentao geral dos derivados de cido carboxlico

Antes de entrar na discusso sobre a obteno dos diversos derivados do cido carboxlico, sejam apresentadas e denominadas as variedades. Caso haja dvidas sobre a pertena de certo composto a esta classe recomendado fazer o teste do nmero de oxidao no carbono substitudo (sobre o significado do NOX, recorra p. 582): todos os derivados do cido carboxlico tm um carbono de NOX +3 (nica exceo: o cido frmico, onde o NOX do carbono +2). Por exemplo, uma nitrila, R-CN, um derivado do cido, enquanto a uria, (H2N)2C=O, no (em vez disso, se deriva do cido carbnico onde o carbono tem NOX +4). A partir da estrutura comum,

220

Em analogia desta se explica tambm a acidez C-H diferenciada dos hidrocarbonetos, etano, eteno, etino, ver p. 683).

349

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R C O H, tm-se os seguintes derivados possveis: 1) Reposio do prton. a) Por um metal: isto feito por reao cido-base, conforme discutida na p. 345, fornecendo o sal do carboxilato 221:
O R C OR C O OM+

b) A reposio por -OH leva aos percidos, por sua vez reagentes versteis em oxidaes e epoxidaes (exemplos, ver pp. 155, 224, 293, 427, 629, 662, 665) 2) Reposio do grupo hidroxila:

O R C OH R C

O X
O R C OR O C O

a) por grupos contendo oxignio ou enxofre: X = OR ster do cido carboxlico

ster cclico = lactona

X = O-Acila = O-CO-R

Anidrido do cido carboxlico

O R C O O

O C R

X = SR

Tioster do cido carboxlico

R C SR O tautomeria
R C SH R C S OH

X = SH
b) por halognio:
221

Tiocido carboxlico

Uma curiosidade: todos os acetatos at os dos metais mais pesados so bem solveis em gua.

350

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

X = F, Cl, Br, I Haleto do cido carboxlico R C

O X

c) por funes de nitrognio: X = NH2 Amida do cido carboxlico O R C NH2 X = NHR, NR2 O Amidas N-substitudas R C NHR ; O C NH (R) R C NR2 O

Cclico: lactama

O
X = NH-NH2 Hidrazida

R C NH NH2

X = NHOH

cido hidroxmico O tautomeria R C NH OH Azida do cido carboxlico


O R C N N N R C

OH R C N OH

X = N3

O N N N

3) Reposio do oxignio carbonlico, (C=O) a) por funes contendo oxignio ou enxofre: Ortoster do cido carboxlico OR R C OR OR ster do cido tiocarboxlico R C OR S

351

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

ster do cido ditiocarboxlico R C

S SH (R)

b) por funes contendo nitrognio: Imidoster (= iminoter) R C OR e seus sais


p. ex.:

NH

R C

NH2 OR

Amidina do cido carboxlico NH (R) (somente estvel na forma de aduto com R C NH2 (HR, R2) HCl = cloridrato)
Amidrazona NH R C NH NH2 Nitrila do carboxlico cido

NH H3C C
*

HCl

NH2 Acetamidina NH2 R C N NH2 (H ou R)

R C N

5.2
5.2.1

Reaes no carbono carboxlico


Formao de derivados de cido carboxlico
O Dentro das substituies do grupo -OH em cidos carboxlicos sero discutidas as

R C

reaes onde h troca pelos grupos X = -OCH3 , -NH2 , -Cl , -OC(O)R e X NHR.

Todos os compostos tm em comum o grupo acila (em negrito), portanto essas reaes de substituio so, do ponto de vista do nuclefilo, chamadas de "acilaes":
O R C X + NuR C Nu O + X-

352

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O carbono do grupo acila de arranjo plano, de hibridizao sp, portanto pode ser atacado com facilidade pelo nuclefilo (Nu-). Basta ter um bom grupo abandonador, X-, para que possa ser substitudo pelo grupo Nu-. Esta a reatividade geral que leva aos steres, derivado mais importante do cido carboxlico, caso o nuclefilo seja um lcool ou um alcxido 222.

5.2.2

Os possveis mecanismos da acilao: AE versus EA

O mecanismo Adio Eliminao ("AE"), sem dvida alguma, o mecanismo mais comumente encontrado na formao dos derivados a partir do cido carboxlico. O aduto intermedirio que contm um carbono quaternrio geralmente no uma espcie isolvel e o abandono do grupo X- ocorre imediatamente, restituindo o carbono sp2. Este mecanismo se espera especialmente quando no h grandes impedimentos estricos ao redor do grupo carboxlico; tambm favorvel (e especialmente desfavorvel para a concorrncia, EA) a presena de retiradores de eltrons no grupo R.

+ O R C + NuX plano

OR C Nu X Complexo tetradrico intermedirio R C

O + Nu plano

X-

O prprio cido carboxlico reage somente sob catlise cida. Uma catlise bsica falha, porque a base iria desprotonar o grupo COOH imediatamente. O grupo COO-, como seria ilustrado na prxima pgina, no possui mais carbono de carter eletroflico, precondio para o mecanismo AE. O mecanismo Eliminao Adio ("EA"; sua discusso no exemplo de um ster est apresentada na p. 383) o mecanismo mais raro. O intermedirio carbonil ction pode tambm ser formulado como ction oxnio, onde cada tomo tem um total de 8 eltrons de valncia. Esse mecanismo pode ser observado onde o grupo carboxlico est numa posio de acesso difcil (quer dizer, blindado por outros elementos estruturais do substrato) e quando no grupo R (= posio em relao ao grupo carboxlico) se encontra um grupo fornecedor de eltrons.

Alm desta via de acessar os steres, existe outra reao de substituio, levando ao mesmo produto. O carboxilato pode ter o papel de nuclefilo e substituir um haleto aliftico, um sulfato ou um sulfonato de alquila (ver p. 32). Esta rota, porm, tem pouca relevncia prtica j que o carboxilato um nuclefilo fraco e duro e portanto no ser discutida aqui.

222

353

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R C X
- X-

R C O Carbonil ction

R C O

+ Nu-

O R C Nu

Ction oxnio (geometria linear)

5.2.3

Reatividade dos derivados de cido carboxlico em acilaes

Cada um dos derivados, R-C(O)X, tem uma reatividade diferenciada frente a nuclefilos, conforme os efeitos eletrnicos tpicos do substituinte X. O carbono carboxlico quanto mais pobre em eltrons, mais facilmente ocorre o ataque pelo nuclefilo. Portanto, o grupo X Aumenta a reatividade do derivado quando retirador de eltrons (efeito da eletronegatividade do tomo diretamente ligado ao carbono +3; "efeito -I"): O > Cl, N > Br, S Atenua a reatividade do derivado quando doador de eltrons (disponibilidade de pares de eltrons no-ligantes; "efeito +M"): N > O >> Cl, S 223. Conforme j elucidado na substituio de aromticos, o efeito M geralmente supera o efeito I (p. 318). O conjunto destes efeitos permite estabelecer a seguinte sequncia de reatividade dos derivados do cido carboxlico ante o ataque nucleoflico.

Figura 31. Reatividade relativa dos derivados do cido carboxlico, frente nuclefilos
O O R C Cl > R C R C O > R C OR ster O > O > R C N > R C > R C > R C R C NR O2 NH2 OH O O cido carboxlico Amidas Nitrila nion carboxilato O

O Anidrido Cloreto do cido carboxlico do cido

O nion carboxilato, que est no final desta sequncia, no demonstra nenhuma reatividade frente nuclefilos comuns. Apenas com os nuclefilos mais fortes, tais como hidreto, H-, ou carbnions, se consegue a acilao. Um exemplo para o primeiro caso a reduo de carboxilatos com LiAlH4; um exemplo do segundo caso a adio redutiva de compostos organo-ltio (ver p. 382). A sequncia dada acima contm apenas os derivados mais comuns do cido carboxlico. Mas tm-se outros tambm, muitas vezes com papel de intermedirio que facilita a entrada do substituinte nucleoflico final. Sob esta luz pode ser visto o ceteno, R2C=C=O, por sua vez o "derivado" mais reativo do cido carboxlico (ver p. 386).
223

Os orbitais no-ligantes de Cl e S interagem menos intensamente com o grupo acila, porque estes so elementos do terceiro perodo cujos orbitais 3p e 3d so bem maiores do que os orbitais 2p em C e O.

354

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Outros intermedirios reativos do cido carboxlico sero apresentados a seguir, sendo estratgias modernas e poderosas para formar a nova ligao entre o carbono carboxlico e o nuclefilo. Reatividade dos cidos carboxlicos aromticos Geralmente os substratos com grupo R = Ar so menos reativos do que os seus equivalentes alifticos. Isto se deve conjugao entre os eltrons do anel aromtico e os do grupo acila, o que significa estabilizao extra. Esta vantagem energtica se perde quando o carbono sp se transforma em sp - como o caso no estado de transio da sequncia AE. Por isso, o morro de ativao maior no substrato Ar-COOX, ou seja, a reao da substituio mais lenta.

Figura 32. Representao dos orbitais do tipo p, na unidade Ar-C=O que entram em conjugao com o anel aromtico.

O R

Mas existe tambm uma explicao trivial para reatividade, rendimento e velocidade baixa com compostos aromticos: eles tm uma solubilidade menor em ambiente polar, em comparao com os parentes alifticos, de pequenos grupos saturados. J o nuclefilo uma espcie polar e, muitas vezes, a SN feita com um sal soluto em ambiente aquoso. Ento a rea de contato entre o substrato aromtico e o reagente "Nu-" pequena, ou seja, as concentraes efetivas dos participantes, necessrias para a reao (na termodinmica chamadas de "atividades"), so baixas.

5.2.4

Mtodos de ativao do grupo acila

Em muitas acilaes uma m estratgia usar o cido carboxlico livre, pois o nuclefilo com que se pretende fazer a reao, geralmente tambm representa uma base. Assim, a reao cido-base, que ocorre mais rapidamente do que o ataque nucleoflico, transforma o cido carboxlico no carboxilato. Como pode ser visto na sequncia acima, o carboxilato tem a reatividade mais baixa de todos os derivados, ou seja, praticamente no tem mais carbono eletroflico. Ento preciso transformar o cido carboxlico em um dos seus derivados mais reativos, seja em uma etapa prvia ou "in situ" (= ativao intermediria, sem possibilidade de isolar o derivado reativo). Isso implica que este tipo de ativao pode ser feito na presena do nuclefilo que se pretende acoplar ao grupo acila. Preparo do derivado reativo em uma etapa prvia

355

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

a) Mtodos padres So, na maioria, reaes fceis e completas que permitem a preparao destes derivados diretamente a partir do cido livre. Somente a obteno da amida geralmente no a partir do cido carboxlico, devido reao cido-base mencionada acima.
O
SOCl 2 ou PCl5 Ac2O

R C Cl R C O R C O R C OR O R C NR2 O O

O R C OH
R OH / H+

R2NH

O cloreto do cido carboxlico, sendo o derivado mais reativo frente a nuclefilos, usado frequentemente no laboratrio de sntese e pode ser produzido por vrios mtodos. Como material de partida se oferecem em primeira linha o prprio cido carboxlico ou seu sal alcalino. O mtodo mais comumente usado a reao do cido (ou seu sal de sdio), com os cloretos dos cidos do fsforo ou do enxofre. A partir do cido carboxlico livre se obtm os cloretos com os seguintes reagentes:

SOCl2

Reagente de clorao mais utilizado 224, por ser mais barato; menos reativo do que PCl3 e PCl5:
O R C OH + SOCl2 O R C Cl + HCl + SO2

PCl3

Reatividade mdia; cada mol reage com at trs mols de grupos carboxlicos, compare tambm quadro de vista geral sobre as reaes do PCl3, no anexo 2 do livro:
O 3 R C OH + PCl3 O 3 R C Cl + H3PO3

PCl5

Reagente de clorao mais poderoso do que PCl3, porm reage somente com um grupo carboxlico:
O R C OH + PCl5 O R C Cl + POCl3 + HCl

224

V.K. Yadav, K.G.Babu, J.Org.Chem. 69 (2004) 577-80.

356

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

A primeira reao, usando SOCl2, muitas vezes ganha preferncia no laboratrio porque os subprodutos desta so exclusivamente gases que podem ser facilmente separados da mistura reacional. A evoluo de HCl indica que apenas um cloro do reagente SOCl2 transferido para o cido carboxlico. Mecanismo:
O R C OH O Cl S Cl R C Cl OH S OCl O
- HCl + HCl

O R C O Cl S O

O R C
+

Cl O S O

Embora a estequiometria desta reao ser 1 : 1, na prtica sempre se aplica o reagente de clorao em excesso. O cloreto de tionila que no reagiu pode ser facilmente removido e separado do produto clorado, por destilao (SOCl2 um lquido voltil; Teb= 75 C). Este procedimento somente pode dar problemas, onde o cloreto carboxlico tambm tiver elevada volatilidade. Geralmente, a velocidade desta reao suficientement alta; em casos difceis ajuda o efeito cataltico de DMF. A equao com o cloreto de fsforo (III), conforme anotada na lista acima, no explica a evoluo de HCl gasoso, que na verdade sempre se observa. Isto se deve formao do anidrido misto em menores partes: O prprio PCl3 pode ser visto como anidrido misto bastante reativo, a partir do cido fosfnico (H3PO3; cido de fora mdia) e o cido clordrico (cido forte). Este reagente, quando entrar em contato com o cido carboxlico livre (cido fraco), pode trocar a posio na seguinte maneira: o cido carboxlico fica preso no anidrido com o cido fosfnico e o HCl sai como cido livre:
O R C OH + Cl2P Cl O R C O PCl2 + HCl
.

O anidrido entre cido carboxlico e cido fosfnico igualmente bastante reativo e pode ser usado, em analogia ao cloreto, para subsequentes substituies. Todavia, a reao principal continua sendo a formao do anidrido misto, entre cido carboxlico e cido clordrico, conforme descrito acima. Igualmente bem funciona a clorao com PCl5 que, ao contrrio do PCl3, somente reage com apenas uma alquota de cido carboxlico. O subproduto, POCl3, no tem mais o poder como reagente de clorao, sob as condies aplicadas. Porm, a reao com PCl5 funciona de forma mais favorvel, ao ser conduzida entre o carboxilato e PCl5, na fase slida: O 3 R C O Na
+

O + PCl5 3 R C Cl + 2 NaCl + NaPO3

357

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta sntese tem um rendimento molecular maior, pois fornece at trs cloretos carboxlicos a cada PCl5. Ela tem a vantagem de fornecer co-produtos slidos que podem permanecer na mistura reacional, porque so insolveis e no interferem nas etapas subsequentes. Os anidridos do cido carboxlico, geralmente abreviados com "Ac2O" 225, podem ser obtidos de vrias maneiras. Um mtodo certamente o tratamento de um cido carboxlico com excesso de um anidrido que sempre est disponvel em quantidade suficiente, o anidrido actico. Este caminho j foi indicado no esquema na p. 356. Certamente uma reao equilibrada, com rendimentos variveis e no adequada para alguns destinos. Em laboratrio tambm comum usar pentxido de fsforo sendo um agente desidratante forte. O subproduto o xido de fsforo pouco hidratado - um material resinoso e geralmente insolvel, ento de fcil remoo. 2 AcOH + P4O10 Ac2O + "(HO)2P4O9". Anidridos tambm podem ser obtidos a partir dos cloretos de acila, j que estes so mais reativos ainda frente nuclefilos. Para este fim aplica-se o sal carboxilato como nuclefilo 226 . O acetato, como sabemos do cap. 1, no um bom nuclefilo. Mesmo assim, o grupo acila o recebe voluntariamente, ento este um dos mtodos mais utilizados no laboratrio de se produzir o anidrido, a partir do carboxilato de sdio e o cloreto de acila. O subproduto simplesmente sal de cozinha: AcO-Na+ + H3C-C(O)Cl RCO2C(O)CH3 + NaCl.

O CH3 C Cl + CH3 C

O O- Na+

O CH3 C O CH3 C O + NaCl

Nuclefilo

Anidridos mistos, onde uma parte o grupo acetil, pode-se obter por reao do cido carboxlico livre com ceteno (rota desenvolvida pela empresa Wacker em 1922; ver tambm p. 386 e 390). O ceteno um derivado muito mais reativo frente nuclefilos do que o cloreto de acila, apresentado acima. Portanto, ele adiciona o grupo acetato em rendimento de 100%. AcOH + H2C=C=O RCO2C(O)CH3.

225

"Ac" nesta frmula, significa "Acila", ento o grupo genrico R-C=O; um caso especfico H3C-C=O: este grupo chamado de "Acetila". 226 Lewis I. Krimen. Acetic Formic Anhydride. Org. Synth.; Coll. Vol. 6 (1988) 8.

358

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O anidrido mais produzido em escala industrial o anidrido actico. Sua sntese via carbonilao de acetato de metila 227; as condies desta sntese so comparveis carbonilao de Reppe, descrita na p. 190. CH3CO2CH3 + CO (CH3CO)2O O segundo mais produzido o anidrido malico, por sua vez muito usado como monmero em copolmeros hidroflicos. feito em escala industrial via oxidao cataltica de benzeno, mais recentemente tambm a partir de butano. Os catalisadores de contato so V2O5 e MoO3 no primeiro caso, no segundo xidos mistos de vandio e fsforo. Como as temperaturas desta sntese so bastante altas, o maior perigo sempre que a mistura pega fogo (= oxidao completo at o CO2). O 2 + 7 O2
V2O5 / MoO3

O O

+ 8 H2O

Anidrido ftlico, finalmente, se obtm via oxidao cataltica, ou do o-xileno ou do naftaleno (processo de Gibbs): O CH3 + 3 O2 CH3 O + 3 H2O O O + 4,5 O2 O + 2 CO2 + 2 H2O O Este bastante usado como plastificante em diversos materiais polimricos. Note: os anidridos ftlico e malico so mais estveis (isto , menos reativos) do que os demais anidridos, j que a estrutura anelar de 5 membros estatistica e termodinamicamente favorvel.

227

J. R. Zoeller, V.H. Agreda, S.L. Cook, N.L. Lafferty, S.W. Polichnowski, D.M. Pond. Eastman Chemical Company Acetic Anhydride Process. Catalysis Today 13 (1992), 73-91.

359

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) Mtodos brandos e mais especficos O cloreto de fosforila, POCl3, como no reage com o cido carboxlico livre, mas somente com o sal do cido carboxlico, pode ser considerado sendo reagente de clorao mais seletivo:

O 2 R C O Na
+

O + POCl3 2 R C Cl + NaCl + NaPO3

Sob condies especialmente brandas se obtm cloretos de cidos com a combinao de trifenilfosfina em tetracloreto de carbono 228: Do ponto de vista da trifenilfosfina essa reao mais uma vez apresentada na p. 795; ela conhecida como "ativao de Appel", onde se aproveita da grande preferncia do fsforo pelo oxignio.
O R C OH + (C6H5)3P + CCl4 O R C Cl + (C6H5)3PO + CHCl3

Essa e a prxima sintese destacam-se por no liberar HCl - que s vezes pode causar reaes paralelas. Igualmente serve o cloreto do cido cianrico com apoio da base no nucleoflica NEt3, sendo um sistema especfico e brando fornecedor de cloro 229. O cloreto cianrico um reagente mais acessvel do que o cloreto de oxalila apresentado a seguir, porque tem aplicaes industriais importantes (compare na p. 328).
Cl O R OH + Cl N N N Cl
NEt 3 - NHEt3

Cl N R Cl O O N N Cl
NHEt3 - NEt 3

Cl O R Cl + HO N N N Cl

A sntese industrial de cloreto de acetila por aquecimento de acetato de sdio com cloreto de sulfurila:

O 2 H3C C O Na
+

O + SO2Cl2 2 H3C C Cl + Na2SO4

228 229

J. Blee, J.Am.Chem.Soc. 88 (1966) 3440. K. Venkataraman, D. R. Wagle. "Cyanuric chloride: a useful reagent for converting carboxylic acids into chlorides, esters, amides and peptides". Tetrahedron Letters 20 (1979) 30373040.

360

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nos 20 anos passados o uso do seguinte reagente de clorao avanou muito 230 : o cloreto de oxalila C2O2Cl2. Ele de eletrofilia bastante baixa 231. Traos de DMF catalisam a clorao do cido carboxlico 232 e tornam este sendo um dos preferidos reagentes de clorao nos laboratrios de sntese:
O

O R OH

Cl O

Cl

O R Cl + CO2 + CO + HCl

Cat. DMF

Evidentemente e em analogia clorao com cloreto de tionila, todos os subprodutos so gases, o que facilita bastante sua remoo da mistura reacional e o isolamento/purificao do cloreto de acila. Em comparao ao cloreto de tionila, o cloreto de oxalila reage mais especificamente, ou seja, um agente de clorao menos potente. Mas como (COCl)2 mais caro do que o SOCl2, at hoje aplicado somente em pequena escala e em casos onde o cloreto de tionila mostra reaes laterais. Embora dispor de dois tomos de cloro, o cloreto de oxalila reage com cidos carboxlicos somente na proporo de 1 : 1. A presena de um excesso de CaCO3 slido foi descrita como vantagem em casos onde o cido de partida pode sofrer isomerizaes. A separao do cloreto de oxalila no reagido acontece por evaporao repetitiva do solvente que arrasta os restos do cloreto de oxalila. Tambm aqui temos a restrio que o produto clorado no deve ter uma presso de vapor muito prxima do C2O2Cl2, para no sofrer perdas significativas nesta etapa de purificao. Todavia, o uso do cloreto de oxalila (Teb = 63 64 C; presso de vapor p(50 C) = 890 hPa) tambm tem aspectos negativos. considerado txico, corrosivo e se decompe facilmente em contato com gua; o armazenamento mais seguro a baixas temperaturas, no estado slido (Tfus = 15 C). Alm disso, os intermedirios nesta rota tm potencial carcinogneo. O papel do catalisador, o DMF, fica mais claro com o seguinte esquema. Pode-se identificar o carbono do DMF sendo o meio de transmitir o cloro, do cloreto de oxalila para o grupo acila a ser ativado. Sua reao prvia com o cloreto de oxalila leva ao cloreto de imnio que j conhecemos da sntese de Vilsmeyer-Haack (p. 305). S aqui este ction no serve como eletrfilo, mas como meio de entregar o cloro ao grupo acila.

230 231

A. Balsamo, J.Med.Chem. 24 (1981) 525-32. Synthetica Merck I, 369; A. Wissner, C.V. Grudzinska, J.Org.Chem. 43 (1978) 3972. 232 A.W. Burgstahler et al., Synthesis 1976, 767; G.A. Olah et al., Synthesis 1979, 58.

361

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O O N H
O Cl Cl O

O Cl O N - CO2 H N Cl O Cl O Cl

O N Cl-

DMF = Dimetilformamida

- CO - ClEletrfilo e transmissor do cloro

Cloreto imnio

Este intermedirio, cloreto de imidola, reage ento com o cido carboxlico, onde ocorre a troca de oxignio pelo cloro. Isso regenera o catalisador e libera o produto desejado.
H N Cl O R HO -H
+

O H N O Cl R N H O ClO R N H O + Cl O R

Infelizmente, nem todo o cloreto de oxalila reage por este mecanismo. Alguma parte pode tambm hidrolisar, sob a influncia do cido carboxlico (e traos de gua). Essas formas hidrolisadas, o monocloreto de oxalila e o cido oxlico livre, so de baixa volatilidade. Portanto, sua remoo da mistura reacional fica incompleta. Este fato deve ser levado em considerao ao acrescentar o nuclefilo final, ao cloreto carboxlico. Caso o nosso objetivo seja a formao de uma amida, a amina a ser acilada, pode ser protonada (= inativada) por estes subprodutos. Este problema pode ser contornado, ao aplicar a amina em excesso; alternativamente acrescentar uma amina protetora (por exemplo, trietilamina) que neutraliza esses subprodutos cidos presentes na mistura. Formam-se sais que se precipitam do solvente orgnico; sua separao ocorre facilmente por decantao numa etapa posterior de lavagem, onde esses sais vo para a fase aquosa, enquanto o produto principal (em nosso exemplo a amida) permanece na fase orgnica. Outras aplicaes do cloreto de oxalila na sntese orgnica: Reagente de acilao segundo Friedel-Crafts (ver p. 297), aps decarbonilao levando ao cido benzico 233; Junto ao DMSO serve como reagente brando de oxidao (oxidao de Swern, ver p. 649).

233

P. E. Sokol, Org. Synth. 44 (1964) 69; Coll. Vol. 5: 706.

362

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Geralmente o cloreto carboxlico no permite estocagem prolongada. Sendo assim, ele feito logo antes da reao com o nuclefilo final, para minimizar contaminao e perdas por hidrlise. A excluso de umidade de suma importncia, em todos os mtodos de ativao prvia descritos aqui. c) Mtodos da ativao in situ do grupo carboxlico. A azida tem uma reatividade comparvel com o anidrido e ento promove a acilao. As azidas de acila geralmente so feitas a partir do cloreto de acila, s que essa reao no atende o propsito de aumentar a reatividade, j que o cloreto de acila suficientemente reativo para a maioria das aplicaes.
O R C Cl O
NaN3

O R C
Acilacao

R C N N N Azida

N N N

0 C

...

No entanto, as azidas se consegue tambm - sob condies bastante brandas e em rendimentos excelentes - diretamente a partir do cido carboxlico, na presena de catalisadores de trifenilfosfina e tricloroacetonitrila 234. Sendo assim, tem-se um mtodo in situ de ativao. (Ateno: as azidas sofrem facilmente degradao de Curtius, ver p. 391). Bastante eficaz a ativao do cido carboxlico por DCC (di-cicloexilcarbodiimida). Trata-se de um agente dessecador forte que forma um intermedirio derivado da uria com reatividade elevada. Isso implica que a condio para esta reao deve ser rigorosamente anidro.
+ O R C OH
N C N "DCC"

O R C O C NH Hex N Hex

Acilao 20 C
O

...

- HN C NH
Hex Hex

O fator responsvel para a alta reatividade do DCC 235 a presena de duplas ligaes acumuladas (ver p. 131). Como se v a seguir, trata-se de uma transformao in situ do cido livre para o seu anidrido 236. O mtodo aplicado desde mais de 40 anos 237, com
234

Doo Jang, Joong-Gon Kim. Direct Synthesis of Acyl Azides from Carboxylic Acids by the Combination of Trichloroacetonitrile, Triphenylphosphine and Sodium Azide. Synlett. (2008) 235 Ateno: o nome ~imida para o DCC pode ser enganoso, porque tem nada a ver com a unidade estrutural da "imida", -CO-NH-CO-. 236 B.J.Balcom, N.O. Petersen, J.Org.Chem. 54 (1989) 1922.

363

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

muito sucesso, especialmente na etapa de ativao do grupo acila, na sntese de peptdeos (ver p. 599). Como o subproduto, N,N-diciclohexiluria, insolvel na maioria dos solventes, a purificao do produto especialmente confortvel.
O R COOH + C6H11 N C N C6H11 "DCC" O O R C N O NH C6H11 R C O Anidrida Diciclohexiluria O R C O + O C(NHC6H11)2 R C O NH C6H11 O-acilisouria
+ R COOH

N C6H11

C6H11 N-aciluria (indesejada)

A reao com DCC tem um produto paralelo, a N-aciluria, sendo no reativa no sentido de uma SN no grupo acila. Felizmente, este caminho pode ser reprimido pela adio de Nhidroxisuccinimida que funciona como capturador e estabilisador da O-acilisouria. Um terceiro caminho de ativao, mais recente, a reao com 1-hidroxibenzotriazona seguida por um rearranjo para um derivado igualmente reativo azida 238.

O R C OH HO + N N N

O R C O N N N

O R C N N N O

Acilao
-

...

Todas estas ativaes in situ tm em comum o fato de serem executadas sob condies bastante brandas e, ao mesmo tempo, terem rendimentos altos. Portanto, so usadas como metodologias para a sntese de peptdeos, a partir de aminocidos (ver tambm p. 599).

237 238

H.G.Khorana, Chem.Rev. 53 (1953) 145. X. Zhang et al. J.Org.Chem. 67 (2002) 9471-4.

364

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.3
5.3.1

Reaes dos derivados do cido carboxlico


Reaes do cloreto e do anidrido de acila

As reatividades dos derivados R-COCl e R-COAc frente nuclefilos, so bastante semelhantes - o que justifica seu tratamento junto em um captulo. a) Reao com gua Como descrito acima, o cloreto/anidrido reativo o suficiente para reagir com nuclefilos at mesmo fracos. Por exemplo, o cloreto / o grupo acetato, podem ser substitudos em pouco tempo, temperatura ambiente, por gua. Esta saponificao, o inverso da sntese que consta do esquema acima, no ocorre com tal facilidade em steres e amidas, que saponificam apenas ao serem atacados pelo nuclefilo consideravelmente mais forte, OH(ver p. 370 e 377, respectivamente). b) Reao com alcois - "esterificao". Estas reaes ocorrem tipicamente pelo mecanismo AE (p. 353). Conforme apresentado l, todas elas so a princpio reversveis. Para aumentar o rendimento deve-se ento suprimir a reao reversa. Para este fim um dos produtos da reao, uma vez formado, deve ser retirado da mistura reacional. O mtodo padro a fixao do HCl, subproduto da reao com o cloreto de acila, usando uma amina terciria ou piridina. Aumento do rendimento da esterificao, a partir do cloreto de acila e um lcool:
O R C Cl + CH3OH OR C O Cl CH3 H
- Cl-

O R C O CH3 H Py
NH+ Cl- H+

O R C O CH3

Fixao como cloreto de piridnio

Alm desta promoo termodinmica, a reao bastante acelerada pela amina. O seu efeito cataltico pode ser entendido pela formao do seguinte complexo intermedirio:
O O R C Cl A formao deste complexo aumenta consideravelmente a reatividade do carbono do grupo acila frente nuclefilos, porque o tomo de nitrognio est presente como sal quaternrio de R C + Py N Cl-

365

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

amnio, ento no tem efeito +M, mas somente I. Este tipo de ativao conhecido como "catlise nucleoflica". Existem exemplos de bases de Lewis quirais que podem ser usadas em lugar da piridina. Elas servem para esterificar preferencialmente um enancimero, a partir de uma mistura racmica do lcool 239. Sendo assim, esta estratgia encaixa-se na famlia dos catalisadores quirais (catlise e induo assimtica, ver as pp. 232 e 229, respectivamente). Agora vamos considerar esta reao do ponto de vista do nuclefilo atacante, neste caso do lcool. Para fins analticos ou por motivos de proteo do grupo hidroxila podem-se reagir alcois primrios e secundrios com uma mistura de anidrido actico e piridina, 1 : 1. A reao ocorre rapida e quantitativamente. Os alcois tercirios tambm reagem, porm seguem um caminho diferente: eles reagem pelo mecanismo SN1, atravs do seu carboction (pp. 50, 377 e 384). Mais adiante encontraremos mais uma vez com a mistura de cloreto de acila e piridina, sendo matria de partida para cetenos (ver p. 386). c) Reao de Schotten-Baumann A formao mais completa e rpida, de steres a partir de derivados reativos do cido carboxlico, se obtm sob as "condies de Schotten-Baumann". Usa-se esta reao na anlise qualitativa, para identificar lccois. temperatura ambiente a maioria dos alcois est no estado lquido. Isto impede sua identificao pelo ponto de fuso e, o que hoje pesa mais ainda, tambm a sua purificao por recristalizao. Frequentemente aplicada a converso quantitativa, do lcool com o cloreto do cido 2,4dinitrobenzico, em soluo fortemente alcalina, sob refrigerao, fornecendo seu respectivo ster. O ster, por sua vez, um slido temperatura ambiente, no qual possvel estimar a sua pureza atravs do ponto de fuso. d) Aminlise em geral A reao do cloreto de acila com amnia, aminas primrias ou secundrias, fornece as respectivas amidas. A aminlise funciona de maneira semelhante hidrlise:
H2O / OHC6H5 COCl + Cloreto de benzola C6H5 NH2 Anilina
- H+

OC6H5 C NH2 C6H5 Cl


- Cl-

C6H5 CO NH2 C6H5

C6H5 CO NH2 C6H5

C6H5 CO NH C6H5 Benzanilida

Neste exemplo verificamos mais uma vez a necessidade de "puxar" a reao equilibrada para o lado direito, atravs do consumo do coproduto, HCl. E ainda: se no acrescentssemos um agente sequestrador do cido (por exemplo, piridina, aminas tercirias, ou NaOH), o HCl liberado consomeria o restante da anilina: pela protonao se
239

G.C. Fu, Acc.Chem.Res. 33 (2000) 412-420.

366

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

perde a nucleofilia do grupo -NH2; alm disso, a anilina est sendo solubilizada na fase aquosa (em forma do cloreto de anilnio), quer dizer, fica longe do substrato orgnico, o cloreto de benzola. E como foi discutido na p. 32, misturas bifsicas implicam uma reao lenta. Neste exemplo temos mais um argumento para usar uma base auxiliar (no nucleoflica!): quando aplicada em excesso o produto da reao, a benzanilida, se precipita em forma do seu sal cido (ltima frmula da primeira linha, do esquema acima, junto ao nion da base). Isto significa um aumento do rendimento por controle termodinmico. Justamente este efeito, a formao do sal a partir da amida, o princpio da separao de Hinsberg, descrita a seguir. e) Separao de Hinsberg Em muitas snteses (compare p. 48) se obtm uma mistura de aminas primrias, secundrias e tercirias. Uma tarefa pesada de purificao, pois as aminas so muito parecidas nas suas propriedades fsicas e qumicas: basicidade, solubilidade e polaridade so praticamente idnticas, ento sua separao requer grandes esforos cromatogrficos. Tal separao em quantidades na escala de gramas simplesmente impossvel. A soluo oferece uma derivatizao seletiva das aminas, conhecida como separao de Hinsberg 240. Em plena analogia estratgia descrita acima, efetua-se uma converso quantitativa para amidas - esta vez formando sulfonamidas. O reagente um cloreto de cido sulfnico. Quase todas as sulfonamidas (vulgarmente chamadas sulfas) so pouco solveis em gua. Reao da amina primria:
R SO2 Cl + R NH2
- HCl

SO2 NH

Sulfonamida pouco solvel O R S O N R R O S O Sal da sulfonamida = solvel N R R O S O N R Na+

SO2 NH

NaOH R excesso

Esta reao funciona rapida e quantitativamente. A sulfa se torna solvel ao acrescentar numa segunda etapa soda custica em excesso, formando o amideto de sdio. A facilidade e o alto rendimento com que o desprotonamento ocorre na sulfa se deve estabilizao do nion por ressonncia. o forte efeito retirador de eltrons do grupo sulfnico sobre o nitrognio que facilita a distribuio da carga negativa sobre trs tomos, causando estabilidade termodinmica no sal.

Embora a separao de Hinsberg no envolva cidos carboxlicos, ela apresentada neste local, justificado pelo parentesco com a formao de amidas por aminlise, discutida logo acima.

240

367

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

J a reao entre o cloreto do cido sulfnico e a amina secundria no ocorre com tanta facilidade. Alm disso, a sulfa, uma vez formada, no pode ser solubilizada de maneira anloga sulfa da amina primria. Simplesmente no h hidrognio no N que pode ser abstrado, da no h formao do amideto. A amina terciria, finalmente, no reage com o cloreto do cido sulfnico sob as condies aplicadas, ento no fornece uma sulfa de baixa solubilidade. Como o mtodo de Hinsberg funciona em soluo levemente cida (HCl diludo), a amina terciria solubiliza-se rapidamente no meio reacional em forma do seu hidrocloreto (tambm chamado de cloridrato). O reagente mais usado na separao de Hinsberg o cloreto do cido benzossulfnico, mas tambm o cloreto de tosila (TsCl; velho conhecido como ativador de alcois no sentido de SN, ver p. 36) tem certa importncia. f) Reatividade especial em anidridos cclicos Caso um substrato tenha dois grupos carboxlicos em distncia adequada, o anidrido cclico pode se formar por condensao intramolecular:
O HOOC COOH
Ac2O

O O Anidrido malico

HOOC

COOH

cido malico

cido fumrico

No princpio, os dois grupos acilas do anidrido intramolecular podem reagir com o nuclefilo. Porm, eles tm reatividades diferentes, o que permite interromper a reao seletivamente aps a entrada do primeiro nuclefilo. Assim possvel, sob certo cuidado na estequiometria, fazer outras transformaes posteriormente, no segundo grupo carboxila. De qualquer maneira, as condies desta sntese devem ser bastante suaves e estequiomtricas, para no se correr o risco da dupla-acilao. O seguinte exemplo, a partir de um anidrido cclico, deve ilustrar como possvel fazer a reao com apenas um Nu- (sendo o reagente metanol, um nuclefilo fraco). Logo aps a sua reao com o anidrido succnico, um grupo carboxila liberado que, por sua vez, bem menos reativo frente ao metanol do que o anidrido do incio. Desta forma, este no continua reagindo com o metanol, mas pode ser isolado como mono-ster. Em etapa subsequente o mono-ster pode ser ativado no sentido da segunda substituio nucleoflica.

368

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O O O Anidrido succnico
MeOH

O OMe OH O
SOCl 2 MeOH

O OMe OMe O no se forma

O OMe Cl O A condensao do anidrido com amnia ou uma amina primria tem por objetivo produzir uma imida. Essas reaes geralmente no tm bons rendimentos nem so muito rpidas, isto , podem equilibrar-se aps vrias horas de reao. Todavia, pode-se afirmar que a condensao intramolecular do anidrido preferida de longe, comparada com uma condensao intermolecular. No exemplo a seguir mostrou-se especialmente favorvel fazer a reao em forno de microondas 241. Em poucos minutos se obtm a ftalimida com bons rendimentos 242. ....

H aproximadamente 20 anos, quando foram desenvolvidos os primeiros reatores de microondas para o laboratrio de sntese orgnica. Desde ento notou-se uma avalanche de publicaes sobre o assunto, pois inmeras reaes so aceleradas por esta forma de energia. Ao mesmo tempo, as temperaturas no so muito altas. Rendimentos altos, tempos de reao curtos e poucos produtos paralelos so as vantagens desta tcnica. Ver artigos de reviso: C. O. Kappe, "Controlled Microwave Heating in Modern Organic Synthesis", Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250. A. Loupy et al., New solvent-free organic synthesis using focussed microwaves, Synthesis 1998, 1213-34. P. Lidstrm et al., Microwave assisted organic synthesis a review, Tetrahedron 57 (2001) 9225-83. K. Bougrin et al., Microwave-assisted solvent-free heterocyclic synthesis, Journal of Photochemistry and Photobiology C: Photochemistry Reviews 6 (2005), 139-67. D.V. Kuznetsov et al., Microwave Activation in Organic Synthesis, Russian Journal of Organic Chemistry, 41 (2005), 1719-49 Monografia: C. Oliver Kappe, Alexander Stadler Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry, Wiley-VCH 2005 242 S. Chandrasekhar, M. Takhi, G. Uma, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 8089-8092.

241

369

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O O O Anidrido ftlico + H2N R

Catalisador: TaCl5/SiO2 sem solvente microondas (450 W) 5 min

O N O R

Ftalimida

5.3.2

Reaes dos steres e amidas

a) Saponificaes de steres sob catlise bsica. A hidrlise de steres formando o cido (ou seu sal) e um lcool conhecida como saponificao. Isto vem da reao-me que a humanidade aplica desde a antiguidade, para produzir sabo, a partir de gordura animal, ao cozinh-la junto com cinzas de madeira. O que realmente ocorre a hidrlise bsica do triglicerdeo de cidos graxos, sob influncia de KOH presente em alta concentrao nas cinzas. Formam-se glicerina e os sais de potssio dos cidos graxos. Os ltimos, por terem uma cabea polar e uma cauda apolar, mostram propriedades tensoativas. Elas acumulam-se na interface gua/leo de maneira bem direcionada e assim abaixam a tenso interfacial entre as fases repelidas. A presena de carboxilatos graxos pode levar at levar a emulses estveis 243. Todos ns conhecemos e apreciamos este efeito compatibilizante, nos diversos atos de limpeza e higiene pessoal do dia-a-dia.

243

Acima da concentrao que necessria para cobrir toda a interface plana, gua/leo ou gua/ar, as molculas do sabo procuram outras formas de organizar-se. A mais conhecida a micela, isto , esferas submicroscpicas. A concentrao limite inferior chamada de CMC (concentrao de micelas crtica). Micelas podem ou no, conter a fase repelida no seu interior e desta forma estabilizar a disperso fina das duas fases repelentes, em forma de uma emulso. O seguinte grfico contm as mais importantes formas de organizao destes nions anfiflicos, em ambiente aquoso (sem a presena de leo, para simplificar):

370

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H2C O C HC O C(O) H2C O C O leo; gordura + 3 KOH H2C OH HC OH H2C OH Glicerina + 3 O C O- K+ Carboxilato de potssio ("sabo")

A saponificao alcalina de steres uma das reaes mais bem estudadas, tanto do mecanismo quanto das variaes do substrato. A influncia de substituintes X no anel aromtico de steres do tipo XAr-CO-OR, particularmente, levou a uma sofisticao da reatividade em reaes orgnicas, conhecida como "Equao de Hammett" 244 ou linear free energy relationship 245. uma tentativa de quantificar a influncia dos efeitos indutivos, mesomricos e estricos 246, sobre a reatividade carboxlica. Apesar de inmeras tentativas (desde os anos 30 do sculo passado), porm, no se conhece ainda uma expresso universal que relaciona, de maneira quantitativa e satisfatria, todos esses efeitos com a reatividade. "Catalisador" mais usado nesta sntese o hidrxido de sdio: Saponificao do ster: O R C OCH3 O R C OH + + OHlento OR C OH OCH3 R C OH

O +

CH3O-

CH3O-

R COO- Na+ Carboxilato de sdio, precipita da mistura reacional

CH3OH

A ltima etapa deste mecanismo faz com que a reao seja praticamente quantitativa visto que o produto removido do equilbrio reacional. A velocidade da saponificao v = k ster OH , ento depende das concentraes do ster e do hidrxido. A palavra "catalisador" foi escrita em aspas, por que o hidrxido, alm de promover a reao de hidrlise, tambm consumido - o que no est conforme definio rigorosa de um catalisador.

][

L.P. Hammett, Physical Organic Chemistry, Reaction Rates, Equilibria, and Mechanisms, McGraw-Hill, New York 1970. 245 Em uma reviso histrica-filosfica o trabalho de Hammett foi descrito como incio da sub-disciplina Fisico-qumica orgnica: K.N. Houk, J.K.Lee, Pure&Appl.Chem. 69 (1997) 237-239 ou http://www.iupac.org/publications/pac/1997/pdf/6902x0237.pdf 246 R.W. Taft Jr., J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) 3120-3128; ibid 75 (1953) 4231-4238.

244

371

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Um exemplo com relevncia prtica no laboratrio a saponificao do ster ftalato de dietila com sdio metlico, um mtodo rpido para se obter etanol absoluto, em pequena escala. O etanol proveniente da destilao (de 92 a 96%; o restante gua) tratado com sdio metlico, na presena do ster etlico. A gua presente na mistura azeotrpica reage mais rapidamente do que o etanol, devido sua elevada acidez: 2 H2O + 2 Na 2 NaOH + H2

O sdio deve ser acrescentado aos poucos (perigo de incndio!) e excesso deve ser evitado. J o hidrxido de sdio produzido por esta reao "catalisa" a saponificao do ster, liberando etanol:
COOC2H5 + 2 NaOH COOC2H5 Ftalato de dietila COOCOO2 Na+ + 2 C2H5OH

Desta forma, o ponto azeotrpico do lcool hidratado pode ser superado com facilidade e a gua removida quantitativamente. b) Transesterificaes sob catlise bsica. De maneira semelhante saponificao funciona a transesterificao em lcool, sob adio de alcxido. As quantidades da base no precisam ser estequiomtricas, pois em cada etapa se reforma um on de alcxido. Afinal tem-se um equilbrio cido-base que reforma o mesmo tipo de alcxido que tinha no incio. Exemplo:

O R C OCH3

Ph

CH2 O-

O R C
Solvente:
Ph-CH2OH

+ CH3O-

OCH2 Ph

Alcxido benzlico

Ph

CH2O-

+ CH3OH

O equilbrio desta reao pode ser deslocado para a direita, desde que um dos produtos removido sucessivamente da mistura reacional. No caso de steres de metila com ponto de ebulio alto, se oferece a remoo contnua do co-produto, o metanol, ao trabalhar a temperaturas elevadas ( 80C). Mais usado, portanto, o metilster e o metxido de sdio (ou potssio).
372

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O metxido tambm o catalisador atualmente mais usado na produo de biodiesel por vrios motivos: barato, mais eficaz do que o hidrxido, no arrasta muita umidade, promove a compatibilidade entre a fase polar e a gordura, produz poucos cidos graxos livres, produz poucos resduos que causam corroso nos motores a combusto.

247

O metxido usado neste processo podemos realmente chamar de catalisador, por que o reagente em si para a transesterificao o metanol, enquanto o consumo do metxido fica apenas em torno de 5 a 10% do metanol.
H2C O CO H C* O CO H2C O CO leo; gordura + 3 CH3OH Catalisador: [CH3O-] H2C OH HC OH H2C OH Glicerina + 3 O C OCH3 Metilsteres (Biodiesel)

A matria prima desta reao gordura, que pode ser de origem animal ou vegetal. No caso da procedncia animal, os cidos graxos principais so: cido palmtico, cido esterico (ambos tm cadeias carbnicas saturadas) e o cido olico (contm uma dupla-ligao C=C) 248. No caso de leos vegetais, o teor em cidos graxos com mltiplas insaturaes elevado. A maioria dos cidos graxos tem 14, 16 ou 18 - de qualquer maneira um nmero par de carbonos. Em geral se observam os seguintes padres: quanto mais saturadas as cadeias carbnicas, mais alto o ponto de fuso da gordura (e tambm dos demais steres). Bastante alto, por exemplo, o ponto de fuso do sebo de boi, por ser altamente saturado. Um passeio no aougue revela que sebo de boi, a temperatura ambiente, slido. Esse o motivo principal de a matria graxa no achar aplicao direta como combustvel em motores a diesel. Os metilsteres dos cidos graxos, por outro lado, tm qualidades fisico-qumicas bastante semelhantes ao diesel de origem mineral (petrleo), ou seja, tm pontos de fuso em torno de -30 C. Uma vez efetuada a transesterificao, o biodiesel proveniente de gordura saturada at melhor do que da insaturada, devido menor tendncia para formar resduos resinosos (polimerizao radicalar de alquenos, ver p. 164) e tambm, maior estabilidade frente auto-oxidao (p. 97). As reaes silenciosas com o oxignio do ar - condies que se tm nos armazns do biodiesel - levam quebra da cadeia carbnica, nos locais da insaturao. Oxidao subsequente dos aldedos finalmente leva aos cidos carboxlicos livres, por sua vez altamente indesejados por serem produtos resinosos e corrosivos que
247 248

G.Knothe, J.Krahl, J.V.Gerpen, L.P.Ramos, Manual de Biodiesel, Edgard Blcher, So Paulo 2008 Uma curiosidade: evidentemente o carbono 2 na parte da glicerina um centro assimtrico, caso estiver esterificado com trs diferentes cadeias carbnicas (este geralmente o caso). Mesmo assim, a gordura natural no gira a luz polarizada no polarmetro. Isso se deve s longas distncias entre o centro assimtrico e as unidades estruturais que causam a diferena.

373

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

podem danificar as partes metlicas e as mangueiras e vedaes de borracha do motor. Portanto, o biodiesel de qualidade tem que ser aditivado, por antioxidantes (fenis), entre outros 249. c) Saponificao, esterificao e transesterificao, sob catlise cida Os catalisadores cidos mais usados para a saponificao de steres so o cido trifluoractico (TFA) e o cido fluordrico. O mecanismo pode ser formulado em cinco etapas, todas elas reversveis e equilibradas.
k (lento)
+ H2O

O C6H5 C OCH3 OH + H

OH C6H5 C OCH3 OH

OH C6H5 C OH2 OCH3 OH C6H5 C OH


- H+

C6H5 C OH O H CH3

O C6H5 C OH

- CH3OH

C6H5 C OH

A primeira reao se equilibra rapidamente. Sua constante de equilbrio

sterH + K= ; ao empregar um excesso de gua pode-se formular a equao cintica + ster H


da reao global como:
+ + v = k H . sterH = k K ster

Enquanto a reversibilidade da saponificao bsica, descrita mais em cima, foi impedida pela insolubilidade do carboxilato, a saponificao cida livremente reversvel. Isto significa que a reao se desloca direo reversa, ao trabalhar: com um excesso de lcool; ou removendo a gua produzida. Estas, ao mesmo tempo, so as medidas a serem tomadas para a esterificao, sob catlise cida. A transesterificao, j mencionado no item anterior, segue os mesmos princpios: o lcool liberado deve ser sequestrado continuamente.

Uma descrio qualitativa dos aditivos no biodiesel se encontra na pgina da Degussa AG, lider mundial no setor. http://www.degussa-biodiesel.com/

249

374

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH R C OCH3 + C2H5OH

[ H+]

OH R C OC2H5 + CH3OH

Este tipo de transesterificao o mtodo principal na produo de polisteres (o mais produzido o PET), a partir de um dister, dietlico ou dimetlico, e um diol em excesso. Importante na produo de polisteres a separao de qualquer umidade - quer como impureza dos reagentes, quer como sub-produto da esterificao. Somente sob a condio de separao rigorosa da gua se consegue massas molares elevadas, uma precondio para um material de construo de alta qualidade (mdulos, resistncia ao impacto e resistncia qumica altos). Por outro lado, o mtodo pouco aceito (ainda) na produo de biodiesel, principalmente devido aos custos elevados de cidos, que devem ser bastante fortes, ao mesmo tempo compatveis com a matria graxa. Em geral se mantm a incompatibilidade das fases aquosa e orgnica - durante todo o processo da transesterificao cida, enquanto a catlise bsica (ver ltimo tem) sempre produz, em pequenas quantidades, carboxilatos dos cidos graxos, comumente conhecidos como "sabes". Agora entendemos porque catalisadores bsicos promovem a compatibilidade entre as fases da mistura reacional e, em consequncia, levam a um aumento da velocidade da reao. Alm destes, so os cidos que causam os maiores estragos nas partes metlicas devido corroso - tanto no reator da fbrica do biodiesel quanto no motor de combusto. d) Formao da hidrazida, a partir da hidrazina 250:
O+ H2N NH2 Hidrazina O
- CH3OH

O C6H5 C OCH3

OC6H5 C NH NH2 O H CH3

C6H5 C NH2 NH2 OCH3

C6H5 C NH NH2 Benzidrazida

O segundo grupo -NH2 da hidrazina tambm pode reagir com um ster. Isto acontece, especialmente ao gotejar soluo de hidrazina sobre o ster, em geral, ao empregar um excesso do ster. Essa segunda reao da hidrazina mais pronunciada ainda quando substituimos o ster para o cloreto do cido carboxlico.

250

No se deve confundir com a hidrazona, que o produto de condensao entre hidrazina e uma cetona/aldedo. Por exemplo, a 2,4-dinitrofenilhidrazona, R-CH=N-NH-(C6H3)(NO2)2, usada com finalidade de caracterizar aldedos e cetonas pelo ponto de fuso (ver tambm p. 411)

375

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

e) steres como grupos protetores A saponificao cida e tambm a bsica de steres comuns requer condies bem rigorosas, tanto de pH quanto de temperatura. Este fato limita o uso de steres como grupos protetores na sntese orgnica, onde uma das precondies a fcil remoo do protetor aps a reao desejada em outra parte do substrato. Entretanto, existe um nmero limitado de steres que podem ser quebrados em seus componentes, sob condies mais suaves, seguindo mecanismos especiais. Um destes o ster de t-butila que se mostra estvel em ambiente bsico, mas facilmente hidrolisado em ambiente cido. O ction t-butlico tem estabilidade suficiente para ser abandonado pelo ster protonado.

O R C OBu-t

[H+]

OH R C O Bu-t
H2O

R COOH

(CH3)3C+

Mecanismo aAL1 (CH3)3COH Os seguintes steres podem ser quebrados sob condies mais brandas ainda. Nestes casos melhor evitar a expresso "saponificao" - uma vez que um dos produtos destas reaes no representa mais um lcool. Em ambos os casos aplicam-se condies redutoras seletivas. Note-se que o ltimo ster pode ser usado como protetor, at na presena de duplas ligaes C=C no substrato, porque o zinco no ataca olefinas:
O R C O CH2 Ph ster benzlico O R C Cl O CH2 C Cl Cl ster do tricloroetanol
MeOH

H2 Pd (C)

O R C OH + CH3Ph

Zn

R COO- + H2C CCl2

R COOH Assim, os steres servem como protetores, particularmente de cidos carboxlicos, somente em segunda linha para alcois.

376

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

f) Saponificao de amidas A saponificao de amidas pode ser conduzida, em analogia aos steres, em meio alcalino ou cido. Porm, deve-se dar preferncia catlise cida porque ela se torna irreversvel, por causa da formao do sal na ltima etapa da reao.
O R C NH2 + OH + H O 2 NH2 OH R C O NH2 H H OH R C OH NH3
- NH3

OH R C OH
- H+

O R C OH

H+

R C

+ H+ irreversvel

NH4+ Sal de amnio (precipita)

g) Nitrilas a partir de amidas A formao de nitrila a partir de amidas, funciona na presena de agentes dessecantes fortes, em analogia sntese dos anidridos descrita na p. 360:
O R C NH2
[ P4O10 ] - H2O

R C N

Ela de execuo mais fcil do que a reao reversa desta, a hidrlise das nitrilas, conforme descrita a seguir.

5.3.3

Reaes das nitrilas

a) Reaes das nitrilas com nuclefilos fracos Hidrlise para amidas ou cidos carboxlicos A hidrlise ocorre em duas etapas, primeiro para a carboxamida, depois para o carboxilato/cido carboxlico. Pode ser catalisada, tanto por bases (caminho comum) quanto por cidos fortes. Embora este ser muitas vezes o acesso preferido para os cidos carboxlicos, a aplicabilidade desta reao tem certas restries e desvantagens. A restrio geral um rendimento moderado a baixo, que se deve etapa subsequente da sntese: a neutralizao dos catalisadores, tanto dos cidos quanto dos bsicos. Formam-se sais pouco solveis em larga escala, acompanhados por reaes paralelas e efeitos de poluio do produto que geralmente tambm slido. Alm disso, a reao no pra na etapa da amida. Uma comparao das hidrlises de acetonitrila e acetamida, ambas com cinticas de segunda ordem sob catlise de hidrxido, mostram velocidades bem comparveis. A decomposio da acetonitrila at um pouco mais lenta:

377

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

k[OH ] = 1, 6 106 M 1s 1 para a acetonitrila e k[OH ] = 7, 4 105 M 1s 1 para a acetamida. Significa que no possvel obter-se a acetamida sendo um produto puro. Alm disso, os valores absolutos destas constantes documentam uma reao lenta. Temperaturas altas e prolongadas (2 dias, sob refluxo) so necessrios, para obter-se um rendimento aceitvel. Enfim, a saponificao alcalina no ocorre com facilidade. Um exemplo da sua aplicao a terceira etapa da sntese de Kolbe, descrita na p. 382. Caminho da saponificao alcalina:
OH R CN + OH
-

R C N

O R C NH

+ H2O - OH-

O R C NH2
+ OH- NH3

R COO-

Reagentes de baixo carter nucleoflico necessitam ento da ativao do grupo nitrila. Neste sentido funciona a saponificao cida da nitrila. Tambm ela afetada por inerentes desvantagens, porque pode ocorrer uma reao paralela: como a hidrlise de carter exotrmico, ento necessita de um controle rigoroso da temperatura, se no formam-se excessivamente polmeros 251. Caminho da saponificao cida:
H R C N H Ction nitrlio
H2O

O H R C NH R C

OH NH2
- H+

O R C NH2

Na parte inicial deste caminho, verificamos que a protonao do nitrognio tem um efeito ativador frente ao nuclefilo fraco, a gua, porque aumenta a polarizao +, no carbono do grupo nitrila. A variedade dos catalisadores para reaes de nitrilas com nuclefilos fracos grande. Na maioria dos casos, usa-se um cido mineral forte como catalisador. A escolha entre os dois mtodos, catlise bsica ou cida, depende dos demais substituintes no substrato, que podem ser sensveis ou mudar a reatividade da nitrila, sob a influncia destes catalisadores. Para a maioria dos outros grupos funcionais, um ambiente fortemente cido mais prejudicial (por exemplo, acetais ou aminais, ver pp. 403 e 409).

251

Reviso: V.Yu. Kukushkin, A.J.L. Pombeiro, Inorg. Chim. Acta 358 (2005) 1-21.

378

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao de nitrilas com alcois Bastante divulgadas so as reaes de nitrilas com alcois, sob catlise de HCl, que se conhecem com reaes de Pinner. O imidoster que resulta desta adio aproveita da estabilizao pelo HCl. Ele pode at ser isolado, mas apenas em forma do cloridrato (tambm chamado de hidrocloreto). Por exemplo, a reao da nitrila com metanol ocorre de preferncia sob catlise de HCl-gs a seco.
+ HCl + CH3OH

NH R C O CH3 H R C

R C N

R C N H Cl Ction nitrlio

NH2 ClO CH3

Hidrocloreto do imidoster H2O - HCl - NH3 O R C O CH3

Ao aplicar um excesso de metanol pode-se formar o ortoster:


NH R C O CH3 H R C O CH3 NH2 Cl
-

+ 2 CH3OH
- NH4Cl

OCH3 R C OCH3 OCH3 Ortoster

Esta a estratgia mais usada para conseguir a classe dos ortosteres. O ortoster do cido frmico usado como reagente para produzir cetais e acetais (ver item 5.5.6), em casos onde uma reao direta do lcool com a cetona/aldedo fica difcil. Quando exposto ao reagente de Grignard, abre-se o caminho de acessar aldedos (p. 436). Alm disso, os ortosteres tm certa importncia como grupos protetores para o grupo carboxlico, porque so altamente estveis em ambiente alcalino, mas hidrolisam facilmente ao ser expostos a cidos diludos, liberando o cido carboxlico e trs molculas de lcool. b) Reaes das nitrilas com nuclefilos fortes Nitrilas (uma vista geral, tanto sobre as snteses das nitrilas quanto suas reaes, encontrase no anexo 2 deste livro) so bastante estveis e, portanto, pouco reativas. As reaes no grupo CN evidentemente no ocorrem com a mesma facilidade que nos demais

379

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

derivados do cido carboxlico. Isto se v, por exemplo, no prprio nion cianeto (= pseudo-haleto 252) que funciona como nuclefilo, sem perder sua tripla ligao. Porm, nuclefilos fortes, tais como o hidreto ou um carbnion, conseguem reagir diretamente com o carbono do grupo nitrila. Reao com hidreto (compare p. 613):

R CN

LiAlH4

R CH2 NH2 Amina primria

Reduo total

Reao com carbnion (ver tambm p. 615): N R C R


H2O / H+

O R C R

R CN

+ R Li (ou Grignard)

Li

hidrlise

Sal da cetimina (estvel)

Cetona

O segundo exemplo uma sntese bem til para cetonas. A nitrila somente reage com um carbnion; a entrada de um segundo carbnion (como, por exemplo, est o caso nos steres) impedida por causa da carga negativa do complexo intermedirio. Por esta razo no h necessidade de se manter quantidade estequiomtrica exata do reagente organometlico. Qualquer excesso ser imediatamente destrudo na ltima etapa, a hidrlise. c) Reao das nitrilas com eletrfilos: a reao de Ritter A reao de Ritter um mtodo bastante simples para se obter amidas a partir de nitrilas.
H OH ou CH2 + R C N
H2SO4 H2O

N R

Porm, necessrio um meio fortemente cido, o que certamente limita o espectro das aplicaes deste procedimento simplificado (en ingls muitas vezes referido como one pot reaction), especialmente quando haver outros grupos funcionais na molcula do substrato
252

A expresso "pseudo-haleto" vem da inorgnica e se deve certa semelhana qumica entre os nions complexos, tais como CN-, N3-, SCN-, NCO-, e os nions simples de F-, Cl-, Br- e I-. Sendo assim, os sais de Ag+, Hg22+, Pb2+, Cu+ e Tl+ so pouco solveis. Alm disso, todos esses nions funcionam como ligantes em complexos estveis de metais de transio. Com excees existem tambm dimeros moleculares (X2) destas espcies.

380

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

(isto , restries similares reao de Nef, p. 533, alquilao de Friedel-Crafts, p. 296 e reduo de Clemmensen, p. 609). O segundo reagente nesta reao pode ser um alqueno ou um lcool a partir dos quais se forma um caboction. Este por sua vez um eletrfilo bastante forte que ataca o nitrognio do grupo nitrila 253:
H2SO4

OH

OH2
- H2O

CH2

H2SO4

CN

N C

N C

H N C R
H2O

N R

OH2

Tautomeria

N R

OH

[H +]

H N R OH

H
- H+

N R

Como este mecanismo exige a formao de um carboction, a reao de Ritter no vivel com alcois primrios cujo carboction no tem estabilidade suficiente. Implica tambm que o grupo alquila no nitrognio do produto amida, sempre ramificado, isto , Csec.-N ou Cterc.-N. Uma outra restrio: alcois aromticos (por exemplo, o lcool benzlico) tambm no funcionam no sentido da reao de Ritter, j que outras reaes do tipo alquilao de Friedel-Crafts ocorrem mais rapidamente, no anel aromtico. Uma variao bastante utilizada, por outro lado, a reao com cido ciandrico, que fornece a formamida. Devido alta toxicidade deste gs essa sntese somente deve ser executada em autoclave! Note que o acoplamento entre o carboction e o cido ciandrico ocorre na parte dura do agrupamento CN (o cianeto nuclefilo ambidente, ver p. 44), isto , no nitrognio. Todavia, no podemos excluir a reao paralela no carbono (mole) deste grupo que levar nitrila terciria.

253

K. L. Reddy, Tetrahedron Lett. 44 (2003) 1453.

381

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.3.4

Reaes dos carboxilatos.

Ao ser atacado por um nuclefilo forte, qualquer derivado do cido carboxlico da lista na p. 354 reage. Muitas vezes o derivado menos eletroflico de todos, o carboxilato, ganha preferncia neste tipo de adio nucleoflica. a) Reao com LiAlH4 O hidreto, H-, um dos melhores nuclefilos que existem. Sua basicidade e polarizabilidade so bastante altas, seu volume pequeno e os solventes tipicamente usados (teres) no conseguem solvat-lo (compare os critrios da nucleofilia, p. 40). A reao com LiAlH4 funciona bem com todos os derivados do cido carboxlico. Como o nmero de oxidao do carbono carboxlico cai de + 3 para -1, ento trata-se formalmente de uma reduo (ver item 8.9). Resulta um lcool ou uma amina em dependncia do derivado carboxlico usado. Esta reduo de carboxilatos tem certo valor preparativo, porque representa a primeira etapa na sntese de Kolbe, para extenso da cadeia carbnica por um carbono.
Alongamento da cadeia carbnica em carboxilatos, segundo Kolbe: R COO- Na+
LiAlH4

R CH2 OH

SOCl 2

R CH2 Cl

NaCN

SN2

R CH2 CN
NaOH / H2O

R CH2 COO- Na+

b) Compostos organo-ltio Nos ltimos anos os reagentes clssicos de Grignard (R-MgX, ver p. 432) vm sido cada vez mais substitudos pelos compostos organo-ltio. As velocidades e os rendimentos muitas vezes aumentam, enquanto o nmero de reaes paralelas diminui (ver p. 440). Os carbnions proporcionados pelos compostos organo-ltio representam, em analogia ao hidreto, excelentes nuclefilos. Tambm eles levam a uma reduo do nmero de oxidao, de +3 para -1 (exceo somente as nitrilas: NOX +3 para +1; ver p. 379) no carbono carboxlico. Portanto, a reao pode ser chamada de "adio redutiva". Observe que traos de gua catalisam esta reao. Mostrado isso na adio de RLi ao carboxilato: O R C R
RLi
Traos de gua

O- Li+ R C R R

R COO-

RLi
Traos de gua

H2O
Hidrlise

OH R C R R lcool tercirio

Cetona

382

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.3.5

Desvios do mecanismo padro da substituio em compostos carboxlicos

O mecanismo EA Todas as reaes do tipo SN discutidas por enquanto, seguiram mecanismos onde a primeira etapa foi a adio do nuclefilo, seguida pela eliminao do grupo abandonador, ou seja, AE. Em alguns exemplos a segunda etapa, a eliminao, at ficou ausente (ver logo acima). Sem dvida alguma, este o mecanismo padro da substituio em cidos carboxlicos, em geral no grupo carbonila. Importante para esta sequncia reacional : 1. O acesso livre do nuclefilo ao carbono carboxlico, 2. Os quatro grupos, ligados no carbono sp do complexo intermedirio, no tenham alto impedimento estrico. Esses dois primeiros argumentos quase sempre so amarrados um a outro. 3. O grupo R no substrato R-COX seja um grupo retirador de eltrons; isso aumenta a polarizao positiva do carbono carboxlico e facilita o recebimento do nuclefilo. 4. Alternativamente, pode-se usar um nuclefilo muito poderoso que consegue atacar, at num carbono pouco positivado. Existe um nmero limitado de compostos que se desviam do padro, procurando caminhos da segunda linha (quer dizer, energeticamente mais exigente do que AE). a alta exigncia espacial mencionada no ponto 2 que impede o mecanismo AE no caso do cido carboxlico do mesitileno e seus derivados (ver esquema a seguir). Os grupos o-metilas do anel impedem a entrada de mais um vizinho no carbono do grupo carboxlico. A molcula est bem blindada contra um ataque nucleoflico (o que corresponde ao ponto 1 acima). Alm disso, o anel aromtico rico em eltrons, ento fornecedor de eltrons (ponto 3 da lista). Desta forma promove a formao de um ction intermedirio aps a excluso do metanol. Somente depois o nuclefilo fraco entra em ao: a gua (ponto 4 da lista). Enfim, a hidrlise deste ster no ocorre facilmente, porm pode ser forada com H2SO4 bastante concentrado. O mecanismo EA (compare p. 353).
CH3 CH3 H2SO4 O C OCH3 CH3 CH3 O C - CH3OH O CH3 CH3 H H3C C O CH3 CH3 H3C
+ H2O - H+

H3C

H3C

C O CH3 Oxnio-ction

H3C

CH3 O C OH CH3

383

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

As mesmas consideraes valem para a esterificao deste cido livre, ou seja, a reao reversa da hidrlise. Ela no pode ser estabelecida por um lcool nem por um alcxido, mas sucede favoravelmente com diazometano (sobre as reaes do diazometano, ver p. 875; sua produo a partir do Diazald, ver p. 869): CH3 O + CH2N2 C OH CH3 CH3 O C OCH3 CH3

H3C

[ ter ] - N2

H3C

Note que essa no uma SN, j que o oxignio do grupo -OCH3 nunca saiu do grupo carboxlico. Ver outro exemplo desta reatividade, logo a seguir. Quebra da ligao O-alquila em steres Um outro exemplo de reatividade fora do padro ser demonstrado no mesmo ster. A seguinte substituio no ocorre no carbono carboxlico, mas uma substituio nucleoflica no grupo alcolico (em negrito). Tentativas de transesterificao, at mesmo com bons nuclefilos (tal como o tiofenolato), falham.
CH3 O C O CH3 + CH3 CH3 O + H3C S C6H5 C H3C O CH3 Carboxilato Tioter

H3C ster

[ DMSO ]
-

C6H5

SN2

Tiofenolato

Experimentos com steres deste tipo, marcados com 18O, no deixam dvida sobre este caminho. Neste exemplo o nion do tiofenol ganhou maior reatividade como nuclefilo, pelo uso de DMSO como solvente. Meios polares e aprticos deixam os nions nus e aumentam assim sua nucleofilia (ver p. 29). A substituio no grupo metila ocorre de maneira sincronizada, sendo ento uma reao SN2. Ao contrrio do esperado, no se obteve o tioster, mas sim, o tioter de metil. A alternativa a este mecanismo a substituio do tipo SN1 no ster, que possvel quando as seguintes condies esto satisfeitas: 1) o solvente usado de alta polaridade; 2) o substrato um ster formado a partir de um cido carboxlico bastante forte (isto , o grupo abandonador muito bom) 3) o carboction intermedirio tem um alto padro de estabilidade (carboction tercirio, allico ou benzlico; ver tambm p. 376).

384

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3 H3C C O CH3

O C NO2
H2O / acetona SN1

CH3 H3C C CH3 +


-

O C O NO2
H2O

O CH3 H3C = marcado pelo istopo O


18

C + HO NO2

C OH CH3

5.4

Reaes no carbono em posio ao grupo carboxila

Os grupos carbonila (C=O) e carboxila (C(=O)O) so considerados retiradores de eltrons (ver p. 316). Ele exerce os efeitos I e M sobre seu carbono vizinho (as definies destes efeitos, ver p. 316). A consequncia uma acidez elevada da ligao C-H, em posio . Isto se deve estabilizao do produto desta desprotonao, ou seja, da base correspondente, que formalmente um carbnion. Podemos ver o composto carbonilado com grupo CH em posio , sendo um pseudo-cido(p. 532).
H O C C ou H O C C O + base O C C O C C O C ou O C O C O C + baseH+

Uma importante classe de reaes a condensao de steres (p. 458) e outros compostos com grupo carbonila. Por causa da grande importncia preparativa, um captulo inteiro (cap. 6) dedicado sua discusso. Ela se baseia na formao do enolato que s possvel por causa da acidez, mencionada acima. Portanto, neste captulo sero apenas apresentadas

As eliminaes que fornecem o ceteno; As degradaes da cadeia carbnica por uma unidade metilnica; A adio inica de bromo posio em cidos carboxlicos (reao de HellVolhard-Zelinsky).

385

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

As reaes radicalares, inclusive a quebra no carbono que decorre no espectrmetro de massas, ver p. 107.

5.4.1

Formao de cetenos

Certamente, ninguem jamais tinha um ceteno em mos, porque esta espcie muito reativa. Falamos de espcies com a unidade estrutural C=C=O, que formalmente o anidrido intramolecular do cido carboxlico. Sua caracterizao vem logo a seguir (p. 388). a) Cetenos a partir de cloretos de cidos carboxlicos Esta sntese requer a adio de uma base, sendo piridina a mais usada. Mas tambm funciona com aminas alifticas tercirias. Aps de tudo que foi falado no cap. 5.2, evidente que essa base no deve ter boas qualidades nucleoflicas.
O O H3C C Cl + N H3C C N Cl
-

H N H2C C O + ClCloreto de Piridnio

Ceteno

Ao tiver uma molcula com dois grupos cloretos de carbonila, pode-se esperar ciclizao (sntese de Blomquist, ver p. 473). Lembre-se: a mistura do cloreto de acila com piridina um dos melhores reagentes para esterificaes (ver p. 365), que neste exemplo seria uma "acetilao" 254. Apesar de ser este o mtodo de obteno mais comum, existem tambm outras estratgias para se obter cetenos: b) Cetenos segundo Staudinger O substrato desta sntese, o brometo de -bromoacetila, de fcil obteno, a partir da reao de Hell-Volhard-Zelinsky (ver p. 394). Em comparao sntese com o cloreto de acila, a sntese de Staudinger funciona a temperaturas mais brandas, porm, certos grupos funcionais no substrato podem sofrer reduo sob estas condies (remoo de grupos fenlicos, pp. 598 e 603; xidos de enxofre, p. 620; sntese de Reformatzky, pp. 394 e 503).
O R CH C Br Br
+ Zn - ZnBr2

H2C

C O

c) Pirlise do cido actico (Wacker) ou da acetona (Schmidlin) Estas reaes so eliminaes cis que pertencem s reaes eletrocclicas (pp. 146 e 204).

254

"Acilao" a expresso para a reao com o grupo R-(C=O)-, em geral. "Acetilao", no entanto, denomina a reao com o grupo H3C-(C=O)-.

386

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3C C OH
700 C

H2C

C O

+ H2O

Sntese de Wacker

H = +209 kJ mol-1

De maneira anloga: O H3C C CH3


[Cr / Ni] 780 C

H2C

C O

+ CH4

Sntese de Schmidlin

A acetona, ao passar por uma espiral quente de cromo-nquel, se decompe em ceteno e metano, com bons rendimentos. O equipamento especial conhecido como lmpada de ceteno. A mistura dos gases que sai desta lavada com acetona fria a -60C. Assim, o metano pode ser eliminado da mistura; embora o CH4 seja uma molcula bastante inerte, essa etapa no deve ser dispensada, devido ao carter reversvel desta sntese. d) Pirlise de diazocetonas A partir da benzila (sntese ver p. 465) se consegue com quantidades sub-estequiomtricas de hidrazina a mono-hidrazona. Segue uma etapa de oxidao seletiva da hidrazona a parir da qual uma molcula de N2 pode ser abstrada, liberando um carbeno. Como carbenos so espcies extremamente instveis (apenas 6 eltrons na camada de valncia do carbono), a ltima etapa desta sntese um rearranjo no carbono com sexteto eletrnico, chamado rearranjo de Wolff (ver a discusso dos demais rearranjos na p. 386). Esta sntese, segundo Schroeter, fornece o difenilceteno.
Ph C C O O Benzila Ph N2H4 Ph C C Ph
HgO -2H

Ph

C C

Ph

O N NH2 Monohidrazona de benzila

O N N

"Rearranjo de Wolff" o - N2 Ph O C C Ph Sntese de Schroeter

Podem-se obter cetenos em geral (sem a restrio de ter dois grupos fenilas), com a seguinte estratgia: O material de partida uma diazocetona que acessvel via sntese de Arndt-Eistert (cloreto de acila mais diazometano, ver p. 876; outros compostos -diazocarboxlicos, ver pp. 872 e 874). A temperaturas elevadas, especialmente na presena de catalisadores

387

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

metlicos, as diazocetonas podem perder nitrognio, N2. O produto desta etapa um acilcarbeno que tem um sexteto de eltrons no carbono. Conforme discutido mais extensamente na p. 391, esta situao provoca um rearranjo, no caso, o rearranjo de Wolff.

R C C N N O H

- N2

R C C O H Acilcarbeno

R o O C C Rearranjo de H Wolff

5.4.2

As propriedades dos cetenos

O manuseio dos cetenos requer certo cuidado. O experimentador deve estar ciente de que o prprio ceteno, H2C=C=O, um gs (Teb. = -56 C) muito txico e cancergeno. A molcula muito reativa - uma caracterstica que tambm foi observada na comparao de dienos acumulados com dienos isolados (ver p. 131). Os cetenos podem ser vistos como os derivados mais reativos do cido carboxlico. Eles adicionam muitos grupos HX na sua dupla ligao C=C. Por exemplo:

R C R

C O

H OH

R R C C H

O OH

De forma anloga reagem: H OR , H NH2 , H SH , H S R , H Cl

Sobre a possibilidade de adicionar-se dupla-ligao C=C, por via de cicloadio [2+2], ver p. 245. Os cetenos sempre devem ser preparados na hora, ou seja in situ, por causa da sua alta reatividade. Alm disso, eles so sintetizados e aplicados geralmente a temperaturas bastante baixas. No havendo um reagente adequado ao seu redor, eles se estabilizam por dimerizao. J o produto desta, o diceteno (lquido, Teb. = 127 C), tem estabilidade bem maior, um fato que se reflete na alta exotermia (H = -113 kJmol-1) desta dimerizao. Todavia, a reatividade do diceteno ainda suficientemente alta para reagir rapida e completamente com nuclefilos, por exemplo, com etanol:

388

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2C H2C

C O lento
H = -113 kJ mol
-1

H2C H2C

+ C2H5OH

O H3C C CH2 C OC2H5 Acetilacetato de etila O

C O

C O

Ceteno

Diceteno

Evidentemente esta reao no obedece as regras de Woodward-Hoffmann (ver item 3.5), segundo as quais uma ciclizao trmica [2 + 2] no deveria ser possvel. Porm, quanto mais alta a energia dos reagentes, mais frequentes so os casos de desvio das regras de simetria dos orbitais. No caso da dimerizao dos cetenos mais razovel formular a ciclizao em etapas, via estruturas dipolares ou at radicalares, em vez de represent-la com movimentos eletrnicos sincronizados. O diceteno tem tantas facetas reacionais, quantos nomes: um anel de 4 membros incluindo um oxignio (na nomenclatura tradicional: ~oldeo). Seu nome, segundo a IUPAC, 3-buteno-3-oldeo, sua classificao raciofuncional metilenopropriolactona, ou seja, um enolster cclico. A reatividade alta do diceteno , em partes, uma consequncia da tenso que existe em pequenos anis, conhecida como tenso de Pitzer 255. Seu carbono carboxlico reage prontamente com nuclefilos. Do ponto de vista do reagente nucleoflico, foi adicionado o snton 256 acetilacetonato, H3CC(=O)CH2C(=O)+. O NuO ONu Enolato O
H+ / H2O

Nu O O

Derivado da acetilacetona (-cetoster, cetoamida, etc.)

Ateno ao desvio reacional: alguns cetenos substitudos podem tambm dimerizar para 1,3-ciclobutadiona! Logicamente esta tem uma reatividade diferente do ster cclico na verdade mais estvel e menos reativa. A altssima reatividade dos cetenos no de vantagem preparativa. Na prtica muitas vezes mais fcil trabalhar com o dicloroceteno que, em analogia ao diclorocarbeno, de manuseio mais seguro. As etapas de sntese so semelhantes aos mtodos ilustrados acima (p. 386 e p. 386). O cloreto de dicloroacetila tratado com amina terciria (que base, mas no nucefilo), formando o dicloroceteno cuja reatividade fica atenuada em comparao com a substncia-me, o ceteno. Este reage, por exemplo, com uma olefina, formando a ciclobutanona (ver p. 245). Mas a vantagem preparativa se v quando reage com um cis255

No apenas o desvio dos ngulos no anel do ideal (109 para sp3, 120 para sp2), mas tambm a proximidade dos substituintes laterais aumenta a energia interna e a reatividade em ciclos pequenos. 256 "Snton" a expresso para uma partcula hipottica, geralmente com carga, com a qual a molcula alvo da sntese foi ampliada. Maiores informaes, recorra ao captulo sobre estrategias de sntese, cap. 7.

389

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1,3-dieno: esta vez a cicloadio "proibida", [2+2], realmente supressa, enquanto a cicloadio conforme as regras da simetria dos orbitais, [4+2], ganha em peso. Os halognios neste produto primrio podem ser removidos redutivamente por zinco em p (cap. 8.6).
O Cl2CH C Cl
NEt 3 - HCl

O Produto [2+2] supresso Cl Cl

Cl2C C O Dicloroceteno (menos reativo) O Cl Cl Produto principal [4+2] O


Zn

5.4.3

Reaes dos cetenos

A partir do ceteno, sendo o mais reativo dos derivados do cido carboxlico, existem vrias possibilidades de reagir com nuclefilos. Em geral, o nuclefilo ataca o carbono que rodeado por duas duplas ligaes (= hibridao sp). Do ponto de vista do nuclefilo a reao com o ceteno uma acilao.
+ H2O
O R CH2 C OH O R CH2 C O R C

+ AcOH

H R

C C O

+ ROH R CH2 C

OO OR

+ NH3

O R CH2 C NH2 O R CH2 C Cl

+ HCl

390

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

As snteses de Arndt-Eistert (ver mecanismo na p. 876) abrem um caminho para se transformar um cloreto de cido carboxlico em seu homlogo de cadeia carbnica maior, contendo mais uma unidade metilnica no seu esqueleto. O interessante que, nesta transformao o carbono de acila (no esboo a seguir, em negrito) no deixa da sua funo. O carbono proveniente do diazometano fica inserido em posio no produto:

O R C Cl

CH2N2

H R C C O R CH2 C

O Cl

O efeito oposto, quer dizer, a diminuio do esqueleto carbnico, o objetivo das snteses a seguir.

5.4.4

Degradao do esqueleto carbnico em derivados de cido carboxlico

Todas as reaes descritas a seguir tm por objetivo a diminuio da cadeia carbnica do substrato por uma unidade. Elas envolvem uma etapa de rearranjo 257 que sempre se pode esperar quando um tomo no consegue completar a camada de valncia com 8 eltrons. Alm do mais, os substratos perdem uma unidade de CO2. Formalmente, trata-se de uma oxidao, porm a parte oxidada, o gs carbnico, no de interesse preparativo. bastante comum explicar o motivo para a decorrncia de rearranjos, com um nitrognio, oxignio ou carbono com 6 eltrons de valncia. No entanto, a mudana de um grupo vizinho quase sempre ocorre de maneira sincronizada com a sada do grupo abandonador neste tomo. At hoje falta a comprovao experimental para a formao de um nitreno, oxeno ou carbeno livre. Caso o grupo vizinho seja opticamente ativo, sua configurao absoluta se mantm durante a mudana. Um outro argumento a favor de um movimento sincronizado provm da cintica com que estes rearranjos decorrem. Em todos os casos observou-se uma reao muito mais rpida, do que se calculava a partir de uma barreira de ativao para a formao do terico nitreno/oxeno/carbeno livre. Certamente podemos afirmar que os rearranjos que se observam ao redor de tomos com falta de eltrons (os mencionados, inclusive os carboctions, rearranjos de WagnerMeerwein, ver p. 19) so muito mais frequentes, do que rearranjos em radicais (exemplo na p. 394) ou at em carbnions (ver exemplo na p. 429). N As degradaes a serem discutidas a seguir ocorrem via rearranjo no nitreno, . Degradao de Curtius O cloreto carboxlico pode ser substitudo pelo pseudo-haleto azida, N3-, como j descrito na p. 363:

Os demais rearranjos importantes na sntese orgnica sero tratados em contexto dos aldedos/cetonas, na p. 426 em diante.

257

391

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R C Cl + NaN3 R C

O N N N Azida do cido carboxlico

- N2

R N C O Isocianato

O preparo da azida do cido carboxlico feito em uma mistura de acetona/gua. Pode-se isolar e purificar a azida, porm deve-se lembrar do perigo em trabalhar com quantidades maiores, pois as azidas podem explodir! O tratamento trmico da azida em benzeno seco leva ao isocianato, via rearranjo no sexteto do nitrognio. Na presena de gua o isocianato sofre decomposio: ele hidrolisado primeiramente para o cido carbmico, isto , a amida do cido carbnico. Finalmente a grande estabilidade do CO2 que leva decomposio do cido carbmico, deixando atrs o substrato com funo de amina, porm reduzido por uma unidade carbnica. O R N C O + H2O R NH OH

H2O / H+

R NH2

+ CO2

cido carbmico (instvel) Alis, a decomposio hidroltica do isocianato com liberao do gs carbnico, conforme descrito acima, um dos processos que infla os poliuretanos durante a produo de espuma 258 . Degradao de Hofmann Uma amida, ao ser tratada com gua de bromo em ambiente alcalino, pode ser facilmente degradada. Na primeira etapa forma-se o eletrfilo, Br+, que ataca o nitrognio e substitui um dos seus hidrognios. A base, OH-, abstrai o segundo hidrognio do N com bastante facilidade, uma vez que o nitrognio rodeado por retiradores de eltrons. Do nion que
A produo mundial de isocianatos bastante alta, devido ao alto valor industrial e econmico dos poliuretanos. Os poliuretanos, formalmente produtos de condensao entre diisocianatos e di ou poliis, so considerados dos mais versteis materiais polimricos. S em 2000 foram produzidos 4,4 milhes de toneladas de diisocianatos. Destes, 61,3% foram o metileno difenildiisocianato (MDI) e 34,1% o toluenodiisocianato (TDI).
CH3 OCN CH2 MDI NCO NCO NCO TDI Formao do uretano: + R N C O O R N C O H R

258

H O R

Isocianatos alifticos podem formar trimeros, conhecidos como biuretos. Entre os ismeros estruturais, isocianato (R-N=C=O), cianatos (R-O-CN) e fulminatos [O=N=C]-, os isocianatos so os mais estveis. Todavia, todos eles so bastante reativos (ou at explosivos), devido s duplas-ligaes acumuladas.

392

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

resulta desta etapa pode sair o brometo, produzindo um nitreno altamente reativo no qual ocorre o rearranjo.
"Br+" de Br2 / OH- Br - H2O
-

O R C NH2 Amida

O R C N Br H

+ OH- H2O

O R C N Br

- Br-

R N C O Isocianato (no isolvel)

Pelos motivos descritos acima, o isocianato no pode ser isolado; ele se decompe em ambiente aquoso rapidamente e libera uma amina com esqueleto carbnico reduzido. Degradao de Lossen Material de partida:
O R C NH OH cido hidroxmico

O derivado O-acilado do cido hidroxmico pode ser facilmente degradado. O tratamento com base promove a desprotonao do nitrognio e a sada do nion acetato, acompanhado pelo rearranjo que fornece o isocianato. A reao pode tambm ser conduzida a partir do cido hidroxmico livre, porm com mais dificuldades (rendimento mais baixo, produtos paralelos). Isto se deve qualidade inferior do grupo abandonador, que neste caso seria o nion hidrxido, OH-.
O R C O NH O C CH3
OH-

O R C O N O C CH3
- AcO-

R N C O

....

As prximas duas degradaes percorrem estados radicalares. Como j dito acima so mais raros do que os rearranjos em sextetos eletrnicos e ctions. Degradao de Hunsdiecker Ao tratar carboxilatos de prata com bromo (ou iodo), dissolvido em CCl4, eles decarboxilam com facilidade, formando o respectivo haleto:
R COOAg + Br2 R Br + AgBr + CO2

Esta degradao ocorre via radicais, mas no uma reao em cadeia (compare as reaes do item 1.6). O benefcio principal desta degradao se evidencia quando o carbono em

393

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

posio ao grupo carboxlico (no esquema acima representado pelo grupo R) de difcil acesso e/ou faz parte de um esqueleto rgido de carbonos. Assim, por exemplo, consegue-se a introduo de bromo na posio de cabea de ponte em compostos bicclicos (R = norbornila; ver p. 22). Isto impossvel por uma simples SN1 porque o esqueleto de carbonos no tem a flexibilidade necessria para percorrer o estado de transio, ou seja, no asume geometria trigonal plana. Uma introduo direta dos halognios via substituio radicalar igualmente difcil, j que qualquer outro carbono seria bromado antes do da cabea de ponte. Alm do mais, seria via radical (ver p. 53), o que energeticamente desfavorvel. Eletrlise de Kolbe Os nions carboxilatos, R-COO-, foram considerados os menos reativos de todos os derivados do cido carboxlico. A eletrlise de Kolbe funciona justamente com estes sais; o contra-on geralmente Na+. Como todos os processos eletroqumicos, a eletrlise de Kolbe funciona por transferncia de eltrons singulares (SET). Como o substrato j um nion, ento a retirada de um eltron (= oxidao, sempre decorrendo no nodo) fornece um radical neutro. Os radicais sem carga podem ento aproximar-se, sem repulso eletrosttica, perder CO2 e reagir sob dimerizao. Alm deste, existem outros aspectos nessa sntese, diferentes das demais degradaes discutidas acima: 1. No h reagente qumico. Este papel cumprido por um eletrodo inerte. 2. No h rearranjo no esqueleto carbnico por que no h sextetos de eltrons (os tomos oxignios destes radicais tm na verdade um alcance de 7 eltrons). 3. A cadeia carbnica do sal diminuda por um carbono, como tambm nos exemplos acima. Porm, os radicais formados recombinam imediatamente, formando o dimero, R-R.
O nodo: 2 R C O- 2 e-

O 2 R C O
- 2 CO2

2 R

Ctodo:

2 H2O

+ 2 e-

2 OH-

+ H2

O rendimento do produto dimerizado, R-R, alto porque no h reao mais rpida do que a recombinao de radicais (ver p. 62). A dimerizao dos radicais ocorre diretamente na superfcie do nodo. Sob condies que sero discutidas no contexto de oxidao (p. 663) os radicais R, em vez de estabilizar-se por dimerizao, podem tambm reagir com heterotomos, caso estes estiverem presentes na soluo.

5.4.5

A reao de Hell-Volhard-Zelinsky

Esta reao de grande utilidade na qumica preparativa. Seletivamente em posio ao grupo carboxila introduzido um halognio, bromo ou cloro. 394

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta -halogenao funciona ao tratar cidos carboxlicos com excesso de halognio e quantidades catalticas de fsforo vermelho. Numa etapa prvia forma-se o haleto de fsforo (III). Este reagente substitui o grupo hidroxila e fornece o brometo de acila (p. 355):
+ PBr3 - PBr2(OH)

O R CH2 C Br Tautomeria R CH C

OH Br

R CH2 COOH

+ Br2 - Br-

Br R CH C O H Br
- H+

R CH2 COOH

Br R CH C

Br R CH C

O Br

OH Produto final

Observao: aqui no se trata de um processo radicalar, mas sim, de uma adio inica do bromo Br+ na dupla ligao da forma enlica (ver p. 400). A disponibilidade do "Br+" assegurada pela presena do cido de Lewis, PBr3 (compare p. 294). Os cidos -halogenados, por sua vez, so reagentes muito versteis, como se v no prximo esquema reacional. A primeira etapa de cada caminho representa a troca do halognio por um outro nuclefilo.

395

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2C CH COOH cido carboxlico ,-insaturado

+ H+ - H2O

H 3C

CH COOH

H3C

CH COOH

OH cido -hidroxi carboxlico


+ NaSH + NaOH - NaBr - NaBr

SH cido -mercapto carboxlico

CN H3C CH COOH cido -ciano carboxlico (malonitrila)


+ NaCN - NaBr

H 3C

CH COOH

Zn R CH O H2O

CH3 R CH C COOH cido carboxlico ,-insaturado de esqueleto ampliado Sntese de Reformatzky

1) + OH- ; + H2O ; - NH3 2) + H+

Br cido -bromocarboxlico
+ NH3 - HBr

celulose [OH-]

COOH H 3C CH COOH cido 1,3-dicarboxlico (= cido metil-malnico) H2N

COOH CH CH3 D,L-alanina (-aminocido)

celulose-O CHR COO(carboximetilcelulose = espessante, emulgador, colide protetor)

Um destes caminhos, porm, segue um outro princpio mecanstico. A reao conhecida como sntese de Reformatzky, conforme a definio dada no captulo 6, uma condensao carbonlica. A ativao do componente nucleoflico, porm, diferente das descritas no cap. 6, portanto ser discutida aqui. A reao de Reformatzky funciona especialmente bem com -bromosteres. a alta afinidade do zinco pelo bromo que faz esta reao alcanar altos rendimentos. Mecanismo: A reao de Reformatzky um acoplamento redutivo, no qual o zinco metlico tem o papel de inverter a polarizao no substrato -bromado in situ. Enquanto o carbono na molcula de partida altamente positivado (ele tem dois vizinhos retiradores, o Br e o grupo carboxila), o zinco produz um carter aninico neste mesmo carbono! Uma inverso semelhante, tambm conhecida como "Umpolung" (do alemo), observada no preparo do reagente de Grignard, onde o carbono do substrato R-X positivado e no produto R-MgX negativamente polarizado. As condensaes apresentadas no captulo 6, por outro lado, funcionam via ataque do aldedo ao -carbono negativado do composto carboxlico ou carboxilato, devidamente enolizados. Sobre a formao e a estrutura do complexo intermedirio organo-zinco se sabe pouco; provavelmente uma SET do zinco para o substrato, percorrendo estados radicalares; existem evidncias de um complexo dimrico organo-zinco. O carbono eletroflico de um aldedo pode condensar-se com o carbono negativado do complexo metlico, liberando ao mesmo tempo o zinco. Resulta disso o composto hidroxi que raras vezes pode ser isolado (em analogia condensao cida de aldedos que no pra no produto do aldol, ver p. 455). Ele desidrata facilmente e fornece o composto

396

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

carboxlico ,-insaturado, no exemplo a seguir o ster ,-insaturado. Pode-se afirmar que a reao de Reformatzky funciona porque o reagente organo-zinco reage somente com aldedos e cetonas, mas no com steres nem com -bromosteres. Este fato crucial para o funcionamento da sntese porque, caso contrrio, a formao do complexo organo-zinco seria acompanhada pela autocondensao do -bromoster. Embora parea um mtodo perfeito para produzir novas ligaes carbono-carbono, a sntese de Reformatzky no livre de desvantagens: como muitas outras reaes organometlicas, esta tambm percorre etapas altamente exotrmicas, com perodo de induo. As manchas pretas de Zn, nos tetos em certos laboratrios, so testemunhos do difcil manuseio e os perigos latentes desta reao. O uso de co-catalisadores organometlicos promete melhoramentos na sntese de Reformatzky 259.
CH3 Br CH
+

"Umpolung" COOR
Zn

BrZn

CH3 CH

COOR

R CH O H2 O - ZnBrOH

H CH3 R C CH OH COOR

Eliminao - H2O CH3 R CH C COOR

5.5

Aldedos e Cetonas

Os focos principais deste livro so a reatividade qumica e o mecanismo da reao, enquanto a organizao por substncias e reagentes fica em segundo plano. Sendo assim, os diferentes mtodos para produzir aldedos e cetonas so dados a seguir, de forma resumida, indicando apenas o captulo onde sero discutidos.

5.5.1

Sntese de aldedos
Oxidao de alcois primrios, usando meios oxidantes seletivos. Reagentes: PCC (piridina + HCl + CrO3, ver p. 647) ou reagente de Collins (CrO3 2 piridina, ver p. 647). Quebra oxidativa de glicis. Reagente: Pb(OAc)4 em meio aquoso (ver p. 651). Ozonlise de olefinas, seguida por degradao redutiva. Reagente: O3 e Zn/AcOH (ver p. 248) Oxidao de cadeias laterais em compostos aromticos. Reagente: SeO2 (ver p. 639)

a) Sntese por oxidao (ver p. 638)


259

J. D. Parrish, D. R. Shelton, R. D. Little, Titanocene(III)-Promoted Reformatsky Additions Org. Lett. 5 (2003) 3615-3617.

397

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Hidrlise de di-haletos geminais, R-CHX2 (ver p. 638).

b) Sntese por reao com organometlicos:

com reagente de Grignard. Substrato: ortoster do cido frmico (ver p. 436)

c) Sntese por reduo


Reduo de Rosenmund. Substrato: cloreto carboxlico; reagente: H2 e catalisador de Pd, desativado com BaSO4 (ver p. 614) Reduo de Stephen. Substrato: nitrila; reagente: SnCl2 em ambiente cido (ver p. 615) Reduo com LiAlH(OC(CH3)3)3. Substrato: cloreto carboxlico (ver p. 614)

d) Sntese por substituio eletroflica aromtica (substrato = aromtico rico em eltrons)


Reao de Gattermann. Reagentes: cianeto metlico e um cido de Lewis (ver p. 304) Reao de Gattermann-Koch. Reagentes: cido clorossulfnico e cido frmico (ver p. 304) Reao de Vilsmeyer. Reagentes: DMF e cloreto de fosforila (ver p. 304) Sntese de Reimer-Tiemann. Reagente: KOH em clorofrmio (ver p. 312)

5.5.2

Sntese de cetonas

a) Sntese por oxidao


Oxidao de alcois secundrios. Reagente: CrO3 ou KMnO4 (ver tambm snteses indicadas no item 9.7.2) Ozonlise com degradao redutiva. Reagente: Zn em AcOH (ver p. 248) Oxidao de Oppenauer. Substrato: lcool secundrio; reagentes: alcxido de alumnio e uma cetona de sacrifcio em excesso (ver p. 604)

b) Sntese via compostos organometlicos (ver p. 377)


Reao de Grignard com nitrilas (ver p. 615) Tratamento do cloreto de acila com compostos organo-cdmio (ver p. 615)

c) Sntese por substituio eletroflica aromtica:


Acilao de Friedel-Crafts. Reagentes: cloreto de acila ou anidrido carboxlico, e o cido de Lewis AlCl3 (ver p. 297) Sntese de Hoesch. Reagentes: cianeto orgnico e um cido de Lewis (ver p. 304)

398

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

d) Sntese por descarboxilao: Substrato: -cetoster; hidrlise e decomposio trmica (ver p. 462). e) Sntese por adio radicalar em olefinas: Reagente: aldedo (ver p. 79).

5.5.3

Estrutura eletrnica e reatividade dos compostos com grupo carbonila

O carbono do grupo carbonila tem hibridao sp, da qual resulta uma geometria plana e ngulos de aproximadamente 120 entre ele e dois dos seus vizinhos. Devido polarizao do grupo carbonila, + no carbono e - no oxignio, se abrem principalmente trs caminhos para reagir: 1. Eletrfilos podem atacar o oxignio do grupo carbonila 2. Nuclefilos podem atacar diretamente o carbono do grupo carbonila 3. O efeito retirador de eltrons do grupo carbonila, aumenta a acidez e facilita a substituio de hidrognios em posio . A primeira possibilidade rpida e reversvel. Portanto no tem importncia preparativa, mas representa uma forma importante de ativao (isto , protonao, catlise cida) para um subsequente ataque nucleoflico no carbono do grupo C=O+-H. Aqui j se v: as reaes dos aldedos e cetonas podem ser catalisadas por cidos e tambm por bases. A catlise cida ocorre no oxignio e aumenta indiretamente a carga parcial positiva no carbono, o que facilita o ataque posterior do nuclefilo. Em ambiente bsico, por outro lado, tem-se nuclefilos bastante fortes. Eles conseguem atacar diretamente o carbono do grupo C=O, enquanto a carga negativa se localiza no oxignio. mostrada abaixo a sequncia de reatividade de diferentes compostos com grupo carbonila frente nuclefilos. Ela se explica pelos efeitos, indutivo (I) e mesomrico (M), do grupo vizinho:
O R C Cl Efeitos eletrnicos: -I > +M -I > +M Referencial + I; -M +M > -I +M >> -I > R C O C O R O > R C H O > R C CH3 O > R C O R O R C N R R O

Um catalisador cido consegue protonar o oxignio da carbonila e provoca o deslocamento do respectivo composto para a esquerda desta sequncia. A catlise por bases fortes, por outro lado, no influencia na reatividade do grupo carbonlico. Ela leva apenas desprotonao da posio do grupo carbonila, ento catalisa a formao do enolato. Este caminho, que corresponde ao ponto 3 da lista acima, de suma importncia para todas as reaes de condensao, apresentadas no captulo 6 (ver p. 454).

399

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.5.4

A tautomeria ceto-enlica

"Tautomeria" a expresso para o deslocamento reversvel de um prton e uma ligao ao mesmo tempo. Ela no uma mesomeria, mas sim, um verdadeiro equilbrio entre dois compostos isomricos. Tautomerias so bastante comuns na qumica orgnica. Alm da tautomeria entre ceto e enol se observa este tipo de isomerizao em:

azometina (= imina = base de Schiff) amida (ou lactama) endiol nitro nitroso

enamina (ver p. 411)

cido imido carboxlico (ver p. 100)

-hidroxicetona (acares; grupo "reduton" da vitamina C; p. 81)

aci (ver p. 665) oxima (aldoxima ou cetoxima) (ver p. 100 e 426) carbiminodiol (p. 349)

cido hidroxmico

Formas da catlise da tautomeria ceto-enlica O seguinte esquema deixa claro que tanto cidos quanto bases conseguem catalisar a tautomeria. Um resumo da acidez de diversas classes de compostos ornicos, entre outros, da cetona e de sua espcie protonada, encontra-se no anexo 2 deste livro (p. 898).
O R CH C H R CH C forma ceto
- H+ +

O R CH C
+ H+ - H+

- H+ + H+ + H+

nion enolato

OH R CH C

- H+

OH R CH2 C R CH2 C

OH

+ H+

forma enol

Ction carbnio (oxnio)

No s as formas ceto e enol tm importncia na reatividade desta classe, mas tambm os intermedirios. No caminho da catlise bsica, por exemplo, observamos um carbnion em posio ao grupo C=O que estabilizado por mesomeria com o enolato. Essa a forma que reage mais facilmente com eletrfilos, dentre os quais o carbono positivado de outro grupo C=O o representante mais famoso (contedo principal do captulo 6). Alm de ser intermedirio reativo, o on enolato pode tambm ser ligante em complexos de metais nos quais funciona como quelato bidentado. De qualquer maneira, seja catlise cida ou bsica, a tautomeria passa por uma forma intermediria com carga. Portanto pode-se afirmar que a polaridade do ambiente (solvente, teor de gua, presena de sais) acelera esta reao.

400

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

No havendo particularidades estruturais no substrato, a forma ceto dominante neste equilbrio 260. Por exemplo, apenas 0,00025% da acetona est presente na forma enlica, temperatura ambiente e na ausncia de metais a serem complexados. Apesar desta posio desfavorvel no equilbrio, a forma enlica j foi comprovada por vrios mtodos, em todos os compostos que tm um grupo carbonila e pelo menos um hidrognio em posio :

A espectroscopia r.m.n. revela uma posio especial dos sinais 1H ( de at 17 ppm). Deslocamento das bandas de absoro no espectro infravermelho. O composto carbonlico troca H por D na posio , ao expor a D2O ou C2H5OD. Pode-se adicionar bromo na dupla ligao da forma enlica.

A velocidade com que ocorre esta troca de hidrognio, entre oxignio e carbono surpreendentemente baixa. Assim, em muitos compostos com grupos carbonilas possvel determinar o teor em forma enlica, por titulao com Br2. A reproduo do enol pelo equilbrio dinmico dentro do tempo experimental desprezvel (ver as constantes de velocidade, listadas na Tabela 26, na p. 505), desde que a titulao for feita no banho de gelo - recomendado abaixo zero graus.
forma enlica: O H CH C Br Br forma ceto: O CH2 C + Br2 no h reao
- Br-

O H CH C + Br Br

OH CH C Br
- HBr

O CH C Br

Ao contrrio da adio de bromo em alquenos, essa reao no pra na etapa do aduto dibromo, mas elimina espontaneamente HBr (= eliminao ). Desta forma permanece apenas um tomo de bromo (aquele em posio ) no produto bromado do enol. Como essa bromao inclui uma etapa de desprendimento de uma molcula de cido bromdrico, a quantidade em enol pode ser facilmente determinada por titulao cido-base. Todavia, uma titulao desta deve ser executada no mnimo tempo possvel, para no se correr o perigo de uma sobreestimao do enol, devido a uma enolizao repetida do produto monobromado, -CHBr-C=O -CBr=C-OH, que iria adicionar uma sobretaxa de bromo.

Isso no vale, explicitamente, para os fenis nem para os compostos 1,3-di-carbonlicos, como ser mostrada no cap. 6.5.1

260

401

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Observao: no cido carboxlico tambm pode-se discutir uma tautomeria. Porm, a adio de bromo no funciona to facilmente porque a densidade eletrnica neste enol muito baixa. Portanto, a -bromao precisa da presena de um catalisador (ver reao HVZ, p. 394).

5.5.5

Reaes de substituio em aldedos e cetonas

As reaes de substituio do oxignio da ligao C=O por um outro carbono C, formando C=C, ocorrem via complexos com heterotomos do terceiro perodo (S, Si, P, tambm Ti). Portanto, essas reaes, cujo prottipo e a famosa reao de Wittig, ser discutida separadamente no captulo 10 (vista geral na p. 832; ver tambm na p. 474). Uma outra substituio, C=O C=N-, realizada na formao da hidrazona (ver p. 410 e nota de rodap na p. 375). Esse derivado tem importncia na qumica analtica, por ser de cristalizao fcil. O produto da substituio por amnia leva a compostos instveis que podem ter significado como intermedirios ("imina", ver p. 408; tambm na condensao de Mannich, pp. 303, 415 e 491). O significado das bases de Schiff, cuja estrutura geral R2C=N-R, discutido na p. 413. Bem mais importantes do que as substituies so as adies no grupo carbonila, conforme apresentadas a seguir.

5.5.6

Reaes de adio no grupo C=O

A adio em aldedos e cetonas leva a um composto com carbono sp, que mais estvel do que foi visto nos cidos carboxlicos; l, com exceo dos ortosteres, os produtos de adio no grupo carboxila sofrem decomposio imediata (ver p. 353) e a instabilidade do carbono sp foi explicada com base nos dois grupos fornecedores de eltrons (fortes efeitos +M) que aumentam a densidade eletrnica no carbono a um grau que facilita o abandono de um deles. Alm disso, no podemos esquecer uma estabilidade extra que se d, no caso do carboxilato, por mesomeria. Portanto, como apresentado al, a sequncia reacional foi, inevitavelmente, adio eliminao. Importante que o nuclefilo ataca o carbono positivado do grupo carbonila, num ngulo especfico, conhecido como ngulo de Brgi-Dunitz. Ele , no caso ideal, de 107, mas pode ser variado dentro dos limites de 95 a 105, quando for preciso para atribuir reatividade do nuclefilo atacante, a grupos carbonilas em sistemas mais complexos. claro que o ngulo exato depende tambm da natureza e do tamanho do nuclefilo, mas em princpio uma propriedade intrnseca do grupo carbonila que se deve posio dos lobos do orbital molecular * (= LUMO). Compare tambm o dito na abordagem da induo assimtrica, p. 229 261.

261

Este ngulo de ataque um dos fundamentos da teoria de Felkin e Nguyen Trong Anh, que refinaram as regras de Cram da "induo assimtrica". Ver "Induo assimtrica", na p. 229.

402

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nu107 R2 R1 C O

Reao com H2O: H formao do hidrato, um diol geminal. A formao reversvel e rpida. A maioria dos compostos carbonlicos forma, mesmo com excesso de gua, apenas uma pequena porcentagem do seu hidrato. Somente na presena de grupos fortemente retiradores de eltrons no esqueleto do composto carbonlico, o hidrato pode-se tornar a forma mais dominante. Um bom exemplo o cloral (produzido em escala industrial, por introduo de cloro em lcool etlico; usado como tranquilizante):

Cl Cl C C Cl Cloral

O H

Cl OH + H2O K = 2,7.104, a 20 C Cl C C OH Cl H Cloralidrato

Reao com ROH: Na reao 1 : 1 formam-se hemiacetais, catalisada tanto por cidos quanto por bases. Em geral os hemiacetais so bastante sensveis hidrlise independente do pH e/ou outros sais presentes na soluo. O aldedo e (mais difcilmente) a cetona tambm podem reagir com duas molculas de lcool, formando o acetal ou cetal, respectivamente. Na adio da segunda unidade alcolica, apenas cidos tm atividade cataltica. Mais corretamente, trata-se de uma catlise especfica do H+: o grupo hidroxila protonado e pode ser abandonado em forma de gua. Esta etapa mais lenta do que a subsequente adio do segundo lcool no carboction. Portanto, a sntese mostra as dependncias tpicas de SN1.

O CH2 C

+ CH3OH

OH CH2 C

+ CH3OH Catalisador: somente H+

OCH3 CH2 C OCH3 acetal / cetal

Catalisador: H+ ou OH-

OCH3 hemiacetal / hemicetal

aldedo / cetona

Observao: para evitar a formao de -haloteres, o cido HX usado na sntese do acetal deve ter um nion X- no nucleoflico. Isso o caso, por exemplo, em HSO4-, H2PO4-, TsO-

403

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

, mas no em Cl- ou Br- cuja nucleofilia j considervel. Um outro benefcio destes cidos, H2SO4, H3PO4 e TsOH, o seu papel como retirador de gua: todos eles so higroscpicos. Ao retirar a gua do sistema eles ajudam deslocar o equilbrio da acetalizao para o lado direito. Em casos mais difceis, onde a cetona de partida tem grupos volumosos ou fornecedores de eltrons, a etapa da formao do cetal a partir de lcool e H+ pode ser insatisfatria ou mesmo impedida. Nestes casos se aplica com mais sucesso o ortoster do cido frmico (com catalisador NH4Cl), a partir do qual a transalcoxilao possvel (compare p. 380). A formao de acetais representa o mais importante mtodo de proteger o grupo carbonila (ver tambm o grupo protetor THP, p. 499). Para este fim o glicol, HO-CH2-CH2-OH, um lcool bastante apropriado. Com esse diol forma-se um cetal/acetal cclico, com rendimentos melhores e velocidades maiores do que com dois alcois R O simples. Isto se deve entropia S e entropia de ativao S, C respectivamente. Lembre-se que no caso de alcois simples se unem trs O molculas; no caso do glicol somente duas, para formar o acetal. Pela nossa surpresa, a polarizao no carbono do acetal permanece como j era no composto carbonilado de partida: no acetal tambm temos C+. Prova disso a reatividade dos acetais frente alilsilanos e vinilsilanos; ver p. 824. Enquanto os acetais/cetais so bastante resistentes frente reagentes bsicos, a reconstituio do grupo carbonila muito fcil: a hidrlise em cidos minerais diludos branda e quantitativa. Comparamos mais uma vez os aldedos/cetonas com os cidos carboxlicos. A estrutura mais comparvel aos acetais o ortoster. Interessante a grande semelhana destes compostos, em termos de estabilidade e funo estratgica na sntese (embora o acesso ao ortoster bastante diferente; ver p. 379). Aproveitamos mais um pouco do assunto "proteo via acetal". Quando observar a reao, desta vez do ponto de vista do lcool, podemos afirmar que um diol com grupos -OH vicinais especialmente adequado para a formao do acetal. Basta acrescentar um aldedo ou uma cetona, para que se feche o ciclo de 5 membros (estvel!) do acetal, conforme a frmula acima. Na prtica usa-se a cetona mais barata e acessvel - a acetona. Os substratos a serem protegidos so abundantes: lembre-se que todos os acares e carboidratos naturais contm estes grupos de -OH vicinais. Sendo assim, a seguinte estratgia de proteo muito bem vinda e bastante usada pelo qumico de substncias naturais (ver tambm a sntese da vitamina C, p. 228):
O OH + OH H3C CH3 [H+] O

O C CH3 CH3

404

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Os grupos -OH so perfeitamente protegidos contra qualquer atacante eletroflico, desde que o ambiente seja de pH > 7. Quando mudar para ambiente cido, a acetona protetora clivada com facilidade (HCl diludo, 50 C, 20 h). A formao e quebra de acetais um processo fundamental na natureza. As plantas armazenam grande parte da energia, proveniente da fotosntese, em forma dos carboidratos amilose, amilopectina (juntos formam o "amido") e da celulose - materiais polimricos cujos monmeros de glicose so interligados por ligaes acetais (aqui chamadas de "ligaes glicosdicas"). A quebra destas ligaes glicosdicas ocorre nos estmagos dos animais (ambiente cido!) 262 e tambm nos digestores da indstria de madeira, onde hidrlise parcial leva celulose crua. Tudo isso nada outro do que a hidrlise das ligaes acetlicas, reformando alcois, aldedo e cetona. Alm de hemiacetal e acetal existe uma terceira forma de ligao entre lcool e aldedo/cetona, que tem igualmente a funo de proteger: a combinao com a forma enlica, formando um enolter (mais conhecido como "vinilter"), conforme descrito na reao abaixo. Os enolteres podem ser isolados e purificados. Eles so estveis porque a tautomeria para a forma ceto/aldo est impedida. A fixao na forma enlica provoca ento um reforo de todos os efeitos que esta forma confere s posies e do composto carbonlico. Especialmente o ataque por eletrfilos em posio facilitado (este efeito ainda mais pronunciado em enaminas, ver p. 413). Os vinilteres em outros contextos: Polimerizao vinlica e formao de polivinilteres e polivinilalcois (p. 77); O Tetrahidropirano (THP) um enolter cclico; ele tem importncia como grupo protetor para alcois (p. 499). Mtodo padro de preparo de enolteres:

OCH3 R CH2 CH OCH3

Piridina, H3PO4 - CH3OH

R CH CH O CH3 Enolter (= vinilter)

A abstrao de metanol a partir do acetal representa uma eliminao . Para facilitar a desprotonao decorrendo em posio se aplica uma base, favoravelmente piridina. Sobre a utilidade dos enolteres como ativadores da posio em cetonas, estabilizadores de cianidrinas (p. 406) e o seu papel de protetor do grupo -OH, aps a reao com mais uma unidade de lcool, ver p. 499.

262

Embora de ter estereoqumica diferente, as ligaes glicosdicas so idnticas, na celulose e no amido. O fato de o estmago humano consegue digerir o amido, mas no a celulose, tem sua explicao na incompatibilidade das nossas enzimas com a ligao "-glicosdica", mas tambm na alta cristalinidade e estabilidade da estrutura terciria da celulose.

405

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com R-SH: Mercaptanos reagem, melhor ainda do que os alcois, com aldedos e cetonas formando tioacetais bastante estveis. Eles at so resistentes frente cidos minerais diludos (sob estas condies os cetais hidrolisam-se com a maior facilidade). Portanto, os tioacetais so excelentes grupos protetores para a funo carbonila e atendem a condies reacionais mais variadas do que os acetais. Quando utilizados com esta finalidade, o enxofre pode ser retirado por Hg2+, sob condies especialmente suaves, reconstituindo o aldedo / a cetona, com rendimento excelente. Outras aplicaes dos tiocetais/tioacetais: Ao tratar o tiocetal/tioacetal com nquel de Raney e H2 ocorre a reduo total para o hidrocarboneto (ver p. 611). A polarizao positiva do carbono aldedico pode ser convertida em um carbnion! Da se abrem inmeros caminhos para aumentar o esqueleto carbnico, j que esse carbnion reage com os mais diversos sntons de carbono positivado. Para conseguir esta "Umpolung", o tioacetal deve ser tratado com bases muito fortes (ver estratgia de Corey e Seebach, p. 566 em diante). Contudo, os tioacetais so compostos intermedirios muito versteis. Reao com NaHSO3: A reao de compostos carbonlicos com hidrogenossulfito (= bissulfito) de sdio reversvel. Representa um bom mtodo para purificar aldedos e cetonas lquidos, que como tais so de purificao difcil, enquanto os adutos do bissulfito so slidos que podem ser facilmente recristalizados. Restrio: somente aldedos e metilcetonas formam adutos cristalinos do hidrogenossulfito, que so suficientemente estveis para este procedimento. O R C O R C SO3H OH R C SO3 Na+

+ NaHSO3

Aldedo ou metilcetona (lquido)

-hidroxissulfonato (cristalino)

Reao com HCN: A formao de cianidrinas (ver tambm p. 499) ocorre mais facilmente em soluo aquosa de pH ligeiramente bsico. Ao operar com pH muito alto (> 10), o rendimento cai drasticamente. Ainda poir seria um pH muito baixo (< 3), devido ao desprendimento de gs ciandrico (perigo!). A reao reversvel, enquanto a sua velocidade aumenta com a concentrao de OH-:

406

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R C H Aldedo

C N

O R C C N H

+ H2O - OH-

OH R C C N H Cianidrina

A adio de cianeto em benzaldedo, formando a nitrila do cido proveniente da amndoa, pode ser catalisada pela enzima emulsina, que se encontra no extrato de amndoas amargas. Forma-se o enancimero L em 100% ee (isto um exemplo para catlise assimtrica, compare p. 232): CN HO C H + C6H5 CN H C OH C6H5

H O

CN- , H+ Emulsina

Benzaldedo

L-(+)-nitrila do cido de amndoa

Uma outra aplicao interessante das cianidrinas descrita a seguir, tendo em vista a expanso do anel em cetonas cclicas (a prpria cetona cclica pode ser obtida por um dos mtodos descritos no item 6.3.1; a segunda etapa uma reduo descrita na p. 584, a terceira o rearranjo de Wolff descrito na p. 387):
O
KCN pH = 4

OH CN
H2 / PtO2

OH NH2
NaNO2 AcOH / H2O

Reao com alquenos: A adio de um aldedo ou uma cetona a uma dupla-ligao C=C sob catlise cida conhecida com reao de Prins 263. A espcie eletroflica , evidentemente, o composto carbonlico protonado. O alqueno no precisa ser especialmente rico em eltrons ou polarizado. A nica restrio para um bom funcionamento que o alqueno no seja muito ramificado - por motivo estricos e devido ao perigo de se polimerizar o alqueno por iniciao catinica (ver p. 167). Note-se que, ao empregar um excesso de aldedo, podem ser adicionadas duas unidades do aldedo:

263

D.R. Adams, S.P. Bhatnagar, The Prins-Reaction, Synthesis 1977, 661.

407

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H C C + HO C R C HO

H C C R
R + H+ - H+ R C O

R Aldedo/cetona protonado C

(adio de segunda unidade de aldedo/cetona)

C C R

H R OH O R R O R 1,3-dioxano R

lcool allico

A reao de Prins naturalmente no uma sntese muito limpa, mas tem importncia industrial, para se obter o isopreno, o monmero da borracha natural: a adio de duas unidade de formaldedo ao isobutileno fornece o 4,4-dimetil-1,3-dioxano. Sua decomposio trmica no catalisador de fosfato de clcio rende o isopreno em 77%. CH3 C CH2 + 2 H2C O CH3 Isobuteno
H2O, H+

O O

[Ca3(PO4)2]

CH3 CH2 C CH CH2 Isopreno

- H2O; - H2C=O

Ateno: Um outro produto se obtm a partir destes mesmos reagentes, quando aplicados sob condies radicalares (reao de Paterno-Bchi, ver p. 79).

5.5.7

Adio de nitrognio bsico

A adio de nitrognio ao grupo C=O a reao precursora da substituio total do oxignio pelo nitrognio. A reatividade diferenciada destes compostos e aplicaes destes em snteses industriais justificam ento um tratamento separado desta reao de adio. Alm disso, os produtos da N-adio tm certa importncia para a caracterizao dos aldedos e cetonas. A maioria dos adutos mencionados abaixo slida, temperatura ambiente.

408

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com NH3: No caso do aduto simples forma-se aldeidamnia, -CH(OH)NH2, que bastante instvel. Ao trabalhar sob excluso de gua, isto , com gs NH3 seco em soluo etrica, a aldeidamnia pode desidratar para a aldimina, R-CH=NH. A aldimina, por sua vez, bastante reativa e se estabiliza por trimerizao ou polimerizao (massa molar descontrolada). No caso do acetaldedo se tem: NH 3 H3C C H Acetaldimina H3C H N C H CH3 ou

HC HN

CH NH

CH3 CH NH x

CH3

(No confunda este produto cclico com a melamina, por sua vez o produto de condensao da uria, ver p. 328) No caso especial do formaldedo a reao prossegue at a hexametilenotetramina. Este produto conhecido como urotropina, e acha uso em reaes onde uma liberao controlada de formaldedo e/ou amnia desejada 264.

N O 6 H C H + 4 NH3 N N Urotropina N + 6 H2O

Reao com aminas primrias: Aminas primrias, R-NH2, formam iminas que so apenas estveis quando a parte hidrocarbnica do composto carbonlico for aromtica. Em geral, a estrutura R-CH=N-R denominada base de Schiff.

264 Lembra-se da importncia da urotropina, na marcha sistemtica da separao de ctions, onde um grupo de metais (Ga, Fe, In, Al, Be, Cr, U, Zr, Ti e La) pode ser seletivamente precipitado em forma dos seus hidrxidos, devido ao pH bem controlado (= liberao de NH3 aos poucos).

409

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com aminas secundrias: Aminas secundrias, R2NH, reagem com a forma enlica do composto carbonlico, formando uma enamina.

NR2 R CH C Enamina Sobre a importncia "cataltica" da enamina, ver pp. 413 e 496; sobre a possibilidade de formar o ction imnio, ver as pp. 415 e 491. Sobre a tautomeria enamina-imina, ver p. 412. Reao com hidroxilamina: Com hidroxilamina, H2N-OH, em ambiente neutro, formam-se oximas 265, R2C=N-OH, que tm certa importncia estratgica porque sofrem facilmente o rearranjo de Beckmann (ver p. 429). Reao com hidrazina: Com hidrazina, H2N-NH2, ocorre a condensao para hidrazona; ao usar um excesso de composto carbonlico, o grupo NH2 restante na hidrazona condensa com outro grupo carbonila, formando finalmente uma azina.
C O C O

N2H4 Hidrazina

C N NH2 Hidrazona

C N N C Azina

As hidrazonas tm aplicao na qumica analtica, onde tornam compostos carbonlicos em derivados menos volteis. Estes podem ser detectados e caracterizados com maior facilidade, por exemplo via espectroscopia UV-VIS. Em snteses, as hidrazonas tm relevncia na reao de Bamford-Stevens, levando a compostos vinlicos (com finalidade de serem polimerizados; ver p. 873), como intermedirios na reduo de Wolff-Kishner (p. 610) e no rearranjo de Beckmann (pp. 102 e 429).

Uma rota alternativa para oximas alifticas, a reao entre nitritos, orgnicos ou inorgnicos, com compostos de elevada acidez C-H. O ambiente geralmente aquoso e o catalisador um cido mineral. Essa reao referida em diferentes lugares de Organic Synthesis: Coll.Vol. 2 (1943) 202; Coll.Vol. 2 (1943) 204; Coll.Vol. 2 (1943) 363; Coll.Vol. 3 (1955) 191; Coll.Vol. 3 (1955) 513.

265

410

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com fenilidrazina, H2N NH Ar : A fenilidrazina, especialmente a 2,4-dinitrofenilidrazina, um reagente comum na qumica analtica dos compostos carbonilados. Os produtos da condensao com aldedos/cetonas, as fenilidrazonas, so compostos de fcil cristalizao. Assim, os aldedos e cetonas podem ser caracterizados pelo ponto de fuso, atravs dos seus derivados. O H2N NH C NH2 A semicarbazida (frmula acima) forma semicarbazonas, com a mesma finalidade que as fenilidrazonas.

5.5.8

Mecanismos da N-adio em aldedos e cetonas

Particularidades da adio de aminas primrias em aldedos/cetonas Todos os reagentes mencionados acima fora as aminas secundrias - podem ser generalizados pela frmula H2N-Y, j que reagem da mesma maneira com o grupo carbonila:
O R C H + H2N Y OH R C NH Y H N Y R C H Derivado da base de Schiff

[H+]

Elim.

- H2O

O pH no deve ser muito baixo, porque desta forma o nitrognio do reagente protonado e perde sua nucleofilia. Tambm no deve ser muito alto, onde a concorrncia do nuclefilo forte OH- se torna dominante. Para a maioria dessas reaes existe portanto um valor timo do pH que fica entre 5 e 9. A ltima etapa bastante facilitada por agentes dessecantes. Esta reao satisfaz todas as precondies para que ocorra em processos bioqumicos:

vivel em ambiente neutro, tem uma exotermia moderada, ocorre temperatura ambiente.

Deve-se ressaltar que carbonilas aminadas, ao serem tratadas cuidadosamente com cidos, formam o on imnio que apresenta uma srie de reaes subsequentes interessantes (ver como exemplo a sntese de Strecker, na p. 412). O nome base de Schiff j implica esta propriedade.

411

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Para a base de Schiff (= imina) existe uma forma tautomrica, a enamina. O mecanismo idntico ao da tautomeria ceto-enlica (ver p. 400): Tautomeria C C N H Imina (= base de Schiff) R C C N H Enamina R

O equilbrio atingido mais rapidamente do que o ceto-enlico; em casos gerais, a imina representa a estrutura dominante. As duas estruturas se destacam por terem reatividades diferenciadas, frente reagentes organometlicos que geralmente so bases e nuclefilos ao mesmo tempo. O carbono do grupo C=N da imina est sendo atacado por nuclefilos, tais como reagentes de Grignard ou organo-ltio. Por outro lado, na forma da enamina observamos reatividade do carbono em posio . Os mesmos reagentes organometlicos agem agora como bases, em vez de nuclefilos. Comparando a imina/enamina com com a cetona/enol, podemos afirmar que o carbono em enaminas aproximadamente 10 ordens de magnitude mais cido. Sendo assim, pode ser transformado com muita facilidade em uma espcie desprotonada e nucleoflica, fazendo reaes de condensao, entre outras 266. A desprotonao quantitativa por LDA leva ao aza-enolato que pode ser alquilado por haletos de alquila numa segunda etapa, uma reao elaborada por Corey e Enders 267 (compare tambm a estratgia de condensao mista, por desprotonao quantitativa, p. 502). Sntese de D,L-aminocidos, segundo Strecker uma estratgia antiga de se aumentar a cadeia carbnica por uma unidade, via adio do nuclefilo cianeto. A sntese de Strecker aproveita da situao deficitria em eltrons no ction imnio que assim consegue segurar firmemente o nuclefilo, CN-. A primeira etapa ento irreversvel. Sob estas condies se consegue a hidrlise posterior do grupo nitrila, feita em soluo cida, com bons rendimentos. Os reagentes tpicos da sntese de Strecker so (NH4)2CO3/HCN ou NH4Cl/KCN na primeira, e HCl concentrado na segunda etapa.
H R CH NH2 + CNCtion im nio R C NH2 CN - aminonitrila
[ H2O ; H+ ]

H R C NH2 COOH - aminocido (racemato)

H R C NH3 COO

266

Ver estratgia de estabilizao da forma enlica, via enamina, pp. 496 e 497. A no ser confundida com a condensao de Mannich, p. 491, que ocorre em ambiente neutro a cido. 267 E.J.Corey, D.Enders, Chemische Berichte 111 (1978) 1337.

412

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Comparando-se os adutos do cianeto, uma vez no ction imnio, outra vez em aldedos e cetonas, pode-se afirmar que a -aminonitrila bem mais estvel do que a cianidrina, RCH(OH)CN (p. 406). A partir de cetonas, porm, mais difcil produzir aminocidos usando esta estratgia. O produto desta sntese, alis, muitas vezes ilustrado com os grupos NH2 e COOH. Isto no reflete a situao real, pois os aminocidos existem em uma proporo inferior a 1% nesta forma. Mais realstica a formulao com os grupos carregados, NH3+ e COO-. No caso especial dos aminocidos se estabeleceu a expresso betana para esta forma (o nome foi adotado da substncia natural, (CH3)3N+-CH2-COO-, encontrado no suco da beterraba, beta vulgaris, portanto, betana; compare nota de rodap 436 na p. 779). Outras snteses que ocorrem via compostos contendo a unidade C=N

As redues (nestes casos: transferncias de hidreto) de Leuckart-Wallach e de Wolff-Kishner, ambas incluem adutos de N-bases em compostos carbonlicos. Elas sero discutidas na p. 605. A metilao de aminas primrias (e secundrias) segundo Eschweiler-Clarke (p. 606); O ction imnio pode funcionar como eletrfilo frente aromticos ativados (aminometilao de Mannich, pp. 303, 415 e 491).

Particularidades da reao de aldedos/cetonas com aminas secundrias Aminas primrias, como vimos acima, podem substituir completamente o oxignio do grupo C=O, formando uma dupla ligao, C=N (iminas). O mecanismo uma adio do nuclefilo, seguida pela abstrao de gua numa eliminao . J na adio de aminas secundrias o nitrognio da amina somente estabelece uma ligao simples, por falta do segundo hidrognio no N. Mesmo assim, possvel abstrair gua ou, como ilustrado no esquema abaixo, uma amina. Esta vez a eliminao acontece entre os carbonos e fornece, de maneira inequvoca, a enamina. A precondio para esta reao que o composto carbonlico seja enolizvel, isto , disponha de pelo menos um hidrognio no carbono em posio . As frmulas mesomricas apresentadas abaixo deixam claro por que a forma da enamina est dominando a forma da imina: aqui a "imina" somente pode ser representada usando cargas o que termodinamicamente desfavorvel. Uma tautomeria entre as duas formas, como foi visto na p. 411, aqui no possvel, porque a esfera coordenativa do nitrognio j est completa.

413

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R CH2 C H + 2 HN

CH3 CH3

H
Benzeno - H2O

N(CH3)2 H Aminal N(CH3)2

R CH C

refluxo - HN(CH3)2

R CH CH N(CH3)2 Enamina

R CH CH N(CH3)2

As enaminas estabilizam ento a forma enlica e deixam a posio (em relao ao grupo carbonila; no esquema em negrito) rica em eltrons. A segunda estrutura mesomrica acima mostra claramente a alta densidade eletrnica neste carbono. Portanto, essas enaminas podem ser consideradas bons nuclefilos, enquanto suas qualidades como bases so apenas regulares. Neste fato se baseiam importantes estratgias para condensaes, onde esse carbono nucleoflico ataca um outro carbono +, tipicamente providenciado por um outro grupo carbonila intacto:

Condensaes mistas (ver p. 464), onde o carbono positivado, de outra molcula com funo carbonila, representa o eletrfilo (fraco). Condensao de Mannich (p. 491). Condensao com o carbono positivado em sistemas Michael (p. 527).

As enaminas se decompem ao serem expostas umidade. Alm disso, so muito sensveis frente cidos. Duas consequncias prticas resultam desta instabilidade: 1) O caminho de preparo descrito acima requer um separador de gua (ingls: dean stark trap), comumente usado em policondensaes e secagens azeotrpicas. Geralmente aproveita-se da propriedade de certos solventes orgnicos (benzeno, tolueno, xilenos, clorofrmio, CCl4) de formar a quente uma mistura azeotrpica com a gua, enquanto so imiscveis a frio. O processo fsico tambm conhecido como "destilao azeotrpica" ou "arraste azeotrpico". As enaminas trazem todos os pr-requisitos para serem bons grupos protetores para o grupo carbonila. A amina cclica piperidina mostrou-se especialmente adequada neste sentido (ver exemplo na p. 527).

2)

Na forma da sua enamina, o composto carbonlico pode ser submetido a uma grande variedade de reaes desde que sejam conduzidas em ambiente bsico - que o caso na maioria das reaes das condensao descritas no captulo 6 (especialmente pela estratgia descrita na p. 496), sem afetar o carbono do grupo carbonila. A hidrlise posterior da enamina, restaurando a carbonila, fcil e branda (tampo de acetato = pH 4-5, temperatura ambiente).

414

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

"Dean Stark Trap" para separar gua da mistura reacional via destilao azeotrpica. Os solventes de arraste devem ter densidade inferior da gua: benzeno, tolueno e os xilenos so muito usados. Formao do ction imnio a partir de aminas secundrias Aldedos alifticos que no possuem hidrognio em posio , obviamente no tm a habilidade de formar o enol. O exemplo padro o formaldedo, que discutido aqui porque tem grande importncia preparativa, especialmente na condensao de Mannich (ver p. 491 e 304). Em uma primeira etapa ele adiciona uma amina secundria, formando um semiaminal. Este, por sua vez, pode ser facilmente desidratado. O produto desta eliminao de gua o ction imnio (tambm usada a expresso "ction imnio", ver p. 826): O CH2 H NR2 HO CH2 R
Elim. - H2O

HNR2
pH 6

Formaldedo

CH2 Imnio

Na forma do ction imnio, a polarizao positiva do carbono do formaldedo aumentou e com isso tambm sua reatividade como "componente carbonlico (expresso definida na p. 482), o que pode ser verificado na condensao de Mannich (ver p. 491 e questo 7 na p. 539). Ateno: o efeito contrrio se obtm ao se converter o formaldedo com uma amina primria em uma base de Schiff, H2C=N-R. Neste caso, o nitrognio dispe de um par de eltrons livre que age com efeito +M sobre os seus vizinhos. Assim, o carbono torna-se menos positivado do que no aldedo livre, sendo, portanto, desativado na sua funo de 415

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

componente carbonlico. Neste efeito se baseia a condensao aldlica direcionada, estratgia estabelecida por Wittig (ver p. 495).

5.5.9

O papel de compostos carbonlicos em reaes multi-componente

Um campo cada vez mais amplo ocupam as reaes multi-componente 268. Todas tm em comum de funcionar com trs ou mais reagentes que podem ser misturados ("one-potreaction"). Mesmo assim, eles reagem de maneira inequvoca, ou seja, a sequncia reacional entre os componentes bem definida. Sendo assim, podemos cham-las de snteses convergentes feitas em um nico balo. Os compostos carbonlicos tm um papel importante em quase todas essas reaes multicomponente, portanto uma discusso desta classe de reaes se justifica nesta seo. Certamente uma das mais antigas reaes multi-componentes a condensao de Mannich (pp. 303, 415 e 491) que, devido s reatividades vantajosas de todos os participantes, pode ser realizada at sob condies fisiolgicas. Outros exemplos para reaes multicomponente so a sntese de aminocidos segundo Strecker (p. 412) e a reao de Kindler (ver tambm p. 660): O
130 C, 3 h

O N S + S8 + HN O

TsOH

Alm das duas snteses descritas a seguir, vale mencionar a reao de Biginelli 269, Bucherer-Bergs 270, Gewald 271, e tambm a historicamente importante sntese de piridina segundo Hantzsch 272. Todas elas representam estratgias importantes na sntese de compostos heterocclicos - alguns so heteroaromticos.

A. Dmling, Org. Chem. Highlights 5 (2004) April; A. Dmling, I. Ugi, Angew. Chem. Intl. Ed. 39 (2000) 3168. Monografia: Jieping Zhu, Hugues Bienaym, Multicomponent Reactions, Wiley-VCH 2005 269 H. Hazarkhani, B. Karimi, N-Bromosuccinimide as an Almost Neutral Catalyst for Efficient Synthesis of Dihydropyrimidinones Under Microwave Irradiation, Synthesis, 2004, 1239-1242 I. Cepanec, M. Litvi, A. Bartolini, M. Lovri, Tetrahedron 61 (2005) 4275-4280. S. V. Ryabukhin, A. S. Plaskon, E. N. Ostapchuk, D. M. Volochnyuk, A. A. Tolmachev, Synthesis, 2007, 417427. 270 A ciclizao de Bucherer-Bergs muito semelhante sntese de Strecker - sob adio de CO2. R. Sarges, S. W. Goldstein, W. M. Welch, J. Med. Chem. 33 (1990) 1859-1865 C. Montagne, M. Shipman, Synlett, 2006, 2203-2206. 271 A etapa central do mecanismo uma condensao de Knoevenagel. H. Zhang, G. Yang, J. Chen, Z. Chen, Synlett, 2004, 3055-3059. 272 Tambm esta sntese contm uma etapa de condensao do tipo Knoevenagel. Mecanismo: D. Pettersen, M. Marcolini, L. Bernardi, F. Fini, R. P. Herrera, V. Sgarzani, A. Ricci, J. Org. Chem. 71 (2006) 6269-6272. Artigo de reviso: R. A. Cherkasov and V. I. Galkin, Russ. Chem. Rev. 67 (1998) 857-882. G. V. M. Sharma, K. L. Reddy, P. S. Lakshmi, P. R. Krishna, Synthesis, 2006, 55-58.

268

416

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Uma variao da sntese de Wittig, adicionando uma amina primria, leva a um produto organofosforado estvel; a reao conhecida como sntese de Kabachnik-Fields 273 (ver p. 786). Reao de Ugi A reao de Ugi especial, sob vrios pontos de vista 274. O mais evidente o fato de que se usam quatro reagentes diferentes, um aldedo (1), um cido (4), uma amina (2) e uma isonitrila (3). Cada um destes compostos tem seu papel definido na cascata reacional onde a maioria das etapas podem ser denominadas de condensaes. Assim, o prottipo da reao de Ugi, conforme mostrado a seguir, referido na literatura como U-4CC (sendo abreviao para Ugi 4 Component Condensation). O produto final uma aminoacilamida. Esquema geral:
O R1 1 N R1 H R2 + H R2 + NH2 2 C N R3 3 + R4 4 OH O R4 R1 N R2 H O N R2 O R1 H N R3

-aminoacilamida

Mecanismo: Pode-se esperar um mecanismo inico nesta reao, pelo fato de que um solvente polar promove a reao. Esta considerada a diferena mais fundamental em relao reao de Passerini, que ser aprestentada a seguir. Alcois de baixa massa molar se mostram bons solventes (a no ser que a reao seja executada "em fase slida", ver abaixo). cidos de Lewis podem ajudar como catalisadores, caso a reao seja impedida pela presena de grupos R volumosos em um dos componentes. Os reagentes so aplicados em altas concentraes e sob refrigerao. O andamento da reao pode ser controlado com bastante facilidade; em poucos minutos, temperatura ambiente, a reao de Ugi prossegue at altos rendimentos. Em primeira instncia forma-se, alm da espcie eletroflica de imnio, um carboxilato que por sua vez representa um nuclefilo (fraco). uma reao cido-base e, portanto, um equilbrio dinmico. Em seguida a isonitrila entra em ao, atacando o carbono do on imnio:

S. Bhagat, A. K. Chakraborti, J. Org. Chem. 72 (2007) 1263-1270. L. Weber, K. Illgen, M. Almstetter, Synlett, 1999, 366-374. Uma aplicao interessante de microondas neste tipo de reao: H. Tye, M. Whittaker, Org. Biomol. Chem. 2 (2004) 813-815.
274

273

417

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

N R1 H R1 R2 + H

R2 + H R4

O OH

H R1 O

R2 + H R1 H N O R3 R4

O O

O NC + R3 R4 OH R4

N R2

Para maior esclarecimento, esta ltima etapa ser referida mais uma vez, indicando o movimento dos eltrons. A isonitrila 275 entra em ao com seu carbono nucleoflico. Essa reatividade pode ser vista mais claramente na segunda frmula mesomrica indicada a seguir. A aparncia de um zwitteron promovida pelo fato de que cada tomo ter um octeto de eltrons 276. Isoeletrnico ao monxido de carbono, o agrupamento RNC de geometria linear.

R3

N C

R3

N C

Frmulas mesomricas da isonitrila

Assim, a etapa central se explica como ataque nucleoflico da isonitrila, ainda apoiado pelos eltrons do carboxilato. (O carbono 1 da isonitrila, durante esta etapa, formalmente oxidado!) O produto desta instvel e sofre logo e irreversivelmente um rearranjo que pode ser descrito como migrao do grupo acila (oriundo da componente 4), para o nitrognio do componente 2:

Isonitrilas, tambm chamdas de isocianetos, so umas das substncias mais fedidas no laboratrio orgnico. Este fato certamente diminui o grau de popularidade da reao de Ugi. Isonitrilas so resistentes frente bases fortes, mas reagem com facilidade ao ser expostas a solues cidas, formando formamidas, ou at polmeros de estrutura m estudada. Sendo assim, a hidrlise cida um dos melhores mtodos de limpar um laboratrio deste contaminante de olfato. 276 O grupo isonitrila age tambm (e em analogia ao grupo nitrila), como retirador de eltrons sobre o grupo R3. Porm, esta reatividade no se efetua na reao de Ugi, ou seja, a ligao N-C3 no se quebra.

275

418

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H R1

R2 H C N R3
-

O O R4 H R1 H R3 N R4

O N H N R2 O O

R1 N R2 O R3

R4 R4

O N R2

R1

H N O R3

A etapa do rearranjo pode ser formulada por um estado de transio cclico de 5 membros, no qual o nitrognio nucleoflico consegue atacar o carbono do grupo carboxlico, num ngulo ideal (Brgi-Dunitz, ver p. 402):
R1 H N R3 R4 N R2 107 H O O

Na literatura ainda espalhada um rearranjo ("Rearranjo de Mumm"), que vai atravs de um estado de transio igualmente cclico e de 5 membros. Este, porm, no envolve o nitrognio proveniente do intermedirio imnio, mas apenas as partes provenientes da isonitrila e do carboxilato:
O C O C N R3 R4 O C N R3 O C R4

Em toda consequncia, no deve-se dar preferncia a este mecanismo, j que o produto deste no representa a ordem dos grupos R no produto corretamente e, alm disso, leva estrutura de uma imida - o que no o caso. Uma outra medida que eleva o rendimento desta reao acima do normal, se baseia numa tcnica nova que se aplica aqui com sucesso: possvel faz-la em fase slida, o que significa que um dos reagentes fixado num polmero polifuncional, a ser solto somente

419

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

aps todas as etapas mecansticas 277. Isto facilita bastante manuseio, limpeza e estabilidade do produto e abre caminho para automatizar a reao. Em analogia sntese de Merryfield de oligopeptdeos (p. 599), esta reao predestinada para a "qumica combinatria". Essa nova expresso implica a possibilidade de ter acesso a uma grande variedade de derivados, a base do mesmo tipo de reao. Isto pode ser verificado num clculo simples: ao variar os grupos R1 a R4, tendo apenas 3 alternativas em cada componente, j resultam 34 = 81 derivados! Finalmente, vale destacar que essa reao bastante acelerada quando est sendo conduzida no forno de microondas 278. Em poucos minutos se consegue um rendimento bom, permitindo desta forma a sntese de um grande nmero de derivados, em pouco tempo. Assim possvel fazer uma varredura (ingls: high throughput screening) de novos aminocidos e oligopeptdeos no-naturais, na busca de bioatividade medicinal. Entretanto, a reao de Ugi estereosseletiva ainda objeto da pesquisa atual. Uma variao desta reao providencia um caminho elegante, levando a um heteroaromtico bicclico que tem certa relevncia como antiinflamatrio 279. A reao pode ser chamada de U-3CC, onde falta o componente 2, a amina primria, que fez parte na condensao de Ugi clssica. O nitrognio aromtico da 2-aminopiridina assume o papel desta amina.
O R1 H NH2 N Imnio
H+
- H2O

R1 H N N H
CN R3

R1 R3 N C N N H

R1 R3 N N N

H R3 N H

R1 N N

Imidazo (1,2-a) piridina

Os intermedirios desta reao no so isolveis, porque a ciclizao ocorre com bastante facilidade. Isso uma caracterstica de todas as ciclizaes, uma vez que a entropia molecular no diminui tanto como numa reao intermolecular (ver cap. 6.3, para
277

P.Seneci, Solid-Phase Synthesis an Combinatorial Technologies, Wiley-VCH 2000. A.W.Czarnik (editor), Solid Phase in Organic Synthesis, Wiley-VCH 2001 278 C.S.Graebin, Quim. Nova 28 (2005) 73. 279 K.Groebke, Synlett (1998) 661.

420

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

explicao detalhada). A ltima etapa da cascata uma tautomeria que est deslocada para o lado direito, porque neste o sistema aromtico se estende sobre os dois anis. Reao de Passerini Muitas semelhanas com a reao de Ugi discutida acima, mostra a condensao de Passerini 280. As condies tpicas desta reao, porm, sugerem um mecanismo sincronizado, mais doque um mecanismo inico. A reao de Passerini ocorre melhor em solventes apolares, com os reagentes em altas concentraes e temperatura ambiente. uma reao de trs componentes: um cido carboxlico, um aldedo ou cetona e uma isonitrila; o produto uma -hidroxicarboxamida.
O R1 R2 C + N R3 + R4 OH O R4 O R 1 O R2 R3 N O

Mecanismo proposto: Um papel fundamental nesta reao tem a criao de ligaes de hidrognio, evitando assim a formao de intermedirios com cargas:
O + R1 R2 R4 O OH R1 R2 O O H O R4

O R1 R2

O + R4

C N R3 R1

O R2

O R4

C O N R3

H O O R1 R2 O N R3

R3 R4

O R 1 O

R2 R3 N O

A estereosseletividade da reao ainda no est bem entendida 281; a sua flexibilidade estrutural grande, com as excees de compostos com grupos R volumosos e cetonas , 280 281

C.K.Z.Andrade, S.C.S.Takada, P.A.Z.Suarez, M.B.Alves, Synlett (2006) 1539-41. P.R.Andreana, C.C.Liu, S.L.Schreiber, Org.Lett. 6 (2004) 4231-3.

421

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

insaturadas. Como a reao de Ugi, a sntese de Passerini tambm adequada para um planejamento combinatrio de snteses, busca de produtos bioativos.

5.5.10 Reaes redox dos aldedos e cetonas


Todas as reaes de oxidao e reduo em compostos carbonilados sero discutidas nas pp. 638 e 603, respectivamente. Excepcionalmente, discutida aqui a reao de Cannizzaro (1853) porque se trata de uma reduo e oxidao no mesmo composto. Este tipo de reao redox se chama desproporcionamento. A precondio para o funcionamento desta reao a ausncia de hidrognios em posio ao grupo carbonila. Tambm podemos formular assim: os aldedos que funcionam neste sentido no devem ser enolizveis. Caso contrrio, a condensao entre duas molculas (que assunto da seo 6.1.1) ocorrer preferencialmente. Esta restrio rigorosa se explica pela dificuldade da transferncia do hidreto, esboado na segunda etapa da reao a seguir. A reao de Cannizzaro bastante lenta, com a maioria dos aldedos.
O + OHH Benzaldedo OC H OH H

lento

COOH

O CH2

COO- + HO CH2 cido benzico lcool benzlico

O mecanismo desta reao bastante complexo. Experimentos em solvente deuterado comprovaram a ausncia completa do solvente, na etapa da transferncia do hidreto. Nestes termos pode-se entender o funcionamento da reao de Cannizzaro, at em ambiente aquoso. Um outro fator surpreendente foi a influncia, no apenas da concentrao de OH-, mas tambm do ction presente em soluo. Ca2+, Ba2+, e especialmente Tl+ mostram um melhor funcionamento do que Na+ ou K+ 282. Portanto se cr que a transferncia do hidreto acontece atravs de um complexo formado entre o metal (cido de Lewis) e duas molculas de aldedo. Desta forma, os ligantes aldedicos tornam-se mais pobres em eltrons, um fato que facilita a transferncia do H-:

Isso chama nossa ateno, ao usar uma soluo de formalina velha. Ela pode conter, alm de trimeros de paraformaldedo e polioximetileno, elevados graus de cido frmico (o metanol presente todavia, porque foi adicionado intencionalmente pela fbrica, devido ao efeito estabilizador). Portanto, sempre recomendado us-la recm destilada.

282

422

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R + C H O M OH

R C + H O

Complexo ativado

A reao de Cannizzaro aplicada - alm de formaldedo e isobutiraldedo - quase exclusivamente a aldedos aromticos. chamada reao de Cannizzaro cruzada quando for aplicada a dois aldedos diferentes (ambos sem -H!). Quando um deles o formaldedo, quase a totalidade do mesmo oxidado para o formiato, enquanto o outro aldedo reduzido (= mtodo suave para se sintetizar um lcool primrio). Reao de Tichtchenko Tambm essa reao representa um desproporcionamento. O reagente que desempenha o papel de reagente e catalisador o etxido de alumnio, Al(OC2H5)3. Como o etxido uma base mais forte do que OH-, o sistema deve ser anidro caso contrrio o reagente se desfaz imediatamente. O H3C C H Acetaldedo + + -OC2H5 H 3C OC OC2H5 H O H3C C+ H

O H3C C O C2H5 Etilacetato + H3C CH2 ORestituio do catalisador

Transferncia de Hidreto

A vantagem desta reao a possibilidade de execut-la mesmo na presena de hidrognios , o que impedido na reao de Cannizzaro. Ela tambm funciona, portanto, com aldedos alifticos. Por outro lado, a reao de Tichtchenko no funciona com compostos carbonilados duplamente ativados (ver p. 503). Uma aplicao industrial a sntese de acetato de etila, um importante solvente em tintas, a partir de acetaldedo (acessvel via processo de Wacker, a partir de etileno e oxignio) e 3 a 5% de Al(OEt)3.

423

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Das reaes de Cannizzaro e Tichtchenko podemos concluir que a acidez dos hidrognios em posio ao grupo carbonila no muito alta. Realmente, os valores pKa da acetona e do acetaldedo so em torno de 20, dos demais compostos com grupo carbonila >20, devido ao efeito +I dos grupos alquilas/arilas (ver tambm a tabela de acidez de compostos orgnicos, no anexo 2 deste livro). Com o etxido temos um reagente cuja basicidade no suficientemente alta para desprotonar cetonas e aldedos em altas porcentagens (pKa de etanol = 18). Como o etanol ligeiramente mais cido do que os substratos carbonilados desta reao, ento o equilbrio O H3C C H + OC2H5
-

O H2C C H + HOC2H5

est deslocado, na ordem de 100 vezes, para o lado esquerdo.

5.5.11 Reaes em posio


A maioria destas reaes ser discutida no captulo 6, onde o foco preparativo a criao de uma nova ligao C-C. Aqui sejam mostrados apenas as halogenaes e o nitrosamento. A acidez do -H se explica com o efeito retirador de eltrons, -I, do grupo carbonila. Reaes em posio com eletrfilos so possveis, tanto em ambiente cido como em ambiente bsico; o substrato de partida no primeiro caso o enol, e no segundo caso, o enolato. Reao do halofrmio A reao do halofrmio (ver tambm p. 659) importante, especialmente sob aspectos analticos. O reagente mais usado iodo em NaOH.

424

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1a)

O R C CH3

+ OH+ H2O lento + OH+ H2O

OR C CH2 OR C CH OR C CHI2 I
+ I2 - I+ I2 - Irpido

O R C CH2 I

1b)

O R C CH2 I

O R C CHI2

1c)

O R C CHI2

+ OH+ H2O

+ I2 - I-

O R C CI3

2)

O R C CI3

+ OH-

OR C OH CI3 R COOH + CI3-

3)

R COOH

CI3-

R COO- +

HCI3

Iodofrmio (slido)

A reao de iodofrmio ocorre preferencialmente via enolato, cuja formao a etapa mais lenta nesta sequncia. Observa-se uma velocidade mais baixa na adio do primeiro iodo (etapa 1a). J na adio do segundo iodo (etapa 1b) os -Hs percebem um efeito retirador de eltrons, do grupo carbonila mais do iodo. Assim, eles podem ser abstrados com maior facilidade. Desta forma as etapas 1b e 1c ocorrem cada vez mais rapidamente, ou seja, a reao tem carter auto-cataltico. O grupo -CI3, onde cada iodo age com efeito I, pode ser abstrado na forma do carbnion (etapa 2). A ltima etapa uma reao de cido-base onde se forma iodofrmio que se precipita em forma de bonitos cristais amarelos. A formao destes cristais serve ento como teste qualitativo para metilcetonas. A utilidade preparativa desta reao (p. 659) relativamente pequena. A bromao, em analogia iodao, uma reao auto-acelerada, onde produtos intermedirios no podem ser isolados. Ela ocorre geralmente sob catlise bsica. A metilcetona est diretamente bromada para a 1,1,1-tribromocetona 283. Diferente na clorao: a reao pode ser catalisada por cidos ou bases e pode ser parada no produto mono, di ou triclorado. Na maioria das vezes ela ocorre com tanta facilidade que simplesmente basta introduzir Cl2 gs sob refrigerao na cetona lquida. Sendo assim, a 1monocloroacetona formada numa reao fcil e completa:
O H3C
283

O CH3 + Cl2 H3 C C CH2Cl + HCl

Recomenda-se fazer esse tipo de reao, numa capela de boa ventilao: lembre-se que -bromocetonas tm efeito lacrimante (gs de defesa, usado pela polcia nos anos 90)!

425

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O produto desta reao, alis, provoca lgrimas; portanto, tem sido usado pela polcia em formulaes de gases lacrimogneos. Nitrosamento O nitrosamento (ver tambm p. 657) s funciona em ambiente cido, pelo fato de o eletrfilo, no caso o ction nitrosil, apresentar-se na forma inativa do cido nitroso, HNO2, em pH mais alto ( NO+ + OH- HNO2).
OH R C CH2 Enol O O R C C H + H2NOH Hidroxilamina + N O
- H+

O R C CH2 N O Tautomeria Nitroso-oxima

O R C CH N OH

+ H2O

Hidrlise

O composto nitroso que se forma inicialmente est em equilbrio tautomrico com a aldoxima. A hidrlise desta fornece compostos (1,2)-dicarbonlicos que podem, por exemplo, ser usados como complexantes de metais, com destino em catalisadores homogneos. Um produto 1,2-dicarbonilado em geral de difcil acesso (explicao: ver p. 566), portanto tambm um equivalente sinttico valioso para muitas snteses. Esta reao formalmente uma oxidao do substrato carbonlico em posio , acompanhada pela reduo do reagente nitrosante para hidroxilamina. Devido ao pH cido do ambiente as qualidades nucleoflicas da hidroxilamina so bastante reduzidas, portanto no se corre o perigo de produtos paralelos devido ao rearranjo de Beckmann (p. 429) que se inicia com uma condensao entre o composto carbonilado e a hidroxilamina.

5.5.12 Rearranjos em compostos carbonlicos


Em outros contextos j foram mencionados os seguintes rearranjos:

No sexteto eletrnico do N: Curtius, Hofmann, Lossen, Hunsdiecker (p. 391); material de partida: derivados do cido carboxlico. No sexteto eletrnico do C: Wagner-Meerwein (p. 19); material de partida: alquila primria com bom grupo abandonador. Igualmente no sexteto eletrnico do C: Wolff (p. 387); material de partida: diazocetona.

426

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

No sexteto eletrnico do O: processo cumeno (p. 94), tambm a rancificao de gordura (p. 97); material de partida: hidroperxidos aromticos e alifticos, respectivamente.

Neste lugar cabem ento mais quatro rearranjos, dos quais o primeiro decorre do sexteto do oxignio, os seguintes no sexteto do nitrognio. Todos eles so importantes mtodos degradativos-oxidativos feitos em cetonas (degradativo, visto que o esqueleto carbnico do substrato quebrado em posio ao grupo carbonila) 284. O ltimo rearranjo apresentado, o rearranjo de Favorskii, um dos raros exemplos nos quais o esqueleto carbnico se transforma ao redor de um carbnion. Oxidao de Baeyer-Villiger Esta reao tem grande valor preparativo (ver tambm p. 662). Um resumo da oxidao de Baeyer-Villiger, junto com as demais possibilidades de oxidar cetonas, se encontra no anexo 2 deste livro. Cetona + H2O2 ster Deve-se levar em considerao que H2O2 em alta concentrao perigoso e pode explodir. mais eficiente e menos perigoso usar percidos, em vez da gua oxigenada. Isto se deve menos sua reatividade do que propriedade de misturar-se melhor com o substrato do que a H2O2: a maioria das cetonas no se mistura bem com gua (onde se dissolve a maior parte do H2O2); portanto, o contato entre os reagentes fica restrito a uma rea pequena e a reao fica muito lenta. O percido actico e o percido benzico so os oxidantes mais usados neste sentido.

J foram apresentados em outros lugares: degradao de metilcetonas por reao de halofrmio (pp. 424 e 659), e a contrao de anis (p. 658) em cetonas cclicas.

284

427

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H R O C R Cetona + HO O Percido H caminho a: OH R H caminho b: OH R O C R


HO

O C R

O H R

O C R

+ H+

OH R

O C R

R C O O

R C O O

O C R
HO C R O

OH R C O R "on oxnio"
- H+

O R C O ster R

R C O O

OH R C O R C R O

O
- H+

R C O R ster

R C O O

Embora o caminho a, com a formao do on "oxnio", seja historicamente mais importante, a existncia de um oxignio com sexteto de eltrons nunca foi comprovada, e os argumentos para sua existncia so cada vez mais fracos, pois a reao de BaeyerVilliger ocorre com bastante facilidade (visto que a formao de um on oxnio livre deve ser um processo altamente endotrmico). Hoje se acredita em um rearranjo sob movimento sincronizado - sada do cido carboxlico e mudana do grupo R - o que corresponde mais ao caminho b, no esquema acima. Caso haja dois grupos alternativos, geralmente o melhor doador de eltrons (quer dizer, o grupo com maior efeito +I) muda de posio porque ele que compensa melhor a falta de eltrons no oxignio. Alm deste critrio eletrnico, a facilidade de o grupo R se mudar depende tambm do seu tamanho (efeito estrico). Assim, se conhecem casos de desvios, onde o grupo R menos fornecedor de eltrons muda de posio. A oxidao de Baeyer-Villiger tambm funciona com cetonas cclicas, a partir das quais se formam steres cclicos (= lactonas), com um anel ampliado por mais um tomo, o oxignio:
O [O] BaeyerVilliger O O

428

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Rearranjo de Schmidt Tambm a degradao segundo Schmidt e o rearranjo de Beckmann (ver abaixo) se aplicam em cetonas. O esqueleto carbnico rompido no local do grupo carbonila. Assim, estes mtodos representam vias alternativas e bem vindas oxidao Baeyer-Villiger ou s reaes radicalares do tipo Norrish I (= ciso , ver p. 107).
R C O R
+ N3-

N3 R C OH R

+ H - H2O

R C N R

N N

+ H2O - N2 - H+

OH R C N R

O R C NH Amida R

Sob aspectos mecansticos, estas reaes encaixam-se igualmente bem no item 5.4.4, onde foram apresentados rearranjos no grupo carboxila. Aviso: certas azidas, especialmente as dos metais pesados, so altamente explosivos! Rearranjo de Beckmann Uma cetona reage com hidroxilamina, em ambiente levemente alcalino, fornecendo uma oxima (compare p. 411). Esta, por sua vez, pode ser protonada numa etapa posterior por um cido mineral concentrado (H2SO4 ou H3PO4), para depois desprender gua. A questo de qual dos grupos vai migrar para o nitrognio com sexteto de eltrons, curiosamente no depende das suas propriedades eletrnicas, mas apenas da posio relativa gua que saiu do complexo. Sempre muda-se o grupo posicionado anti (ou E). Essa observao um forte indicativo para que as etapas 2 e 3 ocorram de maneira sincronizada.
R + H+ C N R OH Oxima O C N HO R R C NH Amida R R C N R OH2 2
- H+

R C O R 3
+ H2O - H+

1 + H2NOH
- H2O

R C N

R C N

Caso se pretenda o produto isomrico deste, onde se mudar o grupo R em vez de R, uma isomerizao in situ da oxima pode ser tentada. Para este fim, uma complexao da oxima num metal de transio o mtodo mais promissor. A ltima etapa representa uma tautomeria, formando uma amida estvel. Uma sntese industrial que decorre por este rearranjo, j foi apresentada na p. 100. Rearranjo de Favorskii A partir de uma cetona halogenada em posio pode-se provocar um rearranjo que leva formao de um cido carboxlico ou um ster, sob alongamento da cadeia carbnica.

429

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O mecanismo deste rearranjo bastante complexo. Inicialmente, uma base leva o substrato ao enolato. Dos dois lados possveis, o lado halogenado dispe do prton mais cido. Porm, somente o enolato menos favorecido (caminho 1) leva reao de Favorskii.
R Cl 1 H Base R Cl O O 1 Base R Cl H O

O rearranjo funciona sob catlise bsica e percorre um estado cclico de pouca estabilidade uma ciclopropanona (etapa 3). A adio nucleoflica do etxido, etapa 4, fornece um intermedirio com excesso de eltrons. Junto tenso de pequenos anis, o composto cclico torna-se instvel e uma ligao C-C se rompe (etapa 5). Naquele momento pode-se afirmar um intermedirio de carter carbaninico, no exemplo a seguir no carbono em posio bis-benzlica. Nesta etapa ser definido o produto, visto que ser quebrada aquela ligao C-C que levar ao carbnion mais estvel. O carbnion mais estvel geralmente o carbono menos substitudo ou ento aquele carbono que recebe estabilizao dos vizinhos por mesomeria (= posio bis-benzlica), como mostrado no exemplo a seguir:
Ph Cl Ph O 2
EtO
-

Ph Cl Ph

3 Ph

4
EtO-

OEt

Ph Ph

Ph O Ph C OEt
EtOH

OEt

Ph Ph

Ph Ph

COOEt

Ph "carbnion"

Uma aplicao interessante deste rearranjo o estreitamento de cetonas cclicas (sendo uma alternativa sntese descrita na p. 658). A bromao ou clorao da posio e o tratamento com uma base prtica leva a uma cetona intermediria bicclica. Caso a molcula da partida for um ciclo de n carbonos, o biciclo seria [1,0,(n-1)], por sua vez bastante instvel e sujeito ao rearranjo de Favorskii. No exemplo a seguir, como tambm na maioria das cetonas que so submetidas a esta reao, o biciclo altamente simtrico, assim no importa qual das ligaes C-C quebra. O produto fica bem definido, no caso um cido (ou um ster) com um ciclo de (n-1) carbonos.

430

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O Cl OH-

OCl
- Cl-

O OHCOOH

Este um raro exemplo de um rearranjo decorrendo num carbnion 285. Por que to raro? Deve-se procurar a explicao no par de eltrons no-ligante no carbnion, que precisa de bastante espao 286. A situao estrica no complexo ativado, portanto, mais apertada do que no carboction onde no h eltrons neste orbital, quer dizer, espao desocupado. Alm disso, a migrao 1,2 de um vizinho para um carboction envolve 2 eltrons, enquanto o mesmo deslocamento num carbnion abrange 4 eltrons em movimento. Dois destes somente cabem em um orbital antiligante - o que aumenta a energia do complexo ativado.
R C C 1,2-migrao em carboctions C R C

1,2-migrao em carbnions (menos favorvel)

Alis, a formao do prprio substrato desta reao, a cetona -halogenada (p. 424), ocorre via enolato, que tambm pode ser visto como estado carbaninico (p. 400).

5.6

Reaes dos compostos carbonilados com organometlicos

As reaes de substratos com grupo carbonila (aldedos, cetonas, derivados do cido carboxlico) com organometlicos tm um alto valor preparativo - a no dizer que elas representam a classe mais verstil das reaes dos compostos carbonlicos. Informe-se no captulo 10.3, sobre o preparo e as caractersticas principais (reatividade, estabilidade) dos diversos compostos organometlicos. A parte negativa destes compostos "carbanides" 287 reage com o carbono positivado do grupo carbonila, enquanto a parte metlica geralmente forma um subproduto sem valor. As reaes geralmente so bem controlveis e direcionadas. Neste captulo, ento, conheceremos a mais importante estratgia para criar uma nova ligao carbono-carbono.

285

Outros exemplos so referidos no contexo da ciclizao de Ramberg-Bcklund (p. 155) e na sntese de Corey-Fuchs (p. 803). 286 A medio em ngulos de aminas revelou que um par de eltrons requer mais espao do que um tomo de hidrognio! 287 A expresso ~ide usada para exprimir semelhana. Carbanide abrange ento todos os compostos organometlicos, pois todos tm um carbono rico em eltrons, no obstante quantos porcentos de carter inico ou covalente. Detalhes no cap. 10.1.2.

431

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.6.1

A reao de Grignard

A reao de Grignard (V. Grignard, Nancy; prmio Nobel em 1912) a mais importante e mais verstil reao dos organometlicos. Em muitos livros referida como "condensao", mais no sentido de se criar uma nova ligao carbono-carbono do que no de uma reao onde se libera gua. Neste texto usaremos a expresso "condensao", em ambos os sentidos, para reaes das quais resulta uma nova ligao C-C (aqui e especialmente no captulo 6) e tambm em situaes onde se forma uma molcula maior, sob excluso de gua ou um a outra pequena molcula. Na sua definio mais ampla, a sntese de Grignard pode ser descrita como reao entre um componente com carbono positivado e um composto organo-magnsio. Prottipo da reao de Grignard:

R R

C O

+ -

+ R MgX

R R C O MgX R

H2O / H+

R R C OH R

- MgXOH

No incio do sculo passado usavam-se compostos organo-zinco, que foram depois substitudos pelos compostos organo-magnsio, por fornecerem rendimentos melhores. Atualmente, em muitas reaes de Grignard o Mg est sendo substitudo pelo Li. Obtm-se o reagente de Grignard, RMgX, atravs da reao do brometo ou cloreto orgnico e grnulos de magnsio metlico. A reao fortemente exotrmica e deve ser realizada sob refrigerao intensa (isto , solvente voltil e condensador de Dimroth ou Graham). Os solventes mais comuns so (ver tambm Tabela 42, p. 715): ter dietlico (Teb.= 35 C) e THF (Teb = 65 C). Mais recentemente usam-se tambm: DME (= dimetoxietano; H3C-O-CH2CH2-O-CH3; Teb = 85 C) e A amina TMEDA (= tetrametiletilenodiamina; (H3C)2N-CH2CH2-N(CH3)2; Teb = 120 C ), com xito. Mas tambm outros solventes no nucleoflicos podem ser usados - desde que estejam aprticos; exemplos so anisol ou dibutilter. Os solventes prticos, dentre outros a gua e alcois, devem ser rigorosamente excludos, porque levam ao hidrxido (alcxido) de magnsio, sob desprendimento de H2 - logo, produtos sem valor preparativo, por terem apenas um O negativo, em vez de um C negativado. A sntese do reagente de Grignard s vezes no quer comear, ou seja, percorre um perodo de induo. Para ultrapass-lo, a mistura reacional pode ser exposta a ultrassom; tambm pode-se acrescentar traos de cido de Lewis, preferencialmente uma gota de Br2, um gro de MgBr2 anidro, CCl4 ou um gro de I2. Com o iodo, por exemplo, se consegue destruir a camada oxdica protetora na superfcie dos grnulos ou da fita do Mg metal e, assim, ativlo. Isto pode tambm ser feito por aquecimento prvio das raspas de magnsio junto com um gro de I2 sobre a chama aberta. Alm do mais, o MgI2 formado em traos ajuda a remover os ltimos restos de umidade da mistura. Deve-se lembrar que as snteses

432

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

orgnicas com os metais mais eletropositivos (lcali, lcalino-terrosos, Al) precisam de condies rigorosamente anidro e livre de lcool ou qualquer outro solvente com atividade prtica (ver pp. 165 e 690); igualmente recomendado o trabalho sob atmosfera inerte, pois o oxignio do ar pode levar a produtos paralelos ou, no pior caso, ao incndio. No possvel obter o reagente de Grignard a partir de 1,2-dihaletos. Nestes casos se observa uma reao diferente, fornecendo o alqueno com altos rendimentos. O mecanismo desta em todo anlogo desalogenao com zinco (ver p. 152). Mecanismo da reao de Grignard Apesar do seu alto valor preparativo e dos 100 anos de experincia com essa reao, o mecanismo ainda no est perfeitamente entendido em todos os pormenores. As dvidas j comeam no prprio reagente de Grignard, que pode se apresentar em estruturas diferentes, dependendo das condies (solvente, temperatura) e da estrutura do grupo orgnico. Por r.m.n. verificou-se que o brometo de metilmagnsio em ter dietlico se apresenta na forma [(CH3)2Mg + MgBr2]; j o brometo de fenilmagnsio em ter dietlico existe em um complexo tetradrico em volta do metal, [PhMgBr 2 Et2O], comprovado por difrao de raios-X. Para a prpria reao de Grignard existem muitas indicaes para a existncia de um estado de transio (cclico), no qual participam uma molcula do substrato carbonlico e duas molculas do reagente de Grignard. O argumento mais forte fornecido pela cintica da reao:
v = k [Cetona ] [Grignard ] .
2

Porm, a transferncia do grupo R (no esquema abaixo, em negrito), de um Mg para um outro Mg no foi comprovada. O ltimo mecanismo proposto 288 inclui a transferncia de eltrons desemparelhados (SET), onde o magnsio oxidado e o composto orgnico reduzido aos poucos. O ponto central deste mecanismo que os radicais, uma vez formados, no se movimentam livremente, mas ficam juntos, presos numa gaiola de solvente. A ltima etapa a recombinao dos radicais formando o produto, o alcxido, com rendimentos extraordinariamente bons (ver detalhes sobre o reagente de Grignard, no cap. 10.3.2):

288

E.C.Ashby, The mechanisms of Grignard reagent addition to ketones, Accounts Chem.Res. 7 (1974) 272.

433

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Mecanismo antigo: X Mg R R2C R Mg R R2C

X Mg R Mg X

Mecanismo novo: R RMgX + R C O SET R [ RMgX ] + R C O R R C O- MgX+ R [ MgX + R ] Gaiola de solvente; etapa rpida

Radicalnion

5.6.2

Reaes paralelas da reao de Grignard

Uma srie de reaes paralelas acompanha, infelizmente, a reao de Grignard. Um estado de transio bem organizado bastante desfavorvel, do ponto de vista entrpico. O alto grau de organizao torna a reao principal demorada, o complexo fica vulnervel e os caminhos para reaes paralelas e indesejadas esto abertos. Quando, alm disso, os substituintes R, tanto no composto organometlico quanto no substrato carbonlico, so volumosos ou ramificados, os rendimentos da reao principal podem cair a 20%! A falha mais comum a decomposio do reagente de Grignard, causada por traos de umidade. Em geral, qualquer cido de Brnsted (cido carboxlico, gua, fenis, alcois, tiis,...) consome o reagente, que se perde na forma de um sal intil de magnsio e um hidrocarboneto, R-H / Ar-H (R/Ar: proveniente do reagente de Grignard). Outra causa para rendimentos baixos pode ser a presena de CO2 atmosfrico, que reage rapidamente quando estiver em contato com o composto organo-magnsio (p. 440); o oxignio atmosfrico tambm reage, formando hidroperxidos perigosos (p. 671). A maioria das snteses feita em ter (dietilter, THF ou dioxano), sob refluxo. Estes solventes produzem uma almofada de vapores que cobre o meio reativo, por ser mais denso do que o ar. Em snteses mais difceis e demoradas, porm, esta camada protetora no suficiente e a reao de Grignard deve ser feita sob atmosfera de argnio. Alm destas reaes paralelas devido contaminao por substncias do ambiente, existem mais dois caminhos paralelos, que nem mesmo com atmosfera inerte podem ser impedidos:

434

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Migrao de prtons No apenas os cidos clssicos de Brnsted, mas tambm o prprio substrato com grupo carbonila pode decompor o reagente de Grignard por meio de uma reao prtica. Isto se deve elevada acidez do(s) hidrognio(s) em posio (pKa logo acima de 20). X Mg R H CH2 O C R R H + H2C C O- MgX+
H2O
- MgX(OH)

O H3C C R

R Enolato

O substrato carbonilado no sofre grande mudana por esta reao, como se v na etapa da hidrlise deste esquema, mas o reagente de Grignard se perde. Transferncia de hidreto Como a parte orgnica do reagente R-MgX j est negativada, ento facilitada a sada de um hidreto, H-. O grupo R abandona neste caso um hidreto em posio , para depois perder o metal da posio , tambm. O resultado desta eliminao o alqueno. O alvo do hidreto no o magnsio, o que poderamos esperar pela sua proximidade na molcula, mas sim, o substrato carbonilado. Essa reatividade ser melhor entendida quando estudarmos o efeito redutor dos hidretos metlicos (p. 621). A transferncia do hidreto representa uma reduo do composto carbonlico, sendo o produto um lcool: X Mg H3C CH CH2 H O CR2 H3C CH CH2 Alqueno (Oxidao) + R2C O- MgX+ H
H2O

R2CH OH lcool (Produto de reduo) Nota-se que esta reao redox, como toda transferncia de hidreto, bastante lenta (compare, por exemplo, a reao de Cannizzaro p. 422). Este fato abre caminhos para se impedir ou, pelo menos, reprimir, essa reao paralela: por adio controlada de cidos de Lewis (jamais um cido de Brnsted!). Geralmente, adiciona-se MgBr2 anidro, que complexa no oxignio do composto carbonlico. Por esta medida aumenta-se a eletrofilia do carbono carbonlico - o que favorece em primeiro lugar o caminho principal da reao de Grignard. O redimento pode ser at mesmo duplicado com esta medida. 435

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta reao paralela um dos motivos para se subtituir hoje em dia o reagente clssico RMgX, por compostos organo-ltio 289. Os compostos RLi tm um carter mais carbanide ainda do que RMgX; mesmo assim, eles geralmente no pedem a adio de cidos de Lewis. Assim, representam os nuclefilos mais reativos e mais limpos. Os demais motivos de se usar reagentes R-Li so:

Melhores rendimentos na reao com cetonas com grupos R de alto impedimento estrico; Na reao com substratos carbonilados ,-insaturados eles rendem mais aduto 1,2 e menos o aduto 1,4 (= orientao Michael, p. 520), em comparao ao reagente RMgX; Seu manuseio mais seguro, por serem menos pirofricos (reao com gua e oxignio mais devagar do que em outros organometlicos).

Certamente uma desvantagem dos compostos R-Li a sua elevada reatividade frente teres que - em quase todos os mtodos clssicos - so usados como solventes. A Tabela 42 na p. 715 refere os tempos de meia-vida, para alguns sistemas tpicos de RLi-ter. Resumo das reaes de compostos carbonilados com o reagente de Grignard (Uma lista mais completa se encontra no anexo 2 deste livro.) A seguinte tabela contm as mais importantes reaes do reagente de Grignard com compostos carbonlicos e carboxlicos. Em todos os casos, o carbono ligado ao oxignio sofre reduo, pois perde a dupla-ligao com o oxignio (eletronegatividade, EN = 3,5) e ganha um novo vizinho carbono. Por esta razo, a reao de Grignard e as outras reaes de organometlicos com carbonos positivados se chamam tambm de acoplamento redutivo. A variedade dos possveis produtos e a flexibilidade da reao de Grignard impressionante.

289

Artigos de reviso: V.H. Gessner, C. Daschlein, C. Strohmann, Structure formation principles and reactivity of organolithium compounds. Chem.Eur.J. 15 (2009), 3320-3334. G. Wu, M. Huang, Organolithium reagentes in pharmaceutical asymmetric processes. Chem.Rev. 106 (2006), 2596-2616.

436

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 22.

Espectro dos produtos acessveis pela reao de Grignard

Substrato
H2C O Formaldedo O H2C CH2 xido de etileno O R C H
+ R-MgX

Produto
R CH2 OH lcool primrio (+ -CH2-) lcool primrio (+ -CH2-CH2-) lcool secundrio

+ R-MgX

R CH2 CH2OH R R CH OH R R CH OH

+ R-MgX

Aldedo O + 2 R-MgX H C O R ster do cido frmico R2C O Cetona O R C O ster R


+ R-MgX + R-MgX

lcool secundrio simtrico

R CR2

OH

lcool tercirio

+ 2 R-MgX

CR2

OH

lcool tercirio

H C(OR)3 Ortoster do cido frmico R CN Nitrila CO2 Gelo seco O2

+ R-MgX

(RO)2CH R Acetal R R C N R COO-

H+/H 2O

H+/H 2O
+

R CHO Aldedo R R C O Cetona

+ R-MgX

H /H 2O

R COOH cido carboxlico R OH lcool Alcano

+ R-MgX

R O O- MgX+
+ R-MgX

+ R-MgX

" H + " qualquer cido de Brnsted

R H

No incio desta lista so referidos dois mtodos de obteno de alcois primrios. Ambos representam importantes estratgias para alongar a cadeia carbnica em R, por uma e duas unidades, respectivamente. Com o alongamento das cadeias carbnicas em destaque, se

437

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

entendem as duas linhas de sntese a seguir, com alcois primrios, tanto de material de partida como de produtos:
H2C O

R CH2 O MgCl

H2O

R CH2 OH

1. SOCl 2

R OH

2. Mg

R MgCl
O H2O

R CH2 CH2 O MgCl

R CH2 CH2 OH

O epxido (= oxirano) pode ser visto como um composto pseudo-carbonlico, tambm referido como composto carbonlico "vinlogo". Portanto, tem a mesma polarizao de um grupo C=O, isto , carbonos positivados. Caso seja usado um epxido assimtrico,
O R , o ataque nucleoflico do carbanide ocorre com alta seletividade no carbono

menos substitudo principalmente por motivos estricos. A reatividade dos compostos carbonlicos frente ao reagente carbanide depende da polarizao + no carbono: quando mais positivado, mais fcil o ataque nucleoflico do carbanide. Assim, obtemos a seguinte sequncia de reatividade na sntese de Grignard.

Figura 33. Reatividades relativas dos compostos carbonilados, frente o reagente organometlico
O O R C Cl > R C O R C O > R C H O O > R C R > R C OR O > R C NH2 O
> R COO

Os argumentos para essa reatividade diferenciada so as mesmas que foram estabelecidas para a sequncia de reatividade na acilao (Figura 31, na p. 354). A reatividade relativamente baixa do ster se deve ao efeito +M do grupo alcoxila, que na verdade supercompensa o efeito indutivo I do oxignio. J no cloreto de acila, no se tem mais a preponderncia do efeito mesomrico. Lembre-se que os efeitos I e M so de magnitudes comparveis para os substituintes halognios (ver p. 318). Os tamanhos dos orbitais, do carbono e n do cloro, so bastante desiguais, portanto o efeito +M do cloro fica bastante reduzido. Ao mesmo tempo continua a diferena em eletronegatividade, entre C e Cl, que causa um forte efeito -I no carbono. Por isso, o cloro um forte retirador de eltrons e ento exerce efeito ativante na reao de Grignard. O prprio cido carboxlico no apropriado para a reao de Grignard, devido seu hidrognio cido que destri o reagente R-MgX instantaneamente. Tambm o carboxilato no fornece bons resultados, devido carga negativa que repele o reagente carbanide

438

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

RMgX. Os derivados mais indicados so, portanto, o ster, o cloreto de acila (ambos reagem duas vezes e fornecem alcois tercirios, ver tambm esquema abaixo) e a nitrila (que reage somente uma vez, fornecendo a cetona aps hidrlise, ver tambm p. 615). As snteses de Grignard mais viveis:
O R C Cl
+ R MgX - MgXCl

O R C O R C OR R

+ R MgX

O R C R R

H2O

OH R C R R

+ R MgX - ROMgX

R C N

R MgX

NR C R MgBr
+

H2O / H+

O + NH3 C R R Cetona (no simtrica)

A obteno de aldedos via reao de Grignard parece impossvel, j que o grupo carbonila do prprio aldedo mostra alta reatividade frente ao reagente organometlico. Porm, existe um substrato especial que permite parar a reao no estado certo de reduo: o ortoster do cido frmico 290. O acetal que resulta da reao com um equivalente do reagente de Grignard bastante estvel e no reage com um segundo equivalente do reagente de Grignard. Aps a extino da reao (ingls: quenching) com lcool e o tratamento com gua o acetal ainda continua estvel (p. 403). Somente ao acidificar o ambiente ele se degrada e fornece o aldedo de maneira segura e completa.
OCH3 R MgBr + H C(OCH3)3 Ortoster do cido frmico R C H OCH3 Acetal
H+ / H2O

O R C H + 2 CH3OH

Interessante tambm o acesso aos ortosteres (por sua vez um reagente bastante verstil, ver pp. 379 e 403), via reao de Grignard. Funciona a partir do ortoster do cido carbnico, C(OR)4; o mecanismo semelhante ao da reao acima.
Aps tudo que foi dito sobre o efeito indutivo, mesomrico e espacial, dos grupos -OCH3, difcil acreditar que o carbono em ortosteres ainda est positivado (C+). Sendo assim, a reatividade do ortoster frente o reagente carbanide (reagente de Grignard; nuclefilo forte), ns surpreende, como tambm foi o caso nos acetais, compare p. 403.
290

439

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OCH3 R MgBr + C(OCH3)4 Ortoster do cido carbnico R C OCH3 OCH3 Ortoster estvel Reaes subseqentes

O reagente R-MgX reage com bastante facilidade com a umidade, O2 e CO2 da atmosfera. Portanto, as reaes de Grignard mais demoradas e difceis devem ser executadas sob atmosfera inerte. melhor usar argnio porque at o N2, geralmente muito inerte, vulnervel frente bases fortes e metais reativos, ento pode reagir com o reagente de Grignard, levando a nitretos indesejados. Por outro lado, possvel promover justamente estas reaes com H2O, O2 e CO2, e assim, torn-las as reaes principais. O valor preparativo da reao com gs carbnico a introduo do grupo carboxilato; isso implica um alongamento da cadeia carbnica do substrato por uma unidade. A reao com dixido de carbono, chamada de carboxilao, que ocorre no s com os reagentes Grignard, mas com todos os compostos organometlicos de carter inico 18% (ver Tabela 36 na p. 682):
R M + O C O R COO+ M+ .

O clssico reagente de Grignard, R-MgX, reage com o CO2 da atmosfera (alm do O2; o valor da reao com O2 comentado na p. 671). Na maioria das vezes trata-se de uma reao paralela indesejada que deve ser reprimida por meio do trabalho sob gs inerte. Geralmente suficiente manter uma camada de vapor do prprio solvente, dietilter, que mais pesado do que o ar e ento protege a mistura reacional de Grignard, por uma "almofada" de vapores. Mas em alguns casos essa reatividade pode ser usada de propsito, para aumentar a cadeia carbnica do substrato R-M por uma unidade carbnica, introduzindo o grupo -COO-. O ltimo exemplo da lista acima parece ser intil, do ponto de vista preparativo. Mas tem certa relevncia analtica: segundo Zerewitinoff, podem ser determinados quantitativamente hidrognios cidos em compostos orgnicos. O "Grignard de metila" desprende metano que pode ser facilmente quantificado por volumetria. Segue um exemplo no qual a substncia cida a ser analisada um lcool: R OH + CH3 MgX R O- MgX+ + CH4 Volume medido

Reao de compostos carbonlicos com outros reagentes organometlicos Um mtodo mais novo para se obter cetonas assimtricas, como alternativa bem vinda reao de Grignard com nitrilas (p. 615), a partir do carboxilato. No entanto, o mtodo somente funciona com o composto organometlico mais reativo, RLi (ver tambm p. 382).

440

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Neste caso, o acoplamento redutivo pra realmente no equivalente da cetona 291, porque o intermedirio um dinion (isto , duas cargas negativas quase vizinhas), que impede a aproximao de mais um reagente carbaninico, RLi.
R COOH
Base

R COO

RLi

R R
H2O / H+

O-Li+ O-Li+

RLi

O-Li+

R R No acontece

R O R Cetona assimtrica

A estratgia oposta usada na sntese descrita a seguir, fornecendo igualmente uma cetona assimtrica. Ao aplicar organometlicos menos reativos que o reagente clssico RMgX, apenas os derivados carbonlicos mais ativados reagem. Um bom exemplo so os reagentes organocdmio (ver outra aplicao na p. 615; sobre o reagente ver p. 758) que reagem unicamente com cloretos de acila. Ao contrrio do reagente RMgX, no h duplo ataque, mas a reao pra na etapa da cetona; o reagente R2Cd simplesmente muito fraco para atacar o produto primrio mais uma vez.
O R C Cl R2Cd O R C R

O fato de que o substrato no reage com dois carbanides torna esta estratgia at superior reao clssica de Grignard com nitrilas e fornece cetonas com rendimentos excelentes. O reagente RLi fornece ento os nuclefilos mais fortes (e menos seletivos), enquanto o R2Cd bastante fraco, mas muito seletivo. Existem tambm organometlicos de reatividade intermediria (ver as reaes tpicas, no cap. 758). O mtodo padro para sua obteno a metatese (p. 700). O reagente organo-titnio, por exemplo, acessvel a partir de reagente de Grignard e cloreto de titnio. Este destaca-se por reagir seletivamente com aldedos, enquanto a reao com cetonas geralmente fica ausente 292 (lembre-se que isto no foi possvel com o reagente clssico organo-magnsio, que reage tanto com aldedos quanto com cetonas).

291 292

M.J.Jorgenson, Org.React. 18 (1970) 1. M.T. Reetz, Organotitanium Reagents in Organic Synthesis, Springer Berlin 1986

441

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.7

Exerccios. Assunto: reaes no grupo carbonila

1) Em Tabela 19 (p. 345) se encontram resumidos os efeitos termodinmicos que explicam a diferena em acidez. Reproduza com suas prprias palavras, e em frases completas, porque o cido trifluoractico mais forte do que o cido actico. 2) Os seguintes compostos tm certa relevncia na sntese e/ou na analtica orgnica. Procure seus nomes triviais.
O R C NH NH2
R CH N NH2
OR RO C OR OR

O R C NH OH R

O C

C N

NH (R)

OR R C OR OR

OCH3 R CH2 C R

O C O
H2N O C NH2

O R C O

O C R

OCH3

3) A reao mais aplicada nos derivados do cido carboxlico a substituio nucleoflico no carbono(+3). a) Indique trs derivados do cido carboxlico que so mais reativos que a substncia me. b) Indique trs derivados do cido carboxlico que so menos reativos que a substncia me. c) Rascunhe o mecanismo padro desta substituio. 4) Quais mtodos voc conhece para ativar o cido carboxlico livre, transformando-o em seu cloreto? 5) O que se entende por "catlise nucleoflica"? 6) Explique o funcionamento da separao de uma mistura de aminas primrias, secundrias e tercirias, conhecida como separao de Hinsberg. 7) a) Anote a reao global, da produo de biodiesel. b) Quais so os possveis catalisadores desta reao? c) Procure argumentos que expliquam por que o metxido de sdio atualmente ganha preferncia como catalisador, neste processo industrial. 8) Em um substrato de estrutura molecular mais complexa, pode surgir a necessidade de se proteger um grupo cido carboxlico. a) Quais poderiam ser os motivos de se proteger o grupo cido carboxlico? b) Quais so os critrios a serem respeitados, ao introduzir um grupo protetor? c) Quais so os mtodos preferidos para se introduzir um protetor para o cido carboxlico?

442

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9) Compare as reaes de saponificao de steres, amidas e nitrilas, sob os seguintes aspectos: possveis catalisadores; temperatura; tempo de reao; rendimento. 10) A reao de Ritter um mtodo de derivatizar nitrilas. Descreva o funcionamento da reao, indicando reagentes, princpio do mecanismo e produto. 11) Quais so os mtodos mais comuns para produzir cetenos (in situ, logicamente)? 12) Na pgina 390 foi referida a reao entre o dicloroceteno e o ciclopentadieno. Conforme alegado no captulo 3.5.6, um dieno deste pode tambm reagir no sentido de uma cicloadio [2+4]. O ceteno bastante reativo e entrar neste esquema como dienfilo. Certamente, as condies reacionais decidiro sobre a porcentagem com que este produto se formar. a) Esboce a reao [2+4], descrevendo a estrutura molecular do produto. b) Na verdade, so dois produtos que resultam desta cicloadio (dois enancimeros). Desenhe esses produtos quirais e indique o carbono assimtrico. 13) "Degradao" uma expresso vulgarmente usada quando algum objeto se transforma e perde valor. Na qumica orgnica, no entanto, ela expressa uma reao que envolve a fragmentao (= quebra) do esqueleto carbnico. Que o esqueleto carbnico em cidos carboxlicos e derivados no um "santo gral", pode ser visto por meio de uma srie de degradaes. Mencione esses mtodos, seus reagentes e seus valores preparativos. 14) Compare a reatividade nas posies , em cetonas e em cidos carboxlicos. 15) O -haleto do cido carboxlico um reagente verstil. Uma das suas aplicaes mais conhecidas a reao de Reformatzky. a) Descreva os reagentes e o produto desta sntese. b) No mecanismo desta reao, qual o fato mais marcante? c) Quais so as desvantagens e/ou perigos desta sntese? 16) Indique as reatividades em todas as partes das estruturas que so percorridas durante a tautomeria ceto-enlica. 17) O mtodo mais comum de proteger um grupo carbonila em uma sntese mais complexa via acetal. a) Descreva a reao da formao do acetal, a partir de uma cetona. b) Essa mesma reao tem relevncia, tambm na qumica dos acares. Descreva a reao e sua utilidade. 18) a) Como fazer um enolter? b) Para que servem os enolteres (tambm chamados de vinilteres)? c) Existe um derivado com nitrognio que preenche o papel do enolter? 19) a) Em qual/quais categoria(s) encaixa a reao clssica de Cannizzaro: cido-base, oxidao, reduo, polimerizao, complexao?

443

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) Essa reao ocorre com muito facilidade? Justifique. c) Quais sa as desvantagens/restries preparativas desta reao? 20) a) O que todos os compostos organometlicos tm em comum? b) De que propriedade atmica depende a reatividade do carbono, em compostos organometlicos? c) Qual o carter inico das ligaes nos seguintes compostos, em %? Oriente-se nas eletronegatividades, indicadas na sua tabela peridica Tabela 34 na p. 682 (maiores detalhes esto descritos no cap. 10.1.2). NaCl, MgF2, B2O3, NH3 ? Compare com o carter inico das ligaes relevantes na qumica organometlica: C-Li, C-Mg e C-Cu. d) Que fator influncia na reatividade de compostos organometlicos, alm da diferena em eletronegatividade? 21) Complete a seguinte tabela: Substrato
C N
O H5C2 MgBr OC2H5

Reagente de Grignard
H5C2 MgBr

Produto

OCH3 H3CO C OCH3 OCH3 H5C2 MgBr

H2O

H5C2 MgBr
O H7C3 C H

CO2

CH2 COOH

22) Na p. 436 foram mencionados trs derivados do cido carboxlico que reagem de maneira especialmente satisfatria com o reagente de Grignard: o cloreto de acila, o ster e a nitrila. a) Quais so os produtos destas reaes? b) Procure um argumento por que a nitrila somente reage uma vez com o reagente de Grignard.

444

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5.8

Respostas dos exerccios de reaes no grupo carbonila

1) A acidez destes compostos pode ser explicada com base das estabilidades dos seus respectivos nions, em soluo aquosa. Um efeito entlpico (isto , a diferena em estabilidade entre o cido e sua forma desprotonada, H) irrelevante, pois as reaes so praticamente atrmicas. Mas podemos esperar um efeito entrpico. Em geral um cido fica mais forte quando seu nion (= base) fica mais estvel. Realmente, o trifluoracetato se destaca por ter uma carga negativa melhor distribudo do que o acetato, e isso aumenta (ligeiramente) sua estabilidade. Tambm significa que no h necessidade de se criar uma camada de solvente o que, por outro lado, o caso do acetato, no qual a carga negativa fica localizada no oxignio e o grau de organizao da gua nas suas imediaes alto. Como um alto grau de organizao (S negativo) desvantajoso para o andamento de uma reao, ento podemos esperar maior probabilidade para a formao do nion trifluoracetato do que do acetato dissolvido. Mais trifluoracetato implica mais prtons na soluo. O cido mais forte , portanto, o trifluoractico. 2) Indicado em parnteses: substncia me do derivado. recomendado identificar a substncia me atravs do nmero de oxidao (NOX) do carbono funcional: NOX 1 = aldedo; NOX 2 = cetona; NOX 3 = cido carboxlico e NOX 4 = cido carbnico.
OR RO C OR OR

O
O R C

O R C NH NH2 R CH N NH2 Hidrazida Hidrazona (c. carboxlico) (aldedo)

C NH (R) Lactama (c. carboxlico)

Carbonato de R C N NH OH tetraalquila (Ortoster do cido hidroxmico Nitrila (c. carboxlico) c. carbnico) (c. carboxlico)

OR R C OR OR Ortoster (c. carboxlico)

OCH3 R CH2 C Acetal (cetona) R

O C O Lactona (c. carboxlico)


H2N O C NH2

O R C O

O C R

OCH3

Uria (c. carbnico)

Anidrido (c. carboxlico)

3) a) Ceteno, cloreto carboxlico, anidrido, azida, ster. b) Amida, nitrila, carboxilatos de metais. c)
O R C X plano + Nu O-

O R C Nu plano +

R C Nu X Complexo tetradrico intermedirio

X-

445

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

4) Os mtodos padres para a sua sntese, a partir do cido carboxlico ou do carboxilato de sdio, so: SOCl2 : reagente de clorao mais utilizado, por ser mais barato; menos reativo do que PCl3 e PCl5. PCl3 : reatividade mdia; cada mol reage com at trs mols de grupos carboxlicos. PCl5 : reagente de clorao mais poderoso do que PCl3, porm reage somente com um equivalente de cido carboxlico. Lembre-se que o sub-produto desta clorao, o POCl3, no reage mais com o cido carboxlico, mas reage mais duas vezes com o carboxilato! Cloreto de oxalila, C2O2Cl2 um reagente cada vez mais procurado e tambm mais em conta. 5) Em substituies nucleoflicas no grupo acila pode haver ataque de um nuclefilo que no fornece um produto de substituio estvel. Geralmente usa-se uma amina terciria aliftica ou piridina. Em ambos os casos, a nucleofilia suficientemente alta para atacar o carbono em cloretos de acila e anidridos; porm, o "produto" tem um nitrognio quaternrio, isto , uma carga positiva. Como isso termodinamicamente desfavorvel, ento a amina pode ser trocada com facilidade para um outro reagente nucleoflico que leva a um produto sem carga e, portanto, mais estvel. 6) O princpio da separao de Hinsberg a alta reatividade das aminas frente o cloreto do cido sulfnico (que, por sua vez, ainda mais reativo frente a nuclefilos do que o cloreto do cido carboxlico). Sendo assim, as aminas primria e secundria reagem voluntariamente, enquanto a reao da amina terciria, devido a impedimentos estricos, muito lenta, ento pode ser separada da mistura na sua forma originria (ou em forma do seu sal, NR3H+ Ar-SO3-. A mistura das sulfonamidas das aminas primria e secundria separada por filtrao, j que ambas so substncias slidas e pouco solveis. Finalmente, um tratamento da mistura slida com soluo fortemente alcalina leva desprotonao da sulfonamida primria, que aumenta sua solubilidade e a leva para a fase aquosa. No entanto, a sulfonamida secundria permanece insolvel na gua e pode ento ser separada por filtrao. 7) a)
H2C H2C O CO + 3 RO
-

H2C HC H2C R = CH3 ou C2H5

OH OH OH + 3

O C OR steres dos cidos graxos (Biodiesel)

H C* O CO O CO leo; gordura

Glicerina

b) Essa reao uma transesterificao, portanto pode ser catalisada, tanto por cidos como por bases. O cido, no caso, ativa a parte proveniente do cido graxo, protonando o oxignio duplamente ligado. Em consequncia, a eletrofilia do carbono carboxlico aumenta e pode ser atacado pelo nuclefilo (fraco) R-OH. O catalisador bsico, por outro lado, aumenta a reatividade do nuclefilo: mesmo sendo em pequena proporo, a base

446

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

consegue desprotonar o lcool e o transforma em um alcxido - um nclefilo muito melhor.

c) Embora a catlise cida seja um mtodo vivel, a indstria ainda no a aplica em grande escala, por vrios motivos: 1) O cido no promove a compatibilidade entre a gordura e a fase polar (onde se encontra o reagente lcool, o produto glicerina, a umidade da matria prima e os sais). Consequncia inevitvel de uma mistura bifsica e incompatvel uma reao bastante lenta. 2) mais caro usar um cido com certo carter hidrofbico (tal como cido toluenossulfnico), do que hidrxido ou alcxido. 3) difcil separar o catalisador cido, do produto de biodiesel, para atender as exigncias das normas estabelecidas para um combustvel de qualidade. 4) Restos do catalisador cido (e tambm os cidos graxos livres que sepre se formam em menor grau) causam corroso em elevada escala, tanto no equipamento da fbrica do biodiesel, quanto nos motores de combusto dos consumidores.
Um catalisador bsico, por outro lado, 1) barato. 2) mais eficaz por promover a compatibilidade entre as fases do processo. Lembre-se que os sais dos cidos graxos formados em menor grau, so os nossos sabes clssicos, que evidentemente compatibilizam gordura e a fase polar. Por outro lado, a presena de sabes dificulta a purificao do biodiesel, j que a separao das fases aps a reao dificultada, pela formao de uma emulso (e espuma). Estes "porns" mostram que o processo alcalino no livre de problemas operacionais, a serem melhorados constantemente pelos engenheiros. 3) Devido sua afinidade com a gua, retira a umidade prejudicial da mistura reacional. 4) Os alcxidos so catalisadores muito eficazes, acelerando o processo bastante e levando a rendimentos muito altos que facilitam a purificao do produto final, o biodiesel.

8) a) Em algumas reaes o efeito prtico do grupo -COOH pode representar um obstculo: quando o efeito tampo na mistura reacional diminui a reatividade do reagente. Outro argumento: a solubilidade em ambiente apolar fica mais alta, ao transformar o cido carboxlico em um dos seus derivados (ster, ortoster ou amida). Assim, podem esperar-se velocidades mais altas com reagentes lipoflicos e rendimentos maiores, ao aplicar os derivados hidrofobizados. b) Um grupo protetor ideal deve ser de fcil introduo, resiste s condies da etapa reacional principal, direciona a reao principal e reprime os desvios reacionais e finalmente, deve ser de fcil remoo do substrato protegido, de maneira que nenhum outro grupo funcional leve prejuzo. c) Esterificao com t-butanol, tricloroetanol ou com lcool benzlico; ou usar o ortoster.

447

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9) possveis catalisadores temperatura tempo de reao rendimento ster cidos (de Brnsted) e bases altas, em ambos os casos demorado em ambos os casos alto, especialmente no caso da catlise bsica Amida cidos (de Brnsted) e bases altas, em ambos os casos muito demorado
alto, especialmente no caso da catlise cida

Nitrila somente cidos fortes altas


demorado moderado

10) A reao de Ritter transforma nitrilas em amidas, usando um lcool tercirio ou um alqueno e um catalisador cido de Lewis (reagentes muito semelhantes alquilao de Friedel-Crafts, ver p. 296). Em uma etapa prvia forma-se um carboction tercirio, relativamente estvel, que ataca em seguida o nitrognio da nitrila. Esse um dos raros exemplos onde h reao no heterotomo - e no no C - de um derivado do cido carboxlico, formando um aduto estvel. Neste caso forma-se, aps desprotonao e tautomeria, uma amida primria. 11) A substncia me, o ceteno H2C=C=O, produzido de maneira mais eficaz, na "lmpada de ceteno"; o material de partida acetona que se desproporciona ao entrar em contato com o fio metlico quente. Um mtodo aplicado a nvel industrial a pirlise de cido actico. Snteses especiais e somente aplicadas em pequena escala so: Reduo do brometo de -bromo cido carboxlico, R-CH2Br-COBr, usando zinco em p; Reao de benzila, Ph-CO-CO-Ph, com hidrazina, em seguida a reduo, leva a um composto diazo intermedirio. Sua decomposio provoca um rearranjo (de Wolff), fornecendo o ceteno de difenila. 12) a) A cicloadio [2+4] no precisa de reagentes com alta polaridade - pelo contrrio, alta polaridade em um dos participantes atrapalha o movimento sincronizado dos eltrons nessa reao eletrocclica. Consequentemente, o ceteno entra nessa cicloadio s com seus carbonos e deixa o oxignio fora.

Cl2C C O

Cl

O Cl

b) Tm-se duas formas de cicloadio do dicloroceteno no ciclopentadieno que levam a produtos cclicos em propores (probabilidades) iguais. Quando no h nenhuma

448

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

estereosseletividade (isto , ausncia de matrizes, suportes ou complexantes quirais) a sntese leva inevitavelmente a uma mistura racmica de dois produtos. So estes:
O Cl Cl O Cl Cl Cl = Cl O

(Note que somente os carbonos em posio de cabea de ponte so assimtricos.)

13) Podemos referir a degradao de Curtius, Hofmann, Lossen, Hunsdiecker e Kolbe, onde as primeiras trs percorrem estados de transio catinicos (caso comum) e as ltimas duas so radicalares (muito raro, por outro lado, so rearranjos aninicos, ver um nico exemplo na p. 429) Curtius: Cloreto do cido carboxlico + azida isocianato amina (com esqueleto de uma unidade CH2 mais curto) Hofmann: Amida + bromo (soluo alcalina) isocianato amina (com esqueleto de uma unidade CH2 mais curto) Lossen: cido hidroxmico + cloreto de acetila (H3C-COCl) N-acetilamida isocianato amina (com esqueleto de uma unidade CH2 mais curto) Hunsdiecker: Carboxilato de prata + bromo bromocarboxilato + AgBr Brometo orgnico (com esqueleto mais curto de um carbono) + CO2 Kolbe: Carboxilato (oxidao andica) descarboxilao dimerizao radicalar. Resulta um hidrocarboneto com (2x-2) carbonos, sendo x = nmero de carbonos no material de partida. 14) A posio em cetonas mais acessvel para reaes qumicas, do que a posio em cidos carboxlicos e derivados. Responsvel a tautomeria ceto-enlica que, no caso do cido carboxlico, pouco desenvolvida, devido ao efeito +M do segundo oxignio do grupo carboxlico. Um exemplo: A bromao em posio de fcil realizao no caso da acetona ( s aplicar uma soluo aquosa alcalina de bromo, ver p. 424), enquanto a bromao do cido carboxlico (ou seu brometo) requer um catalisador eficiente, em forma de PBr3 (ver p. 394). 15) a) ster do cido -bromocarboxlico + zinco em p; na segunda etapa: acrescentar um aldedo. Produto: ster , -insaturado, com esqueleto carbnico ampliado pelo nmero de carbonos do aldedo.

449

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) Na primeira etapa, o acrscimo de zinco provoca uma inverso da polarizao no carbono do derivado do ster. c) Como toda reao organometlica (inclusive a famosa reao de Grignard), essa sntese pode percorrer um perodo de induo. Neste momento o sistema est fora do seu equilbrio termodinmico, ou seja, se encontra num estado supercrtico. Da o experimentador pode contar a qualquer momento com um comeo sbito e veemente. 16)
E+ Base NuE+
+

O R CH C
- H+ + H+ + H+ - H+

O R CH C
+ H+ - H+

H R CH C forma ceto

nion enolato NuOH R CH2 C Base R CH2 C OH

OH R CH C

- H+ + H+

forma enol

Ction oxnio-carbnio

17) a) A proteo do grupo C=O pode ser realizada por reao com lcool, de preferncia catalisada por cidos. Especialmente a reao com o etilenoglicol provou-se til, por ser uma reao fcil e completa, para proteger aldedos e cetonas. Forma-se um acetal cclico, por sua vez muito estvel em ambiente bsico. Igualmente inerte so os acetais frente nuclefilos. A remoo do grupo protetor ocorre facilmente, ao tratar o acetal com cidos minerais diludos (= o reverso da sua sntese; ver abaixo):
O C HO OH + H2C CH2
[ H+ ]

OH C OCH2 CH2OH Hemiacetal / hemicetal

O O Acetal / cetal

Aldedo / cetona

Glicol

b) O elemento estrutural mais marcante dos acares so os grupos hidroxilas situados em carbonos vizinhos ("OHs vicinais"). Sendo essa a mesma estrutura do glicol, ento deveria ser possvel a sua reao com um composto carbonlico. Na prtica usa-se acetona para proteger as hidroxilas vicinais. O composto fica estvel durante as etapas feitas em ambiente bsico e pode ser abstrado em ambiente cido.

450

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O HC HC OH OH + H3C CH3

[H+]

O O

CH3 CH3

Unidade estrutural tpica em acares

Acetona

Acar protegido

Uma etapa desta proteo foi apresentada, na sntese de vitamina C a partir da glicose (p. 228).

18) a) O mtodo padro a partir de acetais/cetais:


OCH3 R CH2 CH OCH3
Piridina, H3PO4 - CH3OH

R CH CH O CH3 Enolter (= vinilter)

b) Enolteres mostram uma reatividade em posio ao grupo carbonila que superior da molcula de partida, por que tm mais semelhana com o enol do que com o aldedo/cetona. Isto vantajoso em todas as reaes que visam uma reao em posio e onde o prprio grupo carbonila deve ficar fora do acontecimento. c) As enaminas (forma tautomrica: base de Schiff), da unidade estrutural geral >C=C-N< , induzem o mesmo efeito ao composto carbonlico que os enolteres. Elas deixam o carbono ainda mais rico em eltrons do que os enolteres. Aplicaes: ver pp. 413; 496. 19) a) A reao de Cannizzaro uma oxidao/reduo. Isso ocorre a partir da mesma substncia (no da mesma molcula!), portanto pode ser classificada como desproporcionamento, s vezes chamado de "reao auto-redox". b) A reao no ocorre com facilidade: uma reao difcil e lenta; enquanto houver caminhos reacionais alternativos, o desproporcionamento de Cannizzaro fica em segunda linha. A explicao a transferncia de hidreto a partir de uma molcula orgnica (quer dizer, de origem C-H), o que sempre representa uma etapa difcil. c) Alm das desvantagens mencionadas no item b, a necessidade de base forte como catalisador: isso pode prejudicar outros grupos funcionais no substrato ou catalisar reaes paralelas. Algumas das restries / insuficincias observadas na reao de Cannizzaro, foram eliminadas com a tcnica de Tichtchenko. 20) a) Todos os compostos organometlicos tm um carbono negativado (= carbaninico, ou melhor falado "carbanide").

451

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) A reatividade do composto organometlico geralmente aumenta junto polarizao da ligao C-M. A medida para a polarizao a diferena em eletronegatividade (EN), dos tomos vizinhos. c) NaCl MgF2 B2O3 NH3 C-Li C-Mg C-Cu 2,8 2,7 1,5 0,9 1,5 1,3 0,6 EN 82 78 36 15 36 29 8 % carter inico d) Segundo fator mais importante para a reatividade dos organometlicos a polarizabilidade dos participantes da ligao; provou-se mais reativa a ligao duro-mole (quer dizer, de um tomo pequeno e pouco polarizvel e outro tomo grande e altamente polarizvel), do que os contatos duro-duro ou mole-mole, que geralmente se destacom por ter alta estabilidade. Concluso para compostos organometlicos: quando maior a EN entre carbono e metal, maior a camada eletrnica, ento mais mole (polarizvel) o carbono. Metais desta caracterstica so os mais eletropositivos, ento Li, Na, K, Mg e Al. Ao mesmo tempo podemos afirmar que, quanto menor o raio atmico do metal, menor tambm a compatibilidade da ligao C-M, devido s diferenas em polarizabilidade. Assim, esperase reatividade especialmente alta de C-Li e C-Mg (ambas so combinaes mole-duro). Os dois fatos no apontam necessariamente na mesma direo: a ligao C-Li (EN alta; C mole - Li duro) mais reativa do que C-Ti (EN mdia; duro-duro) ou at C-Cu (EN pequena; mole-mole). A reatividade aumenta novamente ao se ter uma ligao C-Hg ou CTl (EN pequena; C duro- metal mole). 21) Reaes com reagente de Grignard: Substrato
C N

Reagente de Grignard
H5C2 MgBr

Produto
O C C2H5
C2H5

O H5C2 MgBr OC2H5

C OH C2H5

OCH3
OCH3 H3CO C OCH3 OCH3 H5C2 MgBr

H5C2 C OCH3 OCH3 Hidrlise O H5C2 C OCH3 H3C H7C3 CH3 O H7C3 MgBr C H

H2O
OCH3 H C OCH3 OCH3

H5C2 MgBr

452

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CO2

CH2 MgBr

CH2 COOH

22) a) A partir do cloreto do cido carboxlico e do ster se obtm o mesmo produto - um lcool tercirio. So consumidos dois equivalentes do reagente organometlico (na prtica se usa um ligeiro excesso da quantidade calculada).
O R C Cl O R C OR
+ R MgX - MgXCl

O R C R

+ R MgX

O R C R R

H2O

OH R C R R

+ R MgX - ROMgX

O R C R

+ R MgX

O R C R R

H2O

OH R C R R

A partir da nitrila se obtm uma cetona, enquanto somente um equivalente R-MgX foi consumido.

b) A nitrila somente reage uma vez com o reagente de Grignard porque o primeiro produto j possui uma carga negativa - o que repele o reagente carbaninico. Assim, um segundo ataque (que iria levar ao dinion) fica ausente. Na etapa da hidrlise final o nitrognio substitudo, conforme o esperado das iminas ou bases de Schiff (ver p. 412; 415).
+ R MgX - MgXCl

O R C R

R C N

+ R MgX

O R C R R

H2O

OH R C R R

O R C OR

+ R MgX - ROMgX

O R C R

+ R MgX

O R C R R

H2O

OH R C R R

453

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reaes de condensao de compostos com grupo carbonila

A expresso condensao neste captulo usada exclusivamente para indicar a unificao de dois compostos orgnicos, com formao de uma nova ligao carbono-carbono. Isto pode ser efetuado pela aproximao de um carbono positivado a um carbono carbanide de outra molcula. O carbono positivado, como j deixa supor o ttulo deste captulo, disponibilizado pelo grupo carbonila.

6.1

A condensao de compostos carbonlicos com eles mesmos ("Autocondensao")

So trs propriedades dos compostos carbonlicos que lhes conferem facilidade de fazer autocondensao: 1) O carbono eletroflico do grupo C=O; 2) O efeito retirador de eltrons que o grupo C=O exerce sobre o carbono em posio , elevando a acidez C-H nesta posio; 3) O equilbrio ceto-enlico (ver p. 400) que igualmente afrouxa a ligao C-H na posio . O primeiro argumento refere-se ao carbono aceitador de eltrons, ou seja, o receptor de um carbono nucleoflico. O segundo e terceiro argumento falam do carbono nucleoflico que disponibiliza os eltrons para a nova ligao C-C, a ser criada durante a autocondensao.

6.1.1

A autocondensao de aldedos , Condensao aldlica

Esta reao funciona somente em ambientes de pH moderado; isto se reflete at na natureza, sendo a condensao aldlica uma das estratgias principais para ampliar o esqueleto carbnico em molculas de seres vivos. Para ambos os caminhos, catlise bsica (mais comum) e catlise cida, esta reao providencia exemplos importantes. Condensao aldlica sob catlise bsica Sob catlise bsica, conforme esperado da tautomeria apresentada no cap. 5.5.4, forma-se o enolato, numa etapa que influencia a cintica da reao global. Como a primeira estrutura mesomrica no esquema abaixo deixa esperar, o carbono tem carter carbanide e ento pode atacar por um carbono positivado do grupo carbonila do segundo participante da reao.

454

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3C C H

+ OH+ H2O

O H2C C H H2C C

OH

H3C C H

O H3C CH CH2 C O
-

+ H2O - OH-

O H3C CH CH2 C OH "Aldol" H

A dupla ligao do enolato bastante rica em eltrons, portanto reage facilmente com o carbono positivado do grupo carbonila, presente na outra molcula de aldedo. O produto um -hidroxialdedo, ou simplesmente um aldol. Esta sntese bastante fcil, mas a reao reversvel. Condensao aldlica sob catlise cida Sob catlise cida a reao ocorre via enol. Desta vez o catalisador aumenta a eletrofilia do grupo carbonila. Isto ocorre por protonao do oxignio que faz com que o carbono fique mais positivado (= eletroflico). Assim, consegue-se atacar a dupla ligao do enol que por sua vez representa um centro nucleoflico de qualidade mdia a fraca. O H3C C H
+ H+

OH H3C C H
- H+

OH H2C C H

OH H3C CH CH2 C OH Aldol protonado H


- H+
- H2O

O H3C CH CH C H Crotonaldedo

A reao esta vez no pra no aldol, mas elimina prontamente gua. Este comportamento mais pronunciado do que a desidratao de alcois secundrios comuns, at mais fcil do que em alcois tercirios (que foi discutida no captulo da sntese de alquenos, p. 144)! Explicao: o produto desta desidratao tem alta estabilidade (= critrio termodinmico), por ter duplas ligaes em conjugao. A vantagem energtica desta conjugao foi

455

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

estimada em 17 kJ mol-1 para dienos (p. 131), ento deve ser na mesma ordem de grandeza para o aldedo ,-insaturado formado aqui. Uma tcnica recente de polimerizao que aproveita da condensao aldlica descrita na p. 842.

6.1.2

Autocondensao das cetonas

Comparando o carbono do grupo C=O em aldedos e cetonas, pode-se perceber uma eletrofilia inferior do carbono no caso da cetona. Isto se deve ao efeito +I do grupo alquila, em comparao ao hidrognio do aldedo. Alm disso, um grupo alquila ocupa mais espao que H, isto , funciona como blindagem do C+ do grupo carbonila. J estes fatores deixam esperar menor facilidade para "condensaes", no caso das cetonas.

CH3 C O CH3 Efeito +I Condensao sob catlise bsica A condensao bsica de cetonas ocorre tambm atravs do carbanide enolato, porm com menos facilidade do que em aldedos. O produto da condensao deve ser retirado permanentemente da zona reativa. Somente assim, o equilbrio pode ser deslocado para a direita. Esta estratgia de deslocar reaes equilibradas no sentido desejado foi chamada de controle termodinmico (ver p. 458) que em geral possvel quando todas as etapas da cascata reacional so reversveis. Outros exemplos neste captulo, onde este controle aplicado com sucesso, so as descarboxilaes (= remoo irreversvel de CO2, p. 462) e as reaes onde se forma um -dicarbonilnion (acetilacetonato, "acac", por exemplo, ver p. 510). Realizao experimental: a autocondensao da acetona ocorre especialmente bem sob catlise com Ba(OH)2, um hidrxido de menor solubilidade:
H3C H3C C CH2 + O H3C C O H3C O OC CH2 C CH3 CH3
+ H2O - OH-

OH H3C C CH2 C CH3 O CH3 "Diacetonlcool"

A condensao realizada de maneira mais adequada em um extrator Soxhlet:

456

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O produto, o diacetonlcool, tem um ponto de ebulio muito mais elevado (164 C) do que o material de partida, a acetona (Teb. = 56 C). Consequentemente, s a acetona est sendo evaporada e, ao completar o tubo do extrator, refluxada para o balo do fundo. Do condensador a acetona goteja em cima do cartucho extrator que contm o catalisador bsico. A reao ocorre dentro do extrator onde se forma aproximadamente 1% do produto, a cada ciclo. Logo que o lquido enche o extrator, o entorno puxa toda a mistura lquida para baixo, no balo, onde agora o produto est se acumulando porque est fora do contato com o catalisador. Cada um destes ciclos no Soxhlet leva 2 a 3 minutos e so necessrios cerca de 80 ciclos para obter um rendimento satisfatrio. Condensao sob catlise cida Sob catlise cida, por outro lado, se obtm sem dificuldade o produto, j desidratado:
O 2 H3C C CH3
[ H+ ] - H2O

H3C C O CH C

CH3 CH3

"xido de mesitila" O mecanismo corresponde em todos os aspectos ao da condensao aldlica cida. Regioseletividade em cetonas assimtricas Um problema inerente em cetonas assimtricas que no se d com aldedos, nem com os steres, o seguinte: a enolizao do componente metilnico, R-CO-R, pode ocorrer em ambos os lados (distinguveis) do grupo carbonila. Dentro de certos limites a enolizao pode ser direcionada pela escolha das condies reacionais. Controle cintico pode ser

457

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

realizado quando a condensao feita sob catlise bsica. Neste caso o prton mais cido abstrado mais rapidamente. Como se espera da estabilidade de carbnions, isto acontece no carbono menos substitudo. Por outro lado, em ambiente cido a condensao da cetona torna-se reversvel e percorre estados de equilibrao rpida entre ceto e enol. Neste caso forma-se predominantemente o produto de condensao no lado mais ramificado (controle termodinmico). A autocondensao da etilmetilcetona (= butanona) sendo a cetona assimtrica mais simples, deve ilustrar os diferentes produtos obtidos por este modo de controle:
O
(base) O

OH O
reao mais rpida = controle cintico - H2O

O
(cido)

OH

O
- H2O

OH

Produto mais estvel = controle termodinmico

O qumico preparativo bem aconselhado a planejar sua sntese de maneira que no seja preciso considerar este tipo de controle regiosseletivo. melhor bloqueiar seletivamente um lado da cetona ou aplicar um dos mtodos para direcionar condensaes cruzadas (ver p. 482).

6.1.3

Autocondensao de steres, Condensao de Claisen

J a condensao de teres no funciona sob catlise cida. Alm disso, feita em ambiente alcolico (melhor ainda: sem solvente adicional), enquanto aldedos e cetonas condensam tambm na presena de gua. Deve-se usar um alcxido como catalisador bsico que seja do mesmo lcool que faz parte do ster. Desta maneira o ataque nucleoflico no carbono do grupo acila (caminho 1) que ocorre com maior frequncia do que o ataque bsico em posio (caminho 2; reao principal), no modifica o substrato - at mesmo se a transesterificao acontea.

458

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H CH2 C
2 1

O H2C C OCH3 H2 C C

O+ CH3OH OCH3

OCH3

OCH3 O O + H2C C OCH3 H3C OC CH2 C OCH3 OCH3 O

H3C

C OCH3

O
- CH3O-

O OCH3

+ CH3O- H+

O H3C C CH C

O H3 C OCH3

OC CH C

O OCH3

H3 C

C CH2 C

Em comparao condensao aldlica, a condensao de Claisen mostra algumas particularidades: 1) O primeiro aduto dispe de um abandonador apenas regular, sob as condies aplicadas: CH3O-. Note-se que o meio reacional no gua, mas sim o lcool ou o prprio substrato, o ster. 2) Forma-se um -cetoster, neste caso o acetoacetato de metila ("ster acetoactico"), que por sua vez possui um grupo metileno duplamente ativado (ver tambm p. 503). A base desprotona ento quantitativamente o ster acetoactico e forma um sal que se precipita. Esse sal bastante estvel, explicado pela formao de um complexo cclico com o ction (de preferncia duro), com a seguinte frmula geral:
R R CH2 O Na O OR

Nesta forma o -cetoster representa um ligante bidentado que confere estabilidade ao complexo quelato 293. De fato, uma remoo do produto do equilbrio reacional que faz com que a reao esteja deslocada para o lado do produto (= controle termodinmico). Ampliao da famlia das condensaes de Claisen Tambm chamada condensao de Claisen mista onde um ster est condensado com uma cetona, sob influncia de uma base. No exemplo a seguir o alcxido uma base

Um parente do acetoacetato de metila o ligante bastante usado para complexar ons de metais de transio: "acac", ver logo abaixo.

293

459

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

suficientemente forte para produzir uma pequena alquota do enolato a partir da cetona (lembre-se que o ster menos -cido do que a cetona).
O

O Ph CH3

OEt

O Ph CH2 Ph

O CH2

+ H3C C OEt

O Ph CH

- H+

O Ph CH

pKa < 10

1,3-diona = derivado da acetilacetona, " acac" Observao: todas as etapas so reversveis. A formao do enolato estvel no final pode ser usado para "puxar" a reao para o lado direito, levando a um rendimento geralmente satisfatrio. A base usada na condensao com steres no precisa ser necessariamente forte. Realmente, a condensao pode at ocorrer in vivo: reaes deste tipo se acham em organismos animais, por exemplo, no ciclo do cido ctrico e no ciclo dos cidos graxos. Muito eficazes se provaram aquelas bases que tenham poder nucleoflico especialmente baixo. Muito citado neste sentido DABCO (diazabiciclooctano), base que seria apresentada no mecanismo da reao de Baylis-Hillman (ver p. 528). Com a fosfina a condensao dos steres achou uma base poderosa, portanto pouco seletiva. A condensao de Rauhut-Currier (p. 528) poderia ser apresentada, portanto, aqui no captulo das autocondensaes, tambm. Condensao de Dieckmann Esta uma forma especial da condensao de Claisen, uma condensao intramolecular aplicada em steres de dicidos carboxlicos. Assim representa um mtodo importante de ciclizao:

460

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O COOC2H5 (CH2)n COOC2H5 C


[ C2H5O Na ] - C2H5OH
+

(CH2)n-1 CH C

O OC2H5

Forma-se um composto cclico 1,3-dicarbonilado. Este somente o primeiro de mais 5 procedimentos descritos a partir da p. 471, para se obter anis com nmero n de carbonos diferentes. A condensao de Dieckmann fornece os melhores rendimentos com n = 4 6; para valores de n > 6 deve-se aplicar o princpio da diluio de Ruggli-Ziegler (ver p. 470). Tanto o ster quanto a nitrila so derivados do cido carboxlico. Sob este aspecto deve-se mencionar a autocondensao das nitrilas alifticas, neste lugar. O catalisador mais uma vez uma base forte; a reao conhecida como reao de Thorpe 294 : N
R C N

NH R R C

NH2 R C R enamina

Base

imina ou ento a verso intramolecular (tambm conhecida como ciclizao de Ziegler, ver p. 472): N N C N Base NH NH2 C N

C C

A enamina que est em tautomeria com a imina, pode ser facilmente hidrolisada, formando o grupo cetona. A seguir sejam apresentadas duas reaes consecutivas dos produtos da condensao de Claisen que s vezes so planejadas, outras vezes ocorrem de maneira indesejada. Em qualquer caso importante que o qumico preparativo saiba destas reaes.

294

Reviso: J.P. Schaefer, J.J. Bloomfield, Organic Reactions 15 (1967) 1.

461

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Quebra de cido do -cetoster Como todas as etapas da condensao de Claisen so reversveis, um -cetoster ou uma dicetona tambm podem ser quebradas pelo caminho reverso - s preciso deslocar o equilbrio da condensao para o lado esquerdo. Ateno: a expresso "quebra de cido" que se d nesta reao, no se refere s condies sob as quais a reao est sendo conduzida! Ela descreve o produto da quebra - que o cido carboxlico. Em meio fortemente alcalino se observa uma reao diferente daquela descrita acima:

O H3C OH
-

C CH CH2 C6H5 COOEt

H3C

COOH

CH CH2 C6H5 COOEt

+ OHHidrlise - EtOH

H3C

COO-

CH2 CH2 C6H5 COOH

Essa reao representa ento o reverso da condensao: ela libera o enolato e o composto carbonlico neste caso o acetato. Quebra de cetona do -cetoster Essa reao, tpica para -cetosteres ( -cetocidos) e 1,3-disteres (1,3-dicidos), bastante aplicada no laboratrio, porque faz parte da estratgia de "ativao", explicada mais detalhadamente na p. 509. O H3C C CH CH2 O C OC2H5
1) H / H2O 2) : - CO2
+

O H 3C C CH2 CH2

A saponificao do -cetoster e sua descarboxilao trmica so feitos em ambiente fracamente cido ou bsico. Resulta uma cetona. Essa reao tpica para compostos duplamente ativados (ver p. 505), onde um dos grupos retiradores de eltrons um cido carboxlico ou ento pode ser convertido em tal, por hidrlise. Em condies levemente cidas pode-se formular um estado de transio cclico, de 6 membros, o que explica a facilidade do desprendimento do CO2.

462

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Lembre-se da regra: quando o estado de transio est estabilizado, a reao ocorre mais facil e rpidamente! (literatura indicada: nota de rodap No 71 na p. 147) H O C C O C O

OH C C Enol

O C C H

- CO2

Atravs de ligao de hidrognio a transferncia do H para o grupo carbonila em posio ocorre intramolecular. Em condies levemente bsicas o -cetocido tambm descarboxila, porm requer temperaturas mais altas. Esta vez est percorrido um estado de transio de carter carbaninico.
O R R C C R C OO O R R R Enolato R O R
H+ neutralizar

O R R Cetona R

- CO2

C C

C C R

A "quebra de cetona" (= descarboxilao) sempre concorrente da "quebra de cido", ao se trabalhar em ambiente aquoso alcalino. Se for o objetivo preparativo de promover a "quebra de cido" e reprimir a descarboxilao, o uso de alcxido de sdio em lcool anidro aconselhvel. Desta forma consegue-se o reverso da condensao de Claisen com rendimento mais completo porque ocorre somente transesterificao, em vez de hidrlise para o cido carboxlico livre. Mesmo assim, a quebra de cetona no pode ser excluda totalmente. Portanto, o valor preparativo da quebra de cido do -cetoster limitado; muitas vezes se consegue o cido com rendimento melhor via ster malnico 295 substitudo (ver p. 513). Muito relacionada a esta quebra, a reao de Japp-Klingemann que, por motivo didtico, est apresentada somente na p. 860. Seguem dois exemplos onde a quebra de cido representa a etapa central do mecanismo (para a quebra de cetona se acham vrios exemplos neste captulo, ver p. 513 e as referncias dadas l). Sntese de Hning Esta sequncia reacional, a partir do produto da acilao (ver p. 502) da cicloexanona, muito parecida com a sntese de Stetter apresentada logo a seguir. A primeira etapa uma "quebra de cido", executada em ambiente fortemente bsico.
295

Ambos os nomes esto divulgados na literatura portuguesa, malnico e malico, representando (derivados do cido HOOC-CH2-COOH.

463

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH-

O C R
1) OH2) H2O

O R C (CH2)5 COOH

Red.

COOH

A reduo apresentada na ltima etapa pode ser por Clemmensen ou Wolff-Kishner (p. 609 e 610, respectivamente). Do ponto de vista do substrato acilante, R-C(=O)Cl, o resultado um aumento da cadeia carbnica por 6 carbonos, parecido sntese de Stetter que segue agora. Sntese de Stetter O substrato 1,3-cicloexadiona, pode ser facilmente obtido por reduo da resorcina (= 1,3dihidroxibenzeno). Este composto contm um grupo metileno duplamente ativado (p. 505). Nele pode ser efetuada uma alquilao (p. 510), seguida por uma "quebra de cido" e uma reduo. O resultado final um alargamento da cadeia carbnica por 6 unidades metilnicas. O H H O
+ EtO Na - EtOH
quantitativo

O H
C2H5Br

H
C2H5

O
[ OH- ] Clivagem de cido

CH2

CH2

CH3
Reduo de Clemmensen

H3C

COOH

CH2

COOH cido caprlico

A terceira etapa, a "quebra de cido" do anel, a etapa mais difcil. Do seu bom funcionamento depende, portanto, a viabilidade desta estratgia.

6.2

Autocondensaes especiais no grupo carbonila

Em todos os exemplos, por enquanto, houve condensao entre o carbono do grupo carbonila (componente carbonlico) e um carbono em posio ao grupo carbonila (componente metilnico). A seguir sero apresentadas estratgias para condensar diretamente dois carbonos do grupo carbonila. Como a flexibilidade destas condensaes bastante limitada, quer dizer, depende muito das demais propriedades estruturais, ento justifica cham-las de "especiais".

464

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

6.2.1

Condensao de benzona e rearranjo do cido benzlico

Com os aldedos aromticos se observa, na presena de ons cianeto, uma reao particular. Trabalha-se em ambiente aquoso-alcolico, ligeiramente bsico (pH 8 9). Neste caso se tem uma reao combinada que consiste da formao da cianidrina (p. 406) e logo em seguida uma condensao:
OCHO + CNC C N H H
CHO

OH C C N

O OC C CN H

O OH C C H Benzona

Como o cianeto est abstrado do complexo na terceira etapa, ento representa, segundo adefinio clssica, um catalisador. Realmente, esta sntese requer somente 10 a 20% de KCN, em relao ao aldedo. O produto se chama benzona, e pertence famlia das acilonas: O OH R C C H Acilona Este caminho vivel porque na segunda etapa se forma um carbnion que no s recebe estabilizao pelo grupo nitrila (retirador de eltrons), mas tambm pelo anel aromtico (estabilidade benzlica). Note-se que, atravs da adio do grupo ciano e desprotonao, a polarizao do carbono do benzaldedo se inverteu! Esta estratgia (p. 566) de alto valor preparativo e justifica o uso deste reagente, embora seja bastante txico. As condies extraordinariamente brandas so mais uma vantagem desta sntese. A benzona/acilona pode tambm ser obtida, a partir de steres. S da percorre um mecanismo radicalar redutivo (ver p. 612). Com a benzoina/acilona temos um produto 1,2-bifuncional que em geral de acesso difcil (explicao: ver p. 566). O seguinte derivado, por outro lado, no se consegue pela condensao de benzona, j que o aldedo, necessrio para este fim, enoliza e finalmente fornece um outro produto (ver questo No. 4, na p. 539). R

465

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Ph

CH2

CHO

CN(H2O / EtOH / pH 8)

O OH Ph CH2 C CH CH2 Ph No funciona!

Existem trs restries gerais nesta condensao: 1) desproporcionamento de Cannizzaro uma reao paralela inevitvel, 2) A condensao da benzona reversvel, portanto os rendimentos no so muito altos (geralmente 50-60%) 3) O carbnion intermedirio no pode ser apanhado por outros eletrfilos, portanto a reao no serve para condensaes mistas e direcionadas. A nica exceo a reao vinloga com compostos carbonlicos ,-insaturados (adio de Michael, ver p. 519). O desproporcionamento de Cannizzaro (p. 422) uma reao bastante lenta, portanto fornece pouco produto paralelo a esta sntese. Certamente mais grave, do ponto de vista preparativo, a terceira restrio. Mas existem duas variaes que trazem melhoras, exatamente neste ponto: 1) adio de cianeto de trimetilsilila, em vez de cianeto de potssio. 2) reao da cianidrina com etilvinilter (p. 499). Por estas estratgias o intermedirio fica bastante estabilizado; ele pode ser isolada, purificado e desprotonado por uma base forte (pKa(C-H) 28), graas alta robusteza do grupo protetor contra bases e nuclefilos. Enfim, o carbnion produzido por estas vias pode ser utilizado, no s em autocondensao, mas tambm em condensaes cruzadas de ampla gama (ver p. 499 e 501, respectivamente). Rearranjo de benzona A partir da benzona existem reaes seguidas especiais que merecem ser discutidas: A benzona pode ser tratada com cido ntrico, sendo oxidada a benzila. A benzila, por sua vez, sofre um rearranjo para o cido benzlico, sob catlise bsica. O O C6H5 C C C6H5 Benzila O OC6H5 C C OH
+

Benzona

HNO3
Oxidao

OH-

C6H5

Oo C6H5 C C

OH C6H5 C C

C6H5 OH

C6 H 5 O

Sal do cido benzlico

466

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

6.2.2

Sntese de pinacol e rearranjo de pinacol-pinacolona

O mecanismo desta condensao est relacionado condensao de acilona (ver p. 612). Esta reao e similares, so induzidas pelo ataque nucleoflico de eltrons ao grupo carbonila. Isto pode ocorrer de maneira direta, no ctodo de uma clula de eletrlise 296 ou, mais comumente, fornecido por um metal no-nobre. Nos sistemas sdio metlico em NH3 lquido e Na/tolueno os eltrons solvatados se apresentam em bonita cor azul. A diferena entre esta reao e as j discutidas a dimerizao de dois nions-radicais, ao invs de ataque de um carbnion ao carbono do grupo carbonila. A condensao tambm funciona com outros metais (Al, Zn); um co-catalisador cido e a aplicao de ultra-som aceleram bastante essa sntese demorada 297. Finalmente seja mencionada a possibilidade de se obter o pinacol por reduo catdica (ambiente aquoso cido), em um processo semelhante eletrlise de Kolbe (p. 663). H3C 2 H3C CH3 H3C Dimerizao H3C C OC OCH3 Mg
2+

C O

+ Mg

(CH3)2C O

(CH3)2C O

Mg2+

Radical-nion cetila CH3


H
+

H3C H3C

C OH C OH CH3 Pinacol

Sob influncia de cidos o 1,2-diol se rearranja em uma cetona 298. Como mostrado no exemplo a seguir possvel preparar cetonas de t-butila, por sua vez difcil de sintetizar nos caminhos padres (que seja, oxidao de alcois secundrios, ver p. 644). A explicao o acesso difcil ao carbono em questo (o grupo t-butila muito volumoso e pode ento bloquear o caminho para o oxidante); tambm consta-se uma inerente repelncia hidrofbica, entre o substrato orgnico e o meio oxidante.

296 297

P.V.Gultyai, L.M.Korotaeva, Russian Chemical Bulletin 31 (1982) 156-160. Z.Hongjun, L.Jitai, B.Yanjiang, L.Tongshuang, Pinacolization of aromatica aldeydes using Zn/montmorillonite K10-ZnCl2 in aquous THF under ultrasound, Chemical Journal on Internet 5 (2003) 8. 298 Por causa da sua semelhana mecanstica seja mencionado neste lugar um rearranjo que tambm se observe em epxidos. Sob influncia de cidos de Brnsted ou cidos de Lewis o oxignio protonado e o anel de trs membros se abre (para as demais reaes dos epxidos, ver pp. 224 e 436). Intermediariamente forma-se o carboction mais estvel. Aps a migrao do hidreto resulta um aldedo ramificado em posio :
H+

OH H

OH H

~H

O CH C H

467

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3 H3C H3C C OH C OH CH3 Pinacol CH3 H3C H3C C CH3 C OH


H+

CH3 H3C H3C C OH2 C OH CH3 CH3 H3C H3C C CH3 C OH


- H2O

CH3 H3C H3C C C OH CH3

O
- H+

(CH3)3C

C CH3

on oxnio (estvel)

Pinacolona

Neste rearranjo forma-se intermediariamente um carboction. A sua estabilizao mesomrica faz com que esta reao ocorra com alta velocidade. Note-se que a segunda estrutura mesomrica, um ction oxnio, se destaca por ter octeto de eltrons em todos os tomos, o que especialmente favorvel. A facilidade de migrao depende da qualidade do grupo como doador de eltrons (efeito +I): p-anisila > p-toluila > fenila > alquila terc. > alquila sec. > alquila prim. > H Alm disso, em diis assimtricos 299, surge a questo de qual ser o carboction formado preferencialmente. Claro que o carboction mais estvel ganha a preferncia, ou seja, a estabilidade decresce nas posies: Benzlica, allica > alquila terc. > alquila sec. > alquila prim. (ver p. 51). Estes dois fatores, a qualidade do grupo em mudana e a estabilidade do carboction, esto em concorrncia. Reao de McMurry A rota mais conhecida para olefinas, a partir de cetonas , sem dvida, a reao de Wittig (ver p. 769; outras rotas ver Figura 49 na p. 831). Todavia, a reao de McMurry representa uma alternativa bem vinda quando se pretende produzir olefinas simtricas a partir de cetonas 300. Nesta reao no h necessidade de compostos organofosforados que so todos de alta toxicidade. uma reao heterognea usando um catalisador de contato de titnio
299

Relativamente novas so as tcnicas que permitem condensaes mistas do tipo pinacol. Um exemplo: N.Kise, Y.Shiozawa, N.Ueda, Electroreductive cross pinacol coupling of aromatic ketones with aliphatic ketones and aldeydes, Tetrahedron 63 (2007) 5415-26. 300 D. Lenoir, Synthesis 1989, 883.

468

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

com baixo nmero de oxidao. O preparo do catalisador envolve uma reduo de tricloreto de titnio com LiAlH4 ou com potssio metlico. O sistema reacional tem propriedades redutoras, portanto a reao de McMurry pode ser denominada de "olefinao redutiva". O titnio, ainda mais que o fsforo, um elemento com grande afinidade com o oxignio. Assim, a condensao de dois grupos carbonilas formando uma olefina ocorre diretamente, sem ficar interrompida no estado de pinacol (ver p. 604). At mesmo na presena de grupos com alto impedimento espacial se obtm alquenos simtricos com bons rendimentos. O que exatamente acontece na superfcie do catalisador no se sabe, mas trata-se de um processo redutivo envolvendo a transferncia indireta de eltrons desemparelhados (SET), do metal (ou hidreto de metal) via titnio para o substrato orgnico. OH OH 2 C O
TiCl3 / K THF

C C

C C

Pinacol Conhecemos o titnio como poderoso catalisador em snteses orgnicas, desde os trabalhos de K. Ziegler na dcada de 1950 (p. 169) que investigou a polimerizao de alquenos. Mas somente aps as ltimas duas dcadas esse metal reconhecido como altamente verstil, tambm em outras reas: alm da reao apresentada aqui (que um acoplamento e uma reduo), o Ti no ambiente do alisador de McMurry valioso para transformar compostos com grupo nitro secundrio em cetonas (p. 535); tambm surgiu como estabilizador de carbenos (p. 220) e na aplicao destes complexos em metilenaes (p. 800), abrindo ento caminhos alternativos ao reagente de Wittig.

6.3

Excurso: Reaes de ciclizao

Este excurso se estende at a p. 482. Sob o critrio mecanstico uma separao deste item das demais condensaes no se justifica. Porm, as propriedades e utilidades dos compostos (macro-)cclicos, principalmente de sistemas no-conjugados contendo grupos carbonilas, e seu difcil acesso por outras rotas, justifica a discusso destas snteses e seus princpios fisico-qumicos neste lugar. As ciclizaes de alquenos, cicloadio e alargamento de anis insaturados j foram referidos em outros lugares (p. 160; 210; 213; 223; 879;), alm de outros mtodos variados (p. 102). A estratgia geral X Y
- XY

469

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta reao intramolecular (quer dizer, dentro da mesma molcula) sempre est em concorrncia com a reao intermolecular (= entre duas molculas diferentes) que leva formao de dmeros, oligmeros e finalmente a polmeros de cadeia no-ramificada. Na qumica preparativa, muitas destas ciclizaes finalizam na classe das cetonas. Cetonas cclicas tem grande importncia na indstria cosmtica, onde so usadas como perfumes 301. O princpio de diluio de Ruggli-Ziegler Uma alta diluio muitas vezes a nica ferramenta para suprimir uma reao intermolecular e ento favorecer a reao intramolecular. Discusso termodinmica: Na sntese de anis de 3 e 4 membros o fator entrpico favorvel porque as duas partes reativas da molcula esto fixadas em posies prximas, ou seja, o nmero de graus de liberdade pequeno. Especialmente no caso da anelao de 3 membros as colises reativas so frequentes mais frequentes do que com 4 membros onde os centros reativos naturalmente ficam mais distantes. Isto implica, especialmente com 3 membros, uma reao rpida. O fator entlpico, por outro lado, extremamente desfavorvel nestes anis pequenos por causa da tenso, gerada pelo desvio do ngulo preferido do carbono hibridizado sp, de 109,5. Bons rendimentos, portanto, somente so esperados quando se consegue remover o produto da zona reacional para que no ocorra a reao reversa. Como a maioria das condensaes de natureza reversvel, ento a formao de ciclos com 3 e 4 membros por esta reao fica difcil ou at impossvel (as reaes no-reversveis que levam a ciclos pequenos com altos rendimentos, ver nos caps. 3.5.1 e 3.5.3). Em anis maiores no h mais essa tenso interna que faz com que as reaes intermolecular e intramolecular mostrem os mesmos valores entlpicos. Porm, o termo entrpico torna-se cada vez mais desfavorvel, quer dizer, o nmero de graus de liberdade aumenta e a probabilidade de encontrar dois grupos funcionais prximos fica muito pequena. Por isso, as ciclizaes de anis de tamanho mdio, de 5 e 6 membros, so mais fceis. Nestes dois casos no h mais tenso e o aumento do grau de organizao moderado. Discusso cintica: As equaes da velocidade so
v = k [Substrato] , no caso da reao intramolecular e

A histria das cetonas cclicas, de anis mdios e grandes, comeou com o isolamento de muscona e zibetona, a partir de almscar, um feromnio animal (Ruzicka 1926).
CH2 H3 C CH (CH2)12 Muscona O (CH2)7 HC HC (CH2)7 Zibetona O

301

470

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

v = k [Substrato] , no caso da reao intermolecular.

Isto mostra claramente que uma alta diluio desfavorece a reao intermolecular (isto , os dois grupos funcionais provm de diferentes molculas) porque nesta condio um contato reativo menos provvel. Por outro lado, os grupos funcionais, quando vm da mesma molcula, sempre tm a mesma probabilidade (embora da influncia da viscosidade do meio) de reagir - independente da concentrao do reagente bifuncional. Isso evidente porque esses grupos no tm a liberdade de afastar-se livremente, um do outro. Em concluso, a reao intramolecular ganha sobre sua concorrente quando operar em alta diluio. Especialmente os anis maiores devem ser sintetizados, por este princpio, em alta diluio. As consideraes termodinmicas e cinticas se encontram resumidas na tabela a seguir, onde (+) significa favorvel e (-) desfavorvel. Fica evidente que a formao de ciclos de 4 membros especialmente difcil: a maioria das reaes inicas - inclusive as condensaes apresentadas neste captulo - falha e o nico jeito de ciclizar e por intermedirios reativos (isto , radicais) ou via reao eletrocclica ([2+2], ver item 3.5.3). Muito pelo contrrio, a formao de ciclos com 5 e 6 membros to fcil que o rendimento quase sempre fica acima do da reao bimolecular.
Tabela 23. Consideraes fsico-qumicas sobre a facilidade de formao de anis. Tamanho do anel Critrio cintico Critrio termodinmico 3 ++ -4 5 ++ + 6 + ++ 7 + +

6.3.1

Snteses de cetonas cclicas

Sntese de Ruzicka Consiste na pirlise de dicidos carboxlicos, a partir dos seus sais de Ca ou Th (devido ao preo elevado do trio, foram desenvolvidos rotas catalticas com esse metal 302).

CH2 COOCH2 COO-

Me

2+

CH2 C O CH2 + MeCO3

Trio, embora que no parea, um metal frequentemente usado na sntese. Alm da sntese de anis, aplicado com sucesso nos catalisadores do craqueamento do petrleo. Tambm faz parte do contato na sntese dos commodities inorgnicos, tais como o cido ntrico a partir da amnia e na sntese de cido sulfrico. P. Patnaik. Handbook of Inorganic Chemical Compoundos. McGraw-Hill 2003, p. 931.

302

471

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Os ciclos de 5 e 6 membros so obtidos com bons rendimentos. O rendimento cai constantemente, at o anel de 12 membros, acima do qual sobe novamente. Nesta ltima subida para grandes anis, porm, atinge-se apenas 5% de ciclizao, no mximo. Em alguns casos favorveis pode-se forar uma ciclizao descarboxilante tambm a partir do dicido carboxlico livre, sob catlise de CaO ou ThO2, ao aquecer com esses xidos de metais:

HOOC

(CH2)4 COOH

Catalisador: [CaO] O + CO2 + H2O

cido adpico

Condensao de Dieckmann Este mtodo aplicvel para anis de 5 a 8 membros (at ciclos de 4 membros so possveis, porm com rendimentos baixos). Ver tambm o esquema reacional na p. 460.
COOCH3 CH2 COOCH3 CH2 COOCH3
(CH3)3CO- K+ Xileno,

CH C O CH2

H+ / H2O

CH2 C O CH2

: - CO2

Uma base forte e no nucleoflica, neste exemplo o butxido tercirio, induz a condensao que claramente pertence famlia de Claisen (p. 458). A descarboxilao foi apresentada na p. 462 como "quebra de cetona". Ciclizao de ,-dinitrilas segundo Ziegler Os compostos com anis de 4 a 8 membros e tambm de 14 a 33 membros so obtidos com rendimentos satisfatrios. No caso dos grandes anis deve-se aplicar o princpio da diluio. No entanto, para os anis de tamanho mdio, de 9 a 13 membros, os rendimentos so muito baixos.
CH3 C6H5 N Li+ ter H3O+ - CO2 - NH3

CH2 CN CH2 CN

CH CN CH2 C N

CH CN CH2 C N

CH2 C O CH2

A condensao de Ziegler pode ser vista como verso intramolecular, da autocondensao de nitrilas, conforme discutida na p. 459 (Reao de Thorpe).

472

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Ciclizao de dicetenos segundo Blomquist


O CH2 C CH2 C Cl O Cl CH COOH CH C OH CH2
+ 2 Et3N - 2 HCl

CH C O CH C O

O CH C C CH O

H+ / H2O

CH COOH C O

- CO2

CH2 CH2 C O

Esta reao tambm no serve para ciclizar anis de tamanho mdio. Os rendimentos mximos ficam com apenas 30%, mas a reao de fcil execuo. Condensao de acilona, segundo Prelog e Stoll A condensao de acilona considerada sendo a melhor sntese de macrociclos 303. O mecanismo desta reao foi discutido na p. 603. O mtodo clssico o tratamento redutor de disteres por metais de lcali, a temperaturas elevadas: via dinion intermedirio se consegue a ciclizao. Nos ltimos anos estabeleceuse o emprego de reagentes sililantes, por exemplo Me3SiCl, no sentido de grupos ativadores, com os quais a variao da condensao de acilona ganhou em universalidade. Via compostos organosilanos possvel formar anis de qualquer tamanho - at os de tamanho mdio. O papel do silcio : Apanhar o dinion, isto , melhorando assim a eletrosttica desvantajosa entre estes grupes intermedirios; A remoo do subproduto EtO-, cuja permanncia poderia levar a produtos paralelos. O procedimento serve ento para sintetizar anis de qualquer tamanho inclusive os mdios. Na prtica o dister gotejado sobre uma suspenso quente de sdio em xileno, sob atmosfera inerte: COOC2H5 COOC2H5

Na / Xileno

C O CHOH

Zn AcOH

C O CH2

Trata-se de uma reao na superfcie do sdio. Acredita-se que os dois grupos de ster so fixados frouxamente na superfcie do mesmo gro de Na e desta forma tm uma chance maior de reagir. Assim, um trabalho em alta diluio no necessrio. Pode-se obter rendimentos timos (de at 90%), especialmente para anis maiores.
303

J.J. Bloomfield, The acyloin condensation, Org.Reactions 23 (1976) 259.

473

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao de McMurry A reao de McMurry (apresentada na p. 468) um outro mtodo de obteno de ciclos olefnicos a partir de dicetonas e dialdedos. Ela ocorre na superfcie de titnio finamente dividido que foi produzido in situ a partir de TiCl3 e um redutor. O mecanismo percorre nions-radicais, em toda analogia sntese de pinacol (p. 467) e reao de Prelog-Stoll (logo acima). Trata-se de um acoplamento redutivo para o 1,2-diol. Uma variao a reao com um -cetoster 304 a partir do qual se forma o enolter cclico que, aps a quebra do ter, tautomeriza prontamente para a cetona:
R O O C OR
TiCl3 Zn / Cu ou LiAlH4 + 2 e-

R C C

OR
Clivagem

R C C

Enolter

Acilao de Friedel-Crafts intramolecular Neste processo deve-se aplicar o princpio de diluio, sendo CS2 o solvente mais utilizado. A reao-me e seu mecanismo foram apresentados na p. 297. (CH2)n C O

n>7

O (CH2)n C Cl
AlCl3

n<8

(CH2)n C

O Outras ciclizaes

As ciclizaes que se baseiam em reaes eletrocclicas so tratadas no cap. 3. A anelao de Robinson e a condensao de Dieckmann so tratadas em outros lugares, neste mesmo captulo (ver pp. 526 e 460, respectivamente).
304

A letra grega indica que os dois grupos funcionais tenham distncia mxima dentro da molcula do substrato.

474

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Com 1,3-dibrometos obtm-se ciclos de 3 membros, cuja sntese por outros mtodos no fcil. As condies reacionais so, alm disso, bastante brandas. Analisando o nmero de oxidao dos carbonos (p. 582) em substrato e produto, essa reao se evidencia como reduo.
Zn / Cu DMF 7-9C

CH2 Ph CH CH2 + ZnBr2

Ph

CH CH2 CH2 Br Br

6.3.2 As regras de Baldwin - previso de ciclizaes por mecanismos polares.


Como visto acima, existem muitas estratgias - a maioria destas bem mais antigas do que o desenvolvimento das reaes eletrocclicas, apresentadas no cap. 3 - onde a ciclizao a consequncia de um ataque nucleoflico ou eletroflico, intramolecular. Neste lugar cabe ento uma abordagem terica sobre as ciclizaes polares, uma coleo de regras empricas, estabelecidas por J. Baldwin, nos anos 70 do sculo passado. Em geral, essas regras permitem estimativas sobre a facilidade cintica de reaes que percorrem um estado de transio cclico. Note que na maioria das vezes essas reaes so feitas de maneira intramolecular, isto , o produto cclico. Vamos deixar claro que as regras de Baldwin no se aplicam a reaes pericclicas. So pontos de partida e mecanismos totalmente diferentes - at que podemos afirmar que a presena de eltrons conjugados dificulta uma classificao segundo Baldwin, como veremos abaixo (ver parte sobre ciclizaes envolvendo o grupo enol). Classificao e nomenclatura de Baldwin A grande maioria das ciclizaes ocorre via ataque nucleoflico. Devido diversidade destas reaes, Baldwin procurou caracteriz-las por trs parmetros gerais: 1) O tamanho do menor anel em formao; indicado por um nmero arbico. 2) O posicionamento da ligao quebrada, em relao ao novo anel. Usam-se as expresses exo, indicando que a ligao sacrificada mostrou para fora do novo anel; endo, indicando que todos os tomos do grupo atacado fazem parte do novo anel. 3) A geometria daquele tomo que foi atacado pelo nuclefilo, indicada por dig, trig ou tet, dependendo se a sua coordenao antes da ciclizao era digonal, trigonal ou tetragonal, respectivamente. Em caso de carbono sendo o tomo atacado, ento trata-se de um centro sp (alquino, nitrila), sp (alqueno, carbonila, imina) ou sp (carbono com quatro ligaes simples), respectivamente. Exemplos:

475

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Y XY XCH2 X-

5-exo-tet

6-endo-trig

Y 6-exo-dig

Outros mecanismos do que o nucleoflico so raros:


Processo radicalar (quebra homoltica) 3-exo-trig

4-endo-trig Processo cationico 6-endo-trig

5-endo-trig

Note que muitos processos catinicos no seguem rigorosamente as regras de Baldwin. Mecanismos favorveis e desfavorveis As preferncias, ou seja, a rapidez e a facilidade com que as ciclizaes ocorrem, so resumidas na seguinte tabela, para os ciclos at 7 membros onde as regras de Baldwin valem mais rigorosamente. "+" significa favorvel; "-" desfavorvel, ou seja, outras reaes ganham preferncia. Esses critrios podem ser aplicados, especialmente quando fazer previso do produto onde h duas ou mais ciclizaes concorrentes.
Tabela 24. Membros no novo ciclo 3 4 Probabilidade de ciclizaes, organizada por tamanho do ciclo. Posio do Coordenao do tomo atacado grupo atacado exo/endo tet trig dig exo + + endo + exo + + endo +

476

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

5 6 7

exo endo exo endo exo endo

+ + +

+ - (!) + + + +

+ + + + + +

As frmulas correspondentes a estes processos, a seguir organizadas por geometria do centro atacado (Y):

Sistemas tetradricos:
-

X 3-exo-tet

X-

XY 5-exo-tet

Y 4-exo-tet

XY 6-exo-tet

XY 7-exo-tet

todas as ciclizaes exo so favorveis. Y X5-endo-tet


Sistemas trigonais:
-

Y X6-endo-tet Essas duas so desfavorveis.

X-

XY Y 5-exo-trig

XY 6-exo-trig

XY 7-exo-trig

3-exo-trig

4-exo-trig

todas as ciclizaes exo so favorveis.


-

Y
-

Y X
-

X5-endo-trig

Y X7-endo-trig

3-endo-trig

4-endo-trig

6-endo-trig

Essas trs so desfavorveis.

477

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Sistemas digonais:
-

X 3-exo-dig

XY 5-exo-dig

Y 4-exo-dig

X-

XY Y 7-exo-dig

6-exo-dig

Essas so desfavorveis.
-

Y
-

Y X
-

X5-endo-dig

Y X7-endo-dig

3-endo-dig

4-endo-dig

6-endo-dig

Todas as ciclizaes endo so favorveis.


Como j indicado em cima, as regras de Baldwin no devem ser usadas para fazer afirmaes absolutas, ou seja, falar em ciclizaes permitidas e proibidas. Somente falam se uma ciclizao provvel ou no. As regras somente tem validade desde que o nuclefilo pode atacar num ngulo, especificado pela geometria do centro atacado. Em particular, isto so (afirmaes feitos sobre o estado de transio): o ngulo timo de ataque de 180 305, no caso do centro tet, 107 no centro trig (ver ngulo de Brgi-Dunitz, p. 402) no centro dig de 60. Estado de transio: XXY XX C Y ngulo X-C-Y = 60 Y Inverso de Walden ngulo X-C-Y = 180
Brgi-Dunitz

Produto final: X Y-

X 109 Y

ngulo X-C-Y = 107

120 C Y

Caso a geometria intramolecular inibir um posicionamento timo do nuclefilo, a ciclizao iria ficar ausente - mesmo se for provvel pela reatividade qumica. Afinal,
305

Em analogia inverso de Walden durante a SN2, ver p. 23.

478

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

foram exatamente estes os critrios que levaram s concluses generalizadas de Baldwin: distores de ngulos tpicos ou alongamentos de ligaes dentro do novo anel tornam certa ciclizao improvvel. As posies e os tamanhos dos lobos dos MOs envolvidos no estado de transio 306 devem garantir uma fcil e completa sobreposio. Especialmente desfavorveis so: 3-exo-dig, 4-exo-dig 3-endo-trig, 4-endo-trig e 5-endo-trig. Ateno: as reaes 5-endo-trig parecem bonitas no papel, mas no ocorrem (ver exclamao na Tabela 24)!
Exemplo:
2 1 3

O
4 5

CH3 5-exo-trig O O OCH2 CH3

O-

CH2
5

O O OCH2 O O O

5-endo-trig CH3

CH3 O

CH2 O

nico produto

Um outro exemplo desta seletividade o ataque intramolecular de um nitrognio nucleoflico num sistema Michael (ver cap. 6.6). Olhando nos MOs, podemos verificar que cada uma das possibilidades tornou-se desfavorvel ciclizao:
5-endo-trig H N H Lobo n mal alinhado com * O OMe 5-exo-trig H N H O OMe

Lobo n muito longe do *

Reaes endo-tet igualmente no levam ciclizao.

306

No nuclefilo: orbital n, com dois lobos parecidos ao orbital atmico p; no grupo atacado: um orbital antiligante, seja * no caso do tet ou * nos casos de trig e dig.

479

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Em alguns casos pode-se estimar at o tipo de catlise a ser aplicada para sucedir a ciclizao:
Molcula de partida: O Base 5-endo-trig H+ H O O Produto: O

O-

HO H

OH

OH

5-exo-trig

Ciclizaes com o grupo enol Os grupos enol ou enolato merecem uma considerao especial porque podem levar a diferentes produtos cclicos, quando aparecem como nuclefilo em uma molcula a ser ciclizada. Lembre-se que este grupo bidentado, quer dizer, pode reagir tanto no oxignio como no carbono negativado em posio ao grupo carbonila. O primeiro caso, atacante nucleoflico sendo o oxignio, vamos denominar a seguir de "enolexo", o segundo caso, ciclizao com o carbono , ser chamado de "enolendo". A maioria das ciclizaes so condensaes aldlicas ou alquilaes intramoleculares do grupo enol; os princpios e as regras que resultam para essas duas reaes so semelhantes:

480

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Condensao aldlica intramolecular:


(enolendo)-exo-tet
-

Alquilao intramolecular de enolatos: + Y(enolendo)-exo-trig


-

Y-

Ciclos de 6 e 7 membros: favorvel Ciclos de 3 a 5 membros: desfavorvel

(enolexo)-exo-tet
-

+ Y-

(enolexo)-exo-trig

Y-

Ciclos de 3 e 7 membros: favorvel

Remarcvel que as reaes 5-(enolendo)-exo-... so desfavorveis, enquanto as ciclizaes para o anel maior, 6-(enolendo)-exo-... so favorveis. A explicao d mais uma vez a posio dos lobos dos MOs envolvidos, a ser mostrado para uma reao de alquilao:
Br t-BuO-K+ O
-

Br O ? - BrO > 70% 5-(enolexo)-exo-tet O 0% 5-(enolendo)-exo-tet

Y
-

Y Olobo perto ao centro tet

lobo longe do centro tet

Na ciclizao com 6 membros, por outro lado, tanto a 6-(enolendo)-exo-tet como 6(enolexo)-exo-tet tornam-se favorveis, devido melhor aproximao ao centro tet. Mesmo assim, observa-se uma forte preponderncia do primeiro caminho:

481

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

t-BuO-K+ O Br
-

Br

- Br-

> 95% 6-(enolexo)-exo-tet

O 0% 6-(enolendo)-exo-tet

Para o grupo enol (ou enolato) resultam regras que so ligeiramente diferentes das estabelecidas para atacantes simples (Tabela 24):
Tabela 25. do ciclo. Membros no ciclo 3 4 5 6 7 Probabilidade de ciclizaes no grupo enol, organizada por tamanho
Grupo atacado: exo-tet (enolendo) (enolexo) + + + + + + + Grupo atacado: exo-trig (enolendo) (enolexo) + + + + (!) + + +

Restries nas regras de Baldwin A teoria de Baldwin tem vrias restries: As regras de Baldwin se limitam cintica, mas falam nada sobre a estabilidade termodinmica dos produtos cclicos (nem sobre a posio de equilbrios, por sua vez pura termodinmica). Em caso de uma reao cineticamente favorecida, a sua reversa igualmente favorecida. Reaes alternativas podem seguir ou at ocorrer em vez da ciclizao, se forem favorecidas pela termodinmica. Ctions ou molculas contendo elementos do 3 perodo muitas vezes no seguem as regras de Baldwin. Ciclizaes que evidentemente desobedecem as regras de Baldwin, provavelmente so produto de uma reao intermolecular. Centros nucleoflicos com hibridao sp merecem uma considerao aparte porque a forma do orbital no-ligante diferente. Isto vale especialmente para os enolatos. As regras no valem para ciclizaes em sistemas de eltrons conjugados. L deveramos confiar exclusivamente nas consideraes feitos a base da simetria dos orbitais moleculares (regras de Woodward-Hoffman, ver p. 210). Fim do excurso Reaes de ciclizao.

6.4

Condensaes mistas (= condensaes cruzadas)

A reao dada na p. 459, a condensao de Claisen entre uma cetona e um ster, j encaixou neste assunto "condensao mista", significa que a molcula-alvo foi feita a partir

482

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

de duas espcies diferentes. Aquela sntese funcionava devido maior acidez na posio da cetona. Um dos objetivos principais da sntese orgnica evitar a formao de uma mistura de vrios produtos. No caso geral das condensaes a partir de dois substratos diferentes tem-se o problema inerente de que ambos os reagentes podem exercer as duas funes, tanto: nuclefilo (tambm chamado componente metilnico ou pseudo-cido), quanto eletrfilo (tambm chamado componente carbonlico ou aceitador). O objetivo principal em condensaes de dois componentes diferentes ento direcionar as reatividades, isto , definir o papel do eletrfilo e do nuclefilo, para que se forme somente um dos quatro produtos possveis. Alis, essa necessidade no se deu nos exemplos discutidos na primeira parte deste captulo, onde os dois componentes eram simtricos e/ou idnticos. A dificuldade inerente se v nas reatividades como eletrfilo (do carbono do grupo C=O) e nuclefilo (do carbono em posio ao grupo C=O) de cada composto, qualidades que geralmente no se opem, mas aumentam juntas:
Enolizabilidade Eletrofilia A mida s ter Cetona A nidrido A ldedo Cloreto de acila

Portanto, foram desenvolvidas as seguintes estratgias para se obter um nico produto de condensao definido: 1. Utilizao de um pseudo-cido, com baixa tendncia de condensao consigo mesmo, e/ou um aceitador sem -H. Aceitadores tpicos so aldedos, cetonas e steres aromticos, steres do cido carbnico, cido frmico e cido oxlico. As condensaes que aproveitam desta estratgia so descritas nas pp. 484 a 490. 2. Ativao ou desativao da funo carbonlica por reao com aminas, apresentada nas pginas 491 a 495. 3. Ativao do pseudo-cido pela estabilizao da forma enlica, seja na forma do enolter ou da enamina. Esta estratgia est apresentada a partir da p. 495. 4. Com bases muito fortes se consegue desprotonar o pseudo-cido quantitativamente, em uma etapa preliminar. Esta estratgia est apresentada nas pp. 502 adiante. 5. Emprego de um pseudo-cido duplamente ativado que enoliza e desprotona muito mais fcil do que o componente carbonlico. Essas reaes, comumente chamdas de "Condensaes de Knoevenagel", so apresentadas nas pp. 505 a 518.

483

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Uma estratgia utilizando intermedirios organometlicos do Zn j foi apresentada com a sntese de Reformatzky (ver p. 394), uma outra seria discutida na p. 533, usando nitroalcanos que s podem fazer o papel do pseudo-cido.

6.4.1 Condensaes de pseudo-cidos com baixa tendncia de autocondensao e aceitadores sem -H


Condensao de Claisen-Schmidt uma estratgia para se condensar uma cetona com um aldedo de maneira controlada. Controle significa que cetonas sempre mostram uma reatividade carbonlica inferior dos aldedos, portanto representam em condensaes sempre o componente metilnico. A elevada atividade carbonlica dos aldedos se deve ao menor efeito +I do H, em comparao ao grupo alquila da cetona. A diferena, porm, no grande - o que implica que uma condensao de Claisen-Schmidt pode levar a uma mistura de diferentes produtos. O seguinte exemplo uma condensao de cetona com aldedo aromtico. A falta de hidrognio em posio faz com que este aldedo no tenha reatividade como componente metilnico, impedindo assim uma autocondensao. O produto, portanto, bem definido.
O H3C C CH2 O
- H2O

OC Ar H3 C C CH2 CH Ar O

+ H

H+

OH H3C C CH2 CH Ar O

H3 C

C CH CH Ar

O Cetona , insaturada

O catalisador uma base que, neste caso, no precisa ser muito forte. Basta desprotonar uma pequena alquota da cetona (compare tambm texto junto tabela dos valores de pKa, na p. 905). To logo o enolato se forme e o aldedo ou outra molcula de cetona disputam posio do enolato, geralmente o aldedo ganha - especialmente quando aplicado em excesso. A reao de Cannizzaro (ver p. 422) muito lenta, por isso no representa uma concorrncia sria nesta reao. Para provocar uma condensao de sentido invertido poderamos pensar em um aldedo mais uma cetona sem -H, tal como a benzofenona. Mas esta estratgia geralmente falha: a cetona no reage como componente carbonlico e o produto misto no se forma. Em vez deste se forma o condensado de dois aldedos (autocondensao, ver p. 454). Existe, porm, um jeito de forar o aldedo no papel do componente metilnico, desativando sua reatividade carbonlica. O mtodo mais comum a desativao por aminas primrias. Forma-se na primeira etapa a base de Schiff que pode ser desprotonada na segunda etapa usando uma base forte, por exemplo, LDA (= diisopropilamideto de ltio 307):
307

LDA, quando usado em pequenas quantidades, feito "in situ", a partir de diisopropilamina (dissolvida em THF, -50C) e n-butiltio. O comrcio atende com LDA dissolvido em solventes poares aprticos (THF, teres) ou apolares. uma base forte (pKa = 36) que serve para desprotonar quantitativamente alcois e

484

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R CH2 CHO

R NH2

R CH2 CH NR Base de Schiff

LDA

-H

R CH

CH NR

Li+

A tendncia deste nion de sofrer autocondensao baixa. Assim, a reao com o grupo carbonila de outra origem leva ao N-anlogo do aldol que, se for desejado, pode ser facilmente transformado no aldedo ,-insaturado. Por arraste a vapor dgua, na presena de cido oxlico, esta etapa quantitativa.
R HC R N C H C O Li
+

R HC R N Li+

H C O
- RNH2 - H2O

R HC O C C

Sntese do cido cinmico segundo Perkin


Anidrido + benzaldedo cido cinmico. A condensao clssica de Perkin funciona com anidrido actico como componente metilnico e benzaldedo como aceitador. A mistura reacional deve ser anidro; acetato de sdio tem o papel da base, geralmente funcionando melhor quando estiverem presentes traos de aminas tercirias. No produto de condensao a posio do grupo carboxlico, em relao ao grupo fenila, seletivamente trans, mesmo quando estiver presente um grupo volumoso em posio 2 308.
O C

Ph Ph

H3C OCH

O C O C

H3C

C O C O O

CH3

+ AcO- AcOH

H3C

C O C CH2 O O

CH2 COOCH CH Ph Sal do cido cinmico

O H3C C O CH CH Ph

O C O H
-

- AcOH

Eliminao

Um catalisador alternativo ao acetato a piridina.

compostos carbonlicos com hidrognio em posio . Sua vantagem preparativa: essa base de baixa nucleofilia. 308 G. Solladi, Y.Pasturel-Jacop, J.Maignan, Tetrahedron 59 (2003) 3315-21.

485

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O nico produto desta sntese o cido cinmico da configurao E. Isto muda drasticamente quando o aldedo aromtico o aldedo saliclico. Sem parar na etapa do derivado cinmico, ocorre a condesao intramolecular, formando cumarina. Isto somente possvel a partir do derivado cinmico da configurao Z.
CHO + Ac2O OH CH OH "Z"

Perkin

CH COOH
- H2O

O Cumarina

A seguir uma descrio - um pouco mais detalhada - sobre o mecanismo desta condensao. Deve-se atentar que a pesquisa mecanstica fornece valiosas informaes que representam os fundamentos para a otimizao da sntese, novos catalisadores e at novos derivados. Conforme a explicao nos clssicos livros didticos, tem-se na primeira etapa uma adio do enolato do anidrido actico, ao carbono eletroflico do benzaldedo. A explicao do funcionamento desta sntese foi, por dezenas de anos, que o acetato quando aplicado na ausncia de solvente prtico age como base forte, enquanto em solues aquosas os sais de cidos carboxlicos so bases fracas 309, devido camada de solvente em volta dos nions (ver p. 345). Uma reinvestigao mecanstica recente 310, porm, evidenciou pontos fracos nesta explicao: 1. sob qualquer condio o anidrido actico muito menos cido (pKa(C-H) 20) do que o cido actico (pKa(O-H) = 4,5) 2. uma desprotonao do anidrido actico levar a uma espcie altamente instvel que logo sofrer decomposio em carbeno e acetato. Com base em ensaios com a base t-butxido e DMF como solvente, um novo mecanismo foi sugerido no qual o diacetato do benzaldedo tem um papel central:

309 310

D.D. Perrin, pKa Prediction for organic acids and bases, Chapman & Hall London 1981 S. Chandrasekhar, P. Karri, Tetrahedron Lett. 47 (2006) 2249-51.

486

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O 1) Ph H O 2) O Ph O
-

OAc + Ac2O pKa > 20 Ph OAc


-

O O

O Ph
-

O H O

OAc

O pKa = 11 O OAc O H Ph O OPh

3)

O Ph O O + Ph

4) Ph

OAc O O

OPh Ph

OO

OAc Ph

O5) Ph O

OAc Ph - PhCHO Ph

OAc COO- AcO


-

Ph

COO-

A reao na etapa 3 envolve o benzaldedo como catalisador (!), j que na etapa 5 estar desprendido. Isto est de acordo com a observao que a condensao de Perkin no funciona bem ao se aplicar um excesso de anidrido actico que, de fato, diminui a concentrao deste catalisador (= etapa 1). O segundo argumento crtico de Chandrasekhar tornou-se at o ponto central no estudo cintico de Kasprzyk 311, que postulou um ataque nucleoflico de aminas tercirias, no carbono do anidrido actico, seguido pela substituio do acetato e a eliminao para o ceteno. Somente depois, o acetato pode agir como nuclefilo e atacar o ceteno, fornecendo o nion do anidrido. Por este caminho conseguem-se explicar, tanto a dependncia da nucleofilia da amina usada, como a ocorrncia de produtos paralelos (que so basicamente acetona e CO2).

311

H. Kasprzyk, S. Kinastowski, React. Kinet. Catal. Lett. 77 (2002) 3-12.

487

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O 1) H3C R3N O 2) H3C C NR3


-

C OCOCH3

lento

OH3C C OCOCH3 NR3 rpido H3C C

O NR3

+ CH3COO-

+ CH3COO-

H2C

C O

+ CH3COO- HNR3+

Ceteno intermedirio rpido OH2C C OCOCH3 H2C O C OCOCH3

3) CH3COO + H2C

C O

De qualquer maneira, a condensao de Perkin requer condies foradas, isto , altas temperaturas (110 a 180 C) e acima de 10 horas de reao. Tipicamente funciona sob refluxo do anidrido actico que reagente e solvente, ao mesmo tempo. Sntese de pentaeritritol O formaldedo encaixa no grupo dos aceitadores sem -H. Ao mesmo tempo, destaca-se por ser mais reativo, quer dizer, mais eletroflico, do que outros aldedos. Outra condensao que leva essa reatividade em conta, ser apresentada na p. 491.

Acetaldedo + formaldedo + base Pentaeritritol + cido frmico


O H3C C H
Pseudo-cido H2C O Aceitador
OH

+ H2C O

[ Base ]

HO

CH2 CH2 C

O H

+ B- HB

HO

CH2 CH C

O H

H2C Base

O (HO CH2)3C C H

+ HCHO - HCOOH

CH2 HO CH2 C OH CH2 OH CH2

Redox

Pentaeritritol O nico papel possvel do formaldedo pode ser o de aceitador porque no tem -H. Ele deve ser aplicado em excesso. O acetaldedo o pseudo-cido (= componente metilnico) e entra trs vezes em ao - at esgotarem seus hidrognios em posio . Aps essas trs condensaes, finalmente, pode-se efetivar a lenta reao de Cannizzaro (ver p. 422). O que facilita esta reao o fato de que o formaldedo melhor eletrfilo do que o acetaldedo, visto que um grupo metila considerado melhor fornecedor de eltrons do que

488

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

um simples hidrognio (ver p. 46). Se fosse contrrio, uma condensao do acetaldedo entre si, isto , sem participao de algum formaldedo, seria a consequncia. Pela condensao entre formaldedo e aldedos com esqueleto carbnico ramificado em posio se obtm 1,3-diis com bons rendimentos: R C R CHO H
2 H2C O [ Base ]

R C R

CH2OH CH2OH

HCOOH

Condensao com o ster do cido frmico Esta reao tambm chamada de -formilao, mas no pode ser confundida com a formilao de Vilsmeyer que foi discutida no contexto dos compostos aromticos (p. 304). Mais uma vez, um dos dois participantes no possui -hidrognios, ento somente pode ter o papel do aceitador.
O Ph C CH3 Acetofenona = pseudo-cido + H C OC2H5 Aceitador O
[ C 2H5O- Na+ ]

O Ph C

OCH2 CH OC2H5

O Ph C CH2 CH O + HOC2H5

Um olhar no produto desta sntese revela um grupo metileno que pode ser considerado duplo ativado (no esquema em negrito; ver tambm p. 503), logo um pseudo-cido especialmente bom. Porm, este grupo no reage notavelmente neste sentido, acoplando com mais um ou at dois aceitadores de formiato. Isto surpreendente, mas a explicao deve-se procurar no efeito do anel aromtico que funciona como doador de eltrons, desta forma diminui a acidez do composto 1,3-dicarbonila (ver tambm as restries discutidas na p. 490). Condensao com steres do cido oxlico steres do cido oxlico, alm de no terem um grupo metileno em posio , so aceitadores mais fortes do que um ster simples. Isto se deve presena do segundo grupo acila (= retirador de eltrons) em posio . Assim, o carbono do grupo carboxila fica mais positivado, quer dizer, mais eletroflico do que um ster comum. Resumindo, o ster do cido oxlico sempre tem o papel do componente carbonlico, ento bastante apropriado para condensaes mistas. O componente metilnico pode ser escolhido quase sem restrio: um aldedo, uma cetona ou outros steres o produto sempre fica definido.

489

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3 C CH2 C OC2H5 Pseudo-cido +

O O C2H5O C C OC2H5 Aceitador

+ C 2H5O- Na+ - C 2H5OH

O O H3 C CH C C OC2H5 COOC2H5
120 C - CO

H5C2O C CH C OC2H5 CH3 ster 2-metilmalnico

Ao aquecer o produto primrio acima de 100 C acontece uma descarbonilao, isto , o desprendimento de monxido de carbono. Resulta um derivado do cido malnico 2substitudo (a degradao especialmente fcil em compostos monossubstitudos). Assim, esta estratgia serve para produzir -oxosteres e steres malnicos monossubstitudos. Note que esses ltimos no podem ser obtidos, de maneira satisfatria, via alquilao do prprio ster malnico. Condensao com o ster do cido carbnico steres do cido carbnico podem reagir com cetonas para -oxosteres e com nitrilas para steres do cido cianoactico.

Os steres do cido carbnico so cancergenos!


O O C + + C2H5O OC2H5 Dietilcarbonato Outras condensaes mistas com steres As condensaes com os steres dos cido frmico, oxlico, benzico e carbnico, podem ser consideradas sendo variaes mistas da reao de Claisen. Nenhum destes steres dispe de hidrognios em posio ao grupo carboxila. Ento, outros steres ou cetonas podem ser usados como componente pseudo-cido (note que estes ltimos no devem ser muito reativos, para no correr o risco de entrarem em auto-condensao). Mais sensvel s condies reacionais (solvente, temperatura, base), mas tambm vivel a maioria das condensaes mistas entre steres e cetonas e entre steres e nitrilas. Nestes casos o ster tem predileo para ser o componente carbonlico:
+ C 2H5O- Na+ - C 2H5OH

O H C O OC2H5

490

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O O R C OR2
1

R3 R1 R
4

R CH2

C O

CH

C O

R4

R2OH

-dicetona R3 O R C OR2
1

R3 CH2 C N

R1

C O

CH

+ N

R2OH

-oxocarbonitrila

Restries: Em todos esses casos podem ser atingidos rendimentos de no mximo 50%, ento deve-se perguntar o que limita as condensaes do tipo Claisen. Todas elas tm que lidar com o problema que o produto da condensao um composto duplamente ativado (ver p. 503) e ento tm um elevado potencial como pseudo-cido. Realmente, a sua desprotonao ocorre facil e rapidamente, da mais um componente carbonlico pode condensar nele. Para reprimir esta reao paralela deve-se usar: 1) pequena quantidade de base (no exemplo acima, o etxido); 2) evitar um excesso do componente carbonlico na mistura. Alm desta "supercarbonilao" existem outros perigos que podem prejudicar o rendimento. Todos os compostos 1,3-dicarbonilas podem sofrer quebra de cido e quebra de ster (ver p. 462), especialmente durante um tratamento prolongado a temperaturas altas e sob influncia de uma base (que essencial nas condensaes de Claisen).

6.4.2

Condensaes mistas via desativao do componente carbonlico

Condensao de Mannich A condensao de Mannich (1917) 312, segundo os pontos dados na introduo do item 6.4, encaixa nas categorias 1, 2: ela usa um aceitador sem -H e a reatividade do grupo carbonila modulada por aminas.

componente pseudo-cido + formaldedo + amina (sec.) componente -aminometilado


Emquanto a maioria dos aldedos, cetonas e teres mostra somente baixa a moderada reatividade nas condensaes, o problema experimental no formaldedo contrrio: temos
312

F.F. Blicke, The Mannich Reaction. Org. Reactions 1 (1942) 303.

491

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

que moderar sua reatividade excessiva 313. Mantendo sua alta reatividade poderia causar condensaes repetitivas, em compostos metilnicos que tenham mais de um -H. Alm disso, o formaldedo, ao ser tratado com base, facilmente sofre desproporcionamento de Cannizzaro ou at polimeriza formando polioximetileno, -[CH2-O]-x (algumas destas possibilidades foram apresentadas na sntese do pentaeritritol, ver p. 488). Neste sentido a reao de Mannich, tambm chamada de "aminoalquilao", representa uma tcnica para desativar o formaldedo, no sentido destas possveis reaes paralelas, usando uma amina. A preferncia deve ser dada a uma amina secundria porque com aminas primrias ou at mesmo amnia abrem-se caminhos para produtos paralelos: nestes casos podem reagir todos os hidrognios disponveis no N, como ser mostrado mais a frente (ver mtodo de Wittig, p. 495; tambm ver questo No. 7, na p. 539), com o formaldedo 314. Isso levar inevitavelmente a uma mistura de produtos. A amina, por ser aplicada em forma do seu sal, cloreto de amnio R2NH2+ Cl-, totalmente solvel no ambiente aquoso, solvente exclusivamente usado na condensao de Mannich. A amina geralmente aplicada em quantidade 1 a 1, em relao ao formaldedo (embora tenha as caractersticas de catalisador, ver mais adiante). Ao mesmo tempo, a reao do formaldedo com a amina representa uma ativao do formaldedo, no sentido de eletrfilo que na seguida pode ser atacado por um componente metilnico (ver tambm p. 415). Isto se v claramente na sua segunda forma mesomrica, no esquema a seguir, que mostra o produto intermedirio, o ction imnio 315. Mesmo que todos os reagentes estiverem presentes desde o incio, observe-se a adio da amina ao formaldedo sendo a reao mais rpida de todas: H3C NH H3C + H2C H 3C N CH2 H 3C Ction imnio A presena de um componente nucleoflico (= C-H pseudo-cido = metilnico), sob as condies ligeiramente cidas, leva condensao com o ction imnio. A forma reativa do componente metilnico, nesta situao, certamente o enol (ver p. 400). O produto desta etapa a Base de Mannich. O tratamento trmico desta base, finalmente, leva eliminao da amina. Esta recebe assim o carter de catalisador, porque entrou e saiu da mesma forma, da cadeia reacional. Resulta ento uma cetona , -insaturada. Do ponto de vista do componente metilnico houve uma ampliao da cadeia carbnica, por uma unidade metilnica, =CH2. H3C N CH2 H3C

+ H+ O - H2O

313

Em caso de outros aldedos usados nesta condensao, ver H.E.Zaugg, Recent Synthetic Methods Involving Intermolecular -Amidoalkylation at Carbon, Synthesis 1970, 49. 314 Em vez da amina secundria pode se aplicar, tambm com sucesso, uma amida, R-CO-NHR. Neste caso se obtm, como espcie eletroflica, um sal de acilimniometileno, e a reao com o composto pseudo-cido chamado de "-amidometilao", em vez de -aminometilao. 315 Os sais de imnio (tambm referidos como sais de imnio) representam sntons bastante versteis. Ver H. Bhme, H.G. Viehe, Iminium Salts Organic Chemistry, Adv. Org.Chem. 9 (1976) 253.

492

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R C CH3

[H +]

OH R C CH2

O H R C CH CH2 N

CH3

H3C NH + H3C H2C

+ H+ O - H2O

H3C

N CH2 H3C "Imnio"

CH3 Base de Mannich Eliminao


- (CH3)2NH

Ciclo cataltico

+ Base

O R C CH CH2

Se for desejado, a base de Mannich tambm pode ser isolada; ela relativamente estvel e pode ser armazenada, especialmente em forma do seu hidrocloreto. Uma reduo adequada transforma o grupo carbonila em um lcool; atravs desta rota tem-se acesso ao aminolcool (muitos derivados desta classe so substncias bioativas, de importncia farmacutica). Como visto no esquema acima, a amina pode ser elimidada da base de Mannich - o que leva ao produto com unidade O=C-C=CH2, e da um composto carbonlico , -insaturado. Em analogia aos demais representantes desta unidade estrutural (acrolena, acrilatos, cido acrlico e metacrlico,...) esse produto bastante reativo e verstil. Pode ser usado em adies de Michael (p. 523), ciclizaes de Diels-Alder (p. 252) e polimerizaes (p. 77 e p. 837), por exemplo. Claro que uma substncia to reativa susceptvel a uma srie de reaes paralelas e indesejadas. Ento podemos ver a base de Mannich como grupo protetor para o agrupamento acrlico que somente deve ser liberado na hora da sua utilizao. A partir de cetonas cclicas a reao de Mannich fornece uma cetona cclica com grupo metileno exocclico em posio ao grupo carbonila. Este composto dificilmente se consegue por outros mtodos (a reao de Wittig com Ph3P=CH2 , apresentada na p. 769, no funciona bem na vizinhana de grupos carbonilas). Note-se que uma quaternizao do nitrognio iodeto de metila ou sulfato de dimetila so os reagentes mais usados para este fim - facilita bastante a ltima etapa, isto , a liberao da amina e da espcie insaturada (a rigor, essa etapa representa uma variao da eliminao de Hofmann, ver p. 142):

493

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R

NR2 CH2 H

O
H2C=O HNR2

NR2 CH2 H MeI R

O MeNR2 CH2 H R

O CH2

Mannich

Quaternizao

- MeNR2

Grupo metileno exocclico = muito reativo

Caso o componente metilnico disponha de mais de um grupo metilnico reativo (que o caso, por exemplo, na acetona ou na cicloexanona), este deve ser empregado em excesso de 4 para 1, em relao ao formaldedo, para reprimir a ocorrncia de duplas bases de Mannich. No exemplo dado acima este perigo foi impedido pela presena do grupo R que representa um bloqueio do grupo metileno em posio . Todavia, caso o componente metilnico seja uma cetona, temos que lidar com o problema da regiosseletividade. Numa cetona assimtrica, com grupo metila de um lado e um grupo alquila mais comprido do outro lado do grupo carbonila, a condensao de Mannich sob catlise cida acontece de preferncia no grupo alquila mais comprido, devido ao efeito indutivo +I do grupo alqulico (p. 46). Portanto, se obtm geralmente a base de Mannich mais ramificada (em analogia condensao aldlica, p. 455). O componente metilnico (= pseudo-cido) nesta reao no se restringe a cetonas, mas pode ser largamente variado. Entre os compostos com ligao C-H cida, os mais usados so aldedos, compostos nitro alifticos, HCN e acetileno. A nica condio para se obter a base de Mannich com rendimento satisfatrio a nucleofilia da amina que tem que ser mais alta do que a do composto C-H-cido (no exemplo acima, isto o enol 316). Caso contrrio, o formaldedo poderia diretamente reagir com o pseudo-cido, numa condensao aldlica comum. Por este motivo no se consegue a base de Mannich a partir do ster malnico pseudo-cido forte, pKa 13,3, ver tabela na p. 505), formaldedo e dialquilamina. Alm dos pseudo-cidos mencionados, podem tambm ser usados compostos aromticos que so ativados no sentido da substituio eletroflica (p. 322), tais como fenis ou certos compostos heteroaromticos. Um exemplo seja a sntese de gramina, um alcalide natural, com efeito txico j em baixas concentraes (ver tambm questo No. 16, na p. 543), por aminoalquilao do indol: CH2 N(CH3)2 + HCHO N Indol H + HN(CH3)2
- H2O

N H Gramina

316 Esta condio, ao mesmo tempo, explica porque a execuo da condensao de Mannich em ambiente bsico no favorvel, pois o enolato (ao contrrio do enol) um concorrente potente amina primria, em termos de nucleofilia.

494

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O grande valor da reao de Mannich o fato de que todas as etapas reacionais ocorrem sob condies bastante brandas. possvel obter-se a "base de Mannich", at sob condies in vivo, ou seja, em clulas vivas. De fato essa reao faz parte de ciclos biolgicos mais complexos cuja finalidade a ampliao do esqueleto carbnico. A sntese de Mannich geralmente se restringe ao formaldedo sendo componente carbonlico. Raramente esta sntese ampliada a outros aldedos, um dos quais pode ser o aldedo succnico. Com este aldedo se abre um caminho interessante que leva a uma variedade de alcalides (ver questo No. 8, na p. 539). Desativao da funo carbonlica por aminas primrias Esta estratgia para condensaes mistas foi desenvolvida por Wittig (1964):

Aldedo + amina primria + base forte + cetona aldedo ,-insaturado


A transformao do aldedo em uma base de Schiff (ver p. 411) reduz drasticamente a sua capacidade como componente carbonlico porque o par de eltrons no-ligantes no N exerce um forte efeito +M. Este efeito doador de eltrons percebe, em primeira linha, o seu vizinho direto, o carbono carbonlico. Entretanto, a base de Schiff bastante apropriada para uma condensao cruzada. Em uma etapa preliminar a base de Schiff desprotonada pelo diisopropilamideto de ltio, LDA, uma base bastante forte (ver nota de rodap 307, na p. 484). Assim, ela torna-se ativada na sua funo como componente metilnico. Esta primeira etapa da reao exige a ausncia de substncias prticas (especialmente gua e alcois). Caso contrrio se perder a base LDA, pela desprotonao preferencial destes, fornecendo hidrxido ou alcxidos que, por sua vez, no tm basicidade suficiente para ativar a base de Schiff. O papel de componente carbonlico pode ento ser preenchido por qualquer aldedo ou cetona, mesmo sendo um composto de baixa eletrofilia (ver p. 456). No exemplo a seguir a condensao do acetaldedo com benzofenona que, certamente, um componente de baixa reatividade no carbono carbonlico:
H3C CHO + H2N H3C CH N
+ LDA - LDAH+

H2C

CH N

Base de Schiff
1) (C6H5)2CO 2) H2O - LiOH

Componente metilnico

C6H5 C6H5 C OH CH2 CH N

+ H+ / H2O - C6H11NH2
- H2O

(C6H5)2C

CH CHO

6.4.3

Ativao do pseudo-cido pela estabilizao da forma enlica

495

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

No s as condensaes carbonlicas mistas, mas tambm as alquilaes e acilaes, da posio de um composto com grupo carbonila enolizvel, sofrem das desvantagens alegadas na p. 482, podendo levar a uma mistura feia de produtos. Na maioria das vezes a autocondensao do composto com grupo carbonila dominante, enquanto alquilao/acilao planejada ficam em segundo plano. Conforme elucidado no tratado da condensao aldlica (p. 454), a etapa central das condensaes o ataque de um carbono nucleoflico em posio ao grupo carbonila, a um carbono positivado qualquer. Para se tornar nucleoflico, este carbono tem duas possibilidades: ou em forma do enol ou em forma do enolato. A primeira possibilidade o assunto deste pargrafo, a segunda ser apresentada na p. 502. Vamos ento falar sobre estratgias de reprimir reaes paralelas por estabilizao da forma enlica, de maneira controlada (item 3 da lista na p. 482):

enol estabilizado na forma de enaminas, enol estabilizado na forma de enolteres, enol estabilizado na forma de ter sillico (mecanismo na p. 500). enol estabilizado na forma de vinilster do cido fosfrico, uma variao da ativao de cetonas -halogenados segundo Perkov, ver p. 793. enol estabilizado em forma de alil e vinilsilanos, conforme descrito no cap. 10.9.5, na p. 820.

Em todos esses casos introduz-se um grupo funcional auxiliar que estabiliza o enol, deixando assim o carbono C=C-X mais nucleoflico. Como o grupo X tem apenas carter temporrio, podemos cham-lo de ativador da posio , ou ento protetor do grupo carbonila! Alquilao e acilao de cetonas, via enamina Por reao da cetona com uma amina secundria se obtm a enamina cuja dupla ligao bastante rica em eltrons. Pirolidina e piperidina so as aminas mais usadas para este fim. A segunda etapa da reao abaixo uma acilao: o carbono aclico do segundo reagente pode facilmente atacar no carbono 2 da enamina (segunda etapa do esquema abaixo). Forma-se intermediariamente o on imnio que, em seguida, hidrolisa facilmente, restaurando a funo da cetona.
O + N H Pirolidina Enamina Ion imnio -Dicetona
+ H+ - H2O

O N

O C R

O C Cl R
- Cl-

O C R

H2O

496

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Como a primeira etapa uma reao em equilbrio, a gua liberada durante a formao da enamina deve ser retirada continuamente, por destilao azeotrpica. O ponto fraco nesta estratgia , mais uma vez, a insuficincia em regiosseletividade, no caso de cetona assimtrica, onde duas enaminas diferentes podem ser formadas na primeira etapa. Um melhoramento, mas no uma soluo perfeita com respeito regiosseletividade, promete a estabilizao em forma de enolteres (p. 498) que podem ser produzidos mais seletivamente. Ao contrrio da acilao de enaminas (= acoplamento com R-COCl), que uma reao limpa, a alquilao (= acoplamento com R-Cl) mais complicada e afetada com rendimentos baixos e produtos paralelos. Os motivos sero discutidos mais detalhadamente na p. 527. Condensao carbonlica cruzada, entre enamina e um aceitador com grupo carbonila Enolteres e enaminas (ver pp. 403 e 413, respectivamente) representam as formas clssicas de se fixar cetonas e aldedos na sua forma enlica. Lembre-se que a atividade metilnica (= nucleoflica) depende essencialmente da disponibilidade da forma enlica, portanto estes derivados so bastante ativados para condensaes com aceitadores. O exemplo dado a seguir usufrui da ativao pela morfolina, uma amina secundria, especialmente adequada devido alta solubilidade no ambiente 317. Ateno: aminas primrias no servem para esta finalidade. Em vez da enamina, forma-se uma base de Schiff cuja acidez em posio fica at inferior da cetona de partida (p. 495)! A etapa da formao da enamina catalisada por cidos; a posio do equilbrio pode ser manipulada por destilao azeotrpica da gua liberada nesta etapa. O
O

O N
CHO

N H

N + H2O

Morfolina

[H+]

Hidrlis e O

317

P.W.Hickmott, Enamines, Tetrahedron 38 (1982) 1975.

497

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta sntese, porm, no est livre de caminhos paralelos. A penltima estrutura do esquema acima ilustra o perigo que se corre neste tipo de ativao feita numa cetona: o outro lado do grupo carbonila pode tambm reagir com um aceitador. Devido conjugao das duplas-ligaes sua estabilidade mais alta, ento sua reatividade fica abaixo da enamina da partida, mas ainda acima de uma cetona no-aminada. Portanto, deve-se acrescentar o componente aceitador em quantidade equimolar enamina. Outras reaes a partir das enaminas so apresentadas nas pp. 411, 413 e 496. Alquilao e acilao de cetonas, via enolteres A ativao do composto carbonlico via enolter muitas vezes o caminho preferido, sendo melhor do que o caminho via enamina, devido a problemas em regiosseletividade. O mtodo da vinilao pelo cloreto de trialquilsilila (p. 500), alis, tem que lidar com essas dificuldades, tambm. Interessante que os enolteres podem ser obtidos por caminhos diferentes, quer dizer, existem alternativas ao esquema padro, reao da cetona com um hetrotomo nucleoflico, O, N ou Si. Estes caminhos sero apresentados a seguir. Alternativa mais recente o enolter estabilizado pelo fsforo (ver mtodo de Perkow, p. 792). a) Eliminao de lcool a partir de acetais (mtodo clssico, ver tambm p. 405):

OR R CH2 CH OR Acetal

0,5% H3PO4 - ROH

OR R CH CH Enolter

b) Adio nucleoflica de um alcxido em acetileno A adio de alcxidos em derivados do acetileno fornece o enolato. O lcool que serve como solvente nesta reao fornece o prton necessrio para formar o enolter 318:
R R C C R + RO
-

OR C C R

+ ROH - RO-

OR R CH C Enolter R

O enolter (ver tambm p. 405), uma vez formado, bastante estvel em meio bsico at neutro. Ele representa um excelente componente metilnico em reaes de condensao, tanto com outros compostos carbonlicos, quanto com haletos de alquila e haletos de acila.

318

Do ponto de vista do lcool esta reao uma vinilao no oxignio.

498

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Para que servem enolteres? A utilidade sinttica dos enolteres, tambm chamados de vinilteres, no se restringe ativao do componente metilnico em condensaes. Eles tambm servem como grupos protetores para alcois, como pode ser mostrado com o reagente -pirano. O 3,4-dihidro-2H-pirano (nome trivial: -pirano) pode ser obtido a partir de tetraidrofurfurillcool (barato), a 300 C no contato cataltico de Al2O3. Ele um enolter que pode ser alcoxilado com bons rendimentos:

O -pirano

HO

[H+] R O O lcool protegido

Esta reao ocorre com bastante facilidade; assim, o -pirano representa um bom grupo protetor para o grupo hidroxila, seja em alcois primrios, secundrios ou fenlicos, conforme discutido nos acetais (p. 402). O protetor chamado de "THP", de tetraidropiranil, estvel em ambiente bsico e pode ser removido por cidos diludos, sob condies brandas. Enolter tambm servem como estabilizador da cianidrina (ver p. 406). Na abordagem da condensao de acilona (p. 465) foi mencionado um mtodo que permite ampliar esta sntese s condensaes cruzadas: a converso com etilvinilter, levando a um intermedirio que resiste aos ataques de nuclefilos e bases (Stork, 1971). Lembre-se que a gua um nuclefilo, tambm; responsvel pela fcil degradao da cianidrina por hidrlise, sob as condies da condensao de benzona. Justamente isso pode ser evitado, pelo uso de um enolter.
OC2H5 CH CH2

OC2H5 O CH CH3 R CH
LDA

OH R CH CN Cianidrina (qualquer)

OC2H5 O CH CH3 RX R C CN R C CN

OC2H5 O CH CH3 R

CN Cianidrina protegida (estabilidade do Acetal)

H2O / H+

O R C R

Pode-se afirmar que o grupo -OH foi protegido, de maneira eficaz, pela reao com o enolter. Assim possvel isolar e purificar o intermedirio que demonstra a estabilidade tpica dos acetais (p. 403).

499

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Atravs da converso com etilvinilter podem ser protegidas cianidrinas de uma grande variedade de aldedos (exceo: o formaldedo) 319. De maneira segura elas podem ser desprotonadas por meio de base forte e submetidas ao ataque de carbono eletroflico. Alm da alquilao mostrada no esquema, pode-se aplicar tambm uma acilao ou uma condensao com composto carbonlico comum, pois o carbnion um excelente nuclefilo. Em ltima etapa o acetal e a cianidrina podem ser hidrolisados sob condies brandas. Caso se pretenda a condensao com o carbnion proveniente do formaldedo, deve-se dar preferncia a um outro derivado da cianidrina, dietilaminoacetonitrila, (C2H5)2N-CH2-CN (observe a diferena ao reagente de Mannich, p. 491!) Condensao com sililenolter Um mtodo mais recente para atribuir o papel metilnico a um composto carbonlico a formao do sililenolter. A reao do enol (ou enolato) com cloreto de trimetilsilila, reagente sililante mais utilizado, acontece exclusivamente no oxignio. A formao do sililenolter quantitativa. A explicao est relacionada, em analogia ao dito na p. 512, s polarizabilidades dos reagentes: o silcio duro procura o oxignio duro que, por sua vez, menos polarizvel do que o carbono em posio - quer no enol ou no enolato. Assim, a reao com agente sililante uma boa alternativa enamina (ver pp. 413 e 491), para a estabilizao da forma enlica: Si(CH3)3 O OH + (CH3)3Si Enol Cl O C C Enolter de trimetilsilila

Os mais promissores so os trimetilsililenolteres porque reagem com alta regioseletividade. Alm disso, o cloreto de trimetilsilila o reagente sililante mais barato e abundante (ver sntese industrial, p. 807). O grupo silila pode ser removido sob condies brandas, na presena de cidos de Lewis (neste exemplo: TiCl4).
O C6H5 CH2 C H
+

Si(CH3)3
+ TiCl4 - (CH3)3SiCl

O +

O C6H5 CH2 CH

TiCl3 O
H2O

OH C6H5 CH2 CH 68%

319

S. Hnig, Chimia 36 (1982) 1.

500

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Estabilizao de cinaidrinas por silano Em analogia ao mtodo de estabilizar uma cianidrina via enolter (p. 499), o mesmo efeito estabilizante se consegue por silanos, de maneira elegante. Assim, temos um mtodo poderoso para produzir um carbono nucleoflico (carbnion), numa posio que, quando pensamos ao aldedo de partida, contra sua naturesa: o carbono do grupo carbonila! Com esta proteo e ativao se abrem caminhos para se obter compostos 1,2-bifuncionais por reao de condensao mista (as dificuldades inerentes em acessar este tipo de produto explicado em maiores detalhes na p. 566; a estratgia aplicada "Umpolung", isto , transformar o +C do intermedirio, em -C). O reagente, Me3Si-CN, se obtm facilmente pela reao do cloreto de trimetilsilila e KCN em solvente polar aprtico, o N-metilpirrolidona. Esse cianeto de trimetilsilila reage com benzaldedo ou outro aldedo, fornecendo a -trimetilsililoxinitrila, com bom rendimento. A acidez C-H desta cianidrina protegida no muito alta (pKa em torno de 28), mas pode ser desprotonada quantitativamente com bases fortes (LDA, dietilamida de ltio, n-BuLi, etc.). Resulta um carbnion que pode ser submetido alquilao, em geral, a qualquer condensao com carbono eletroflico.
O Ph H
(CH3)3SiCN

CN Ph CH

[LiN(C2H5)2] - H+

CN Ph C OSi(CH3)3 Desprotonao quantitativa

Benzaldedo

OSi(CH3)3 -trimetilsililoxinitrila (cianidrina protegida) CN R1 Ph C C O R2 (CH3)3SiO

O R1
+

R2

+ H2O - CN- (CH3)3SiOH

O Ph C

R1 C R2

OH Benzona O

ou
+ R
+

Br

CN Ph C R (CH3)3SiO

1) Ph2N.2HF 2) OH-

- Br-

Ph R Desoxibenzona (Cetona)

Aps ter efetuada a etapa da condensao, o composto organo-silcio hidrolisado e o produto carbonlico liberado. Como o slcio estabelece uma ligao extremamente estvel com flor, ento a presena de fluoretos facilita a abstrao do grupo protetor de trimetilsilila (ver tambm pp. 822 e 829). Por esta estratgia se consegue: benzonas, a partir dos reagentes benzaldedo e uma cetona, cetonas, quando o reagente eletroflico for um haleto, R-X.

501

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1,2-dicetonas, Ar-CO-CO-R, derivados da benzila, quando o reagente eletroflico for um cloreto de cido, R-COX.

6.4.4 Condensao cruzada aps desprotonao quantitativa do pseudocido.


A estratgia no. 4, da lista dada na introduo condensao cruzada (p. 482), prev a desprotonao quantitativa e rpida, do componente metilnico que tem certa acidez C-H em posio ao grupo carbonila. Somente no enolato que resulta da reao quantitativa possvel efetuar uma condensao de maneira segura. A alquilao e acilao de compostos carbonlicos simples so exemplos perfeitos onde esta estratgia aplicada com sucesso. Essencial o uso de uma base bastante forte, para desprotonar o enolato de maneira quantitativa. Neste sentido, podem ser consideradas muito fortes as seguintes bases:

NaNH2 em xileno, NaH em benzeno, t-butxido em t-butanol, LDA em THF.

Todas essas bases so fortes o suficiente, para desprotonar uma cetona simples, cujo pKa certamente no abaixo de 20 (ver tabela na p. 505 e no anexo 2 deste livro). Em uma condensao por esta estratgia podemos esperar rendimentos mais altos (de at 70%; pela estratgia de Wittig, p. 495, at mais de 70%), do que nas condensaes feitas pelos outros caminhos descritos na p. 464. Exemplo: Alquilao de uma cetona simtrica (se fosse assimtrica, certamente resultar uma mistura de produtos, devido formao de dois enolatos diferentes).
O
NH2-

O
H2C CH CH2 Cl - Cl-

H CH2 CH CH2 55%

Existe uma srie de dificuldades preparativas que reprimem o rendimento desta sntese: 1. Certa quantidade de autocondensao da cetona inevitvel. 2. Alm da monoalquilao tambm ocorre a dialquilao do enolato. 3. A baixa regioseletividade, inerente na cetona, impede o emprego de cetonas assimtricas - apesar do que foi alegado na p. 457, sobre o controle termodinmico e/ou cintico da enolizao em cetonas assimtricas.

502

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

So conhecidas tambm as alquilaes de aldedos, steres e nitrilas, sendo afetadas com as mesmas dificuldades e reaes paralelas. Condensao de Stobbe Tambm a condensao de Stobbe funciona somente aps a desprotonao quantitativa do componente metilnico (pseudo-cido). O pseudo-cido o ster succnico (= composto 1,4-dicarboxila). Ao contrrio dos compostos homlogos, 1,3-dicarboxilas (p. 505), este no tem um grupo metileno duplamente ativado, consequentemente sua acidez C-H continua bastante baixa. Portanto, deve-se usar uma base muito forte (por exemplo, NaH, Ph3C- Na+ ou LDA). O procedimento requer o uso de quantidades estequiomtricas de todos os participantes, inclusive a base. O componente 1, que tem o papel do pseudo-cido tratado na primeira etapa com a base, acrescentando a base aos poucos mas no muito devagar, para formar o enolato. Sob controle de um indicador especial se consegue acertar o ponto de equivalncia desta reao cido-base. Na segunda etapa o composto 2 cujo papel componente carbonlico gotejado nesta mistura at completar a reao. Uma falta de base nesta condensao provocar a auto-condensao do composto 1. Isto , uma parte funciona como componente metilnico, outra parte como componente carbonlico. Um excesso de base provocar uma condensao do composto 2 com outras molculas da mesma espcie, pela mesma razo. No caso ideal se aplica a base (no exemplo a seguir o t-butxido) em quantidades adequadas para retirar um prton em cada ster succnico; uma segunda desprotonao do nion no acontece por ser muito menos cido. Essa sntese funciona porque a base carbanide que resulta da primeira etapa, no tem fora e velocidade suficiente para desprotonar o composto 2.
COOEt CH2 CH2 COOEt ster succnico (componente metilnico)
(CH3)3CO- K+

COOEt CH CH2 COOEt Enolato quantitativo


R2C O

O EtO C CH CR2 H2C C O OEt O-

Base H

COOEt CR2 O O Lactona

1)

COOEt C CH2 COO+ CR2 H / H2O

1)

COOH C CH2 CR2


- CO2
2)

R2C

CH CH2 COOH

cido ,-insaturado COOH R2C C CH3

2)

COOH

503

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Na ltima etapa deste exemplo surge a dvida de qual dos grupos carboxilas seria descarboxilado. Porm, observa-se apenas um produto aquele onde se forma o cido ,insaturado. Isto se deve ao fato de que no estado de transio da descarboxilao o grupo abandonador est em conjugao com a dupla ligao. Assim, o CO2 pode sair com mais facilidade, provavelmente em forma de radical, que neste caso estabilizado pela posio allica. Sntese de Reformatzky Esta sntese (ver tambm p. 394) encaixa neste captulo porque numa etapa preliminar o ster -bromado transformado quantitativamente numa espcie carbanide. Somente depois acrescentado o componente aceitador, geralmente um aldedo.

ster -bromado + composto carbonlico + zinco -hidroxister

Br

CH2 COOCH3

Zn

[ Br Zn

CH2 COOCH3 ]

ZnBr + CH2 COOCH3 quantitativo!

O R C H + CH2 COOCH3

OR C CH2 COOCH3 H

[ H3O+ ]

OH R C CH2 COOH H
- H2O

R CH CH COOH

O produto primrio, um -hidroxister, pode ser facilmente desidratado e hidrolisado para o cido , -insaturado. O papel do zinco nesta reao foi a inverso da polarizao no substrato -bromado 320. Este termo se refere polarizao do carbono que tem + no substrato e - aps a reao com o metal. A reao com o Zn bastante rpida. Isso decissivo para o sucesso desta sntese porque uma metalao, se fosse lenta, levaria ao produto de autocondensao do ster -bromado. Outras snteses que aproveitam do efeito de "Umpolung" so quase todas as reaes organometlicas especialmente aquelas com metais muito eletropositivos (preparo do reagente de Grignard: R-X + Mg R-MgX). Uma outra sntese onde ocorre a inverso + C -C, onde o carbono do grupo carbonila torna-se um snton carbaninico a condensao de acilona, apresentada na p. 465.

320

D. Seebach, Chimia 34 (1980) 185.

504

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

6.5
6.5.1

Pseudo-cidos com grupo metileno duplamente ativado


As particularidades dos compostos 1,3-dicarbonlicos

Uma reatividade especial se espera de compostos com grupo metileno que tem dois vizinhos retiradores de eltrons. Nestes casos a acidez C-H fica elevada, pois a carga negativa da base conjugada pode ser distribuda, atravs de mesomeria, entre os dois vizinhos. Especialmente as condensaes, tambm conhecidas como condensaes de Knoevenagel (p. 513), aproveitam da elevada acidez destes compostos e de sua reatividade especial. Para uma vista geral dos compostos orgnicos e sua acidez, recorra o anexo 2 deste livro, p. 905. Os seguintes trs efeitos contribuem para a sua reatividade: 1. O grupo metileno em posio (= posio 2) torna-se muito mais cido ainda quando estiver presente um segundo retirador de eltrons em posio 3. O seu valor pKa cai em aproximadamente 10 unidades, em comparao com o composto com apenas um retirador de eltrons (geralmente um grupo carbonila). 2. A troca entre a forma ceto e enlica acelerada. 3. A forma enlica est sendo favorecida, podendo at prevalecer no equilbrio com a forma ceto. A seguinte tabela deve esclarecer os pontos 1 e 2 321. Os compostos simples ativados so comparados com duplos ativados, em termos das suas constantes de acidez e de velocidades de desprotonao.

EWG C

k1 k -1

EWG C

+ H+

Ka =

k1 k -1

EWG = Electron Withdrawing Group = Retirador de etrons

Tabela 26. Acidez e velocidade prtica de compostos com um e dois grupos retiradores de eltrons (EWG). Composto pKa k1 (s-1) H2C(NO2)2 Dinitrometano 4 8,3 10-1 H2C(COCH3)2 Acetilacetona 8,8 1,7 10-2 H3C-NO2 Nitrometano 10,2 4,3 10-8 H3CCO-CH2-COOC2H5 Acetoacetato de etila 10,7 1,2 10-3 H2C(CN)2 Dinitrila do cido malnico 12 1,5 10-2
321

Os valores destas tabelas foram aceitos de Peter Sykes, A Guidebook to Mechanisms in Organic Chemistry. 5th Ed., Longman, London 1982.

505

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2C(COOC2H5)2 H3C-CO-CH3

Dietilmalonato Acetona

13,3 20

2,5 10-5 4,7 10-10

Todos esses compostos (menos a acetona) podem ser desprotonados, quase quantitativamente, por bases comumente existentes em ambiente aquoso (isto , os hidrxidos solveis dos metais no-nobres). Lembre-se do pKa da gua (= cido do OH-) 15. Sendo assim, no caso do acetoacetato de etila temos o equilbrio:

O H3C CH2

O OEt + OH-

K H3C

O CH

O OEt + H2O , onde

K (acetoacetato) 1010,7 K= a = 15 2 104 . K a (gua ) 10 Sobre a seleo da base a ser usada para a desprotonao do composto 1,3-dicarbonila, ver p. 515. Pode-se ainda ver que no apenas o grupo carbonila pode ativar o grupo metileno, mas tambm outros grupos retiradores, tais como ciano e nitro; menos pronunciado o efeito EWG dos halognios (ver mecanismo da reao halofrmio, na p. 424); at mesmo sistemas aromticos que transferem o efeito dos seus eltrons para a posio benzlica, agem neste sentido. Aparncia da forma enlica em compostos duplamente ativados O terceio efeito citado acima (p. 505) que trata da importncia da forma enlica, acha sua explicao no fato de que um estado cclico do enol est sendo estabilizado por uma ligao de hidrognio intramolecular:

H O C CH2 O C O C O

C CH Forma enlica do composto 1,3-dicarbonila

O deslocamento do equilbrio termodinmico a favor do enol pode ser verificado nos seguintes valores:

506

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 27.
Composto

Porcentagem da forma enlica, sem a presena de solventes % enol (na fase lquida)

H3C-CO-CH3 H2C(COOC2H5)2 NC-CH2-COOC2H5 C6H10O

Acetona Dietilmalonato Cianoacetato de etila Ciclohexanona

1,5 10-4 7,7 10-3 2,5 10-1 1,2 7,5 30,0 76,4 89,2

H3CCO-CH2-COOC2H5 Acetoacetato de etila H3CCO-CH(C6H5)-COOC2H5 H2C(COCH3)2 Acetilacetona

C6H5CO-CH2-COCH3 Fenilacetilacetona

O teor da forma enlica depende da temperatura e principalmente do solvente. Observa-se a estabilizao da forma enlica por solventes de carter apolar. No exemplo da acetilacetona sejam ilustrados os efeitos do solvente (embora que, em muitas condensaes, prefere-se trabalhar sem solvente adicional; os prprios componentes da condensao so lquidos e devem ser usados em concentraes mais altas possveis, para maximizar o rendimento).
Tabela 28.
Solvente

Estabilizao da forma enlica por solventes. % enol

H2O CH3CN sem solvente, em fase lquida C6H14 sem solvente, em fase gasosa

15 58 80 92 92

Compostos bis-ativados que tm relevncia na sntese por condensao


N C CH2 C N

Dinitrila do cido malnico

507

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O C2H5 O C O C2H5 O C CH2 C N O CH2 C OC2H5

Nitriloacetato de etila

Dietilmalonato (malonato de dietila) Cianeto de benzila Acetilacetona

C6H5 CH2 C N O H3C O CH3

C CH2 C O O

H3C

C CH2 C OC2H5 O O CH2 C OR

Acetoacetato de etila

(RO)2P

ster do cido fosfnico

O ltimo composto da lista de elevado interesse: a condensao dos dois hidrognios no grupo metileno funciona especialmente bem, com uma grande variedade de compostos carbonlicos, levando a um acoplamento sob formao de um dupla-ligao C=C. Esta reao conhecida como Horner-Emmons, uma variao da famosa reao de Wittig. Ela discutida na p. 783. Esses compostos, ao serem empregados em condensaes, sempre representam o componente pseudo-cido. O primeiro produto de condensao um composto com grupo hidroxila em posio 2. Mais caracterstico ainda e na maioria dos casos o produto desejado, a dupla-condensao com o componente carbonlico, seguindo o esquema: retirador 1 [base] retirador 2 retirador 1 HO C CH retirador 2

- H2O

retirador 1 C C retirador 2

C O + H2C

Este comportamente pode ser comparado com a j discutida condensao aldlica, onde sob catlise cida o aldol no pude ser isolado, mas logo perdeu gua formando um composto carbonilado ,-insturado (ver p. 455). Porm, tem-se certas diferenas s condensaes discutidas aqui: 1) A condensao de Knoevenagel uma condensao mista, portanto o espectro de produtos acessveis muito mais amplo. 2) A escolha do catalisador mais sutil na condensao de Knoevenagel: enquanto na condensao aldlica se usa qualquer cido de Brnsted, a reao de Knoevenagel

508

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

anda sob condies especialmente brandas usando catalisadores bsicas. tais como acetato de amnio, -alanina, piridina ou piperidina 322. Por causa de reaes consecutivas interessantes sejam apresentadas as trs snteses a seguir; elas se encaixam perfeitamente nesta classe de ativao, enquanto o eletrfilo (essa denominao mais coerente do que "componente carbonlico", neste caso) de natureza diferenciada. ster - um grupo retirador de eltrons especial Entre todos os grupos retiradores de eltrons (EWG) um significado especial pode ser atribudo ao grupo COOR. O reagente metilnico contendo o grupo ster pode ser, nos casos mais simples, um -cetoster ou um dister do cido malnico. Aps terminar a condensao com outro reagente carbonlico o produto um novo ster que em seguida pode ser hidrolisado. Resulta ento o grupo cido carboxlico que sofre facilmente degradao: basta aquecer a cerca de 120C e o composto perde CO2. Esta descarboxilao (apresentada mais detalhadamente na p. 513; no confundir com descarbonilao da p. 489) pode ser vista como pirlise ou eliminao cis (p. 147). Do ponto de vista preparativo o agrupamento ster, no esquema a seguir em negrito, somente tem o papel de ativador. Isto o oposto de um grupo protetor. Podemos observar que o grupo ster somente serve para definir quem age como componente metilnico, mas no faz parte do produto final. Isto uma importante estratgia dentre as condensaes mistas.
O H3C CH2 O C + base OEt 1 : 1 O H3C O H3C O CH O C OEt
R
+

O H3C O

R CH C C

R OH

OEt

R CH C C

R OH

Hidrlise H2O/H+

O H3C O

R CH C C OH

R OH
- CO2

O H3C

R CH2 C

R OH

OEt

Note-se que o cido carboxlico livre geralmente no pode ser usado no sentido de ativador (exceo ver p. 513), j que o catalisador bsico aplicado na primeira etapa o desprotona imediatamente. Desta forma o catalisador se perde e o grupo carboxilato formado no tem mais o poder de retirador de eltrons.

322

G. Jones, Org.Reactions 15 (1967) 204.

509

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reaes tpicas dos compostos com grupo metileno duplamente ativado Especialmente a alquilao e a acilao da posio em compostos carbonlicos (componente metilnico) so estratgias de suma importncia, na confeco do esqueleto carbnico da molcula alvo. Por isso, estas reaes sejam referidas em primeiro lugar.
+

R Cl

O C C R O R + Cl+ Cl-

O C C Enolato
R COCl
+

C C C

Ambas as reaes, com haletos de alquila e haletos de acila, respectivamente, somente funcionam quando o enolato for preparado quantitativamente. Por isso so usados geralmente compostos com grupo metileno duplamente ativado. Se isso no for estabelecido temos que contar com uma srie de produtos paralelos, conforme ilustrado a seguir. 1. Alquilao em posio ao grupo carbonila O carbono em posio ao grupo carbonila tem uma polarizao natural negativa. Isto se deve segunda frmula de mesomeria do enolato, no esquema a seguir. Podemos ento pensar em uma reao nesta posio com um carbono positivado, por exemplo, um haleto de alquila.
O O R R R CH
Base

R O

O R R R

R
no funciona!

Pelos seguintes motivos esta sintese no funciona: 1) O enolato do substrato pode reagir com outra molcula igual, fornecendo o produto da autocondensao, em vez do desejado produto alquilado. 2) O equilbrio da forma enlica (ou enolato) em compostos carbonlicos simples fica ao lado esquerdo (= ceto ou aldo) - alm do mais a enolizao uma reao lenta. Portanto deve-se adicionar um catalisador - de preferncia uma base. A nucleofilia desta base, porm, pode provocar a formao de produtos paralelos (por exemplo, teres, ver sntese de Williamson, p. 136)

510

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

3) O produto desta reao pode se alquilado mais uma vez, sua reatividade comparvel do substrato. 4) Cetonas geralmente dispem de hidrognios cidos em ambos os lados do grupo carbonila. Em casos de cetonas assimtricas isto leva a uma mistura de produtos. Uma soluo razovel a dupla ativao do substrato, na maioria dos casos prticos efetuada pelo grupo de ster, em posio . Assim, a posio torna-se cida o suficiente (excluso do motivo No. 1, da lista negativa) para ser desprotonada rapida e facilmente, usando, por exemplo, alcxidos. Assim, forma-se quantitativamente o enolato (excluso do motivo No. 2). De maneira mais vantajosa e limpa o enolato se produz numa etapa preliminar; sobras de base podem ser removidas da mistura (excluso do motivo No. 3), antes de acrescentar o haleto de alquila. Ateno: uma reao anloga com haleto aromtico, Ar-X, isto , uma arilao do grupo metileno desprotonado, no funciona . Explicao: ver Questo 10, p. 543. O O O R Br EtO EtO2C EtO2C EtO2C R R R quant. R R R R
1a etapa 2a etapa

O EtO2C R R R

Hidrlise
1) OH- / H2O 2) H+

O O R

H O R R
- CO2

O R

O R R R

Da mesma maneira funciona a condensao com o ster do cido malnico:


Hidrlise e Descarboxilao

COOEt R X + CH2 COOEt

[ C2H5O Na ]

COOEt R CH COOEt

1) H+ / H2O 2) : - CO2

R CH2 COOH

Maloato de dietil Em uma primeira etapa o malonato deve ser desprotonado quantitativamente. Isto muito fcil por causa da alta acidez do grupo metileno. Porm, excesso de base (neste caso o etxido) devem ser evitados, para no provocar a perda de reagente por reaes paralelas (sntese de ter segundo Williamson, ver p. 136). A saponificao do ster pode ser feita em ambiente cido ou bsico. A descarboxilao do cido carboxlico livre, porm, mais vivel em ambiente cido. Forma-se um cido carboxlico cuja reduo com LiAlH4 e tratamento com SOCl2 fornece um haleto onde a

511

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

cadeia carbnica foi aumentada por dois tomos de carbono, em comparao ao material de partida. Regiosseletividade do carbono nucleoflico Essa considerao no tem restrio aos compostos metilnicos duplamente ativados, mas tambm vale para compostos com somente um grupo carbonila. Na alquilao descrita acima temos que lidar com o fato de que o enolato um nion bidentado. Este carter ambidente faz com que a condensao, entre o enolato e um composto com carbono eletroflico, nem sempre fornea uma nova ligao C-C. Pode ocorrer uma reao no oxignio, tambm. O conceito que explica as propores com que se formam os produtos mais uma vez a polarizabilidade dos reagentes, como j foi elucidado em outros compostos bidentados (CN, NO2, NO, DMSO; p. 44). Em solvente aprtico observa-se uma dureza diferenciada dos seguintes reagentes eletroflicos R-X (em parnteses j indicada a porcentagem do produto O-alquilado a partir do propiofenolato, um enolato bastante estabilizado; a alquilao foi feita em HMPT 323, solvente polar aprtico, e se refere ao esquema a seguir): R-I (15%) < R-Br (40%) < R-Cl (67%) < R-OTs (85%). macio ...................................................................duro Os haletos de alquila devem ter carbono primrio ou no mximo secundrio. A reao em si uma SN2 (ver p. 17). Resumindo pode-se afirmar que na maioria dos casos no se observa a O-alquilao, mas sim, a condensao no carbono . OC C
duro macio + R CH2 OTs + R CH2 I

O C
-

duro

macio

O CH2 R C C

O R CH2 C C

323

Valores adaptados de Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, VEB Berlin 1988, p.182. Esta obra altamente recomendada porque acompanha o qumico preparativo nas suas tarefas dirias, de laboratrio. Existe na segunda edio, traduzida para o Portugus: H.G.O.Becker, W.Berger, G.Domschke, Organikum - Qumica orgnica experimental, Fundao Calouste Gulbenkian, Lisboa 1997.

512

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O conceito macio-duro aplicado aqui corresponde plenamente teoria dos orbitais de fronteira (ver p. 207 com notas de rodap; nota de rodap na p. 45). Centros duros reagem de preferncia sob controle de carga, enquanto centros macios reagem sob controle dos orbitais. 2. Condensao clssica de Knoevenagel Esta condensao funciona com o ster do cido malnico, o malonato de dietila. A reao requer uma catlise por cidos ou bases fracos, para estabelecer condies mais suaves possvel. Assim, estabelecem-se condies de controle cintico, isto , a reao mais rpida entre as possveis reaes paralelas favorecida. Neste caso a reao mais rpida a enolizao do malonato; reaes tais como a autocondensao do componente carbonlico fica em segunda linha. Esta ltima possibilidade, o perigo da autocondensao, no se d no exemplo a seguir, porque o aldedo aromtico no tem H em posio :
COOC2H5 C6H5 CHO + H2C COOC2H5 COOC2H5 C6H5 CH C COOC2H5
[ H+ ]
[Base suave]

COOC2H5 C6H5 CH C COOC2H5 COOH

- H2O

C6H5 CH C COOH

- CO2

C6H5 CH CH COOH cido cinmico

Neste exemplo pode-se verificar que cidos 1,3-dicarboxlicos (e tambm -cetocidos) desprendem facilmente CO2. A etapa da descarboxilao, descrita na p. 462 como "quebra de cetona", pode ser efetuada por temperaturas levemente elevadas. Seu significado para o planejamento de sntese, ver p. 509; outras descarboxilaes (do ster acil-malnico, quebra cetnica de -cetoster,...) ver as pp. 503, 516, 471, 472, 472, 473, 523, 555, 462, 511, 514. Para a condensao clssica de Knoevenagel, quando for planejada com descarboxilao logo a seguir, existe uma maneira elegante de dispensar a etapa da hidrlise, por sua vez essencial para desprender o CO2 a partir do ster. O fato de o catalisador da primeira etapa ser bastante suave e especfico permite o emprego do cido malnico livre, em vez do seu ster! Assim, esta sntese pode ser feita em uma s etapa (one-pot-reaction). Note-se que esse atalho somente possvel, devido seleo de uma "base" especial, sendo catalisador da enolizao do cido malnico livre (lembre-se que, ao desprotonar o cido carboxlico, o grupo -COO- praticamente perde todas as suas qualidades como retirador de eltrons; ento o composto metilnico deixa de ser "duplamente ativado"). De maneira anloga funciona a condensao entre acetilacetato de etila ou cianacetato de etila (em vez do ster malnico) e aldedos. O cianacetato de etila obtido atravs da reao de clorocetato de etila com cianeto de sdio.

513

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

COOC2H5 R CHO + H2C C N

[Base suave]

COOC2H5 R CH C CN

- H2O

COOC2H5 R CH C CN

[ H+ ]

COOH R CH C C N

- CO2

R CH CH C N Nitrila ,-insaturada

3. Acilao de compostos duplamente ativados Exemplos para a alquilao de compostos com grupo metileno duplamente ativado j encontramos na p. 510 e na sntese de Stetter (p. 464). Essencial para um bom rendimento foi a desprotonao quantitativa do componente metilnico numa etapa prvia. Isto se consegue, em caso de pseudo-cidos duplamente ativados, com uma base de fora mdia; no exemplo da sntese de Stetter foi usado etxido para este fim. Caso o pseudo-cido no for duplamente ativado, ento a base deve ser consideravelmente mais forte (ver exemplo na p. 502). Aqui seja referida a possibilidade de acilar o nion do composto metilnico - em toda analogia alquilao. O exemplo seja o dister do cido malnico, ento claramente um pseudo-cido duplamente ativado. A primeira etapa mais uma vez a desprotonao completa do malonato que se consegue com um alcxido. Em seguida acresecenta-se o cloreto de acila que condensa rapida e completamente. Interessante no produto desta reao so os dois grupos de ster, ambas em posio ao grupo de cetona. Isto significa, aps a sua hidrlise para grupos cidos carboxlicos, que ambas podem ser abandonadas em forma de CO2. Ou seja, duas vezes pode ser efetuada a "quebra de cetona" (p. 462).
COOR CH2 COOR Maloato COOR CH O C OR O COOR CH C OR O COOR C6H5 C CH COOR

RO- Na+

C6H5 COCl - Cl-

Enolato, quantitativo O C6H5 C CH3 Metilcetona

1) H+ / H2O 2) : - CO2

O C6H5 C CH2 COOH

- CO2

Do ponto de vista do cloreto de acila, a condensao do ster malnico levou a um alargamento por apenas um carbono (em negrito).

514

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

A tendncia atual na sntese orgnica a diminuio de etapas de baixo "rendimento atmico", onde for possvel. O que significa isso? Dos reagentes que se empregam numa sntese devem permanecer, se for possvel, todos os tomos no produto. Em termos de rendimento atmico esta sntese certamente um pssimo exemplo: no s as duas partes alcolicas R-OH se perdem, mas tambm e irreversivelmente, dois carbonos em forma de gs carbnico. Considerando tambm a problemtica do efeito estufa, promovido pelo CO2, esta sntese pouca favorvel e certamente ficar restrita pequena escala. Todavia, o benefcio estrutural desta sntese evidente: acrescentou-se um grupo metila, sob reduo do carbono carboxlico a um grupo carbonila. Isto o resultado inverso da reao halofrmio, ver p. 424. Como mostrado vrias vezes, o carbnion do malonato estabilizado por mesomeria. A forte participao da segunda frmula de ressonncia desta mesomeria tem tambm como consequncia a acilao no oxignio. Esta reao, muitas vezes indesejada, especialmente pronunciada na presena de piridina. A acilao de steres do cido malnico representa uma alternativa preparativa, para a sntese de cetonas via reagente organo-cdmio (ver p. 440). Por analogia, a acilao do acetoacetato de etila (e tambm da acetilacetona, conforme discutido a seguir) fornece a -dicetona. Acilao de compostos 1,3-dicarbonilados O O O O OEt Acetilacetona ("acac") Acetilacetato de etila EtO O O OEt

Dietilster do cido malnico

Esta sntese de alto valor preparativo porque leva a novos compostos 1,3-dicarbonilas que so assimtricos. Ocorre via condensao entre o ster malnico e um derivado ativado do cido carboxlico, seguido por descarboxilao. A diferena entre essa e as condensaes apresentadas acima somente a natureza do aceitador (componente eletroflico), onde o grupo retirador de eltrons tem um NOX mais alto. O catalisador preferido o hidrxido de magnsio, Mg(OH)2, que confere a regioseletividade correta a esta condensao. Isto requer uma explicao mais detalhada. Ao desprotonar o ster malnico (ou a acetilacetona) o nion no se afasta muito do ction proveniente da base. Caso este ction tiver valncias para estabilizar o nion em forma de um ligante quelato, um complexo entre o metal e dois oxignios iria se formar, isto , um complexo entre um cido duro e duas bases duras. O nion, por sua vez, no s tem centros bsicos duros, mas tambm um centro mole: o carbono negativado do enolato. Este, por ficar no-complexado, pode ser acessado pelo componente carbonlico nesta condensao. O cloreto de cido, componente carbonlico, acrescentado aos poucos atravs do funil de adio.

515

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nu- duro E+ duro OO OEt Nu- macio Componente metilnico Em caso de o catalisador ser NaOH ou KOH, mas tambm Ba(OH)2, o contra-on Na+, K+ ou Ba2+ e a complexao do enolato fica ausente; da o cloreto do cido se liga preferencialmente ao oxignio negativado, com a consequncia que a condensao intencionada falhou. Por outro lado, o Mg2+ complexa e bloqueia os oxignios que representam as bases duras. O componente carbonlico somente pode se ligar ao carbono negativado bem no sentido das condensaes discutidas neste captulo. A diferena em regiosseletividade seja ilustrado no exemplo do acetilacetato de etila:
O

R COCl Componente eletroflico

O R O O OEt Produto O-acilado

Na+ O-

O OEt

C Cl

Transmetalao

+ Mg2+

- Na+
O

Mg O O OEt Complexo quelato

O OEt
1. Hidrlise 2. Descarboxil.

R C Cl

R O Produto O-acilado

Caso o composto duplamente ativado seja acetilacetona, a etapa da descarboxilao naturalmente impedida (ver questo 13, na p. 539). Sntese do ster glicdico, segundo Darzens Esta sntese certamente uma reao extraordinria, porm encaixa neste captulo porque o material de partida representa um composto com grupo metileno duplamente ativado que pode ser desprotonado com facilidade. Como j apresentado na p. 224, os epxidos em geral so muito valiosos na sntese orgnica, uma vez que so bastante reativos (reagem principalmente com nuclefilos;

516

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

fazem polimerizaes) e tambm devido a sua estrutura 1,2-bifuncional. Por exemplo, a substncia bioativa etanolamina, H2N-CH2-CH2-OH, cuja estrutura tem um lcool e uma amina em posio 2, pode ser feita a partir de xido de etileno. Portanto, os epxidos so considerados, junto com os cidos -halogenados, como mais importantes sntons 1,2bifuncionais (ver nota de rodap na p. 389). Pelos mesmos motivos, um epxido que tem um grupo de ster em posio , isto , um ster glicdico, um composto intermedirio importante:

R H C CH COOCH3 1 O2 ster glicdico


H duas possibilidades: 1. Quebrando as duas ligaes C-O do epxido revela o acesso pelo ster ,-insaturado + oxignio. Como ser discutido mais detalhadamente no cap. 6.6.1, essa dupla-ligao C=C (= sistema Michael) reage de preferncia com nuclefilos, portanto o oxignio providenciado pela mistura H2O2 + base HOO- (enquanto as epoxidaes que foram apresentadas na p. 224 funcionam com oxignio eletroflico). 2. Quebrando uma ligao C-O e uma C-C do epxido revela um composto carbonlico mais um carbeno em posio do ster. Mesmo se a reao no percorre o estado de carbeno livre, a reao representa uma insero na ligao C=O (compare as pp. 158, 220 e 880), em um carbeno latente. Esta sntese conhecida como reao de Darzens e funciona com

ster -clorado + alcxido (= base) + aldedo .


Segundo as regras de Baldwin (p. 475) essa ciclizao favorvel (3-exo-tet):

517

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Desprotonao quantitativa

O R C

Cl

CH2 COOCH3

+ CH3O- CH3OH

Cl

CH COOCH3
Carbeno latente

R H C O

Cl
-

CH COOCH3

R
- Cl
-

C CH COOCH3 H O ster glicdico

H2O / OH-

R C CH COOH O

H+

R H C O CH C O H O

- CO2

R C H Enol C

H OH

O R CH2 C H

Uma das possveis reaes consecutivas do ster glicdico j foi includo no esquema acima: a saponificao seguida pela descarboxilao ("quebra de cetona", ver p. 462). O resultado desta sntese um enol que tautomeriza para o aldedo. Neste reconhecemos a prolongao da cadeia carbnica, em comparao ao aldedo de partida, por um grupo metileno. Observao: as reatividades discutidas nesta sntese tm certa semelhana com as discutidas na p. 220.

6.6

O sistema Michael

Denomina-se sistema Michael quando uma dupla-ligao C=C est em conjugao com uma ligao mltipla C=X ou CX altamente polarizada (isto , um grupo carbonila, carboxila ou nitrila). Reatividade: Dentro dos compostos carbonlicos, os , -insaturados (unidade estrutural C=C-C=O) tm um papel especial. Trata-se de um sistema de duplas ligaes conjugadas, ento devem ser consideradas as paricularidades do efeito M (ver p. 318) que se propaga atravs dos eltrons deste sistema. A distribuio das polarizaes neste sistema + - + -..., um exemplo do princpio vinlogo, segundo o qual certa polarizao (ou reatividade) se propaga de maneira ondular ao longo de grupos vinilas (= duplas ligaes conjugadas), ver grfico na p. 318. Uma molcula com a estrutura C=C-C=O e as devidas polarizaes so dadas no seguinte esquema, j incluindo sua reatividade frente nuclefilos. Em princpio, o nuclefilo tem duas possibilidades de atacar, onde

518

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

o caminho 1 referido como sentido "normal", "direto", ou "adio nucleoflica 1,2"; o caminho 2 representa o sentido "Michael", "conjugado", "vinlogo" ou "adio nucleoflica 1,4".

+ +

NuDeste quadro conclumos que existe mais um carbono positivado, alm do carbono do grupo carbonila: o carbono em posio . No primeiro olhar essa polarizao parece estranha, j que o carbono faz parte de uma dupla ligao da qual ns esperamos uma densidade eletrnica elevada (ver item 2.1) 324. Mas sua reatividade frente nuclefilos to pronunciada que nos temos que liberar-nos da impresso que qualquer dupla-ligao C=C seja rica em eltrons. Realmente, o nuclefilo consegue adicionar-se neste carbono com bastante facilidade. A carga negativa que se forma intermediariamente em posio pode ser deslocalizada por mesomeria, conforme indicado a seguir:
O Nu
-

O Nu C C C Nu C C C

H+

H Nu C C C

Os compostos carbonlicos ,-insaturados que reagem neste sentido se chamam sistemas Michael e a reao a adio de Michael (1887) 325.

6.6.1

Adies nucleoflicas no sistema Michael

O caso especial da adio de alilsilanos e vinilsilanos ser apresentado no captulo dos organossilanos (ver p. 820). Adio de HBr O prprio reagente, HBr, indica que esta reao ocorre sob catlise cida. Pode-se afirmar ento que a adio Michael no s acontece em ambiente bsico (que o caso geral), mas tambm possvel em meio cido.

324

Por esta razo nos no podemos representar o orbital desta molcula por duas "bananas", uma em cima e outra em baixo do plano atmico, de acordo com a imagem clssica para olefinas com dupla-ligao C=C isolada. 325 Arthur Michael era americano, portanto pronuncie Maicl.

519

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O C C C

+ H+

OH C C C
+ Br-

OH C C C

+ Br-

OH C C C Br C Br C C

OH Br

H C C C

A primeira etapa a adio reversvel de H+ no oxignio do grupo carbonila. Resulta um ction que pode ser atacado pelo brometo nas duas posies indicadas (ver tambm questo 16 do cap. 5). Cada uma das adies de HBr de carter reversvel. Porm, a entrada do brometo em posio favorecida porque existe um equilbrio subsequente que fica deslocado para o lado direito. Assim, a adio do brometo em posio o produto principal da reao. Em resumo, a funo carbonila tem apenas o papel de orientador, mas no participa da reao. Reao com reagente de Grignard R R OH C C C R "normal"

1) R MgX 2) H2O

R C C C R

O R
1) R2CuLi 2) H2O

R H

O sentido de Michael R

R C C C
R

Esta reao mostra claramente duas caractersticas dos compostos carbonlicos , insaturados: 1. A adio normal e a adio de Michael so concorrentes, muitas vezes tm-se reatividades comparveis. 2. O carbono positivado em posio representa um centro macio enquanto o carbono do grupo carbonila um centro eletroflico mais duro (para a definio de duro e macio segundo Pearson, recorra s pp. 40 e 685).

520

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Com a escolha certa da parte metlica do reagente de Grignard possvel direcionar o produto de prevalncia: a reao de Michael requer um reagente organometlico macio porque o carbono um centro macio 326. O reagente de Grignard com magnsio um reagente duro, igual ao composto R-Li, ento ataca preferencialmente o carbono do grupo carbonila (duro). Existe uma tcnica incrivelmente simples de converter o carter duro do organometlico em um nuclefilo macio: basta a presena de sais de Cu(I), sem necessidade de produzir e isolar o composto organometlico misto. O carbnion se desenvolve in situ para um centro bsico macio. Por isso se obtm bons resultados da adio de Michael com reagente organo-cuproso, tambm chamado reagente de Corey-House (ver p. 750). Sua preparao fcil e de alto rendimento, pela transmetalao ou metatese, como descrita a seguir (ver tambm p. 700). Atualmente, em muitas reaes clssicas o reagente organo-magnsio reposto por este reagente organo-cuproso: R X
Li - LiX
Inverso da polarizao

R Li (duro)

CuX
Transmetalao

R2 CuLi Ltio-dialquil-cobre Reagente de Corey-House (mole)

Um outro exemplo reacional, onde a polarizabilidade de nuclefilo e eletrfilo determina a regiosseletividade, apresentado na p. 515. A regiosseletividade depende ento das naturezas de ambos os participantes, do substrato com estrutura C=C-C=O e do atacante organometlico. Alm disso, existem critrios para a reatividade que somente so relacionados estrutura do composto carbonlico , insaturado. O produto tpico para compostos carbonlicos simples (caminho 1, no esquema acima) se obtm preferencialmente quando o grupo R muito volumoso e R um hidrognio (= aldedo). O produto 2 o principal quando R= H e R = alquila, alcxido (isto , cetona ou ster).

Em um conceito mais moderno dos orbitais de fronteira o HOMO foi substitudo pelo FERMO (Frontier Effective-for Reaction Molecular Orbital), com a vantagem de descrever a forma, direo e tamanho dos HOMOs, em cada um dos centros nucleoflicos, em nions bidentados. O enolato, sem dvida, um nion bidentado que tem dois stios reativos - o oxignio e o carbono em posio . claro que o conceito de HOMO (inventado por Fukui, ver tambm p. 207) no adequado para diferenciar entre as reatividades diferenciadas dentro da mesma molcula, visto que somente existe um nico HOMO a cada molcula. Ao invs deste, podem-se criar tantos FERMOs que precisam, para explicar as diferentes reatividades dos stios, predizer ngulos de novas ligaes (sejam covalentes ou coordenativas, quer dizer, complexos metlicos) e at distncias de novas ligaes que resultam da reao, neste caso, entre o composto carbonlico e o reagente organometlico. Artigo original: R.R.Silva, J.M.Santos, T.C.Ramalho, J.D.Figueroa, Concerning the FERMO concept and Pearsons HSAB principle, J.Braz.Chem.Soc. 17 (2006) 223-6.

326

521

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Arilao e vinilao de alquenos usando catalisadores de paldio O desenvolvimento recente das reaes sob catlise de paldio de baixo nmero de oxidao (NOX) levou a uma ampliao considervel da famlia das reaes do tipo Heck (ver cap. 4.3.7), por sua vez conhecida desde os anos 70 do sculo passado. Jeffery 327 descreve no s a arilao de olefinas, mas tambm a sua vinilao, usando catalisadores complexos de paldio. O substrato, no caso um aromtico ou composto vinila contendo cloro, bromo ou iodo, submetido a um tratamento prvio com Pd(OAc)2. Esse tem por consequncia uma inverso da reatividade no respectivo carbono insaturado que tornou-se por esta medida nucleoflico. Na segunda etapa este nuclefilo ataca uma dupla-ligao C=C polarizada de um sistema Michael. A reao foi testada com sucesso com acrilato de metila, metilvinilcetona e acrolena. O mais interessante o fato que a estereoqumica nas duplas-ligaes de ambos os substratos, vinlico e carbonlico, se mantm no produto que se forma com bons redimentos e isento de isomerizao cis-trans. Do ponto de vista do aromtico/vinlico, o halognio foi substitudo pelo sistema Michael. Do ponto de vista do composto carbonlico ,-insaturado, a prolongao da cadeia carbnica por um snton insaturado uma ampliao bem vinda condensao de Michael descrita a seguir e tambm alquilao com o sistema Michael (p. 527). Anote que o cloreto de tetrabutilamnio tem duas funes: catalisador de transferncia das fases (ver p. 32), aqui entre uma fase slida e uma lquida; tambm complexante do Pd(II) e ajuda manter o catalisador em soluo e ativo. No captulo sobre a catlise de Ziegler (p. 172) um reagente deste foi chamado de co-catalisador.
K2CO3; (NBu4)+Cl Catalisador: Pd(OAc) 2 Solvente: DMF, Temp.amb. Rend: > 95%

Cl

C R

C R C O

Cl R

C R

O R

R = H, CH3, OCH3

Quando falamos em "compostos vinlicos", automaticamente pensamos em polimerizaes (ver p. 164). E realmente, temos que contar com produtos paralelos oligomricos, especialmente quando operar com excesso em reagente vinlico. Note que a polarizao do reagente Michael, se propaga atravs do efeito mesomrico (= efeito M; representao na Figura 29, p. 318) aos novos carbonos do produto, quase sem sofrer enfraquecimento. Sendo assim, o prprio produto torna-se um concorrente, em receber uma nova unidade vinlica.
327

T.Jeffrey, Tetrahedron Lett. 26 (1985) 2667.

522

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Adio de Michael com outros nucleofilos Tambm outros nuclefilos, tais como NaCN ou HCN 328, anilina e mercaptanos, aminas secundrias, reagentes organometlicos de carter mole (por exemplo, RZnI 329) - todos se adicionam no carbono em posio 4. A explicao novamente o carter macio destes reagentes que preferem reagir com o centro macio do substrato carbonlico insaturado. As quinonas podem ser vistas, de certa maneira, como sistemas Michael duplamente ativados. Assim, as adies de nuclefilos devem ser especialmente fceis. O NuO Com a alilao de Hosomi-Sakurai (p. 829) ser apresentado o acoplamento com um nuclefilo organossilcio.

Nu- = CN-, H2N

Ph, R

SH

6.6.2

Condensao de Michael

Sob condensao de Michael se entende a adio de um componente metilnico nucleoflico, na posio de um composto carbonlico , -insaturado. Em outras palavras: condensao de Michael um acoplamento C-C onde o aceitador um sistema Michael. Note que os aceitadores de Michael geralmente so citotxicos e carcinognicos, j que eles se adicionam prontamente no DNA. Uma alquilao deste tipo acarreta, como sabemos hoje, mutaes graves. Em geral, vantajoso estabilizar o nuclefilo em forma do enol ou enolato para que tenha o suficiente tempo para reagir com o sistema conjugado. Neste sentido oferecem-se os enis estabilizados como enamina, enolter ou sililenolter (p. 495); igualmente adequados so compostos 1,3-dicarbonilados, apresentados como duplamente ativados (p. 505). A reao do enolato com o composto carbonlico , -insaturado do esquema a seguir fornece um -cetocido. Este exemplo inclui de uma vez, a descarboxilao do produto primrio (p. 462), sendo a sequncia reacional mais comumente aplicada.

Hidrocianamento de compostos carbonilados insaturados, ver J.A. McRae, R.A.B. Bannard, Org.Synth. Coll. Vol. IV (1963) 393. Na reao de Nagata usa-se cianeto de dietilalumnio como fonte do CN nucleoflico: W. Nagata, M. Yoshioka, Org.React. 25 (1977) 255. 329 A.L. de Souza, I.S. Resck, J.Braz.Chem.Soc. 13 (2002) 233.

328

523

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3C C CH2 C

O OC2H5

+ C2H5O- C2H5OH

O H3C C CH COOC2H5 Nuclefilo

1) H2C CH C OC2H5 2) + C2H5OH ; - C2H5O-

O H3C C CH CH2 COOC2H5

H CH C

O OC2H5

Hidrlise / Descarboxil.

H+ / H2O - CO2

O H3C C CH2 CH2 CH2 C

O OH

-cetocido

O rendimento desta sntese muitas vezes pode ser duplicado quando se adiciona NH3 ou aminas primrias como catalisadores. Elas tm duas funes: 1. Sua propriedade como base (fraca) suficiente para desprotonar em partes o componente com grupo metileno, j que este pseudo-cido duplamente ativado (ver valores pKa, na Tabela 26, p. 505). 2. Elas reagem em uma etapa preliminar com o composto carbonlico , -insaturado, formando uma imina (ver p. 411). Desta forma, sua qualidade como componente carbonlico fica drasticamente reduzida. (compare o dito sobre aminas desativadoras, na p. 495) Mais um exemplo de condensao do tipo Michael: A sntese de dimedona

524

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

COOC2H5 CH2 COOC2H5 ster malico

+ C2H5O- C2H5OH

COOC2H5 CH COOC2H5 H3C C H3C CH C CH3 O (CH3)2C

COOC2H5 CH COOC2H5 OCH C CH3

xido de mesitila O COOC2H5


+ C2H5OH - C2H5O-

C2H5O C
+ C2H5O- C2H5OH

OC2H5

CH COOC2H5 (CH3)2C CH2 C CH3 O C2H5O C CH C O CH2 CH2 C O O

CH C O (CH3)2C CH2 C O CH2

O
1) Hidrlise 2) Descarboxilao

- C2H5O

(CH3)2C

O Dimedona

OH

O produto, dimedona 330, se precipita em forma de cristais amarelos. um derivado da dihidro-resorcina; devido estabilizao por conjugao das duplas-ligaes, o ltimo equilbrio desta sntese largamente deslocado para o lado do enol.

330

Dimedona tem certa importncia como complexante e catalisador na formao de complexos com metais de transio e tem diversas aplicaes na coulometria, cristalografia, luminescncia e anlise espectrofotomtrica. Sua aplicao mais conhecida na determinao gravimtrica do formaldedo, pela facilidade da seguinte reao:
O 2 H3C H3C O H3C + O CH2 H3C O O O CH2 O CH3 CH3 + H2O

No s a sua predileo para o formaldedo, mas tambm para os demais aldedos, abre caminho para um mtodo qumico de distinguir e separar aldedos e cetonas. A partir de uma mistura, a dimedona reage apenas com o aldedo formando

525

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Anelao de Robinson A anelao de Robinson considerada sendo uma das tcnicas mais importantes para produzir anis de 6 membros. O princpio do seu funcionamento a condensao carbonlica. Essa reao , ao mesmo tempo, exemplo para ciclizao (ver p. 469), condensao de Mannich e adio de Michael. Resulta uma ciclohexenona que pode fazer parte em um sistema maior de anis condensados. No exemplo a seguir isto claramente mostrado, pelo uso de uma cetona cclica como substrato. A partir da acetona, do formaldedo e da dimetilamina pode-se preparar a seguinte base de Mannich:
O H2C O + (CH3)2NH + CH3 C CH3 O
+ Base(LDA)

O (CH3)2N CH2 CH2 C Base de Mannich CH3

+ Base-

O H2C CH C CH3 Sistema "Michael"

condensao de Michael CH2 O

H2 C O C

CH3

condensao "comum" - H2O

Com apoio de uma base forte no-nucleoflica, por exemplo t-butxido ou LDA, pode ser liberado um sistema Michael no qual o enolato da ciclohexanona pode efetuar um ataque nucleoflico. Na ltima etapa se fecha o novo anel de 6 membros. Isto mais uma condensao comum que ocorre sob catlise bsica (p. 456), seguida pela eliminao de
O H 3C H3C O H C R O O CH3 CH3 H 3C H 3C O OH H C R HO O CH3 CH3

A alta seletividade se deve ao impedimento estrico que maior, no caso da cetona.

526

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

gua. Este tipo de criao de anis condensados de suma importncia na sntese de esterides e hormnios. Condensao de Michael via enamina Uma alquilao de compostos carbonlicos (a partir da sua enamina, ver p. 496) infelizmente fornece muito produto N-alquilado, em vez da esperada formao de nova ligao C-C. Como pode ser visto no esquema abaixo, o produto principal um sal quaternrio de alquil-vinil-amnio. Neste sal podemos constatar que a polarizao da dupla ligao se inverteu, em comparao da enamina de partida. Isso abre caminho para uma srie de reaes consecutivas. Como a N-alquilao no pode ser revertida, a enamina no a forma adequada para efetuar alquilaes em posio do composto carbonlico (neste exemplo: na ciclohexanona):

irreversvel

R
+

reaes consecutivas X
-

R X

N R Hidrlise

O R

Rendimento insatisfatrio! Por outro lado, as enaminas reagem prontamente com sistemas Michael, levando a uma nova ligao C-C.

527

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O C

O C CH C

CH C Sistema Michael

N C

O CH C

O Hidrlise C CH2

O C

1,5-Dicetona

A explicao para a seletividade observada pode ser dada em termos do conceito de Pearson: A adio no sentido de Michael requer um nuclefilo macio. Dentro da enamina o -C carbanide mais macio do que o nitrognio. Reao de Baylis-Hillman Nem sempre um composto carbonlico ,-insaturado (= sistema Michael) reage no sentido, apresentado nestas ltimas pginas, ou seja, ataque nucleoflico ao carbono . A reao apresentada a seguir mostra que tambm existe a possibilidade de reao eletroflica, no carbono . A reao de Baylis-Hillman uma condensao entre um aldedo e um composto , insaturado com grupo retirador de eltrons (= sistema Michael; no exemplo a seguir uma cetona , -insaturada). O catalisador de preferncia a base, DABCO (1,4diazabiciclo[2.2.2]octano); no produto se nota a unidade estrutural de lcool allico. Aprovaram-se tambm como catalisadores as fosfinas, P(OR)3, e outras amina nucleoflicas, tal como DMPA ou DBU. At a presena de solventes prticos, tais como metanol, trietanolamina ou gua, tm um efeito catltico reao de Baylis-Hillman.
O R1
+

O + R2
DABCO

OH R1

O R2

Sistema Michael

528

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Em casos favorveis podem ser usados at haletos de alquila como aceitador; nestes casos aminas no servem como catalisadores, mas devem ser substitudas pelas fosfinas que no reagem diretamente com o haleto de alquila 331.
O

Br
+

O O OEt OEt O O PBu3 O OEt OEt

Alm destas, conhecida como reao aza-Baylis-Hillman, onde o eletrfilo o carbono sp de uma imina 332. Mecanismo simplificado 333: A adio do DABCO no composto ,-insaturado leva a um intermedirio carregado do tipo betaina (definio ver nota de rodap 437, p. 779). Este se adiciona ao aldedo eletroflico o que leva ao 1,3-cetolcool. A expulso do DABCO, finalmente, fornece o lcool allico.
O R2 + N N R1 N N
H

O-

O R2

O R1

OR2
- DABCO

OH R1

O R2

H N

Muito semelhante a esta sntese a mais antiga reao de Rauhut-Currier (1963). O catalisador, por exemplo, o mesmo. A sua aplicao, por outro lado, tem muitas restries por ser pouco regiosseletiva. Portanto, acompanhada por uma srie de reaes paralelas quando usada em condensaes cruzadas. Porm, dois casos especiais sejam apresentados onde o rendimento foi satisfatrio: uma dimerizao e uma condensao intramolecular.

331

M.E. Krafft, K.A. Seibert, T.F.N. Haxell, C. Hirosawa, Unprecedented reactivity in the Morita-BaylisHillman reaction; intramolecular alkylation of enones using saturated alkyl halides. Chem.Commun. 46 (2005) 5772. 332 V.D.B. Bonifacio, Enancioselective aza-Baylis Hillman reaction. Org. Chem. Highlights 2006 (acessvel por: http://www.organic-chemistry.org/highlights/2006/30januaryA.shtm) 333 F. Coelho, W.P.Almeida, Reao de Baylis Hillman: uma estratgia para a preparao de intermedirios multifuncionalizados para a sntese orgnica, Quim. Nova 23 (2000) 98.

529

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1) Dimerizao O EtO + Acrilato de etila


2) Condensao intramolecular O O 0,2 eq. Bu3P EtOAc, 50 C O

O OEt

1 eq. Bu3P MeCN, 40C, 3h EtO

O OEt 46%

86%

Note que este tipo de catlise um novo campo da qumica dos organofosforados (compare p. 791).

6.6.3 Resumo: regioseletividade na adio em compostos carbonlicos ,-insaturados


Bem mais importante do que a reao no carbono , conforme descrito logo acima, a adio de nuclefilos ao carbono , em sistemas conjugados C=C-C=O. Nas pginas 519 a 527, essa adio foi denominado de "Adio de Michael", ou "adio 1,4". Tambm foi mencionada nesta discusso a concorrncia em forma da "adio 1,2" que, na maioria dos propsitos preparativos, leva a um produto paralelo indesejado. Como estes caminhos so concorrentes inseparveis, a seguinte tabela resume os fatores que direcionam a adio do nuclefilo, para o sentido 1,2 e 1,4, respectivamente.

530

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 29. Fatores que direcionam a adio de nuclefilos em compostos carbonilados ,-insaturados. Critrio Adio direta Adio de Michael
Estabilidade termodinmica menor (perdeu a ligao maior (perdeu somente C=C) do produto estvel C=O) Fora da dupla ligao Reversvel? Velocidade C=O : maior sim maior C=C : menor no menor

Polarizabilidade do aceitador menor (carbonila = centro maior (-carbono = centro duro) mole) Aceitadores tpicos C C C Cl O C C C H Qualidades do nuclefilo: alta basicidade alta polarizabilidade promove atrapalha atrapalha promove promove so de natureza mole: R2CuLi (p. 520), melhor do que RMgBr, aminas neutras, carbnions mais RS-, estveis, enaminas C C C C O C C C OR O O

Nuclefilo estvel (= pouco atrapalha reativo) Nuclefilos tpicos so de natureza dura: RLi, NH2-, RO-, H-

Reduo seletiva (p. 590) do C=O com NaBH4 (aldedos, H2/Catalisador sistema C=C-C=O cetonas); LiAlH4 (steres, Esta reduo no inica, cloretos de acilas) ento procura reduzir a dupla ligao que mais simtrica e mais fraca.

531

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

6.7

Condensaes com pseudo-cidos sem grupo carbonila

Pseudo-cidos so compostos com o elemento C-H que funciona como cido de Brnsted, quer dizer, que pode soltar o prton. A acidez C-H em alcanos e alquenos extremamente baixa, portanto no podem ser considerados pseudo-cidos. Todos eles tm em comum a propriedade de no liberar um prton ao serem tratados com bases. Isto se reflete nos valores muito altos de pKa, que so acima de 35 para todos estes compostos (ver p. 186).Contudo, o carbono deve fazer parte de uma estrutura especial que distribui e estabiliza a carga negativa que remanesce no carbnion da base conjugada. Condensao com acetileno O acetileno, como elucidado no item 2.1.2, tem um pKa notavelmente mais baixo do que alquenos e alcanos. Isto se deve s particularidades do orbital hbrido sp usado para fazer a ligao com o hidrognio: em comparao ao orbital sp e sp ele menor, mais arredondado em volta do C - resumindo, o orbital sp proporciona ao carbono maior eletronegatividade. A acomodao de dois eltrons no ligantes neste orbital, portanto, custa menos energia, do que a ocupao de spou sp com dois eltrons. O carbnion sp termodinamicamente mais estvel. A condensao com uma unidade do acetileno se chama etinilao (ver tambm p. 186).
CH HC CH
KOH

HC

C-

+ Acetona

H3 C H3 C

C C O-

H3O

CH H3 C H3 C C C OH

1) H2 / Catalisador de Lindlar 2) + H+ ; - H2O

CH3 H2 C C CH CH2 Isopreno

O produto desta sntese isopreno, um importante monmero em reaes de polimerizao 334 . O acoplamento com o nion acetildeo funciona at com molculas de acetileno entre si. Ao acoplar um grande nmero de acetilenos se consegue, sob condies especiais, um polmero com propriedades eltricas extraordinrias (ver p. 183). O nion acetildeo de alto valor estratgico na sntese orgnica, devido sua facilidade de ser transformado em um grupo carbonila 335, aps o acoplamento com um aceitador (a terminologia de aceitador, ver p. 482).

Esses polmeros tm qualidades mecnicas excepcionais (borracha natural, copolmeros elastomricos, guttapercha). Tambm usado na (bio-)sntese de oligmeros, tais como terpenos, sesquiterpenos, diterpenos,.... 335 M.F. Ansell, W.J.Hickinbottom, A.A. Hyatt, J.Chem.Soc. 1955, 1592.

334

532

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O NaNH2 em NH3(liq)

OH H C C nion acetilido = nuclefilo C CH

H C

OH C CH
Hg(II) H+, H2O

OH C O

Pode-se afirmar que o nion acetildeo um equivalente estrutural do nion acila, um sinton (definio, ver nota de rodap na p. 389) que em si no existe. Observe que uma polarizao negativa do carbono no grupo acila ou carbonila contra a sua natureza! Assim, abre-se um importante caminho para produzir compostos 1,2-difuncionais, via condensao. Existem relativamente poucas snteses confiveis para compostos 1,2dicarbonilas - ao contrrio de produtos 1,3-dicarbonilas e 1,5-dicarbonilas. Outras rotas sintticas para compostos 1,2-dicarbonilas foram apresentadas com a condensao de acilona e benzona, seguido por oxidao, p. 465 (nestas tem-se uma severa restrio referente ao esqueleto carbnico: o produto sempre simtrico). Sintons no planejamento da sntese (note que somente o primeiro pode ser facilmente feito, mas no o segundo):
H C C = C O

CH3 nion acetilida nion acila (no-natural)

Condensaes com nitroalcanos O grupo nitro, mais ainda do que o grupo carbonila, retirador de eltrons. Ele polariza as ligaes vizinhas de tal maneira que resulta uma acidez C-H notvel em posio (pKa = 10; ver tabela na p. 505). Ento no difcil desprotonar o nitroalcano e a sua base pode preencher o papel do componente nucleoflico no sentido de uma condensao, tambm conhecida como condensao de Henry. Com apoio de microondas essa condensao demorada ocorre em apenas 7 minutos 336:

336

R.S. Varma, R. Dahiya, S. Kumar, Tetrahedron Letters 38 (1997) 5131.

533

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3NO2

OH

O H2C N O Nitronato OH C6H5 CH CH2 NO2


[ OH- ] - H2O

O H2C N O

C6H5 C H

OC6H5 CH CH2 NO2

Equil. cido-base

Condensao

+ H2O ; - OH-

Equil. cido-base

C6H5 CH CH NO2

Elimin.

A primeira etapa a desprotonao em posio que leva ao nion nitronato, estabilizado por mesomeria, como pode ser verificado nas duas frmulas de ressonncia. O prprio composto nitro no aproveita de uma estabilizao deste tipo. Ao invs desta, ele somente est em equilbrio com a forma aci (tautomeria aci-nitro, ver pp. 665 e 400) que no traz vantagens energticos. Lembre-se: uma mesomeria no deve ser confundida com um equilbrio entre dois ismeros! Mesomeria realmente abaixa a energia interna, ento aumenta a estabilidade termodinmica do composto. Por outro lado, um equilbrio qumico implica a transformao de um composto em outro, mas no melhora a sua situao energtica. assim, no caso do composto nitro: ele est em equilbrio com a forma aci,
O H3C N nitro O H2C N aci O O

, enquanto as duas formas tm energias internas altas.

Vantagens energticos, no caso do nitronato, significam: desprotonao fcil do nitrometano. A partir deste exemplo pode-se generalizar que sempre se espera alguma acidez C-H quando a base conjugada for estabilizada por mesomeria ou quando se forma um sistema conjugado, formado por duplas ligaes e/ou pares de eltrons livres. Na segunda etapa ocorre o ataque nucleoflico do nitronato ao carbono do benzaldedo. Nesta etapa realmente o carbono negativado e no o oxignio que se liga ao carbono do grupo carbonila (ver tambm questo No. 15, na p. 539). Pode-se perguntar: por que o carbono que efetua o ataque nucleoflico ao benzaldedo e no o oxignio - que igualmente com carga negativa? A resposta pode ser dada em duas partes: 1) O produto que resulta do ataque do oxignio, no estvel, ento pode-se esperar reversibilidade desta reao. 2) Um contato entre dois carbonos favorvel, no conceito de Pearson: um contato molemole (ver cap. 10.1.3), enquanto o oxignio representa um centro duro (= pouco polarizvel). Portanto, menos adequado para estabelecer um contato ligante. Comparando essa reao com as condensaes apresentadas no incio deste captulo, verifica-se que o nitronato tem seu equivalente no enolato de um composto com grupo 534

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

carbonila 337. Uma diferena fundamental, porm, existe entre esses reagentes: o composto nitro sempre o componente metilnico (= nuclefilo = pseudo-cido; ver definies na p. 482) porque no tem centro positivado que poderia funcionar como aceitador. Isso claramente uma vantagem, em cima de muitas outras condensaes mistas, onde a ambivalncia dos compostos pode levar a uma mistura de diferentes produtos. A disponibilidade comercial dos nitroalcanos se restringe ao nitrometano e 2-nitropropano. Mas isso no mingua o valor preparativo desta classe. Conforme o esquema a seguir, possvel acessar uma grande variedade de compostos nitro no laboratrio.
H3C NO2
Base, CTF

Nitronato

R X

R CH2 NO2

Esta reao no s funciona com R-X sendo haletos de alquila, mas tambm com outros compostos de carbono positivado, tal como vinlicos, H2C=CH-X (X = retirador de eltrons) 338. Reao de Nef O produto da condensao descrito acima faz uma reao interessante que aumenta bastante sua versatilidade: a transformao do grupo nitro em um grupo carbonila, conhecido como reao de Nef 339. Uma aplicao concreta deve mostrar a utilidade desta reao: a condensao com nitrometano e a reao de Nef servem para aumentar a cadeia carbnica em acares:

Note-se que essa sntese satisfaz a definio mais ampla de condensao, que a criao de uma nova ligao C-C, atravs de um carbono nucleoflico e um carbono eltroflico. 338 Uma vista geral sobre as reaes dos compostos nitro se encontra no anexo 2 deste livro. Um artigo de reviso abrangente: D. Green, T. Johnson, "Nitroalkane chemistry", encontra-se na rede (acesso em 12/2010): www.iptonline.com/articles/public/IPTFOUR79NP.pdf 339 R. Ballini, M. Petrini, Tetrahedron 60 (2004) 1017-1047.

337

535

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O HC O R D-arabinose + [ H2C NO2 ] Na


+

N CH

Na+ O
+

Na O N CH HO CH R O

CH OH R

Nef
R = HO CH HC OH HC OH CH2OH CHO CH OH R D-glicose HO CHO CH R D-manose

Mecanismo: A reao de Nef no uma reao redox, mas uma hidrlise dos compostos nitro, na sua forma aci. A reao no nitronato requer um ambiente fortemente cido se no se forma uma srie de produtos paralelos (oximas, compostos hidroxinitrosos e outros). Ao gotejar o composto nitro em cido sulfrico 50% se consegue aldedos e cetonas com rendimentos de at 85%. O mecanismo via dupla protonao do produto primrio da condensao:
R C N R O base conjugada (em pH > 10) R OH R N OH OH H R O R C N R O forma aci R C N R OH R OH R N OH OH H

Na+

H+

OH

H+

OH

H2O

R C O + H+ + "HNO" x2

H2O + N2O

O desprendimento de uma molcula de xido nitroso (gs hilariante; N2O), a cada dois compostos nitro, faz com que a reao fique irreversvel. Infelizmente, as condies rigorosas aplicadas na reao de Nef podem causar danos em outros grupos funcionais. Para estes casos foram desenvolvidos mtodos de transformar o

536

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

grupo nitro em carbonila sob condies mais brandas. O seguinte mtodo oxidativo, por exemplo, anda at em soluo tamponada de acetato 340:

R CH NO2 R

[OH-]

R C N R

OO
-

+ HSO5-

R R C N O

OO O SO3H
-

- HSO4-

R R C O

ON O
-

R O R + NO2-

Mas tambm mtodos redutivos foram desenvolvidos. O reagente de McMurry, TiCl3 (ver p. 468) se liga sob alta exotermia ao oxignio do nitronato e o leva embora na segunda etapa 341. Dois fatos promovem esta reao: a alta afinidade do titnio para o oxignio e sua preferncia de ficar no NOX +4. Resulta ento uma oxima que hidrolisa facilmente, em ambiente aquoso ligeiramente cido, liberando a cetona: R C N R O
-

O-

TiCl3

R C N R

OTiCl2 O
-

R
(- TiO2)

H2O / H+

R O R

N R OH Oxima

Nitronato

O valor preparativo de compostos nitro o mesmo do que do acetileno discutido na p. 532. Os dois podem ser desprotonados (enquanto o composto nitro com muito mais facilidade!) e os carbnions que resultam podem condensar com outra componente que possui um carbono positivado. Depois, os produtos de condensao podem ser hidrolisados formando um novo grupo carbonila - sem necessidade de trocar o NOX dos carbonos. Por esta razo podemos considerar os compostos nitro e acetileno sendo "sintons latentes" que introduzem o grupo carbonila e aumentam a cadeia carbnica. Condensao no carbono benzlico Embora os hidrognios do tolueno no serem cidos, a posio benzlica tem elevada reatividade, como elucidado no captulo 1 (p. 46). A facilidade de trocar seus hidrognios ainda aumenta caso presentes retiradores de eltrons no anel, especialmente em posio orto ou para. Aqueles anis aromticos que facilmente reagem no sentido SN (ver p. 325),

340 341

P. Ceccherelli, Synth.Commun. 28 (1998) 3057. J.E. McMurry, Acc.Chem.Res. 7 (1974) 281; J.E. McMurry, J. Melton, J.Org.Chem. 38 (1973) 4367.

537

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

se tiverem um grupo -CH3 em posio benzlica, so candidatos potenciais de funcionar como componente pseudo-cido em condensaes. Assim se explica tambm porque o nuclefilo que deve atacar o anel no sentido de uma SN, est concorrendo a entrada em posio benzlica. a sua basicidade que acompanha naturalmente a maioria dos nuclefilos, que o deixa entrar ("condensar") na cadeia lateral (ver item 4.8). Dependendo do propsito preparativo, deve-se usar um reagente de alta nucleofilia e baixa basicidade (por exemplo, bases de N prim. e sec., S, P, As,...) ou de baixa nucleofilia e alta basicidade (por exemplo, t-butxido ou LDA), para direcionar o caminho da sntese. Os dois substratos mostrados a seguir, so apropriados para reaes de condensao aps a sua desprotonao em posio benzlica: CH3 NO2 N NO2 2,4-dinitrotolueno CH3

o-metilpiridina

Segue um exemplo que mostra a facilidade com que ocorre essa condensao. Trata-se da sntese de Ladenburg, fornecendo o alcalide coniina que de elevada toxicidade e por sua vez material de partida para outros alcalides.
H C CH3 O H2 / Cat.

CH3

Base
- H2O

CH CH CH3

N D,L-coniina

Condensao com ciclopentadieno A desprotonao do ciclopentadieno extraordinariamente fcil (pKa = 14,5; compare com alquenos comuns: pKa 37). Isto se deve estabilidade aromtica que se aplica somente forma desprotonada, o nion ciclopentadienila (Cp-). A vantagem energtica devido aromaticidade foi constatada com 150 kJ mol-1 (ver p. 284).

CH2 + OH-

CH aromtico!

+ H2O

538

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

(Note-se que CpH e gua tm aproximadamente a mesma acidez, ento espera-se a posio deste equilbrio bem no meio.) Com compostos carbonlicos o Cp- reage formando fulvenos.
O + R C H C H CH OR C CH R OH
- OH-

H C C R Fulveno

6.8

Exerccios de Condensao de Compostos com grupo Carbonila

1) Compare as autocondensaes de aldedos, cetonas e steres, em termos de a) catlise, b) facilidade de execuo e c) rendimentos. (pp. 454 a 459) 2) Reaes consecutivas dos produtos de condensao (p. 462) a) Explique as expresses "quebra de cido" e "quebra de cetona". b) Denomine as precondies estruturais do substrato que faz essas quebras. c) Quais so as condies reacionais e reagentes, para efetuar essas quebras? 3) Descreve detalhadamente as etapas da sntese, do composto 1,3-dicetona, usado na p. 463 (Sntese de Hning). 4) Na p. 465, foi alegado que uma condensao de benzoina com 2-fenilacetaldedo no leva ao produto desejado:
CH2
CN(H2O / EtOH / pH 8)

O OH Ph CH2 C CH CH2 Ph No funciona!

Ph

CHO

a) Procure um argumento por que o benzaldedo faz essa autocondensao, mas no o 2fenilacetaldedo, sob as mesmas condies reacionais. b) Qual realmente o produto desta condensao? c) Como poderia ser realizada a sntese da acilona do esquema acima? 5) Acoplamento redutivo de pinacol

(p. 467)

539

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

a) Qual o produto do acoplamento de pinacol, a partir da butanona? b) Qual o produto consecutivo do rearranjo de pinacolona? 6) Condensaes cruzadas (p. 482) a) Explique, no exemplo do acetato de etila com acetona, quais produtos (paralelos) podem esperar-se numa condensao cruzada. b) Quais so as estratgias, para direcionar uma condensao cruzada? 7) Condensao de Mannich (p. 491) a) Formule a condensao de Mannich, a partir de acetofenona, formaldedo e cloreto de dimetilamnio. b) A amina aplicada nesta sntese multi-componente, tem um papel ativador e um papel desativador sobre o formaldedo, ao mesmo tempo. Explique. c) Quais problemas poderamos esperar, ao deixar a amina secundria (geralmente dietilamina) embora? d) Quais problemas poderamos esperar, ao substituir a dietilamina por uma amina primria? e) Indique uma utilidade sinttica da base de Mannich sendo o produto da reao do item a. 8) Condensao de Mannich ampliada (p. 491) A sntese de Mannich geralmente se restringe ao formaldedo sendo componente carbonlico. Em uns casos especiais esta sntese pode ser ampliada a outros aldedos, um dos quais o aldedo succnico. Com este aldedo se abre um caminho interessante que leva a uma variedade de alcalides. Uma srie de alcalides pode ser produzida onde a reao chave a condensao de Mannich. Assim, obtm-se a tropinona, um composto intermedirio na produo de atropina, pela dupla condensao de Mannich entre aldedo succnico, metilamina e o dicido carboxlico de acetona. Tambm esta sntese possvel sob "condies fisiolgicos". O dicido carboxlico de acetona pode ser obtido facilmente, ao tratar cido ctrico, HOOC-CH2-C(COOH)(OH)-CH2-COOH, com cido sulfrico concentrado.
O HOOC CH2 CH2 COOH HOOC HC H C CH2 CH2 O O NH2 CH3 C H
- 2 H2O

O CH CH N CH3 COOH O HC
- 2 CO2

CH3

a) O aldedo succnico, usado como material de partida, um componente metilnico duplamente ativado? Justifique.

540

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

b) O dicido carboxlico de cetona, usado como material de partida, um componente metilnico duplamente ativado? Justifique. c) Formule o mecanismo desta condensao. 9) Alquilao de compostos carbonlicos duplamente ativados (p. 510) a) Anote a reao de condensao entre acetoacetato de etila e cloreto de benzila. b) Destaque quais os perigos e produtos paralelos esperados. c) Descreva as providncias que devem ser tomadas para reprimir os produtos paralelos (orienta-se na lista negativa na p. 510). 10) (Questo especial) (p. 510 e 52) a) Explique por que o 2-fenil malonato de dietila no acessvel via condensao, conforme descrita na ltima questo, a partir de malonato de dietila, base e clorobenzeno.
COOEt Ph HC COOEt 2-Fenilmaloato de dietila

b) Procure uma estratgia alternativa para este produto. Dica: procure a soluo num derivado do cido carbnico (ver p. 490). 11) Compostos carbonlicos duplamente ativados (p. 513) a) O que se entende por condensao de Knoevenagel? b) Formule a condensao de Knoevenagel, entre acetoacetato de etila e acetaldedo. 12) Regiosseletividade em compostos carbonlicos duplamente ativados (p. 514) a) Formule a condensao, acetilacetonitrila com cloreto de acila. Indique todas as etapas relevantes, na sequncia certa. b) Em certo momento da condensao se abre a questo: onde o carbono eletroflico do cloreto de acila procura os eltrons: no oxignio ou no carbono, do componente metilnico. Como poderiamos influenciar esta regiosseletividade? (p. 515) 13) Acilao de compostos duplamente ativados (p. 515) Formule a condensao entre acetilacetona e o cloreto de benzola. Indique a base preferida, usada para a desprotonao da acetilacetona. 14) Anelao de Robinson (p. 526) a) Explique em palavras (sem frmulas qumicas) o funcionamento/estratgia, da anelao de Robinson. b) Qual o valor preparativo da anelao de Robinson?

541

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

15) Na p. 533 foi mencionado um ataque nucleoflico do nion nitronato, ao carbono do grupo carbonila do benzaldedo. Desenhe a(s) frmula(s), do produto hipottico que resultar do ataque pelo oxignio negativado do nitronato. 16) Questo mais complexa, inclundo a condensao de Mannich, condensao de Michael e uma quebra de cetona: Exemplo de sntese de um composto natural: o aminocido triptofano O aminocido triptofano (composto 8 no esquema abaixo) pode ser sintetizado a partir de indol (composto 1), por uma reao de Mannich. Note-se que para o indol existem duas formas tautomricas:
4 5 6 7 3 2

H N

N H

Tautomeria

Enamina

Imina

Podemos esperar deste equilbrio que a forma reativa do indol a enamina que se destaca por dispor de uma dupla-ligao C=C especialmente rica em eltrons. Sendo assim, a reatividade frente eletrfilos mais alta em posio 3 (ver p. 322). Forma-se a gramina (composto 4) que representa em seguida a base de Mannich. Ela desprotonada no nitrognio por uma base forte e elimina a dimetilamina formando 3metilenoindol (composto 5). Esta etapa reacional uma eliminao , que, na verdade, uma eliminao forada de Hoffmann (ver p. 142). O composto com grupo metileno, composto 5, representa um sistema Michael! Ento pode reagir com um componente metilnico, o N-acetamido-malonato de dietila (composto 6), que est completamente desprotonado nas condies aplicadas (NaOH). Resulta o escatilacetaminomalonato de dietila (composto 7) cuja hidrlise e descarboxilao trmica fornece triptofano.

542

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3 + H2 C N N 1 Indol H 2 CH3

H
Mannich

CH2 N(CH3)2 N 3 H

CH2 N(CH3)2
Hofmann

CH2
2) H+

6
1) CH3CONH C(COOEt)2

- H+

N Base 4 Gramina COOEt CH2 C NH C COOEt N 7 H CH3


1) H+ / H2O

N 5

CH2 CH COOH NH2 N H 8 Triptofano

2) 80 C : - CO2

Questes: a) o composto 5 um melhor ou um pior aceitador de Michael do que etilvinicetona? Argumente em termos de efeitos I e M. b) Como foi preparado o composto 6? c) Escreva detalhadamente o que acontece na etapa 7 8.

6.9

Respostas aos exerccios de Condensao de Compostos com grupo Carbonila


Cetonas Bases: a condensao reversvel. cidos: irreversvel. Ambiente pode ser aquoso. steres Somente por bases, de preferncia um alcxido, para no saponificar o ster. So catalisadores especiais.

1) Comparao das autocondensaes: Critrio Aldedos Catlise catalisada por bases e por cidos; catalisadores em baixas concentraes (pH entre 2 e 11). Ambiente pode ser aquoso.

543

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Facilidade da Muito fcil; sob catlise autocondensao bsica: reversvel. Rendimento da Rendimentos altos (at autocondensao 80%).

Mdia. Na catlise bsica necessrio separar ou sequestrar o produto, para obter rendimentos satisfatrios (Ba(OH)2 e Soxhlet).

S em ambiente anidro. Pouco reativo (pouca acidez em posio ). at 50%.

2) Reaes seguidas dos produtos de condensao carbonlica a) As expresses "quebra de cido" e "quebra de cetona" no se referem s condies (catalisadores) sob quais estas reaes andam, mas sm, natureza qumica do produto. Sendo assim, o produto da quebra de cido um cido carboxlico, pois essa reao a reversa da condensao de Claisen. Ela anda sob catlise bsica, em condies que geralmente provocam a hidrlise de steres. Portanto, no exatamente a reversa, mas as etapas mecansticas so idnticas da condensao. J a quebra de cetona fornece uma cetona simples. O composto 1,3-bifuncional, produto da condensao de Claisen, descarboxila, logo tiver uma funo de cido carboxlico livre (COOH). b) Para a quebra de cido vantajoso usar um produto 1,3-bifuncional que no contm grupos -COO- livres, para no favorizar a concorrncia da clivagen de cetona. J a condio para uma fcil descarboxilao a disposio de um grupo carbonila ou carboxila em posio , ao grupo -COOH clivvel. c) Quebra de cido: ambiente fortemente bsico. Pode ser em ambiente aquoso; para evitar a liberao do carboxilato livre melhor trabalhar em ambiente alcolico. Quebra de cetona: ambiente neutro a cido (aquoso) e calor (100 C). 3) Condensaes cruzadas, estratgia da desprotonao quantitativa O produto da sntese de Hning, do composto 1,3-dicetona, resultado de uma condensao cruzada. Foi feito a partir da ciclohexanona e um cloreto de acila. Como a cetona no duplamente ativada e mostra a tendncia para autocondensao, ento oferecem-se duas estratgias: 1) Estabilizao da forma enlica - geralmente feita via enamina (p. 495); 2) Desprotonao rpida e quantitativa da cetona, numa etapa prvia (p. 502).

A mais utilizada a segunda estratgia porque envolve uma etapa preparativa (desproteo da cetona) e duas etapas de purificao (destilao da amina e da enamina) a menos:

544

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O
LDA - H+

O-

O
R COCl

O C R

Enolato quantitativo

4) Condensao de aciloina a) Na cianidrina a partir do benzaldedo, so dois vizinhos ao carbono em destaque que contribuem estabilizao da sua forma desprotonada: o grupo ciano (efeitos -I e -M) e o grupo fenila(efeito -M). J na cianidrina, a partir do 2-fenilacetaldedo, falta o apoio pelo grupo fenila: aqui os eltrons do anel de fenila e o par de eltrons do carbnion so separados, um do outro, por um grupo -CH2-. Assim, no se tem a conjugao nem a estabilizao necessria, para produzir o carbnion em concentraes suficientemente altas. A autocondensao, sob as condies brandas tpicas (pH < 10), no funicona. b) uma condensao aldlica comum (p. 454). O rendimento seria baixo, devido reversibilidade.
O

O Ph CH2 C H

+ OH

O PhCH C H PhCH C

OH

C CH2 Ph H

+ H2O

O PhCH2 CH CH C OPh H

+ H2O - OH-

O PhCH2 CH CH C OH Ph H

c) Atravs da cianidrina protegida: por etilvinilter (enolter, p. 499) ou por cloreto de trimetilsilila (p. 501). 5) Acoplamento redutivo de pinacol a) A butanona uma cetona assimtrica, portanto se obtm trs produtos ismeros diferentes, dois enancimeros e uma forma meso. A reduo geralmente feita por metais alcalinos, o mecanismo via SET:

545

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H5C2 C O H3C

Na / Xileno

H5C2 C O H3C C2H5

H5C2 C O Na+ H3C Radical-nion cetila C2H5 C OH C2H5 H3C H3C C2H5 C OH C OH C2H5
meso

1) Dimerizao dos radical-nions 2) Neutralizao

HO H3C

C CH3 H3C C2H5

C OH HO C CH3 Enancimeros (D,L)

b) Este pinacol, submetido a um cido mineral forte, sofre rearranjo no esqueleto carbnico. Espera-se uma migrao preferencial do grupo etila. Devido alta simetria do pinacol formam-se somente duas pinacolonas (no tem mais ismeros pticos):

O C C CH3 e C

O C

Produto principal

6) Condensaes cruzadas a) Uma "Condensao de Claisen cruzada, com um ster e uma cetona, possvel sob catlise de uma base. Para no provocar uma saponificao do ster se d preferncia a um alcxido (em vez de hidrxido), sem solvente adicional. Isso funciona porque o ster menos -cido e menos enolizvel do que a cetona.

546

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3C CH3

OEt

O H3C CH2 H3C

O CH2

+ H3C C OEt

O H3C CH

O CH3

- H+

O Ph CH

pKa < 10

Acetilacetona, " acac"

Depositado em forma de sal

Como todas etapas so reversveis, o produto da condensao deve ser sequestrado em forma do enaolato, um sal que se deposita. O produto acac, alis, um importante ligante quelatizante para os metais de transio. Quando se tem, por outro lado, uma cetona (A) e um ster (B) que tm propriedades semelhantes, tanto na enolizabilidade quanto na qualidade como aceitador, temos que contar com uma mistura de quatro produtos de condensao: dois produtos de autocondensao, A-A e B-B, e dois condensados cruzados, A-B e B-A.

b) As estratgias gerais, para direcionar uma condensao cruzada, so:


1) Ativao do pseudo-cido pela estabilizao da forma enlica de um participante, seja na forma da enamina, do enolter ou do sililenolter. 2) Com bases muito fortes se consegue desprotonar o pseudo-acido quantitativamente, em uma etapa preliminar. Somente depois se acrescenta o outro componente. 3) Emprego de um pseudo-cido duplamente ativado que enoliza e desprotona muito mais fcil do que o componente carbonlico. O produto desta condensao de Knoevenagel pode ser hidrolisado e o grupo carboxlico, -COOH, pode ser desprendido em forma de CO2 (descarboxilao). Assim, o grupo do ster tinha o papel de um "ativador" do componente pseudo-cido.

7) Condensao de Mannich a) A forma enlica da acetofenona representa o componente nucleoflico, o on imnio formado a partir de um formaldedo e uma molcula de dimetilamina providencia o carbono eletroflico.

547

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O Ph C CH3 + H2C O + H2N(CH3)2


- H2O

O Ph

H Cl-

C CH2 CH2 N(CH3)2

Base de Mannich protonada Hidrocloreto da N,N-dimetilamino-propiofenona

b) Papel ativador da amina: o A carga positiva, no produto da reao entre amina e formaldedo, j indica que essa espcie fica mais eletroflica frente o componente metilnico, do que o formaldedo livre. Papel desativador sobre o formaldedo: o Reduz a tendncia do formaldedo de entrar em autocondensao, formando poli-oximetileno, (-O-CH2-)x. o Diminui o risco de condensar o formaldedo repetitivamente em compostos metilnicos que tm mais de um -H. Alm de fatores eletrnicos, o tamanho pequeno do formaldedo livre que facilita uma dupla-condensao com um grupo metileno. o Reduz a tendncia do formaldedo fazer desproporcionamento de Cannizzaro ou at reduzir algum componente aldedico na mistura, atravs de uma reao de Cannizzaro cruzada (p. 423). c) Alm de todos os perigos citados no item b, uma eletrofilia inferior do formaldedo levaria autocondensao do outro componente carbonlico (aldedo ou cetona).Quer dizer, em nosso exemplo, uma segunda molcula da prpria acetofenona entraria como aceitador. d) Uma amina primria ou at amnia, NH3, tm mais de um hidrognio a ser trocado pelo formaldedo. Assim, formam-se produtos diferentes. Alm do mais, pode-se formar uma base de Schiff, da estrutura R-N=CH2 que seria um eletrfilo muito fraco:

548

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R NH2 + H2C O

R NH2 CH2 O-

R NH CH2 OH
- H2O

R N CH2 Base de Schiff


+ H+

+ H2C O CH2 OH R N CH2 produto paralelo

R NH CH2

R NH CH2

Forma protonada da base de Schiff (eletrfilo fraco)

e) A utilidade principal da base de Mannich, produto direto da aminometilao, a sua fcil transformao em um composto carbonlico , -insaturado, R-CO-CH=CH2, que, por sua vez, muito reativo e sensvel oxidao e polimerizao. Outro exemplo de reao consecutiva a dimerizao da vinilcetona: a reao decorre com bastante facilidade e pode ser identificada como hetero-Diels-Alder (p. 252):

Ento a base de Mannich uma forma de proteger o grupo vinila que pode ser liberada somente na hora da sua aplicao. A base de Mannich (-aminocetona) tambm pode ser facilmente reduzida, fornecendo um -aminolcool, substncia que mostra atividade biolgica.

8) Condensao de Mannich ampliada a) O aldedo succnico no um componente metilnico duplamente ativado porque no tem nenhum grupo metileno, -CH2-, com dois vizinhos retiradores de eltrons. b) O dicido carboxlico de cetona um componente metilnico duplamente ativado, sim. Tm-se at dois grupos metilenos que podem ser facilmente desprotonados. Este composto apresenta alta porcentagem de forma enlica. c) A amina usada nesta condensao uma amina primria, ento tem dois hidrognios que podem ser trocados por carbonos. Certa quantia da base iria desprotonar o dicido carboxlico de cetona. Uma carga negativa, por outro lado, repele nuclefilos e atrai
549

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

eletrfilos. O eletrfilo formar-se- a partir do succinaldedo, dando um on imnio onde o carbono fica mais positivado do que no aldedo da partida. Ocorrer a condensao entre o enol/enolato do dicido carboxlico de cetona e o carbono proveniente do succinaldedo. Como as distncias intramoleculares so favorveis, esta etapa de condensao se repete, finalizando em um composto alcalide bicclico.

9) Alquilao de compostos carbonlicos duplamente ativados a) A partir de acetoacetato de etila e cloreto de benzila forma-se com rendimentos mdios o -cetoster benzilado. A condensao requer da catlise bsica, que o etxido no exemplo a seguir. Esta reao, do ponto de vista do cloreto de benzila (grupo funcional num carbono primrio), uma SN2.
O O H3C C CH2 O C OC2H5 + ClCH2
[ C2H5O Na ]

O CH CH2 C OC2H5

H3C

Acetoacetato de etila

b) Podem-se esperar produtos paralelos de autocondensao do acetoacetato de etila: ele tem carbonos aceitadores (no grupo carbonila e no grupo ster) e tambm centros nucleoflicos em posies ao grupo carbonila. A desprotonao para o enolato muito fcil, devido presena de um gupo metileno duplamente ativado.
O grupo metileno duplamente ativado tem mais um hidrognio que pode ser substitudo por um carbono, proveniente de outra molcula de cloreto de benzila. A presena de uma base forte pode provocar uma reao SN2 no cloreto de benzila, levando ao ter (isto , a sntese clssica de Williamson,1850, ver p. 136). Realmente, observamos esta reao paralela - especialmente ao usar haletos orgnicos com grupos altamente ramificados. Uma eliminao de HCl, por outro lado, levando a um alqueno a partir do haleto orgnico, no possvel neste caso (essa reao somente se observa em haletos tercirios que so, ento, substratos inadequados para este tipo de condensao).

c) de suma importncia desprotonar o substrato acetoacetato de etila quantitativamente, quer dizer, o tratamento com o etxido deve ser feito numa etapa prvia, acrescentando o ster aos poucos base que se encontra no balo do fundo. Por este procedimento reprimese a autocondensao do mesmo. Ao mesmo tempo no deixar sobrar nenhum excesso da base. Caso contrrio a reao de Williamson ocorrer. Na prtica a base desprotonar na primeira etapa o acetoacetato, aos poucos mas no muito devagar, at chegar no ponto de equivalncia (uso de indicador). Neste ponto a desprotonao do acetoacetato de etila para o seu enolato completa:
550

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

lembre-se que seu pKa = 10,7, enquanto o cido correspondente base EtO- mostra uma acidez em torno de pKa(EtOH) = 19. O cloreto deve ento ser acrescentado em segunda etapa, onde pode condensar com o enolato do ster. Tambm o cloreto no deve ser acrescentado em excesso, para evitar uma condensao excessiva, no grupo metileno duplamente ativado do ster. Resumindo: os reagentes acetoacetato de etila, base e cloreto de benzila devem ser usados nas propores 1 : 1 : 1. Embora todas essas providncias, os rendimentos mximos desta sntese so limitados a 50%.

10) (Questo especial) (p. 510 e 52) a) Muito pelo contrrio ao cloreto de benzila usado na ltima condensao (Questo 9), o cloreto de fenila (= clorobenzeno) no serve para reaes SN2, conforme discutidas no cap. 1.2.2. Apesar de uma produo completa do enolato do malonato de dietila, a condensao no vai funcionar porque a eletrofilia do carbono do clorobenzeno no suficiente. Portanto, no ocorrer uma SN2 no carbono fenlico. b) Por condensao cruzada com um componente aceitador que no enoliza e, alm disso, fornece o carbono no NOX certo. Para este fim serve um derivado do cido carbnico, por exemplo o dietilcarbonato (ver estratgia usada na p. 490 e exemplo reacional apresentado na questo 14, logo abaixo):
COOEt Ph Br + H2C COOEt COOEt Ph O Ph CH2 + base + C(OEt)2
- EtO-

HC COOEt

Fenilmalonato de dietila

COOEt

11) Compostos carbonlicos duplamente ativados a) A expresso "Condensao de Knoevenagel" se refere, em quase todas as bibliografias, a uma condensao carbonlica onde um dos componentes, o pseudo-cido, um composto duplamente ativado, quer dizer, tem um grupo metileno (-CH2-), rodeado por dois grupos retiradores de eltrons. b) De maneira anloga condensao de Knoevenagel com o ster malnico (ver p. 513) funciona a condensao entre acetoacetato de etila e aldedos:

551

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

COOC2H5 H3C CHO + H2C Acetaldedo C CH3 O Acetoacetato de etila COOC2H5 H3C CH C C O CH3

[Base suave]

COOC2H5 H3 C CH C C O CH3

- H2O

[ H+ ]

COOH H3 C CH C C CH3 O

- CO2

O H3 C CH CH C CH3

Cetonas , insaturadas

12)a) Condensao entre acetilacetonitrila e cloreto de acila.


O O H3C C CH2 CN Mg(OH)2 H3C H3C C O C CH CN CH CN AcOCl H3C O C O CH2 CN

Acetilacetonitrila (duplo-ativado)

Enolato

b) Para bloquear o oxignio nucleoflico dentro do enolato, usa-se uma base que tem poderes de complexar o oxignio, mas deixa o carbono negativado livre. Uma base favorvel seria um hidrxido cujo metalction tem duas ou mais cargas. Estes ons, M2+ ou M3+, tm a qualidade desejada. Compare tambm a prxima questo. 13) Acilao de compostos duplamente ativados A acetilacetona um composto com predileo para a forma enlica. Ento um timo componente metilnico. S que bom demais, quer dizer, tem dois centros nucleoflicos que ambos podem condensar com o carbono positivado do cloreto de benzola. Portanto, a escolha da base cai num hidrxido cujo ction tem facilidade de formar complexos quelatos, desta maneira bloquear o oxignio negativado. O magnsio um dos metais adequados, Fe(II), Mn(II) e Al(III) so outros. No so indicados os hidrxidos dos metais alcalinos porque no mostram grande preferncia de complexar os oxignios - centros nucleoflicos duros da acetilacetona.

552

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH

Mg(OH)2

Mg O Complexo quelato
O H5C6 C Cl

Acetilacetona

Enol

H5C6

Alm destas bases, podem ser usadas bases orgnicas sendo catalisadores especiais, conforme descrito na nota de rodap 322, na p. 509.

14) Anelao de Robinson (p. 526) A anelao de Robinson uma extenso da condensao de Michael e representa uma importante estratgia para fazer anis de 6 membros. Especialmente a qumica dos esterides aproveitou desta sequncia reacional. altamente favorvel liberar o sistema Michael, que se precisa para esta anelao, in situ, devido sua alta reatividade. Para este propsito se oferece a base de Mannich (ver p. 495). O nuclefilo que ataca o carbono deste sistema Michael, o nion de um composto carbonlico duplamente ativado (deve ser duplo ativado, por causa da fcil desprotonao, sem necessidade de aplicar bases muito fortes). Caracterstica mais marcante do produto da anelao de Robinson uma dupla-ligao C=C, dentro do novo anel e uma funo de cetona neste anel. As duas duplas-ligaes formam um sistema conjugado, C=C-C=O (que representa um novo sistema de Michael com todas as consequncias reacionais).
Um exemplo:

553

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1) H2C=O; HNEt2 2) CH3I

O NEt2 CH3 Base de Mannich metilada Elim. de Hofmann O O Aceitador de Michael O


EtO O C / EtOOEt

OEt

Composto duplo-ativado

EtO- / EtOH O O C
H2SO4 AcOH

Anelao de Robinson

OEt (hidrlise do ster, descarboxilao e condensao, em uma etapa)

Resumindo: a anelao de Robinson uma condensao de Michael onde o nuclefilo feito por um composto carbonlico duplamente ativado. Resulta um composto 1,5dicarbonilado que pode ser mais uma vez condensado, levando finalmente a um ciclo de 6 membros, com uma dupla-ligao endocclica.

15) Um ataque do oxignio negativo ao carbono eletroflico do benzaldedo levar a um composto zwitterinico (isto , com cargas em tomos, sem jeito de neutralizao). Isto seria termodinamicamente desfavorvel. Essa etapa - se ocorrer - seria certamente reversvel, ento qualquer caminho paralelo iria ganhar preferncia.

554

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H2C N O Nitronato H2C N

O O

C6H5 C H

O-

O-

C6H5 CH O N CH2 Zwitteron

16) (Questo mais complexa, inclundo a condensao de Mannich, condensao de Michael e uma quebra de cetona)
Exemplo de sntese de um composto natural: o aminocido triptofano

a) O composto 5 representa um sistema Michael, como j dito. Porm, o carbono em posio exo-cclico no to pobre em eltrons (eletroflico) quanto, por exemplo, o carbono em uma cetona , -insaturada. Isto se d da maior eletronegatividade do O, em comparao ao N. Do efeito doador de eltrons pelo anel aromtico; note-se que os eltrons do anel e os eltrons exocclicos formam um sistema conjugado de eltrons.
Comparao dos sistemas de Michael: O
+

C+

N
+

Etilvinilcetona + mais pronunciado melhor aceitador de Michael

CH2 5

b) O composto 6 o acetaminomalonato de dietila (tambm chamado de acetamidomalonato de dietila). Pode ser feito a partir do malonato de dietila com nitrito de sdio em cido actico glacial, a 0 C. Com o nitrito (ou nitrosil ction) se tem um reagente com nitrognio eletroflico! Resulta o isonitrosomalonato de dietila (isonitroso tambm chamado de oxima, ver p. 400) que, devido presena do acetato de sdio em alta condentrao, est presente como aduto, NaOAc . 3 HO-N=C(COOEt)2 342. Este pode ser reduzido com zinco em p em cido actico/acetanidrido, para o acetaminomalonato 343.

342 343

K.N.F. Shaw, Ch. Nolan, J.Org.Chem. 22 (1957) 1668. Etapa da reduo, ver M. Vignau, Bull.Soc.Chim. France 1952, 638.

555

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

COOEt CH2 COOEt


Tautomeria

COOEt CH C OEt
NaNO2 AcOH

COOEt O N CH COOEt Nitroso O COOEt COOEt

Tautomeria

COOEt HO N C COOEt Oxima (= isonitroso)

HO

Dietilmaloato COOEt HO N C COOEt

Zn / AcOH

H3C

C NH CH

OH-

CH3CONH C(COOEt)2

Note-se que acetamidomalonato um snton verstil na sntese orgnica.

c) Uma descarboxilao de compostos 1,3-bifuncionais (= "quebra de cetona", p. 462), requer em primeira linha de um grupo carboxila livre que tenha em posio um grupo carbonila ou carboxila. O processo da descarboxilao mesmo pode ser visto como processo eletrocclico, portanto especialmente fcil. Na etapa 7 8 tm-se duas sequncias de hidrlise/descarboxilao.
COOEt Ar CH2 C NH C COOEt 7 CH3 O
H+ / H2O Hidrlise

COOH Ar CH2 C NH C COOEt

O = CH3 EtO

H O C C O C O

ArCH2
"Clivagem de cetona"

NHAc

- CO2

COOEt Ar COOEt Ar CH2 CH NH C CH3 COOH Ar CH2 CH NH C CH2 CH NH C

O CH3

H+ / H2O Hidrlise

OH O Tautomeria O H C CH 3 CH3 O C CH N

CH2Ar
"Clivagem de cetona"

- CO2

Ar

CH2 CH COOH NH2 8

556

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Planejamento, estratgias preparativas e retrossntese

Este captulo uma apresentao breve de um assunto importante, conhecimento indispensvel para o qumico pro-ativo. Em todos os captulos anteriores o foco foi nas tcnicas preparativas: como efetuar certa transformao qumica e como aumentar o rendimento. Aqui, neste captulo, o objetivo outro: a escolha do caminho preparativo. Embora os dois assuntos so de importncia para o sucesso do produto final, temos que admitir que, na hierarquia empresarial, o propsito estratgico deste captulo fica acima da tarefa executiva. Inegavelmente, o planejamento e questes estratgicas so assunto do gerente, a no ser da chefia. Por outro lado, o que marca um bom laboratorista no somente a capacidade de executar reaes, mas tambm mostrar uma viso mais generalista do que ele faz no dia a dia. Portanto, o assunto deste captulo igualmente importante, para todos que se dedicam sntese orgnica. Porm, a forma resumida desta apresentao certamente insuficiente para dominar os conceitos estratgicos e a ferramenta da retrossntese. Uma discusso profunda, inclusive os exerccios necessrios, se encontram na literatura indicada 344. Este texto deve apenas dar uma introduo e despertar o interesse, incentivando o leitor para abrir os livros indicados.

7.1

Planejamento da sntese

Antes de pensar em planejamento de sntese, procuramos informaes em basicamente 5 assuntos: 1. Um entendimento dos mecanismos das reaes a serem aplicadas. 2. Um consolidado conhecimento das reaes clssicas; bastante vantajoso conhecer tambm os refinamentos destas reaes que foram elaborados nos ltimos anos, porm no essencial para conseguir o planejamento. 3. Uma noo da estereoqumica das reaes a serem aplicadas. 4. Noes sobre os mtodos de purificao que se oferecem a certo composto (intermedirio). 5. Uma noo dos compostos que so prontamente disponveis. Os itens 1 a 3, espera-se de corao, o leitor adquire ao longo da leitura deste livro. O item 4 se obtm, aos poucos e com muita pacincia, no laboratrio (enquanto esperar que uma amostra de mistura desa em uma coluna preparativa de slica....). O item 5 ser comentado a seguir.
344

S. Warren, Organic Synthesis - The Disconnection Approach, Wiley Chichester 1992 (texto introdutrio altamente recomendado; com livro de exerccios); Suplemento: S. Warren, Designing Organic Synthesis - A Programmed Introduction to the Synthon Approach, Wiley Chichester 1992. Livro de exerccios: S. Warren, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach, Wiley Chichester 1992 Leitura mais aprofundada sobre o conceito da retrossntese: E.J. Corey, X.M. Chelg, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley New York 2003 (obra bastante detalhada).

557

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Em geral o qumico preparativo tem a tarefa de preparar um definido produto, enquanto ele tem escolha "livre" no material de partida e tambm no caminho como chegar molculaalvo. A palavra livre est em aspas porque depende muito da disponibilidade e do preo das substncias bsicas. Para termos uma noo do que considerado bsico e relativamente barato, recomenda-se usar um catlogo de fornecedor de qumica fina. Especialmente o da Merck e da Sigma-Aldrich fornecem informaes altamente importantes: alm do valor e da embalagem, contm os dados fsicos mais importantes da substncia, tais como ponto de 20 fuso (m.p.), ponto de ebulio (b.p.), ndice de refrao ( nD ), alm de recomendaes (frases R e S) do manuseio e toxicidade da substncia. Segue uma lista com alguns materiais de partida que podem ser levados em considerao. Logicamente, est longe de ser completa. Todos os alifticos de cadeia carbnica linear, de C1 a C8. O grupo funcional, situado no carbono C1, pode ser um lcool, haleto, cido carboxlico, aldedo ou uma amina. Compostos alifticos de cadeia ramificada, com os grupos funcionais mencionados acima, possvel achar com os seguintes esqueletos carbnicos:
X X X X X X X

As seguintes cetonas:
O O O O

Compostos vinlicos, principalmente usados em polimerizaes:

H5C6 Butadieno Isopreno Estireno

Cl Cloreto de vinila

Acrilatos (R = H) e metacrilatos (R = CH3), isto , os derivados do cido acrlico e metacrlico:


R O C OR R CN R O C H

558

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Compostos aromticos: todos os monofuncionais. Os seguintes aromticos bifuncionais:


O OH COOH cido saliclico OH CHO Aldedo saliclico NH2 COOH cido antranlico O O Anidrido ftlico

OH HO orto: catecol meta: resorcina para: hidroquinona HO

OH

o, m e p-cresol

Bifenileno

Mesitileno

Heteroaromticos:
N X O CHO

Anilina

S: tiofeno Furfural O: furano HN: pirrol

Outros compostos, multifuncionais ou alicclicos: Todos os mono-alcois e cetonas alicclicos, de C4 a C8. Alm destes, so disponveis:

559

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH O Corilona CO2Et O O Cl Epiclorohidrina CO2Et ster de Hagemann Cicloocta-1,5-dieno HO Butinodiol O OH HO


cis-butenodiol

OH

Esses poucos exemplos devem ilustrar que nem sempre suspeitamos um composto ser material de partida, barato e acessvel. Alguns destes so produzidos em toneladas, com destino em uma sntese industrial, outros so obtidos em somente uma etapa, s vezes com ajuda de catalisadores especiais, a partir do petrleo ou carvo. Mais outros, por exemplo, o furfural, um produto da pirlise de madeira, ento um produto barato a partir de material biolgico. Portanto, sempre vale a pena buscar um possvel material de partida em um dos catlogos conforme indicada acima ou na revista "Qumica e Derivados" e suas edies especiais que contm as listas dos fornecedores. Definies teis no planejamento de sntese.

Tabela 30. Resumo das expresses utilizadas na retrossntese e no planejamento. Expresso em Expresso em ingls Explicao portugus Molcula alvo Target Molecule Molcula que se pretende obter. (TM) Retrossntese ou Disconnection Processo de desfazer a TM, quebrando-a Anlise retrossinttica approach ou em partes menores at alcanar um retro-synthesis material de partida reconhecvel. (smbolo: ) Substncia qumica, disponvel no seu Material de partida Starting Material almoxarifado em quantidades suficientes, (SM) ou Reagent com grau de pureza satisfatrio. o produto da anlise retrossinttica. Desconexo Disconnection Desfazer uma ligao carbono-carbono na TM, para verificar se ela fornece um par de sntons e, finalmente, reagentes (smbolo: ) acessveis.

560

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Interconverso de grupos funcionais Reconexo

Sntons

Equivalente sinttico ou simplesmente Reagente.

Functional Group Transformao de um grupo funcional da Interconversion (FGI) TM em um outro grupo, sob a condio 345 de fornecer um intermedirio acessvel. Reconnection ou Introduo de um grupo funcional Functional Group adicional que promove a reatividade de Addition (FGA) um carbono ou fragmento, mas que no consta da TM. Introduo de um grupo ativador (que oposto do grupo protetor, compare p. 509). Synthons Fragmentos conceituais que se originam da desconexo da TM; sntons so partculas hipotticas que no existem nesta forma, pois geralmente carregam cargas 346. Synthetic equivalent Composto (real) que reage no mesmo sentido de um snton (hipottico).

Para deixar mais claro qual a diferena entre snton e equivalente sinttico, sejam referidas algumas desconexes bastante comuns na retrossntese, exemplificadas em alcois e cetonas. Note-se que todos os sntons tm cargas, enquanto os equivalentes sintticos apenas tm ligaes polarizadas (maiores explicaes sobre as polarizaes, ver p. 566):

Tabela 31. Os mais importantes sntons e seus equivalentes sintticos. No. Sntons Equivalentes sintticos TM 1 R ; R = Alquila RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd, todos OH os organometlicos (cap. 10.3) R R OH R O
lcool tercirio 2
R R OH R R R (snton natural) R- ; R = Alquila OH R (snton no-natural) R- ; R = Alquila R + R

RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd, todos os organometlicos O


R Epxido

lcool secundrio 3
O

RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd.

J.J. Li, E.J. Corey, Name reactions fo functional group transformations, Wiley New York 2007. Os FGIs mais convenientes, usados na sntese de aromticos, so apresentados na Tabela 17, na p. 300. 346 Existem tambm sntons radicais, porm esta considerao avanada e deve ser estudada na literatura especial.

345

561

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O R (snton natural) R- ; R = Alquila R

O X , com X = Cl, OEt, OAc,... (p. 440) RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd, todos os organometlicos O

4
R

O R

O R (snton no-natural)

Cetona

Br

Alternativa: O
R R

R+ ; R = Alquila
O R (snton natural)

-bromohidrina (Reformatzky p. 394; reao halofrmio p. 424); produo/reatividade problemtica. R-X, com X = Cl, Br, I, OTs, OTf, OMs (p. 35)

O R R

Cetona

O R Cetona R

R- ; R = Alquila
O R (snton natural)

Enolato (p. 400); composto com grupo metileno duplamente ativado (p. 505) RMgX, RLi, R2CuLi; R2Cd, todos os organometlicos. O
R

Sistema Michael (p.

518)

A primeira desconexo feita no mesmo carbono onde se tem o grupo funcional, no caso o grupo hidroxila. Portanto, este tipo de desconexo referido como (1,1). J no segundo exemplo o lcool quebrado em posio 2 ao grupo hidroxila, ento temos uma desconexo (1,2). A cetona do terceiro exemplo quebrada no carbono 1, ento temos uma desconexo (1,1). No ltimo exemplo temos uma desconexo de uma cetona entre C3 e C4, ento denominada de desconexo (1,3). Para as expresses "natural" e "no-natural", ver mais embaixo (p. 566). Da tabela acima podemos ver que no h um nico jeito de desconectar. Alm de escolher a posio onde quebrar o esqueleto carbnico, o exemplo 4 demonstrou que at na distribuio das cargas nos sntons podemos variar. Note, porm, que nem todo snton tem um equivalente sinttico praticamente vivel. Quase sempre se oferecem alternativas na desconexo de uma TM que levam a sntons e, finalmente, a equivalentes sintticos totalmente diferentes. Alm disso, o grupo funcional

562

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

pode mudar durante a retrossntese - at o estado de oxidao dos carbonos envolvidos pode mudar, desde que se conhece uma reao redox de fcil execuo. O que no pode ser diferente, em snton e equivalente sinttico, o nmero de carbonos, a posio do grupo funcional e a estrutura do esqueleto carbnico.

7.2

Estratgias de sntese

Quais so os critrios, na hora de escolher o local da desconexo dentro da TM? Em princpio podemos resumir em seis pontos: 1. A desconexo deve fornecer a maior simplificao. 2. Aproveitar da simetria, observada dentro da TM. 3. Aplicar somente etapas confiveis, snteses com altos rendimentos. 4. Respeitar as polaridades dos sntons que se escondem nos equivalentes sintticos como polaridades latentes. 5. Em snteses que requerem vrias etapas, o grupo funcional mais reativo deve ser introduzido pelo ltimo. 6. Produzir material de partida disponvel em quantidade e qualidade suficiente, alm de ser barato. O ltimo ponto j foi esclarecido no cap. 7.1, os demais pontos sejam explicados, atravs de exemplos, a seguir. Simplificao por desconexo Isto geralmente se alcana ao quebrar bem no meio da molcula; desta maneira resultam dois fragmentos de tamanhos parecidos e de tamanhos mdios. Tambm se obtm esqueletos mais simples ao desconectar em pontos de maior ramificao, isto , perto de carbonos tercirios ou at quaternrios. Quando a TM tem uma parte aromtica, ento sempre uma boa idia pensar em desconectar o anel da cadeia lateral. Um fato que paree estranho para o iniciante da tcnica de desconexo, que uma duplaligao C=C mais fcil de desconectar do que uma ligao C-C simples (ao contrrio que nos sabemos das estabilidades termodinmicas destas ligaes). Portanto, lembre-se: a retrossntese (um procedimento puramente terico) no tem nada a ver com a reao reversa (que realmente existe)! Um outro argumento para a desconexo no meio da TM a facilidade de planejar uma rota convergente (ver p. 579). Exemplos: Onde desconectar o seguinte lcool? Todas as cinco desconexes indicadas so realizveis, mas nem todas trazem uma grande simplificao.

563

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH Neste caso recomendado desconectar a ligao entre os carbonos mais ramificados. Alm disso, deve ser uma ligao que separa a TM mais ou menos no meio - e no picar um pedacinho na extremidade. Ento: C-C (1,1) OH OH + Sntons

CHO

BrMg

Eq. sintticos

A sntese uma reao de Grignard em uma etapa. Igualmente evidente o local da desconexo na seguinte molcula:
OH C-C (1,1) ClMg O + OCH3 OCH3

A sntese de quatro etapas:


1) Cl2 [FeCl 3] 2) (CH3)2SO4; base

Cl OCH3

3) Mg [Et2O] 4)
O

TM

OH

Vantagem de produzir um produto simtrico A simetria observada dentro da TM no deve ser reduzida pela desconexo. Quer dizer que deveramos produzir fragmentos igualmente simtricos, a no ser idnticos. Isto tem a vantagem de no correr perigo de desvios reacionais, porque nestes casos sempre se tem pelo menos um dos reagentes que seja bifuncional. Exemplos: O seguinte lcool altamente simtrico. Portanto, tentamos desconectar e manter essa alta simetria: 564

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

C-C (1,1) OH

AcOEt + 2

MgBr

O reagente de Grignard que resulta desta desconexo no comercial, portanto temos que desconectar mais uma vez. Proposta: reduzir o cloreto ao lcool, depois desconectar no carbono mais ramificado. Como isto uma desconexo em posio 2 ao grupo funcional, ento aproveitamos da reatividade especial do oxirano.
FGI MgBr OH C-C (1,2) MgBr

A sntese pode ento ser feita em 5 etapas 347:


1) Mg; Et2O PBr3 1) Mg; Et2O

Br

2)

OH

Br 2) EtOAc

TM (45%)

Um outro exemplo uma TM alicclica, derivado do THF. Trata-se de um ter que pode ser o produto da condensao de um diol altamente simtrico:
Ph Ph O Ph C-O ter Ph Ph Ph OH HO C-C Ph (1,1) Ph

EtO2C

CO2Et

+ 4 PhMgBr

A sntese requer apenas duas etapas:


EtO2C CO2Et
1) PhMgBr 2) H+

TM

Visar etapas de sntese de altos rendimentos. Este ponto certamente o mais difcil a ser previsto. bastante trabalhoso, a no ser impossvel, achar todas as condies timas para a reao na literatura. Alm disso, podemos ver os rendimentos indicados l como limite superior. Quem pensa em superar um rendimento, indicado na literatura por um pesquisador especialista com profunda experincia prtica nesta reao, est sonhando. Alm disso, temos inmeros exemplos de
347

V.Grignard, Ann.Chim. (Paris) 24 (1901) 475.

565

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

reaes que funcionam no papel, mas na prtica fornecem um produto totalmente diferente ou uma mistura feia de produtos paralelos (ver ltimo exemplo dado no pargrafo 2.2.5). Afinal, temos que encorajar e tentar. Certa segurana ganhamos, todavia, ao elaborar duas rotas diferentes. Desta maneira podemos descartar aquela rota cuja tentativa no funcionou. Polaridade latente natural e inverso da polarizao. Na discusso dos sistemas com eltrons conjugados (grficos na p. 318 e p. 518) se evidenciou uma alterao bem regular entre carbonos positivados e negativados. Isto foi explicado com o longo alcance do efeito mesomrico (efeito M) que se propaga ao longo de todo o sistema conjugado. Nos seguintes exemplos este fato seja repetido:
+ + + + +

O
+

+ +

NR
+ + +

X = OH, Br, NHR,...

Cl

mas:
+

MgCl

Podemos ampliar esta observao e incluir carbonos sp, com a finalidade de explicar a facilidade de produzir TMs, a partir de fragmentos que j tenham as polaridades favorveis, a serem simplesmente transcritas na TM. Esse conceito denominado polaridade latente. No captulo 6 pode-se verificar que a maioria das condensaes forneceu molculas 1,3bifuncionais, muitas destes so 1,3-dicarboniladas. Significa que, quando acharmos os grupos funcionais na relao 1,3 dentro da TM, a qumica das condensaes carbonlicas disponibiliza um prato cheio para o qumico preparativo. Um exemplo:
Anlise da polaridade latente na TM: a partir da cetona O OH Ph a partir do lcool
+

OH
+

Ph

OH
+

Ph

Essa anlise da polaridade levou ao mesmo resultado, no importa qual grupo funcional foi escolhido como ponto de partida. Anlises com essa evidncia so conhecidas como sintonia da polaridade. 566

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Igualmente consoante a polaridade dentro do TM 1,5-bifuncional. Um exemplo:


O
+ + +

O R

O R

Identificamos um sistema Michael que atacado por um carbono nucleoflico (p. 523).
O

NaOH

O R

Enolato

A desconexo de compostos 1,3 e 1,5-bifuncionais bem bvia, porque podemos formular dois sntons na sua polaridade natural. Raros, por outro lado, so os mtodos que levam a compostos 1,2 e 1,4-bifuncionais, porque nestes casos produzimos pelo menos um snton de polaridade no-natural. A polaridade natural de equivalentes sintticos j foi apresentada em diferentes lugares: em haletos, alcois, aminas (p. 14), sais de amnio (p. 365), compostos com grupo carbonila (p. 456) e finalmente em compostos com sistema de eltrons conjugados, onde uma das duplas-ligaes uma ligao de polaridade permanente, conforme mostrado no incio deste pargrafo. Exemplo:
Polaridade latente, a partir do: O grupo carbonila esquerdo

+ +

O 1,4-dicetona

grupo carbonila direito

O
+

O
+

evidente que aqui se sobrepem polaridades dissonantes. Qualquer desconexo finaliza em um snton de polaridade errada - independente do local da desconexo. Desconectamos, por exemplo, no meio:

567

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O Sntons O Enolato O

Equivalentes

Fazer o qu, quando no achamos equivalente de polaridade natural para o snton da nossa desconexo? A resposta : manipular a polarizao latente , atravs de um grupo funcional auxiliar que altamente polariza a ligao com o carbono cuja polaridade deu errada. Este grupo pode ser, de um lado, um elemento bastante eletronegativo, ento retirador de eltrons (ings: electron withdrawing group, EWG). Por outro lado, podemos pensar em metais que todos so mais eletropositivos do que o carbono - entre eles especialmente os elementos Li, Na, Mg e Al, para mencionar os mais utilizados. No primeiro caso, o carbono da ligao C-X fica positivado, no segundo onde se tem uma ligao C-M, o carbono fica negativado. Outros equivalentes sintticos importantes, portadores de polarizaes nonaturais, so o acetileno (ver as reaes no cap. 2.5) e os epxidos (exemplo 2 dado na Tabela 31 na p. 560). Um papel estratgico bastante aplicado a inverso da polarizao (pp. 165, 431 e 700), tambm conhecido como "Umpolung" (do Alemo). Quer dizer que um carbono de polarizao positiva ganha, atravs de uma reao estabelecida, um vizinho eletropositivo e muda assim sua polarizao para negativado. O exemplo mais famoso a metalao, a reao-base de preparo do reagente de Grignard (p. 431). Mas tambm a polarizao + no carbono do grupo carbonila pode ser transformada em um carbono negativado. A estratgia foi estabelecida por Corey e Seebach (observe a semelhana com a reduo de Mozingo, p. 611):
O R H
HS SH Catalisador: cido de Lewis BF3.Et 2O n-BuLi

S R

reage com nuclefilos

R H Acidez: pKa ~32

S Li+

reage com eletrfilos

Este procedimento parece bastante forado - e na verdade forado. Portanto, podemos falar de sorte que temos reagentes (equivalentes) especiais que j tm a polaridade desejada ou aqueles que podem ser transformados, via FGI, em sntons da polaridade necessria. Na tabela a seguir so listados os equivalentes sintticos no-naturais mais frequentemente usados.

568

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tabela 32.
Snton nonatural

Equivalentes para sntons de polaridade no-natural:


Equivalente sinttico

OH R

O R R
(p. 224)

OH Br

Acesso ao equivalente /comentrios O epxido mais usado porque o equivalente mais reativo. Sua preparao fcil e segura, a partir do alqueno.

Epxido ou -bromoidrina
(p. 163)

O R

O H3C

O primeiro equivalente adequado para reaes em O O Br ou ambiente cido, o segundo em Br R R ambiente bsico. As propriedades e a sntese do OEt OEt vinilter, ver pp. 189, 405 e 499. OEt E+ Uma propriedade que importa R H neste contexto a sua acidez que R Li R E ligeiramente acima dos + sec-BuLi Etoxiviniltio + H /H2O hidrocarbonetos, ento pode ser desprotonado com butiltio ou feniltio. J a desprotonao do O ou: acetileno (pKa 25) no requer bases to fortes, ento pode-se E usar LDA, por exemplo (nota de H+/H2O rodap 307).

1) base 2) E+

E H+/H2O
HgO

OH E
Estratgia de Corey-Seebach (ver texto acima). A primeira alternativa uma variao de Corey-Seebach; a segunda uma ampliao da reao de Nef (p. 535)

O R O H R S

S S S S

+ n-BuLi

+ n-BuLi

ou: H3C NO2 + base


O Ar Ar O H 1) (CH3)3Si CN
2) LDA

OSi(CH3)3 Ar C CN

A cianidrina livre bastante frgil, portanto melhor protegla via sililao antes da desprotonao. Aplicao: ver condensao de benzoina (p. 465).

569

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O HO

CN-

NaCN (pp. 31 e 377) em solvente polar aprtico.

Escolha da ordem das etapas, em snteses multi-etapas Em snteses sobre vrias etapas, o grupo funcional mais reativo deve ser introduzido pelo ltimo, conforme ponto 5 da lista acima. Caso diferente, as demais etapas operacionais (inclusive as de purificao!) podem danificar este grupo. Isto significa que, na retrossntese, este grupo reativo deve ser desconectado em primeiro lugar. Grupos desta categoria so nitro, nitroso, haletos, epxidos, cloretos de acila, aminas afinal, a lista to extensa quanto a lista daqueles grupos que so considerados robustos. Uma anlise profunda das condies, aplicadas em cada uma das etapas subsequentes, indispensvel. Um exemplo:
N
(Bu)2AlH

N
Percido

N O OH N
(Bu)2AlH

SM

O Caso contrrio: N
Percido

OH

O O

HO OH

HO

OH

Mas vamos pegar um caso especialmente desfavorvel: um grupo sensvel esteja presente, j no incio da sntese e no queremos perd-lo 348. Ento precisamos de um mtodo para contornar quaisquer ataques perigosos nele; temos que mascarar ou proteger este grupo funcional. Significa que, atravs de uma transformao qumica reversvel, o grupo se torna resistente s condies reacionais subsequentes (reagentes, solventes, temperatura alta, pH,...). Como esta estratgia requer pelo menos trs etapas operacionais extras (proteo, remoo do excesso de reagente protetor e desproteo), ento fica na segunda linha das nossas opes. Sempre quando pudermos, resolvemos o problema de reaes num grupo funcional atravs da sequncia certa dos eventos.

348

Essa necessidade pode surgir, por exemplo, nas SE aromticos, onde o primeiro substituinte tem certo efeito dirigente ao segundo substituinte (ver p. 314).

570

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Exemplo para proteo de uma cetona, frente um agente redutor (descrio na p. 403):
O Ph CO2CH3
Proteo etilenoglicol Catalisador: TsOH

O Ph

CO2CH3

Cetal (estvel frente bases e nuclefilos)

Etapa necessria LiAlH4; Et2O

O Ph

Desproteo H+ / H2O

O Ph OH

OH

7.2.1

A estratgia da reconexo (FGA)

A reconexo, conforme a tabela na p. 560, tem a finalidade de ativao temporria de um dos equivalentes sintticos. Esse grupo no consta da TM, ento abstrada durante a rota sinttica. Um dos mais famosos exemplos a dupla ativao do grupo metileno em cido malnico e seus derivados (p. 509). Logo aps ter efetuado a condensao, um dos grupos COOH pode ser facilmente abstrado - uma simples reao trmica chamada de descarboxilao (p. 462). A facilidade com que se removem halognios de uma molcula (p. 594), tambm abrem caminho para uma FGA. A desalogenaohidrogenao seletiva, com catalisador CuCr2O4 (p. 598), por exemplo, pode ser feita aps ter superada a etapa mais problemtica da sntese. Na discusso das condensaes cruzadas (cap. 6.4) foi discutida extensamente a estratgia de estabilizar a forma enlica em um dos participantes, provocando assim uma reatividade elevada como componente pseudo-cido (= nucleoflico, ver estratgia No. 3, na lita da p. 482). S para alcanar este propsito foram apresentados 3 mtodos, enamina, enolter e sililenolter, pp. 495 em seguida). Uma maneira mais complexa de ativao (e desativao), no caso do formaldedo, foi apresentada com a condensao de Mannich (ver p. 491 e questo 7 na p. 539). Resumindo: o conceito da FGA aplicar um grupo funcional auxiliar que tem o efeito oposto de um grupo protetor, mencionado no item anterior: ele ativador. Dois exemplos concretos que devem ilustrar o valor estratgico da reconexo. Admita-se que esta metodologia requer um elevado grau de intuio. A seguinte cetona , -insaturada pode ser transformada em um composto 1,3-bifuncional que pode ser desconectado de maneira padro:

571

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

TM

O Ph FGA + H2O Ph Ph

Ph

O Ph

OH Ph Ph

OH Ph

OH Polaridade consonante Polaridade dissonante no leva a sntons simples

Equivalentes: O

+ CHO Ph Ph A FGA desta anlise revela a necessidade de eliminar gua a partir de um aldol. Iso pode ser feito, de maneira especialmente elegante ao aplicar um catalisador cido, em vez de uma base (o que seria padro nas condensaes). Da a sntese pode ser feita em apenas uma etapa (ver p. 455). A estratgia da FGA torna-se at essencial quando a TM no tem grupos funcionais ou apenas grupos aparentemente pouco reativos. Um exemplo:
FGA HO (1,1) HO +

Oferece-se a sntese em 4 etapas:


1) Mg [Et 2O] 2) O H2 [Pd/C]

HO

Br

H+

Podemos pensar em at uma alternativa, baseada na reatividade de sistemas Michael:


FGA O O

TM

Na execuo desta sntese temos que conferir um carter mais mole possvel ao nuclefilo (estratgia de Corey-House, ver p. 520): 572

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CuLi
2

Clemmensen ou Wolff-Kishner

TM

7.2.2

Resumo das etapas do planejamento por retrossntese

De forma mais resumida, podemos dividir a retrossntese em cinco etapas: 1. Identificar todos os grupos funcionais na TM, assim que as posies relativas entre eles. 2. Se houver dificuldades em achar sntons realizveis, aplicam-se transformaes dos grupos funcionais da TM (chamadas de FGI), at que uma desconexo for plausvel. Este item inclui oxidao e reduo. Em casos excepcionais pode-se acrescentar um grupo funcional auxiliar, para gerar a bifuncionalidade desejada (FGA). Geralmente facilita a elaborao da estratgia quando todos os grupos funcionais da TM forem convertidos em funes que contenham somente C, H e O. 3. Desconectar o esqueleto carbnico, pensando somente em reaes de condensao clssicas (inclusive as reaes organometlicas, tipo Grignard; p. 436). Siga as seguintes regras gerais: Pense em desconectar as ligaes diretamente nos anis aromticos - sejam Ar-C ou Ar-X. Desconectar as ligaes C-X geralmente fcil, especialmente quando a ligao diretamente num grupo carbonila, isto , RCO-X. Desconectar C-C da TM 1,2-, 1,3- e 1,4-bifuncional, de modo que resultem dois fragmentos com um grupo funcional cada. Abrir um anel no-aromtico (alicclico) vantajoso porque as ciclizaes so etapas cuja termodinmica, dentro desta a entropia, sempre favorvel (p. 469); podese pensar em ciclizao por reao eletrocclica (tipo Diels-Alder, p. 252) ou em condensaes carbonlicas intramoleculares (p. 471). 4. Repita a desconexo, se for necessrio, at que chegue em material de partida (SM) disponvel. 5. Evite etapas das quais j se sabe que o produto somente pode ser obtido em forma de mistura e/ou de baixa porcentagem. Pois, lembra-se de que o qumico preparativo gasta apenas uns 30% do seu tempo com a sntese, mas 70% com a purificao!

7.2.3

Resumo da execuo do trabalho prtico

A sntese da TM pode ser resumida igualmente em cinco pontos: 1. Anote (com papel e lpis!) o plano da sntese, simplesmente invertendo a anlise retrossinttica. Adicione todos os reagentes, temperaturas, catalisadores e tempos de reao, de acordo com o mtodo clssico.

573

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

2. Verifique se a ordem das etapas pode ainda ser otimizada; este ponto especialmente importante quando se tm terceiros grupos funcionais que podem ser danificados pelas condies aplicadas em seguida. 3. Um critrio importante em toda sntese multi-etapas o carter convergente (p. 579) que pode ser estabelecido pela sequncia certa dos eventos. s vezes inevitvel incluir etapas difceis; elas devem ser colocadas o mais cedo possvel, na cadncia da sntese multi-etapas. O oposto vale para etapas que requerem reagentes caros: essas devem ser aplicadas no final da sequncia reacional. 4. Verifique se todos os aspectos de quimosseletividade foram levados em considerao. Temos que excluir a possibilidade de reao em outro local do reagente do que foi intencionada. Caso no houver soluo alternativa, podemos pensar em introduzir um grupo protetor. 5. Modificar e otimizar as etapas em casos de falhas inesperadas - que sempre acontecem na prtica (informe-se sobre as Leis de Murphy que, sem dvida alguma, regem no laboratrio de sntese orgnica!). Os aspectos estereoqumicos, especialmente a formao do enancimero certo a partir de um centro pro-quiral, um assunto avanado que deve ficar reservado literatura indicada na nota de rodap 344 na p. 557 349.

7.3

Aplicando o conceito da retrossntese

Para documentar um pensamento retrossinttico, usa-se uma flecha da forma ""; desconexes so indicadas por uma linha ondulada que corta a TM em dois pedaos. O "corao" de cada sntese a construo do esqueleto carbnico da TM, a partir de SM cuja estrutura carbnica bem mais simples. Mais simples geralmente significa: menor (menos carbonos em total) e menos ramificado (menos carbonos tercirios e secundrios, em relao aos primrios). As condensaes carbonlicas e as reaes organometlicas do tipo Grignard so consideradas as estratgias mais importantes para este fim.

7.3.1

Exemplo de retrossntese, desenvolvendo caminhos opcionais via condensaes


OH abreviado: Ph TM

A molcula alvo seja um lcool, da seguinte estrutura:


OH t-Bu

As ferramentas da sntese estereocontrolada foram apresentadas, de forma resumida, no excurso do cap. 3, na p. 225 em diante.

349

574

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

A primeira idia desconectar o anel aromtico do resto aliftico, uma estratgia que quase sempre leva a alguma simplificao razovel e, finalmente, a uma reao qumica estabelecida.
OH Ph t-Bu

A OH Sntons: t-Bu O Equivalentes: PhMgBr H C t-Bu

B OH t-Bu

Dos dois possveis pares de sntons, somente a opo A leva a equivalentes sintticos cuja polaridade natural. Opo B, por outro lado, difcil de realizar, j que a polaridade dos sntons contra a natureza dos possveis equivalentes (o carbono do clorobenzeno, por exemplo, no suficientemente positivado, para receber um carbnion em virtude de uma SN2). Assim, podemos pensar na seguinte sntese:
Primeira opo: PhBr
Mg [THF]

PhMgBr

OH
t-Bu

Ph

t-Bu

Essa certamente no a nica maneira de desconectar. A segunda, menos bvia, a desconexo para um fragmento benzlico:

575

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH Ph t-Bu

Sntons:

OH t-Bu

OH t-Bu

Equivalentes: PhCHO

BrMg

t-Bu

Br

t-Bu

Por meio da distribuio das cargas conforme caminho B, temos que lidar com o problema sinttico de criar um carbono negativado em posio benzlica - alm do mais na vizinhana do grupo hidroxila. O caminho A realizvel, novamente por meio de uma condensao via composto de Grignard:
Segunda opo: Br
Mg [THF]

OH t-Bu MgBr
PhCHO

t-Bu

Ph

t-Bu

E vamos pensar em mais uma possibilidade de desconectar:


OH Ph

t-Bu

Embora essa desconexo fornea fragmentos bastante desiguais, os reagentes equivalentes so de acesso surpreendentemente fcil:

576

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH TM Sntons: Ph t-Bu

O Equivalentes: Ph BrMg

Ento se oferece a sntese nmero 3:


Grignard

Ph Estireno

Percido

O Ph

BrMg

TM

Inclumos tambm a possibilidade de transformar os grupos funcionais da TM ("FGI"). Da, chegamos cetona que evidencia uma nova desconexo razovel: a alquilao de cetonas em posio (pp. 496, 498 e 502).
OH Ph FGI O Ph

t-Bu

t-Bu

O Sntons: Ph O Equivalentes: Ph Br

t-Bu

t-Bu

Sntese nmero 4:
O Ph
base forte quantitativo

O Ph Enolato

Br

t- Bu

O Ph

LiAlH4

Alquilao

t-Bu Reduo

TM

577

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Inclumos a possibilidade de condensao do tipo Michael (p. 523), ento desconectamos diretamente o grupo t-butila. Este grupo tem que atacar como nuclefilo, ento deve ter um carbono negativado. Para evitar um ataque no centro duro de oxignio, ento escolhemos o reagente de Corey-House, por sua vez mole e afim posio da etilfenilcetona.
OH Ph FGI O Ph

t-Bu

t-Bu

O Sntons: Ph O Equivalentes: Ph LiCu(t-Bu)2

t-Bu

Resulta a sntese da opo nmero 5:


O
t- Bu2CuLi

O Ph

NaBH4

Ph

t-Bu Reduo

TM

Uma sexta possibilidade fica em segunda linha porque no fornece um SM de acesso barato. Mesmo assim, consideramos a desconexo do heterotomo como possvel caminho:
OH Ph t-Bu

Sntons:

Ph

t-Bu OH "H2O"

Equivalentes:

Ph

t-Bu

A adio de gua dupla-ligao C=C, para fornecer um lcool no sentido Markownikov, requer da catlise de mercrio (ver p. 160):

578

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Opo 6: OH
Hg(OAc)2 NaBH4

Ph

t-Bu

H2O

Ph

t-Bu HgOAc

TM

Pode-se ver que vale a pena refletir sobre alternativas desconexes. Caso a primeira tentativa no der o resultado esperado, podemos descartar a estratgia completa e tentar outra. Os critrios para a nossa escolha so bastante subjetivos. Afinal uma escolha pessoal, qual o caminho da sntese. Cada qumico tem reagentes preferidos (quer dizer, com quais ele j obteve resultados bons) e mtodos e aparelhos que lhe prometem sucesso e manuseio confortvel. A nova tarefa pode ter alguma semelhana com uma antiga sntese que foi feita com grande sucesso. Por outro lado, o qumico preparativo tambm no esquece os dias pretos, onde uma reao no forneceu o resultado esperado, uma tcnica embora de ter feito vrias tentativas de melhoramento - finalizou em um fracasso. claro que isso causa uma averso contra certos reagentes e tcnicas. Tudo isso afeta a escolha final do nosso mtodo. Outros pontos que sempre devem influenciar nossa escolha so: Os rendimentos, conhecidos da literatura, devem ser altos. Esses valores, indicados nos artigos, a gente geralmente no atinge (s vezes podemos ser felizes obter a metade do rendimento indicado!). O perigo de reaes paralelas e caminhos de desvio. (Observe o perigo da autocondensao da cetona na opo 4, ao no efetuar sua desprotonao rapida e quantitativamente!) A sntese deve conter menos etapas possveis, pois cada etapa e seu processo de purificao, significa perda em material. Este efeito especialmente grave em snteses lineares. Menos perda geralmente se espera em snteses convergentes, conforme explicado a seguir.

7.3.2

O que significa sequncia linear, o que sntese convergente?

Visando uma reduo de etapas consecutivas, a sntese convergente uma ferramenta valente, como mostrado no seguinte exemplo, uma conexo de 6 unidades estruturais fictcio (A, B, C, D, E, F). Note-se que cada etapa vertical causa perdas com rendimento. A retrossntese pode ser formulada de duas maneiras:

579

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Convergente (ideal):
ABCDEF

Linear:
ABCDEF

ABCD

EF

ABCDE

+ F

AB +

CD;

E + F

ABCD

+ E

A + B; C + D

ABC + D

AB +

A economia de duas etapas verticais tem um efeito drstico ao rendimento global da sntese. Escrita por extenso, pressupondo rendimentos tpicos de 80% em cada etapa vertical:
rend. 80% rend. 80% rend. 80%

Convergente:

A C

AB CD EF

rend. 80%

ABCD

rend. 80%

TM

E Rendimento global:

80%

64%

51%

Linear: A Rendimento global:

Etapa 1: rend. 80%

AB

Etapa 1: rend. 80%

ABC

Etapa 1: rend. 80%

ABCD

Etapa 1: rend. 80%

ABCDE

Etapa 1: rend. 80%

TM

80%

64%

51%

41%

33%

As etapas verticais so indispensveis, em qualquer sntese; cada sntese linear de certo grau. Todavia, vale a pena buscar por possibilidades de incluir uma etapa convergente e, desta maneira, economizar uma etapa vertical - inclusive as perdas na purificao da mesma. Este exemplo, ao mesmo tempo, sublinha a vantagem de desconectar a TM bem no meio, em vez de picar pedacinhos da sua extremidade, conforme indicado na p. 563.

580

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

581

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

8
8.1

Reduo
Nmero de oxidao

O elemento carbono, essencial em todos compostos orgnicos, pode ser caracterizado pelo nmero de oxidao, NOX. Este nmero serve, em primeira linha, para elucidar parentescos entre duas substncias diferentes. Muitas vezes (mas nem sempre) pode-se esperar reatividade qumica semelhante, quando se tm substncias da mesma famlia. Igualmente til a elaborao do NOX para atribuir o carter de uma reao qumica: NOX diminui ao decorrer de uma reao, isto ento uma Reduo, assunto deste captulo. NOX aumenta ao decorrer de uma reao, isto ento uma Oxidao, assunto do captulo 9. O balanceamento final da reao redox, isto , igualar o nmero de eltrons que se perdem na oxidao e se ganham na reduo, est descrita na segunda parte introdutria, p. 644. O uso do NOX na qumica orgnica muito disseminado, e realmente aproveitamos em muitas situaes da sua utilidade, especialmente nos captulos 8 e 9. Embora que o NOX no tem justificativa rigorosa na fisico-qumica. No caso dos metais de transio e compostos de elevado carter inico, especialmente aqueles aplicados em reaes inorgnicas, o NOX representa o critrio principal para sua reatividade. L podemos afirmar que o nmero de oxidao em grande parte idntico com a carga de um elemento (= on). Isto implica: oxidao perder eltrons e reduo ganhar eltrons. Em compostos orgnicos a relao entre NOX e reatividade mais stil. Geralmente no possvel concluir reatividade de um grupo funcional, sem levar em considerao as demais particularidades da molcula. Este fato ficar especialmente claro na discusso dos compostos azo (cap. 11), onde os aromticos so um outro mundo do que os alifticos, enquanto o grupo -N=N- / -N2+ o mesmo. Vamos lembrar-nos que compostos orgnicos so em grande parte molculas com ligaes covalentes de pouca polarizao, a no serem apolares. Ento no podemos identificar a troca de NOX de certo tomo em uma molcula orgnica, com a perda ou ganho de uma carga. Uma molcula orgnica geralmente no deixa de ser covalente/apolar, mesmo que um dos seus tomos troque o NOX. A criao de uma carga, conforme a identificao acima, significaria que em cada reduo e oxidao seria envolvido pelo menos um sal - o que evidentemente no o caso. Vamos procurar por uma definio para o NOX, mais cabvel s molculas orgnicas. A elaborao do NOX bastante simples, pois segue algumas poucas regras. O critrio central a ser aplicado em todos os tomos da molcula a eletronegatividade atmica EN (ver tabela no anexo 2 deste livro), uma grandeza que somente influencia o(s) tomo(s) vizinho(s), isto , no se propaga a distncias maiores do que 2,0 . Os valores absolutos no so de interesse, sempre se considera a diferena EN de tomos vizinhos. Agora a seguinte frase contm a no-verdade da qual o qumico orgnico aproveita tanto: o tomo mais eletronegativo ganha um eltron, o mais eletropositivo o perde - at mesmo se EN for um valor bastante pequeno. Essa considerao ser faz cada ligao qumica dentro da

582

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

molcula. Duplas ligaes contam duas vezes, triplas trs vezes, no sentido indicado pela EN. Alguns exemplos: Dos vizinhos "C-N" o carbono perde um eltron para o nitrognio, portanto seu NOX aumenta por unidade; Na unidade "C=O" o carbono perde dois eltrons ao oxignio, portanto seu NOX aumenta duas unidades.. Na unidade "H3C" o carbono ganha um eltron de cada hidrognio, portanto seu NOX aumenta por 3. No segmento C-C-C os vizinhos so igualmente carbonos. Neste caso e s neste caso o NOX fica inalterado (isto implica que um carbono quaternrio tem NOX 0). Agora fica claro porque foi necessrio alertar de uma sobre-interpretao do NOX: estes nmeros tm uma anotao parecida das cargas em compostos inicos, mas jamais devem ser interpretados como tais. Uma ligao covalente no deixa de ser covalente, s por causa deste formalismo! As regras para a elaborao do NOX de certo tomo so: 1. O NOX aumenta por unidade quando ligado a um elemento mais eletronegativo, atravs de uma ligao simples. Os mais importantes tomos vizinhos do carbono que aumentam seu NOX so, portanto: halognios, N, O, S, P 350. 2. O NOX cai por unidade quando o tomo em destaque for ligado a um elemento mais eletropositivo. Os tomos menos eletronegativos, frequentemente encontrados na vizinhana do carbono so: H, B, Si, e todos os metais. 3. tomos vizinhos iguais ao tomo em destaque no provocam mudana no seu NOX. Concluso lgica que todos os elementos, na sua forma elementar, tm NOX = 0. 4. Em caso de ligao mltipla, os efeitos dos itens 1 e 2 se multiplicam. Um carbono no grupo nitrila (...C-CN), por exemplo perde formalmente trs eltrons para o nitrognio; o carbono do grupo carbonila perde formalmente dois eltrons para o oxignio. 5. Quando uma reao qumica leva ao aumento do NOX, ento o respectivo tomo foi oxidado; quando uma reao leva diminuio do NOX, ento se trata de uma reduo. "Oxidao" e "Reduo" se refere corretamente a um discreto tomo, mas o qumico orgnico custuma atribuir essa expresso molcula inteira. H duas excees: quando dois tomos da mesma molcula mudam de NOX em sentido contrrio. Fala-se de comproporcionamento caso os NOX se aproximam, e de disproporcionamento quando os NOX se afastam. Importante, neste aspecto, uma comparao cuidadosa, isto , tomo por tomo, entre reagente e produto da semi-reao. Mais uma vez: o NOX no permite concluses sobre a reatividade e o comportamento qumico da molcula inteira!
Note-se que os elementos S e P, neste formalismo, retiram um eltron do carbono e H doa um eltron ao carbono - embora de terem eletronegatividades muito pouco diferentes ao carbono. Portanto: este NOX um nmero formal, sem significado fsico - muito pelo contrrio de uma carga!
350

583

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Importante no contexto deste captulo, Reduo, so dois casos: 1. O carbono aumenta o nmero de hidrognios vizinhos. 2. O carbono metalizado.

8.2

Classes de redutores

Os redutores de importncia preparativa podem ser classificados como: 1. H2 mais um catalisador metlico (Ni, Pd, Pt); 2. Metais no-nobres; 3. Doadores de hidreto; 4. Sistemas redox e sais de metais pesados; 5. Reao no ctodo. Sobre os redutores de importncia preventiva, denominados de anti-oxidantes, foi relatado no cap. 1.5.1. A organizao dos captulos a seguir (o mesmo vale para os sub-captulos da Oxidao) foi feita em relao ao substrato orgnico a ser reduzido, enquanto o agrupamento por agentes redutores fica em segunda linha (exceo: captulo 8.13).

8.3
8.3.1

Reduo de Alquenos
A hidrogenao cataltica

A hidrogenao 351 (a no ser confundida com a hidratao, que significa reao com gua) geralmente uma adio cis de hidrognio, no lado com menor impedimento espacial do substrato insaturado. Isto vale especialmente ao se aplicar H2 a alta presso e pequena quantidade de catalisador. Porm, as hidrogenaes mais difceis podem mostrar desvios desta adio cis. A figura a seguir rascunha o mecanismo da hidrogenao cataltica. Acredita-se na existncia de "stios ativados" na superfcie do metal. Isto so valncias (= orbitais direcionados, no ligantes) de certos tomos superficiais que mostram para fora do cristal. Alguns poucos destes tomos so posicionados em uma distncia que coincide com a distncia interatmica da molcula H-H (isto , 74 pm). Isto facilita a reao entre o metal e H2. Na mesma medida que se formam as novas ligaes entre metal e hidrognio, a velha ligao de H-H enfraquece e o hidrognio torna-se mais reativo. Como os dois participantes so apolares, ento provvel que tudo isso ocorre via um processo sincronizado; os estados intermedirios certamente tm carter radicalar. Os pormenores e a cintica das etapas especificadas no so bem entendidos. Isto uma dificuldade geral de reaes sob catlise heterognea, que fogem da maioria dos mtodos
351

Paul N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press London 1985

584

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

espectroscpicos 352, portanto se sabe pouco sobre intermedirios e etapas mecansticas. Por outro lado, os catalisadores heterogneos tm uma grande vantagem prtica: aps a reao eles so facilmente removidos da mistura reacional (decantao, filtrao, centrifugao,...) e recuperados para outras aplicaes.
R C C C H

H H

H H

H R C C C H H

C C C

H H H

C C

H H

C H

R C C C

H H + H

Complexo R C Reaes paralelas: C C H H H

Produto principal da hidrogenao

R C = Superfcie do catalisador metlico R C C C H H H H C H C H

R C H C C H H

C C

R +

C H Isomerizao cis-trans (menos frequente)

Mudana de hidreto

Figura 34. Esquema geral do mecanismo da hidrogenao cataltica, sendo os catalisadores os metais Ni, Pd ou Pt.
Neste esquema includo, a adsoro especfica do H2 e a complexao do alqueno, na superfcie do catalisador. Estes processos leva a ligaes entre reagentes e catalisador que so muito mais intenso do que uma adsoro simples, por exemplo, a adsoro de substncias apolares na superfcie de carvo ativado. L tm-se interaes fracas entre o adsorbato e a superfcie do slido, chamada fisissoro, ento ligaes com energias na ordem das ligaes Van der Waals (< 20 kJ mol-1). O que ocorre na superfcie do

Excees so ESCA (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis) e LAMMA (Laser microprobe analysis), mtodos avanados de exame superficial e pontual, respectivamente.

352

585

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

catalisador da hidrogenao, por outro lado, uma quimissoro. Essas foras so muito mais intensas, que chegam na ordem de ligaes covalentes (at 200 kJ mol-1). No s a adsoro firme dos reagentes na superfcie metlica de importncia para o funcionamento desta hidrogenao, mas tambm a facilidade de desprender o produto - que um alcano. O esquema j indica que existem reaes paralelas na hidrogenao cataltica: 1. Mudana de hidreto (tambm podemos chamar de mudana da dupla ligao C=C); 2. Isomerizao cis-trans; 3. Alm disto pode ocorrer troca de H por D, em alquenos parcialmente deuterados. Estas reaes paralelas se devem ao fato de que tanto o hidrognio quanto o alqueno, uma vez estiverem quimissorvidos, esto bastante reativos. As suas ligaes intramoleculares so mais fracas (a energia que for precisa para soltar as ligaes compensada pela exotermia das novas "ligaes", reagentes - metal). Como j foi mencionado acima, os reagentes neste estado certamente tm carter radicalar - o que sublinha sua reatividade. Catalisadores metlicos da hidrogenao Os catalisadores mais comumente usados so os metais de transio do grupo 10 (segundo a nova recomendao da IUPAC) da tabela peridica, Ni, Pd e Pt. Eles apresentam a maior afinidade de todos os metais para o hidrognio 353. Menos usados, mas tambm com atividade cataltica para a hidrogenao so Ru e Rh. As morfologias com as quais se aplicam estes metais, devem conferir a maior superfcie cataltica, em relao quantidade de metal empregado. Isto necessrio porque o preo destes metais consideravelmente alto. Muitos destes catalisadores esto comercializados na forma de depsito em cima de um suporte com alta rea superficial. Como exemplos tm-se nquel de Raney e paldio, depositados sobre carvo ativado. A forma mais ativa de todos os catalisadores produzida in situ, a partir de PtO2. O hidrognio reduz numa etapa preliminar o dixido de platina, formando um p finssimo de Pt. Este catalisador to ativo que at duplas ligaes estveis em sistemas aromticos so reduzidas - temperatura ambiente! J o nquel de Raney e Pd/C so bem menos ativos e, portanto, mais seletivos. Um exemplo para ilustrar esta seletividade dado abaixo:

353

O extremo oposto o mercrio que famoso por sua repelncia frente o H2. Esta propriedade torna o Hg o melhor material de eletrodo na polarografia, onde necessria uma alta sobretenso com H2 (e O2, tambm). Mediante esta propriedade possvel reduzir metais no nobres ( 0 V) em ambiente aquoso ( = 0 V), sem decomsio antecipada da gua. Note que este fenmeno no pode ser descrito pela termodinmica (Equao de Nernst etc.), pois se deve a inibies cinticas.

586

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2

CH2 CH3 Etilbenzeno

CH2 CH Estireno

Ni ou Pd/C H2 "PtO2"

CH2 CH3 Etilcicloexano

Todos os catalisadores mencionados acima entram em contato com o substrato dissolvido, de maneira heterognea. Isto tem vantagens e desvantagens, como j foi mencionado no item anterior: a vantagem a fcil separao do catalisador da mistura reacional. Filtrao, centrifugao, mas tambm a fixao do catalisador num suporte polimrico facilitam a vida do qumico preparativo. As desvantagens so o mau entendimento mecanstico e, em consequncia, a dificuldade da previso de produtos em caso de isomerizaes alm das dificuldades na otimizao sistemtica, da eficcia do sistema cataltico. Este ltimo ponto pode ser superado ao empregar complexos metlicos do tipo Wilkinson. Este catalisador, (Ph3P)3RhCl, foi o primeiro sistema para hidrogenaes em fase homognea que permite a reduo de alquenos e alquinos em alta velocidade, temperatura ambiente e 1 atm de H2.

Ph3P Ph3P Rh Cl PPh3 Catalisador de Wilkinson (soluo homognea em hidrocarbonetos)

8.3.2

Reduo com diimida

A diimida, N2H2, redutor especfico para insaturaes simtricas, tais como:


C C , C C , N N . Duplas ligaes polares ou olefinas assimtricas (tais como nitrilas, grupos carbonilas ou compostos vinlicos) so reduzidas muito mais lentamente. A diimida deve ser preparada in situ, pois existe apenas a 195 C e por curto tempo. Ela obtida pela oxidao (!) da hidrazina, N2H4, conforme esquema abaixo. Note-se que a diimida uma molcula de geometria angulada, devido aos pares de eltrons no ligantes nos nitrognios. O ismero ativa no sentido desta reduo a diimida cis. Reao preliminar:

587

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2N NH2 Hidrazina

Sais de Fe3+ [ Catal.: Cu2+ ]

H N N

Oxidao

Diimida cis

Observamos uma coisa estranha neste procedimento: o papel da diimida redutor. Isto , a prpria diimida est sendo oxidada, ao decorrer da reao principal. Ao mesmo tempo, temos uma reao preliminar que causa a oxidao da hidrazina! Observe as paralelas com o redutor especfico, cido frmico (ver redues de Leuckert-Wallach e EschweilerClarke, pp. 605 e 606, respectivamente), que em si j tem um carbono de NOX alto (+2), mas o aumenta ainda voluntariamente para +4. A explicao aqui e l a mesma: a altssima estabilidade do produto final: N2 (CO2, respectivamente). A sequncia toda desta sntese, do ponto de vista do reagente (= oxidaes): N2H4 (estabilidade mdia) N2H2 (muito reativo) N2 (extremamente estvel). Reao principal: N N H + H C C N N H C C H Hidrogenao cis A reduo com diimida percorre um estado intermedirio cclico onde 6 eltrons se movimentam de maneira sincronizada. Por isso esta reduo altamente estereoespecfica, cis (tambm chamada sin). Somente recentemente 354 foi mostrado que a diimida tambm um redutor eficaz para compostos nitro aromticos, percorrendo todos os estados de oxidao descritos no cap. 8.10, at chegar amina, com altos rendimentos. O maior valor preparativo da reduo com hidrazina via diimida so consideradas as condies suaves (em comparao reduo de Wolff-Kishner, p. 610, por exemplo) e a indiferena frente ao grupo carbonila, ou seja, hidrazona que se forma imediatamente quando hidrazina e C=O entrem em contato. Hidroborao A adio de BH3 a alquenos uma reduo reversvel, a 150 C em diglime (dietilenoglicol-dimetilter, um solvente polar aprtico de alto ponto de ebulio, ver p. 610). Esta reao seria apresentada em pormenores no cap. 10.7.1. Com o boro e o hidreto foram introduzidos elementos mais eletropositivos do que o carbono, portanto se trata de uma
354

N N

H C H C

M. Kumarraja, Applied Catalysis A: General 265 (2004) 135-9.

588

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

reduo. Acrescentamos aqui a possibilidade de ocorrer isomerizao, quer dizer, mudanas da dupla-ligao C=C (por ser a reversa da hidroborao, uma etapa oxidativa).
+ H b

R CH CH CH3
150 C [ diglima ]

R CH CH CH2 H b H "Anti-Markovnikow"

- H

R CH2 CH CH2

b = 1/3 B (= boro no borano)

Com este procedimento pode-se ento deslocar uma insaturao, C=C, do meio da cadeia carbnica para a extremidade do alqueno quase sempre uma reao paralela indesejada.

8.3.3

Reduo de dienos

Dienos podem ser reduzidos com sdio em amnia lquida, na presena de etanol (uma variao da reduo de Birch, ver tambm p. 592). O esquema abaixo mostra o mecanismo desta reao, uma transferncia de eltrons desemparelhados (SET):
H 2C CH CH CH2

H 2C

CH CH CH2

+ Na - Na+

+ C2H5OH - C2H5O-

H 3C

CH CH CH2

H 2C

CH CH CH2

+ Na - Na
+

H 3C

CH CH CH2

+ C2H5OH - C2H5O-

+ Produto principal

A reduo de olefinas simples no ocorre com este reagente, porque o radical-nion que se formaria como intermedirio, no estvel o suficiente. No caso de dienos conjugados, tanto o radical-nion- quanto os intermedirios subsequentes so estabilizados por serem sistemas de eltrons conjugados.

8.3.4

Compostos carbonlicos ,-insaturados

Reduo com LiAlH4 O hidreto de ltio e alumnio no reduz alquenos simples e apolares. Entretanto, este reagente pode ser usado na reduo de duplas ligaes C=C conjugadas carbonila (= sistema Michael, ver cap. 6.6 e nota de rodap 108 na p. 183):

589

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

C C C R

LiAlH4

OH R

Explicao: o grupo carbonila induz uma polarizao na dupla ligao C=C que gera um carbono eletroflico, em posio ao grupo carbonila.

Observao: LiAlH4 reduz todas as ligaes polares.


Reduo especfica de somente um grupo funcional O C C C R H H

H2 / Pd (C) ou Li / NH3

O C C C R
NaBH4 ou H2 / CuCr 2O4

OH C C C R

A olefina reduzida muito lentamente, na presena do catalisador CuCr2O4. Igualmente, o boridreto de sdio reduz especificamente o grupo carbonila (explicao ver p. 160).

8.4
8.4.1

Reduo de Alquinos
Reduo para olefinas cis

A comparao energtica dos ismeros cis e trans, do mesmo alqueno, revela maior estabilidade termodinmica do ismero trans. Mesmo assim, os mtodos para olefinas cis, a partir de alquinos, no so raros. Especialmente as hidrogenaes catalticas, como mostrado no exemplo a seguir, representam uma adio cis seletiva tripla-ligao. Reduo com H2 e catalisador de Lindlar
355

, Pd/CaCO3/PbO

Neste catalisador o metal ativo, Pd, depositado sobre carbonato de clcio e posteriormente envenenado pelo chumbo. Isto quer dizer, atenuada sua atividade cataltica, de forma que no catalise a hidrogenao de duplas ligaes apolares. A reduo regio e estereosseletiva, de alquinos para olefinas cis:

355

H. Lindlar, R.. Dubuis Organic Synthesis V, 880.

590

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H2 + Pd / CaCO3 / PbO

Hexa(2 cis,4 trans)dieno Reduo com B2H6/CH3COOH a 25 C. A hidroborao pode ser conduzida seletivamente at o estado da olefina quando o diborano for hidrolisado in situ. Resulta a olefina cis em boa seletividade 356. Um redutor alternativo que fornece igualmente o alqueno cis com bom rendimento DIBAL-H (= hidreto de diisobutilalumnio) 357. Reduo com diimida A reduo com diimida funciona bem, porm no se consegue parar completamente no estado da olefina cis. Parte do substrato sempre ser reduzida totalmente, at o alcano correspondente 358.

8.4.2

Reduo para olefinas trans

As olefinas trans se formam quando a reduo no decorre sob controle cintico, pois o ismero trans o produto mais estvel. Especialmente quando o mecanismo da reduo em etapas, geralmente via SET, podemos esperar o ismero trans. Reduo com sdio em amnia lquida (Para o mecanismo da reduo de Birch, recorra a p. 592). O grupo acetileno atacado mais rapidamente do que um sistema aromtico. Assim, possvel reduzir seletivamente o alquino, ao trabalhar com quantidade estequiomtrica de sdio:

Na, NH3(l)

trans-estilbeno
Um outro sistema redutor, aplicado em alquinos altamente hidroflicos, o sal do Cr(II) em H2O ou DMF (dimetilformamida). Esse on um redutor eficaz, mas no muito forte (e portanto especfico): 0 = -0,408 V Cr2+ Cr3+ + e uma sntese especialmente branda que funciona temperatura ambiente.
356 357

H.C. Brown; G. Zweifel, J.Am.Chem.Soc. 1959, 81, 1512 J.G. Ulan, W.F. Maier, D.A. Smith, J.Org.Chem. 52 (1987) 3132. 358 Artigo de reviso sobre o redutor diimida: D.J.Pasto, R.T. Taylor, Org.React. 40 (1991) 91

591

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

8.5
8.5.1

Reduo de hidrocarbonetos aromticos


Hidrogenao cataltica

A reduo total, de aromticos para cicloalcanos, se consegue com H2 de altas presses e um dos seguintes sistemas catalticos: 1. Rh (bem seletivo para sistemas aromticos) 2. Pt/AcOH, a 25 C 3. Ni, sob alta temperatura e presso de H2 Problemas ao ajustar a atividade do catalisador e a presso necessitada impedem muitas vezes estas redues no laboratrio, porm elas tem alta importncia industrial.

8.5.2

Reduo de Birch

Metais apropriados para a reduo de Birch 359 so Li, Na e K. Entre eles o ltio geralmente ganha preferncia porque desprende hidrognio muito lentamente, enquanto Na e K decompem o solvente (amnia ou etilamina) e o etanol com bastante rapidez. Desta maneira se perde o reagente redutor destinado ao substrato aromtico. Dependendo das condies reacionais a reduo prossegue at o 1,4-dieno ou at a monoolefina. Uma dupla ligao isolada no reduzida por este mtodo. Reduo com metal/NH3/EtOH: Em uma reao rpida forma-se, sob controle cintico, o dieno no conjugado (para a definio de conjugado, ver p. 131). H
+ Li - Li+ + EtOH - EtO(rpido)

H
+ Li - Li+

H
+ EtOH - EtO(rpido)

Reduo com sdio em amnia lquida, sem adio de etanol: O produto a olefina simples.

359

Monografia: A.A.Akhrem, I.G. Reshotova, Yu.A. Titov, Birch Reduction of aromatic compounds, Plenum Press New York 1972. Artigos de reviso: A.J.Birch, Pure Appl.Chem. 68 (1996) 553. P.W. Rabideau, Tetrahedron 45 (1989) 1579.

592

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H
+ Li - Li
+

H
+ Li - Li
+

H
+ NH3 - NH2(reversvel) + NH3

+ NH3 - NH2(lento)

H H H H H
+ NH3 - NH2(lento)

H H H
+ Li - Li+

H H H

H H H H H

H H H

+ Li - Li+

+ NH3 - NH2-

O etanol um donor de prtons fraco (pKa 18), certamente um composto de maior acidez que a amnia (pKa > 30). Ao trabalhar na presena de etanol se forma o 1,4-dieno em uma reao cineticamente controlada (para a explicao recorra Figura 12, p. 131). Se no estiver presente o lcool, a etapa da protonao que precede a formao do 1,4-dieno lenta e reversvel. Isto abre o caminho para a isomerizao que fornece o produto de maior estabilidade termodinmica. Ento pode se formar sob estas condies em uma etapa bem lenta, o 1,3-ciclohexadieno. Como j foi discutido no item 2.1.1, o dieno conjugado mais estvel do que o 1,4-dieno por aproximadamente 17 kJ.mol-1. Em seguida o 1,3-dieno pode ser mais uma vez reduzido conforme enunciado acima (p. 589), ento fornecendo 100% da olefina simples. A reduo sem o aditivo etanol uma reao bastante demorada que ocorre via SET, do metal para o substrato. Isto pode gerar um problema preparativo porque outros grupos funcionais podem ser reduzidos antes do sistema aromtico. Sendo assim, grupos -CH2OH podem sofrer hidrogenlise para -CH3; qualquer halognio se perde no substrato, tambm.

8.5.3

Reduo de heteroaromticos para heterocclicos saturados

Em alguns casos a reao cataltica com H2 pode ser usada na reduo de compostos heteroaromticos. Porm, qualquer composto contendo enxofre envenena o catalisador. 593

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Nesses casos, deve-se usar um metal alcalino sendo fonte de eltrons, mais um solvente que fornece os hidrognios em falta. Exemplo:
Na / EtOH ou H2 / Raney-Ni

N Piridina Mas:
H2 / Pd/C

N H Piperidina

Na / EtOH

S
360

H Igualmente foram reduzidos pirol para pirolidina sistema redutor de Birch.

e furano para THF

361

, usando o

8.6
8.6.1

Reduo de haletos orgnicos


Reduo com estanano

A remoo de um halognio e sua substituio por hidrognio geralmente no uma tarefa difcil. Portanto, indicado usar um redutor menos poderoso, para no correr o perigo de reduzir outros grupos funcionais, sem querer. Tambm pede, numa sntese sobre vrias etapas, fazer primeiro as redues necessrias, e s depois a halogenao. O hidreto de tributilestanho, Bu3SnH, um reagente redutor muito seletivo 362. Na maioria dos casos representa a melhor opo para reduzir compostos halogenados. A reao bastante rpida, pois ocorre em cadeia radicalar (ver tambm cap. 10.4.1). Ela iniciada, por exemplo, por AIBN (ver p. 54), adicionado em quantidades catalticas.

360 361

T.J. Donohoe, P.M. Guyo, J.Org.Chem. 61 (1996) 7664. T.Kinoshita, D. Ichinari, J. Sinja, J.Heterocyclic Chem. 33 (1996) 1313. 362 H.G.KuiViala, Synthesis 1979, 499.

594

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Propagao: 1) R

Bu3SnH + R Br

R H Bu3SnBr

+ Bu3Sn + R

2) Bu3Sn

Os radicais trialquilestanil so apropriados para a transferir seletivamente o hidrognio na posio do halognio. O fato de que a ligao Sn-Br que se formou no subproduto Bu3SnBr ser bastante estvel (contato macio-macio) faz com que as posies dos hidrognios dentro do substrato fiquem inalteradas. Isto uma vantagem preparativa porque desta forma quaisquer isomerizaes ficam ausentes. Embora que hoje ser possvel comprar Bu3SnH, ele pode ser substitudo por reagentes mais convencionais. A alternativa ento a reduo do composto halogenado usando 1 equivalente de LiAlH4 em THF, na presena de quantidades catalticas de cloreto de trialquilestanila, por exemplo Bu3SnCl. Neste caso a restituio do estanano se provou ser a reao mais rpida, o que confirma o papel cataltico do Sn. Essa, alis, a variao mais econmica desta sntese. Reaes paralelas podem ser esperadas em substratos que tm grupos ceto, alcois primrios 363 ou alcois secundrios 364 que, embora de menos rapidamente, so reduzidos pelo Bu3SnH, tambm.

8.6.2
C X

Reduo de haletos orgnicos com metais alcalinos e alcalinos-terrosos


+ Mg

C MgX Reagente de Grignard

+ H2O Hidrlise

C H

Mg2+

OH- + X-

A hidrlise na segunda etapa pode ser substituda por uma alcolise. Os seguintes sistemas redutores representam alternativas ao reagente de Grignard: Li/t-BuOH ; Na/C2H5OH ; Zn/HCl/H2O. Ateno: h perigo de acoplamento C-C entre as duas unidades estruturais, C-MgX e C-X, j que esses carbonos tm polarizaes opostas (reao de Wurtz, ver p. 750).

8.6.3

Hidrogenlise de haletos orgnicos


1 mol H2

C6H5 CH2 Cl Cloreto de benzila

catalisador

C6H5 CH3

+ HCl

O mecanismo corresponde em partes ao da hidrogenao de alquenos (p. 584):


363 364

D.L.J. Clive, J.Chem.Soc. Chem. Commun.1978, 41. E.J. Brisbe, J.C. Martin, Synth. Commun. 15 (1985) 401.

595

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H C C C H X H H - HX C

H H C

H C H C H C H C H C C H H

C H

= Superfcie do catalisador metlico

Pode-se afirmar que os haletos alifticos saturados so reduzidos mais lentamente do que os haletos nas posies benzila ou alila o que pode ser entendido em termos de estabilidade dos radicais (ver p. 65). Facilidade da substituio (= reatividade relativa): Haleto de alila > haleto de benzila > haleto de arila > haleto de alquila R-I > R-Br > R-Cl > R-F Pt > Ni, Pd A adio de bases ou o uso de solvente contendo grupo(s) hidroxila(s) promovem a desalogenao. No pode ser negado que a desalogenao cataltica costuma ser uma reao paralela indesejvel que ocorre durante hidrogenaes de compostos insaturados contendo haletos. Nem sempre as duplas ligaes so reduzidas mais rapidamente. Sob este aspecto pode ser vista como vantagem preparativa que os cloretos de alquilas primrios e secundrios (que se encontram no final da escala de reatividade dada acima) so mais resistentes hidrogenlise. Eles geralmente no so afetados quando se trabalha em ambiente neutro, a 25 C. Alm da atividade ante a ligao C-X, a hidrogenlise provoca tambm a quebra de diversas ligaes simples e fracas, tais como: O-O , N-N , S-S , C-S.

8.6.4

Reduo com SnCl2 ou CrCl2 em HCl ou DMF


O O H + SnCl2 + HCl
H2O

Cl

CH2

H 3C

SnCl4

596

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

A reduo seletiva pode ser feita alternativamente no solvente polar aprtico, dimetilformamida (DMF). A ordem de reatividade dos haletos neste solvente Benzila > alila > alquila. Tambm as cetonas halogenadas em posio , Ar-CO-CH2X, podem ser reduzidas, formando Ar-CO-CH3. Os haletos aromticos, Ar-X, no so reduzidos por este mtodo.

8.6.5

Reduo com LiAlH4

Aqueles grupos que tm grande facilidade de sair pelo mecanismo SN2, tais como tosilato, sulfato ou haleto, podem ser substitudos pelo hidreto H- , usando-se LiAlH4. Lembre-se que H- um dos melhores nuclefilos (ver caps. 1.3.7 e 5.2.3): O H5C2 O S O O C2H5
1) LiAlH4 2) H2O

2 C2H6 + SO42-

Como podemos esperar de uma SN2 (ver p. 17), qualquer impedimento espacial, isto , maior grau de substituio no carbono, dificulta a reduo. Reatividade dos haletos de alquila:

primrio > secundrio > tercirio R-I > R-Br > R-Cl

Os haletos aromticos, Ar-X, no so reduzidos por este mtodo.

8.6.6
R I

Reduo de iodetos com HI


+ HI R H + I2

Como j a desbromao com iodeto (ver p. 152) nos surpreendeu, esta reao tambm parece fora do padro. Porm, ela ocorre seletiva e suavemente.

8.7
8.7.1

Reduo de alcois, teres e fenis


Reduo de alcois para hidrocarbonetos

O grupo hidroxila em compostos alifticos mostra-se bastante resistente reduo. Porm, existem dois mtodos dos quais o segundo se processa sob condies mais drsticas. O processo radicalar com que possvel reduzir alcois, usando Bu3SnH, j foi mencionado (p. 594). 597

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reduo indireta, via haleto A transformao do lcool em um haleto uma reao de SN simples (usando SOCl2, PCl3, ver p. 24; Figura 4 na p. 38). A reduo em seguida ocorre conforme descrito no item 8.6. R OH
+ H X - H2O

R X

R H

Destilao com zinco em p A fora para esta reao se explica com a alta afinidade do zinco para oxignio: forma-se como subproduto o xido de zinco 365.

8.7.2

Quebra da ligao O-C benzlico

Hidrogenlise com H2/CuCr2O4 A cromita de cobre, CuCr2O4, um espinelo (estrutura cbica; tpica em diversas pedras preciosas) que um catalisador de atividade moderada em hidrogenaes 366 e tambm em desidrogenaes (= oxidao, ver p. 645). Sua vantagem principal o preo: bem mais barato que os catalisadores de Pd e Pt. A seguir algumas hidrogenaes viveis, usando esse catalisador; algumas destas requerem elevadas presses de hidrognio e temperaturas de at 300 C.
C6H5 CH2 OH lcool benzlico C6H5 CH2 OR ter benzlico O C6H5 CH2 OC ster benzlico Note-se que a hidrogenlise da ligao C-O se restringe posio benzlica, enquanto em outros alcois, teres e steres esta reduo no funciona.
365

H2 CuCr 2O4

C6H5 CH3 + H2O

H2 CuCr 2O4

C6H5 CH3 + ROH

CH3

H2 CuCr 2O4

C6H5 CH3 + H3C

COOH

Esta reduo historicamente importante, porque contribuiu na descoberta da constituio da alizarina. Sua sntese finalmente, a partir do antraceno, removeu as ltimas dvidas (A.v.Baeyer, Graebe, Liebermann, 1862). 366 H.Adkins, E.E. Burgoyne, H.J. Schneider, The copper-chromium oxide catalyst for hydrogenation, J.Am.Chem.Soc. 72 (1950) 2626

598

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Aplicao desta reduo na sntese de (oligo-)peptdeos Existe um derivado do cido carbnico, o cloreto de carbobenziloxi, CBO (Bergmann 1932), usado para proteger seletivamente o grupo NH2 do primeiro aminocido da cadeia em uma srie de condensaes sucessivas que levam ao oligopeptdeo. Sem efetuar essa proteo, o peptdeo pode crescer em ambos os lados, tanto no final da amina quanto no final do cido carboxlico, j que cada monmero dispe dos dois grupos funcionais. Aps de terminar a formao do peptdeo por policondensao, o grupo protetor CBO pode ser removido redutivamente, sob condies que no interferem nas ligaes de amidas entre as unidades de aminocidos, nem nos grupos especficos dos aminocidos. O procedimento de proteger seletivamente um grupo funcional do primeiro aminocido, fazer sucessivamente as condensaes com outros e finalmente soltar o grupo protetor uma sequncia reacional bastante complexa, mas pode ser automatizado por fixao do grupo CBO num suporte insolvel. Para este fim emprega-se um poliestireno funcionalizado onde as cadeias laterais so grupos CBOs. Para a imobilizao do reagente em polmeros insolveis se estabeleceu a expresso Sntese em fase slida 367. Este exemplo em particular conhecido como sntese de Merryfield:
O C6H5 CH2 OC CBO Cl + H H2N C COOH R -aminocido O
Sntese de peptdeos - HCl

H COOH

C6H5 CH2 O C NH C R -aminocido com grupo amino protegido

H O OH n R

C6H5 CH2 O C NH C C

H2 / CuCr 2O4

O C6H5 CH3 + HO

H O C OH n R
- CO2

H O H NH C R C OH n

C NH C

Um protetor igualmente bom o ter benzlico: ele serve para proteger alcois, aminas e at cidos carboxlicos. Sua remoo pode ser efetuada, em analogia ao grupo CBO, por reduo seletiva e suave. Procedimentos:

367

Marquardt, M., Eifler-Lima, V.L. A sntese orgnica em fase slida e seus suportes polimricos mais empregados. Qum. Nova 24 (2001) 846-855.

599

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Substrato R OH
PhCH2Br Base "Williamson"

protegido R O CH2Ph ter

H2 / cat.

reconstituio R OH + Ph R OH + Ph R NH2 + Ph R NH2 + Ph CH3 CH2Br CH3 CH2Br CH3 CH2Br

HBr H2 / cat.

R NH2

2 PhCH2Br Base

R N(CH2Ph)2 Amina terc. O R C O CH2Ph ster

HBr

H2 / cat.

R COOH

PhCH2OH / H+

R COOH + Ph R COOH + Ph

HBr

Reduo com cloreto de cromo (II) O NOX +2 incomum para o cromo, os estados bem mais estveis so +3 e +6. Portanto, este sal de Cr(II) redutor (ver p. 591).

C6H5 CH2 OH

Cr2+ / HCl

C6H5 CH3

+ C6H5 CH2 CH2 C6H5

O subproduto de dimerizao nesta sntese se deve a um mecanismo radicalar. Reduo com sdio em amnia lquida A reduo com o sistema de Birch percorre, igual a sntese acima, etapas de SET.

8.7.3

Remoo de grupos -OH fenlicos

Tanto a remoo quanto a introduo de grupos fenlicos (em geral: grupos alcolicos) uma tarefa preparativa bastante delicada. Existem poucos mtodos especficos, seletivos e de alto rendimento. Portanto, essas etapas devem ser contornadas onde for possvel (exceo: diis a partir de olefinas, ver p. 628). Destilao com zinco em p A destilao com zinco em p tem relativamente pouca importncia preparativa neste sentido. Historicamente, porm, foi de grande utilidade para elucidar a constituio de substncias naturais, atravs da formao de derivados menos reativos, mais volteis e de anlise simplificada. Formao do tosilato e reduo do mesmo com hidrognio e catalisador.

600

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Ar

OH

+ TsCl - HCl

Ar

SO2 Ar Tosilato

H2 / Ni

Ar

Reduo com 2,4-dinitrofluorbenzeno Este reagente foi usado por Sanger (1954), em uma das primeiras anlises de sequncia de peptdeos (Mtodo dinitrofenil ou DNP). Como variao desta podem-se tambm reduzir aminas aromticas em vez de fenis. Vale ressaltar que no se formam compostos azo, nem hidrazo, durante esta reduo, enquanto com outros sistemas redutores consegue-se parar nestes estados oxidativos (ver p. 616).
O2N (-NH2) O- + F NO2
- F
-

O2N (-NH-) O NO2


H2 / Ni

SN no anel H2N (-NH-) O NH2


Na / NH3

H2N H + (H2N-) HO NH2

Reduo de Kenner e Pelletier A primeira etapa a esterificao do fenol com o derivado do cido fosfrico, em ambiente levemente cida. O ster produzido pode ser removido do equilbrio por ser bem solvel em solventes apolares (operao em sistema bifsico). Tanto a esterificao quanto a reduo se processam sob condies suaves. Porm, esta sntese somente til em escala semimicro.
O Ar OH + HO P (OC2H5)2
[H+] H2O / hexano

O Ar O P (OC2H5)2

O Ar O P (OC2H5)2 + 2 Na + NH3 Ar H + NaNH2 + Na+ -O

O P (OC2H5)2

8.7.4

Quebra redutiva de fenilteres

Reduo com sdio em etanol

601

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Um ter com uma parte aromtica e outra aliftica, pode ser reduzido por eltrons livres, disponibilizados por sdio. Note-se que somente a parte aliftica sofre reduo, enquanto a parte aromtica permanece em forma de fenol.
C6H5 O CH3
Na EtOH

C6H5 OH

+ CH4

Como meio redutivo podem tambm ser usados, com o mesmo resultado: Na/NH3 ; Na/diglime (= dietilenoglicoldimetilter) ; Na/piridina. O grupo fenoxi ganha, assim, certo significado como grupo protetor (o benzilter, porm, bem mais utilizado para este fim, ver p. 598).

8.7.5

Reduo de epxidos

Um epxido formalmente no mesmo nvel de oxidao do que um lcool ou um ter. Isto pode-se verificar para ambos os carbonos envolvidos no anel. A tenso de pequenos anis, porm, o deixa mais reativo, em todos os sentidos, que os seus parentes. A partir de um epxido assimtrico se obtm entre 95% e 100% do lcool mais substitudo ao reduzi-lo com LiAlH4 ou (t-BuO)3LiAlH: estes hidretos entram com maior facilidade no carbono menos substitudo (= mais positivado). Isto no somente uma particularidade do hidreto, mas vale para todos os nuclefilos (geralmente so nuclefilos fortes, tais como reagente de Grignard, p. 438, alcxidos ou haletos). O mecanismo SN2, implica que com a entrada do hidreto a configurao no carbono se inverte (ataque de trs).

+I (+)

R CH CH2 " H- "

Reduo

OH R CH CH3 Produto principal + R CH2 CH2OH

A reduo com H2/Pd, por outro lado, fornece o lcool menos substitudo com altos rendimentos. A reduo cataltica no segue um mecanismo inico, mas sincronizada ou envolve etapas com carter radicalar (p. 584). A reatividade depende particularmente dos contatos H2catalisador e substratocatalisador. Mais intenso o contato com a superfcie do catalisador, mais reativos so os reagentes. Um impedimento espacial deixa ento um lado do substrato mais distante do catalisador, portanto fica menos reativo. O produto da reduo cataltica , portanto, o lcool primrio 368.

368

M. Oshima, H. Yamazaki, I. Shimizu, M. Nizar, J.Am.Chem.Soc. 111 (1989) 6280. S. Krishnamurthy, R.M. Schubert, H.C.Brown, J.Am.Chem.Soc. 95 (1973) 8486.

602

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

8.7.6

Reduo de -hidroxicetonas (acilonas)

Sobre o acesso das acilonas ver pp. 465 e 612. O OH R C CH R O R C CH2 R

Zn / HCl / AcOH

8.8
8.8.1

Reduo de aldedos e cetonas


Reduo de aldedos e cetonas para alcois

Reduo com hidretos metlicos Para obter uma vista geral sobre os poderes redutores dos hidretos metlicos, recorra ao quadro geral, na p. 621. A facilidade desta reao no s se explica pela alta reatividade e disponibilidade do hidreto, mas tambm pela afinidade extraordinria do alumnio pelo oxignio. Um bom funcionamento da reduo com LiAlH4 requer a rigorosa ausncia de umidade; solvente bastante utilizado THF, no qual a reduo se torna mais seletiva.
AlH3 + H C O- + Li+

AlH4 Li

C O

+ 3 O C

H C O AlH3 Li Complexo estvel

Li+ Al O CH
4

Do ponto de vista do LiAlH4, temos uma insero do grupo carbonila, entre a ligao Al-H. O alcxido de alumnio pode ser hidrolisado posteriormente usando lcool ou gua: Li+ Al O CH
4

+ 2 H2O

CH OH

LiAlO2

Para a reduo da maioria dos aldedos/cetonas geralmente basta usar o NaBH4, redutor mais suave e seletivo. Este hidreto tem a grande vantagem de funcionar at na presena de grupos hidroxilas no substrato, enquanto LiAlH4 desprotona estes grupos imediatamente. Ento, o redutor se perde em forma de H2 e a reatividade do substrato modificada. Ao usar NaBH4 pode-se at operar em soluo alcalina aquosa. Em molculas onde o grupo carbonila um centro pro-quiral e, alm deste, existe na sua direta vizinhana um carbono assimtrico, a reduo ocorre com diferentes facilidades pelas duas faces do grupo carbonila. Sob condies brandas pode-se obter um dos

603

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

enancimeros em excesso (at 75% ee, segundo a regra de Cram da induo assimtrica 369; ver tambm p. 229). A D-frutose um bom exemplo onde a reduo fornece dois alcois (os hexis diastereoismeros, D-sorbita e D-manita), em partes desiguais. Exemplo:

R1 R2 C* R3

O C R4

LiAlH4

R1 R2

H + R2

R1 R3

OH H

C* C* R4

C* C* R4

R3 OH Produto principal (ee de at 75%)

Reduo de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Por reduo MPV se entende a reduo de aldedos e cetonas a alcois usando isopropxido de alumnio em isopropanol. Interessante que o grupo isopropxido oxidado nesta reao, fornecendo acetona. Consequentemente se trata de uma xido-reduo reversvel cujo equilbrio deve ser deslocado em direo aos produtos. Para este fim a acetona removida continuamente por destilao. A reversa desta sntese tambm tem aplicao prtica: a oxidao de alcois usando-se acetona em ambiente fortemente alcalino conhecida como oxidao de Oppenauer (ver p. 650).
H3 C O (CH3)2CH O Al
2

CH3 H CR2

H3 C

C O +

CH3
+ (CH3)2 CH OH

R2CH OH + (CH3)2CH O Al
3

- (CH3)2CH O-

(CH3)2CH O Al
2

O CR2

Reduo com sdio em xileno: sntese de pinacol Este acoplamento redutivo j foi apresentado na p. 467. O 2 H3C C CH3
+ 2 Na - 2 Na+

O2 H3C C CH3 H3C

O- OC C CH3 CH3CH3

Importncia particular tem esta reao quando o substrato tem dois grupos cetonas, separados por uma cadeia hidrocarbnica de at 8 carbonos. Neste caso um anel est sendo fechado, conhecido como condensao de acilona segundo Prelog e Stoll (ver p. 473).

369

P.A. Bartlett, Stereocontrol in the Synthesis of Acyclic Systems, Tetrahedron 36, 3 (1980).

604

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Pr-condio para o sucesso desta reao o trabalho em solvente aprtico. Na presena de hidrognios cidos o on-radical cetila que se forma na primeira etapa protonado e, recebendo mais um eltron, ento novamente reduzido. Forma-se ento um lcool.
OH 3C C
+ ROH CH3 - RO-

OH H3 C C CH3

+ Na - Na+

OH H3 C C

+ ROH CH3 - RO-

OH H3C C CH3 H

Este processo, realizado desde o incio em solvente prtico, conhecido como reduo de Bouveault-Blanc. O sistema redutor mais aplicado o sdio em etanol. Na sua execuo deve-se considerar a perda de qualquer halognio em posio ao grupo carbonila:
O X R C CR2
- X-

O R C CR2

+ Na - Na+

O R C CR2 Enolato

H+

O R C CHR2 .... Reduo at o lcool

8.8.2

Reduo de aldedos e cetonas para aminas

Aminao redutiva R C O R Reduo via oxima


H2NOH H2 / Cat ou LiAlH4
ou Na / EtOH

NH3

R C NH R

H2 / PtO2

R C R

H NH2

R C O R

Hidroxilamina

R C NOH R

R C R

H NH2

Reduo de Leuckart-Wallach Este um bom mtodo de preparo de aminas, especialmente de aminas tercirias. Neste caso os reagentes so aminas secundrias e cido frmico em excesso. Seguem dois exemplos tpicos desta reduo, dos quais o segundo mostra claramente a vantagem desta sntese: produzindo uma amina terciria que de acesso desconfortvel por outros mtodos. Exemplo 1:

605

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R C O + R NH3

R C R

OH NH2

+ H+ - H2O

R C NH2 R Ction imnio

H C OH

R C R

+ CO2 + H+ NH2

Exemplo 2:
O

R(H) C O R(H) H R2(H2)C N + HN

R(H) C R(H)

OH N

+ H+ - H2O

H C

R2(H2)C N

OH

+ CO2 + H+

A primeira etapa em cada exemplo a formao do ction imnio (este tambm o princpio da ativao do componente carbonlico, na condensao de Mannich, ver p. 491). J na segunda etapa ocorre o ataque do cido frmico que , neste caso, o portador do hidreto. O prprio cido frmico oxidado a CO2, por sua vez um produto de alta estabilidade termodinmica. Devem ser mencionadas duas variaes da reao de Leuckart-Wallach que tm relevncia prtica: 1. Reduo da cetona com formiato de amnio, em altas temperaturas (180 C) 2. Reao com DMF (dimetilformamida), sob refluxo (150 C) A ltima possibilidade mostra que nem sempre a DMF tem o papel de solvente polar aprtico, mas tambm pode reagir com substratos contendo grupos carbonilas (outra reao onde o DMF entra como reagente, ver formilao de Vilsmeyer, pp. 304 e 796). Reduo de Eschweiler-Clarke Embora no ser um mtodo para aldedos/cetonas em geral, a sntese a seguir deve ser discutida prxima reduo de Leuckart-Wallach, devido s semelhana em reagentes e mecanismo. A reao de Eschweiler-Clarke pode ser descrita como alquilao redutiva de aminas. O reagente formaldedo contendo cido frmico (que, alis, sempre est presente em traos, na formalina e no paraformaldedo comercial). R N H R + H H O
HCOOH - CO2

R N CH3 R

606

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Do ponto de vista do formaldedo temos ento uma reduo do aldedo amina, portanto o assunto encaixa neste captulo. Em analogia reduo de Leuckart-Wallach, o agente redutor o cido frmico (ou formiato) que est sendo reduzido ao gs carbnico. O esquema reacional mostra uma amina secundria como material de partida, mas a reao tambm funciona com alquilaminas primrias, onde resultar uma dimetilalquilamina (ver tambm questo 7, na p. 671). R N H R + H H O
HCOOH - CO2

R N CH3 R

Ao contrrio da maioria dos mtodos clssicos de metilao (por exemplo, com iodeto de metila ou sulfato de metila), aqui no se corre o perigo da "superalquilao" da amina, quer dizer, no mtodo de Eschweiler-Clarke se formam exclusivamente aminas tercirias, mas no sais quaternrios de amnio. As outras vantagens desta sntese so os reagentes baratos e a facilidade do scale-up, quer dizer, sua aplicao em escalas maiores. Mecanismo: A amina e o formaldedo reagem formando uma imina (ou um on imnio, conforme visto na condensao de Mannich, p. 491). J na segunda etapa o cido frmico transfere um hidreto imina, liberando irreversivelmente CO2. Em caso de amina primria estas etapas se repetem, com leves mudanas nas cargas (questo 7, na p. 671).
H O H

H H R N O H H O +H
+

H - H2O - H+

CH2 N R Imina

1)

R NH2

2)

CH2 N R

H H O

O - CO2 R

CH3 N H

Forma-se um sal, o formiato de amnio (tercirio), que pode ser separado da mistura reacional, facilmente por decantao. Sob as condies aplicadas se justifica a formulao do estado de transio como ciclo de 6 membros, conforme feito no esquema acima. Traos de umidade e a basicidade da prpria amina, por outro lado, levam desprotonao do cido frmico, e com o formiato podemos formular um estado de transio no cclico:

607

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R N R

H H H

O O-

R N CH3 R +

O C O

Formiato Produtos paralelos: Em alguns casos o rendimento em amina terciria diminuido devido formao de compostos carbonilados que se formam a partir da imina (= base de Schiff, ver p. 411) por hidrlise. Isso acontece especialmente fcil quando R contm um grupo CH2 em posio ao nitrognio: H2O R O + NH2

Tambm formamidas podem resultar como produtos paralelos em menor porcentagem. Variaes da reao de Eschweiler-Clarke: 1) O poder redutor do formiato suficientemente alto para reduzir tambm compostos nitrosos (mas no nitro!). Aps ter efetuada a reduo do grupo nitroso para amina, segue a metilao no N e resulta, conforme esperado, uma N,N-dimetilamina. Essa sntese especialmente valiosa na a qumica dos aromticos. Como discutido l (p. 290), a introduo do grupo nitroso no sistema aromtico rico em eltrons uma reao bastante fcil.
HCHO HCOOH

R NO

R N

CH3 CH3

2) Um procedimento mais recente 370 evita o uso do txico formaldedo e cido frmico concentrado. Em vez destes pode-se usar paraformaldedo (slido) e cido oxlico. O ltimo tem aproximadamente o mesmo poder redutor do que o cido frmico, porm seu manuseio mais fcil (menos voltil). Desta forma a metilao da amina (muitas vezes um lquido) no requer de solvente adicional, um avano em direo "green chemistry"; basta aquecer a mistura a 100 C por 1 hora e no se requerem etapas demoradas de purificao do produto. Exemplo:

370

T. Rosenau, A. Potthast, J. Rhrling, A. Hofinger, H. Sixta, P. Kosma, Synth. Comm. 32 (2002) 457-65.

608

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

HO O O N H Morfolina CH2 O

O
.

OH n

2 H2O

O N 100%

100 C, 1 h.

3) Segundo Fache 371 a reao de Eschweiler-Clarke pode ser estendida N-alquilao de amidas. A maioria dos mtodos padres para essa tarefa falha ou leva a baixo rendimento, em caso de amidas secundrias ou at cclicas - em geral com amidas onde a acidez N-H especialmente baixa. Alm disso, este mtodo pode ser aplicado para conectar o nitrognio a um grupo alquil secundrio - uma reao que se impede por outras estratgias, devido eliminao sempre concorrente no carbono secundrio 372. O redutor desta vez deve ser H2/Pd, em vez de cido frmico, o solvente aprtico e seco. Exemplos: R O ou O N H R1 N R2 + R1 NH2 O R2 Pd/C/Na2SO4 H2, 40 bar [EtOAc], 100 C R O ou O 81 a 95% NH R1 R2

8.8.3

Reduo de aldedos e cetonas a hidrocarbonetos

Reduo de Clemmensen A cetona qual se aplica esta reduo muitas vezes o produto da acilao de FriedelCrafts (ver p. 297). Sendo esta uma reao bem controlvel, a combinao com a reduo de Clemmensen a melhor opo para alquilar um anel aromtico. Para verificar as desvantagens do procedimento alternativo, a "alquilao de Friedel-Crafts", recorra Tabela 16, na p. 299.

371 372

F. Fache, L. Jaquot, M. Lemaire, Tetrahedron Lett. 20 (1994) 3313. T. Gajdo, A. Zwierak, Synthesis 1981 1005.

609

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O C CH3
Zn / Hg / HCl

CH2 CH2 CH3

Um solvente frequentemente usado o tolueno, desde que no seja muito semelhante ao produto desta reduo - se no a purificao torna-se muito difcil. Este mtodo no pode ser aplicado em substratos com outros grupos funcionais que so sensveis ao cido. Nesses casos deve-se aplicar a reduo de Wolff-Kishner. Reduo de Wolff-Kishner Na reduo de Wolff-Kishner, o meio redutivo hidrazina e KOH, ento um ambiente fortemente alcalino. O solvente preferido nesta reao "diglime, dietilenoglicol dimetilter, H3CO-CH2-CH2O-CH2-CH2-OCH3. Este solvente polar e se destaca por ter um ponto de ebulio muito alto. Assim, consegue-se conduzir a reao entre 200 e 300 C.
R R C O R + H2N NH2 R C N NH2 R C N NH
+ OH
-

R R C N NH R

+ H2O - OH-

R CH N NH R

+ OH-

R CH N N R
- N2

R CH R

+ H2O - OH-

R CH2 R

Para muitos substratos ambas redues, Clemmensen e Wolff-Kishner, so possveis. Neste caso devese lembrar da desvantagem do procedimento de Wolff-Kishner de operar a temperaturas muito altas. A sua vantagem, por outro lado, a melhor adaptao a quantidades maiores de substrato, porque produz menos resduos de impacto ambiental. Reduo de tosilidrazonas com NaBH4 Utilizada com finalidade de reduo, a tosilidrazina tambm conhecida como reagente de Bamford-Stevens (p. 873).

610

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R C O R R CH2 R + N2 + SO2 CH3 + H2N NH SO2 CH3


- H2O

R C N NH R SO2 CH3 Tosilidrazina


NaBH4

Tosilidrazona

Remoo de enxofre em tiocetais segundo Mozingo O sulfeto um veneno para catalisadores de metais de transio. Por isso deve-se empregar quantidades maiores de nquel, para efetuar a seguinte reduo do tiocetal 373:
R C O R + HS HS CH2 CH2
H+

R R

S S

CH2 CH2

H2 / Ni

R CH2 + 2 H2S + R H3C CH 3

Este mtodo especialmente valioso por se consegue a remoo total do grupo funcional, o grupo carbonila sob condies suaves. Desta maneira o grupo carbonila pode ser usado como grupo ativador, dentro de uma sntese multi-etapas, para ser removido segundo Mozingo no final da sntese ("FGA", ver p. 571).

8.9
8.9.1

Reduo de cidos carboxlicos e seus derivados


Reduo para alcois e aminas

Reduo com hidretos metlicos Para reduo dos derivados do cido carboxlico por complexos metlicos de hidreto, recorra vista geral no item 8.13. Observa-se que o cido carboxlico livre no pode ser reduzido por hidretos metlicos porque seu prton cido reage rapidamente com o hidreto, liberando H2 e tanta energia que pode levar ao incndio. O produto desta reao cido-base o carboxilato cuja carga negativa dificulta ou at impede a reao no sentido desejado com o hidreto. Alm do mais, o sal R-COO-Li+ de baixa solubilidade, portanto recusa-se reduo. Assim, perdemos grande quantidade de reagente hidreto metlico, sem efeito redutor no substrato.
+ "H-" - H2 "H-"

R COOH

R COO-

no h reduo

A soluo neste caso uma derivatizao do cido carboxlico para o ster, usando metanol (ou etanol) e um catalisador cido (ver cap. 5.2.3). Com os steres no se espera tais dificuldades, o carbxido de metila (ou etila) pode ser abandonado, sem impedimentos e
373

H.O.House, Modern Synthetic Reactions, Benjamin, Menlo Park 1972, p. 15-16.

611

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

reaes consecutivas indesejadas. As demais etapas redutivas no substrato so idnticas com as da reduo de aldedos (ver p. 603). Observao: Enquanto com LiAlH4 se consegue reduzir qualquer grupo carbonila e carboxila, a fora redutora do NaBH4 (isto , mais corretamente, a fora nucleoflica do hidreto) basta para reduzir aldedos e cetonas, mas no os derivados do cido carboxlico nem o grupo nitro. Ento, NaBH4 no serve para a reduo descrita aqui! Reduo de steres segundo Bouveault-Blanc Como j foi apresentado para as cetonas (p. 604), a reduo de Bouveault-Blanc tambm pode ser aplicada em steres. Aplica-se sdio em etanol. Esta reao muito apropriada, tambm para quantidades maiores de substrato. Mecanismo:
O R C OC2H5
+ Na - Na
+

OR C OC2H5

+ EtOH - EtO
-

O R C OC2H5 H

O+ Na - Na+

R C OC2H5 H

O R C H +

C2H5O-

reduo at o lcool

O aldedo, conforme descrito acima (p. 603), reduzido facilmente ao lcool primrio. Com o reagente de Bouveault-Blanc tambm podem ser reduzidas nitrilas para aminas primrias:
R CN
Na EtOH

R CH2 NH2

Condensao de aciloina Em analogia sntese de pinacol (p. 604) esta mecanismo passa pela formao do nionradical intermedirio. De maneira semelhante, se trabalha com sdio em solvente aprtico e inerte, de preferncia em xileno.

O 2 R C OC2H5

+ 2 Na - 2 Na+

OR C OC2H5 R C OC2H5 OO C

2 R C OC2H5

R - 2 C2H5OR

O C C O
+ 2 Na - 2 Na+

OC C O-

+ 2 H+

R CH OH Aciloina

612

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O nome genrico do produto acilona; caso os dois grupos R sejam aromticos ento chamado de benzona. A acilona formalmente o produto de oxidao do pinacol (ver p. 603); mesmo assim, mais fcil sintetizar a acilona a partir de steres do que oxidar o pinacol, porque a oxidao dificilmente pra nesta etapa oxidativa. Note que existe um acesso alternativo acilona: uma condensao de mecanismo aninico (ver p. 473). Vale salientar a diferena entre esta reao e a reduo de Bouveault-Blanc: somente na ausncia de prtons o nion-radical tem tempo suficiente para procurar um outro nionradical, para se dimerizar. O solvente usado para efetuar a condensao de aciloina deve ser bem seco e aconselhado o trabalho sob atmosfera inerte. No caso de Bouveault-Blanc, por outro lado, tem-se acesso ilimitado de hidrognios cidos, pois se processa em etanol (pKa = 18). Reduo com H2/CuCr2O4 Este sistema redutor reduz cataliticamente steres a alcois 374. Mtodo de Weygand Aminas secundrias reagem com o cloreto de acila formando uma amida terciria que pode ser reduzida em seguida por hidretos metlicos. Os rendimentos desta sntese so bons (de 80 a 90%). Dois exemplos:
O R C Cl
H3C NH C6H5 - HCl

O R C N C6H5 CH3

LiAlH4

CH3 R CH2 OH + HN C6H5

O R C Cl

NH(CH3)2 - HCl

O R C N CH3 CH3

LiAlH(OEt)3

CH3 R CH2 OH + HN CH3

Reduo de nitrilas para aminas Existem vrias opes para reduzir uma nitrila. Uma delas, a reduo de Bouveault-Blanc (Na em EtOH), j foi mencionada acima. As outras que fornecem aminas primrias so:

com os hidretos LiAlH4 (ver tambm p. 379), AlH3 ou B2H6

374

R.B.C. Pillai, A study of preactivation of a copper chromite catalyst, Catalysis Letters 26 (1994) 365.

613

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

com H2/Pt em cido actico glacial ou etanol. Ao trabalhar em ambiente neutro podem se formar aminas secundras (isomerizaes!).

8.9.2

Reduo para aldedos e cetonas

Na reduo de cidos carboxlicos para alcois primrios, conforme apresentado na seco anterior, no h necessidade de controlar o poder redutivo do redutor porque o lcool representa o composto com nmero de oxidao mais baixo, na sequncia: cido carboxlico aldedo lcool. Uma reduo do lcool, por sua vez, exige de condies bem mais drsticas, conforme alegado na p. 597. Quando se pretende reduzir o derivado do cido carboxlico para o aldedo, deve-se escolher um agente redutor mais seletivo, ou seja, o mais suave possvel, para que o produto da reduo, o aldedo, no seja reduzido ao lcool. Tambm a gama de substratos mais restrita: essencialmente as nitrilas e os cloretos do cido carboxlico que representam os derivados mais apropriados neste sentido, quer dizer, podem ser reduzidos seletivamente para aldedos. Reduo de Rosenmund Esta reduo funciona com H2 e um catalisador especial - a no dizer especialmente fraco. A reduo pra seletivamente na etapa do aldedo e os rendimentos so surpreendentemente bons: O R C Cl
H2 / Pd (BaSO4) [ Xileno ]

O R C H

A atenuao da atividade cataltica do Pd, como j foi mostrado na reduo parcial de alquinos (p. 590), pode ser alcanado com metais pesados. Observao: o catalisador da reduo de Rosenmund funciona pelo mesmo princpio que o catalisador de Lindlar (p. 590). Reduo por hidretos complexados de reatividade moderada A aplicao de (t-BuO)3LiAlH em cloretos de cidos carboxlicos fornece o aldedo, porm exige condies reacionais mais brandas possveis. Trabalha-se preferencialmente em diglime a 70 C. Mais novo um redutor seletivo conhecido como Red-Al 375 que j vem estabilizado em diglime: NaAlH2(OCH2CH2OMe)2. Com este redutor se consegue seletivamente aldedos, a partir de steres e a partir de nitrilas, alquenos a partir alquinos e outros. A vantagem do Red-Al, sobre o LiAlH4, a sua insensibilidade ao oxignio do ar e sua boa solubilidade em solventes orgnicos.

375

C.T. Meta, K.Koide, Org.Lett. 6 (2004) 1785.

614

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Reao com compostos organo-cdmio Os compostos organo-cdmio podem ser preparados em uma etapa prvia, a partir do reagente de Grignard e CdCl2, em soluo benznica (princpio de transmetalao e metatese, ver pp. 699 e 700, respectivamente). Eles tm uma polaridade baixa, ou seja, um carter covalente bastante alto. Portanto, reagem apenas com o cloreto do cido carboxlico (derivado mais reativo do cido carboxlico), formando uma cetona (ver tambm p. 441). O R C Cl
1/2 CdR2

O R C R

+ 1/2 CdCl2

Ao contrrio do reagente de Grignard, os compostos CdR2 no reagem com a cetona. Portanto, isto representa um bom mtodo para preparar cetonas. A exotermia desta sntese pede a sua execuo temperatura baixa (-18 C ou abaixo). Neste lugar pode-se tambm lembrar da reao do ortoster do cido frmico, com reagente de Grignard, fornecendo um aldedo (via acetal, p. 436). Reduo de nitrilas para aldedos Aparentemente a reduo para aldedos menos difcil a partir das nitrilas do que a partir dos cloretos do cido carboxlico. J a reduo com (t-BuO)3LiAlH (p. 614) ou Red-Al (p. 614) no precisa ser executada em temperaturas to baixas. Uma outra opo a reduo de Stephen que funciona com quantidades estequiomtricas de SnCl2, em ambiente cido.
+ HCl

Cl R C NH

R CN

SnCl2 + HCl - SnCl4

R CH NH

+ H2O - NH3

R CH O

Reduo de nitrilas para cetonas

R MgBr

R CN

NR C MgBr+ R nion imeno


+ H3O
+

+ R MgBr

R2C N2- Mg2+ R no ocorre

O R C R + NH3

A nitrila somente adiciona um carbnion, providenciado pelo reagente de Grignard. O ataque de um segundo carbnion impedido pela carga negativa do complexo 615

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

intermedirio (nion imeno). A nucleofilia do carbnion de R evidentemente no suficiente para atacar - ao contrrio dos dois hidretos que entram na nitrila, reduzindo-a amina, ver pp. 613 e 621. Alm de obstculos cinticos pode-se argumentar tambm com a estabilidade do produto que seria, no caso da reao com dois reagentes de Grignard, desfavorvel devido s cargas negativas acumuladas no N2-. A hidrlise do nion imeno quantitativa e rpida, fornecendo a cetona e amnia. A reao funciona igualmente bem com o reagente organo-ltio, em vez de Grignard.

8.10 Reduo de compostos nitro


8.10.1 Reduo de compostos nitro-alifticos
A reduo de compostos nitro alifticos para aminas primrias, geralmente no difcil. Ela pode ser efetuada com bons rendimentos, tanto com hidrognio e catalisador de nquel, quanto com LiAlH4.

8.10.2 Reduo de compostos nitro-aromticos


Esta reduo uma operao muito aplicada em sntese orgnica, porque a nitrao de aromticos uma reao tranquila. No caso geral a reduo dos compostos nitro leva a aminas (= anilinas). Sob certos cuidados, porm, a reduo pode ser parada a nveis de oxidao mais altos, antes de chegar ao nvel da anilina. So apropriados os seguintes agentes redutores:

H2/Ni 376 SnCl2/HCl Zn/HCl Fe/HCl

O primeiro sistema redutor fornece diretamente a anilina. Para os demais sistemas, todos eles contendo metais em baixo nvel de oxidao e operando em meio cido, o seguinte mecanismo plausvel:

376

Ao usar o catalisador mais poderoso, Pd sobre carbono, existe uma variao interessante dessa hidrogenao: na presena de formaldedo forma-se a partir do Ar-NO2 diretamente a N,N-dimetilanilina.

616

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Ar

NO2

+ e-

O Ar N O
+ H+

+ H+

OH Ar N O
1) + e2) + H+

+ e-

OH Ar N O
- OH-

Ar

N O

Nitro
+ e-

Nitroso

Ar

N O

Ar

N OH

Ar

NH OH

Ar

NH2

Hidroxilamina

Amina

Trata-se de uma transferncia de eltrons no emparelhados (SET); a fonte de eltrons o respectivo metal no-nobre. Em ambiente alcalino a reduo ocorre bem mais lentamente. Especialmente a etapa da protonao do nion-radical lenta por causa da baixa concentrao em H+. Isto abre caminhos para formao de azoxibenzeno, azobenzeno e hidrazobenzeno: Dimerizao Ar OH Ar N N Ar
-

ON N Ar
- OH-

Ar

N O

Ar

N OH

reduo

Ar

N N Ar

reduo

Ar

NH NH Ar Hidrazobenzeno

O Azoxibenzeno

Azobenzeno

A reduo pode ser conduzida seletivamente at qualquer um dos produtos (intermedirios) da sequncia reacional acima. Para isto, usam-se redutores seletivos:

com As2O3 em NaOH diludo com Zn em NaOH diludo alternativa: com SnCl2/NaOH diludo com N2H4 e catalisador de Ru (C)

Azoxibenzeno 377 Azobenzeno Azobenzeno Hidrazobenzeno

Ateno: o hidrazobenzeno, ao ser exposto ao ambiente cido, sujeito ao rearranjo de benzidina (Ingold, 1933):

377

Acesso ao azoxibenzeno via oxidao: ver p. 669.

617

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

NH NH
+ 2 H+

NH2 NH2 o

Hidrazobenzeno NH2 NH2 H2N Benzidina NH2

- 2 H+

Um outro exemplo onde se alcana uma reduo parcial, aproveita da alta seletividade redutora do enxofre de baixo nvel de oxidao. Por este meio se consegue reduzir aromticos dinitro, para nitroanilinas: O2N NO2 1,3-dinitrobenzeno
H2S ou S / NH3

O2N NH2 3-nitroanilina

O H2S representa um agente redutor fraco e, portanto, bastante seletivo. O enxofre (NOX 2) consegue reduzir o composto dinitro que tem uma densidade eletrnica extremamente baixa no nitrognio. Porm, uma vez tendo reduzido o primeiro grupo nitro para amina, o sistema aromtico torna-se mais rico em eltrons (forte efeito +M pelo grupo -NH2) e exerce um efeito doador de eltrons ao segundo grupo nitro, desta maneira atenua sua falta de eltrons. Consequentemente, o ataque do H2S ao segundo grupo nitro impedido mesmo se o agente redutor for colocado em grande excesso.

8.11 Reduo de outros compostos contendo nitrognio


8.11.1 Reduo de azidas segundo Staudinger
Azidas, na maioria das vezes acessveis por substituio nucleoflica SN2 sob condies de CTF (ver p. 32), podem ser seletivamente reduzidas para aminas, usando fosfinas como agente redutor. Exemplo:

618

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

N3 PPh3 N3 N3 THF, H2O H2N

NH2

NH2

Mecanismo: O ponto central do mecanismo desta reduo o ataque nucleoflico da fosfina, ao nitrognio terminal da formao -N3, levando ao iminofosforano. Segue uma expulso de nitrognio N2, sempre um processo facilitado pela alta estabilidade deste subproduto. Afinal, o intermedirio iminofosforano hidrolisado fornecendo o fosfinxido e a amina. R R R
R R R R R P R + N N N P N N N R

N
- N2

N N

P N

R Iminofosforano H 2O R R P O + N 2N R
378

Uma variao interessante desta reao a "ligao de Staudinger" . Nesta reao de acoplamento aproveita-se da presena de um ligante na fosfina, geralmente um metilster, que exerce o papel de sequestrador eletroflico. Forma-se um intermedirio que podemos chamar de aza-ildeo que sofre um rearranjo de tal forma que o N-, altamente nucleoflico, repe o grupo metxido do ster. O ataque nucleoflico facilitado neste complexo, pela proximidade entre N- e o carbono positivado do grupo ster (formao de um ciclo de 5 membros). Em ambiente aquoso ocorre prontamente hidrlise, formando uma nova ligao de amida e um fosfinxido, desta vez no em forma de compostos separados, mas na mesma molcula. Este mtodo brando de formar uma nova ligao de amida bastante verstil, aplicado com sucesso na rea da qumica biolgica. Sendo assim, foi acoplado um marcador fluorescente num nucleosdeo in vivo 379.
O OCH3 R PPh2 RN3 - N2 O OCH3 R Ph P Ph N R H2O - H3COH R Ph P O R NH O

Ph

"Aza-ildeo"

378

E. Saxon, C.R. Bertozzi, Cell suface engineering by a modified Staudinger reaction. Science 287 (2000) 2007-10. 379 I. Kosiova, A. Janikova, P. Kois, Synthesis of coumarin or ferrocen labeled nucleosides via Staudinger ligation.Beilstein Journal of Organic Chemistry 2 (2006) 23.

619

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

8.12 Reduo de compostos Organo-Enxofre


Ainda mais diversificados do que os compostos contendo nitrognio, como visto acima, so os produtos de reduo que contm enxofre. A primeira etapa de uma sntese de compostos organo-enxofre , na maioria dos casos, uma sulfonao, usando cido sulfrico ou leum. Este processo introduz um grupo funcional onde o enxofre tem alto NOX. Em segunda etapa ento se aplica a reduo para os demais compostos organo-enxofre, de NOX +4, +2, 0, -1 e -2. Os seguintes sistemas redutores podem ser aplicados para abaixar o NOX do enxofre seletivamente.

Substrato
Ar-SO2Cl e R-SO2Cl

Produto
Ar-SO2H e R-SO2H ou Ar-SH e R-SH

Comentrio
Os derivados dos cidos sulfnicos, R-SO2-OH e Ar-SO2OH, mais comumente usados so o cloreto de tosila e os cloretos de alquil-sulfonila, respectivamente. Eles podem ser reduzidos para o cido sulfnico, Ar-SO2H e R-SO2H, ao serem tratados com zinco em p em ter. O produto tambm pode ser o mercaptano, Ar-SH e R-SH. Este o caso quando se aplica um excesso do agente redutor. Essa reao bastante aplicada porque o acesso aos substratos, via sulfoclorao, barato (ver p. 74). Sulfonas podem ser reduzidas da mesma maneira que os sulfxidos. Essa reduo passa pelo sulfxido, mas dificilmente pode ser interrompida nesta etapa. Significa que o sulfxido no pode ser obtido com bom rendimento por este caminho. Porm, uma reao oxidativa, a partir de tioteres, pode ser conduzida seletivamente at o estado do sulfxido e tambm sulfona. Sulfxidos podem ser reduzidos para o tioter, R-S-R, com LiAlH4 em etilbutilter, sob refluxo.

R-SO2-R

R-SO-R R-S-S-R R-SH

A reduo de dissulfetos para R-SH muito fcil. Bons rendimentos se obtm com SnCl2/HCl. Alis, pontes de dissulfeto ou polissulfeto R-(S)x-R, com x > 2, podem ser facilmente introduzidos, ao tratar hidrocarbonetos insaturados (alquenos alifticos) com enxofre elementar. O processo desta vulcanizao aplicado em larga escala, na produo de artefatos de borracha, a partir do ltex natural ou outros pr-polmeros lineares com insaturaes. A hidrogenlise, com bastante nquel de Raney, geralmente vivel. Isto j foi mostrado na reao da retirada 620

C-S (em geral)

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

de enxofre de tiocetais (ver p. 605). Porm, lembre-se que o enxofre veneno para o catalisador metlico que, portanto, deve ser aplicado em quantidades maiores.

8.13 Reduo com Hidretos complexos Vista Geral


Uma descrio detalhada dos hidretos metlicos como reagentes de reduo, se encontra na monografia de Seyden-Penne 380. Um excelente resumo, onde para cada sistema de hidreto metlico indicada sua eficincia para uma srie de reaes, listadas em ordem da facilidade da reduo, se encontra na monografia de March 381.

380

J.Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, Wiley-VCH New York 1997 381 J.March, M.B.Smith, Advanced Organic Chemistry, Ed. 5, Wiley New York 2001, Cap. 19: Oxidations and Reductions.

621

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

NaBH4 + LiCl, em diglime

NaBH4 em EtOH ou glime

Diisoamil-borano em THF

(t-BuO)3LiAlH em THF

(H3C-O)3LiAlH em THF

B2H6 em THF

LiAlH4 em Dietilter

LiAlH4 em THF, refluxo

Sistema redutor

Substrato
Aldedo Cetona Cloreto de cido carboxlico Lactona Epxido ster cido carboxlico Sal do cido carboxlico Nitrila Composto nitro Olefinas

+ + + + -

+ + + + + + -

+ + + + + 383 + + +

+ + + -+ + +

+ + + 382

+ + + + +

+ + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + +

+ -

+ + +

382 383

fornece aldedos muito devagar

622

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9
9.1

Oxidao
Significado de Oxidao em qumica orgnica.

Aplicando os princpios, introduzidos com o nmero de oxidao "NOX" (ver p. 582), as oxidaes mais comumente encontradas so: Remoo de hidrognio = desidrogenao Exemplos: a) Ciclohexano CH2 OH
- [H] - [H]

Cicloexeno H 3C

+ H2

b) H3C

CHO + H2

Introduo de substituintes que so mais eletronegativos do que o hidrognio ou carbono: As eletronegatividades (EN), dos elementos mais espalhados em qumica orgnica, so: EN (C) = 2,5 e EN (H) = 2,1; conforme a escala de Pauling (ver tabela no anexo 2 deste livro). Sendo assim, a introduo de oxignio, EN = 3,5, representa uma oxidao. H3C CH O + [O] H3C COOH

Neste exemplo foi substitudo H por OH. A esta categoria pertencem tambm as substituies radicalares, R-H R-X , que j foram discutidas no item 1.4.

9.2
9.2.1

Oxidao de alcanos
Oxidao com ar (= auto-oxidao)

1) Motores de combusto 2) Parafinas


O2 ; 100 - 130C 0,3% KMnO4

R COOH

+ HOOC

ciso da cadeia carbnica da parafina

623

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Qual a diferena entre a primeira e a segunda auto-oxidao? A primeira uma combusto completa, quer dizer, em qualquer momento da reao se tem um excesso de oxidante que , no caso, o oxignio do ar. Os produtos so CO2 e H2O (somente a temperaturas extremamente altas e prolongadas, o monxido de carbono, CO, composto menos exotrmico, produzido a custo do gs carbnico CO2). Como o CO2 no tem valor preparativo, ento esse tipo de oxidao somente tem aplicao na gerao de calor e volume, como o caso no motor do carro. Muito pelo contrrio desta, temos no segundo exemplo uma quantidade limitada e controlada de oxignio, portanto no uma combusto completa. Isto quer dizer, o carbono no oxidado ao NOX +4, como est o caso no CO2, mas apenas a +3, NOX tpico em cidos carboxlicos. Isto ento uma reao de alto valor preparativo. Um outro exemplo para uma auto-oxidao que no seja uma combusto completa, a quebra oxidativa e controlada de butano. No catalisador de contato cido produzido exclusivamente cido actico: O H OH
- H2O
Eliminao

+ O2

+ O2

OH

H3C

CHO

H3C COOH

+ 1/2 O2 (rpido)

H3C

COOH

Ateno: caso estiver presente uma dupla-ligao C=C, a oxidao ocorre de preferncia e com muito mais facilidade, em posio allica (ver pp. 95 e 632); caso tiver uma unidade CO-C (= ter), ento a oxidao ocorrer com seletividade em posio ao oxignio (ver pp. 96 e 664).

9.2.2

Oxidao com CrO3 ou KMnO4/OH-

Estes reagentes tm grande importncia na sntese. So os meios oxidantes mais usados em escala de laboratrio porque so baratos e de fcil acesso. Em preparaes maiores, porm, deve-se considerar o impacto ambiental que os resduos de metais pesados podem gerar. Os xidos de metais de transio com alto nmero de oxidao podem ser favoravelmente aplicados em alcanos onde seletivamente oxidam as ligaes C-H de carbonos tercirios. Como j foi mencionado antes (p. 252) a fora oxidante dos xidos dos metais de transio depende fortemente do pH do meio. Como regra geral o agente oxidante mais forte, isto , 624

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

o potencial de oxidao mais positivo, em ambiente cido do que em ambiente bsico. Isto se deve complexao (= estabilizao) do metal de alto NOX, que melhor com OHdo que com H2O. Alm da maior estabilidade do complexo com hidrxido, tem-se a compensao da (alta) carga positiva do metal. Assim, o reagente torna-se menos solvel e pode precipitar-se. Na equao abaixo este efeito se efetua como uma diminuio de [Ox]. Quantitativamente pode-se verificar o efeito das concentraes sobre o potencial eletroqumico real, na equao de Nernst simplificada, onde a concentrao do on metlico de alto estado de oxidao, [Ox], contribui positivamente ao valor do potencial eletroqumico, :

= 0 +

[Ox] , 0,059 log [Re d ] n

Equao de Nernst simplificada.

: potencial redox real 0 : potencial redox padro (atividades de 1 mol l-1, temperatura e presso ambiente)
n: nmero de eltrons transferidos na semi-equao do metal [Ox]: concentrao 384 da forma oxidada, por exemplo Cr6+ [Red]: concentrao da forma reduzida, por exemplo Cr3+ O fator 0,059 tem validade para sistemas temperatura ambiente.

Para o permanganato, o potencial a pH 0, mantendo as demais grandezas dentro do padro, toma o valor +1,51 V, enquanto a pH14 se tem 0 de apenas +0,59 V. Os demais valores de , para quaisquer outras concentraes inicas, se obtm atravs da equao

= 1,51 +

[ MnO4 ][ H + ]8 0,059 . lg 5 [ Mn 2 + ]

A equao de Nernst deve-se aplicar, tanto para o agente oxidante quanto para o substrato a ser oxidado. Somente depois de ter elaborado os dois valores de (potencial real) para ambas as semi-equaes, oxidao e reduo, a fora termodinmica da reao redox pode ser indicada, a base da diferena dos potenciais = ox - red:
G = n F ln .

G: Entalpia livre de Gibbs = fora propulsora da reao n: nmero de eltrons abandonados (recebidos) no processo da oxidao (reduo) F: constante de Faraday = carga de 1 mol de eltrons = 96.485 Cmol-1 = Ox - Red = fora eletromotriz

Assim se explica a relativamente baixa reatividade e, portanto, alta seletividade dos sistemas CrO3 ou KMnO4, em ambiente bsico.

384

Corretamente deve-se usar a atividade; ela pode ser considerada igual a concentrao em casos de alta diluio.

625

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Os eventuais efeitos cinticos que podem inibir uma reao redox (sobre-tenso, perodos de induo,...), no sero discutidos aqui 385. Somente vale ressaltar que mesmo quando deve ocorrer a reao redox - isto o caso com valores G negativos a reao pode demorar muito ou at mesmo no acontecer. Neste caso, a tenso propulsora no pode se aliviar, o sistema fica fora do seu equilbrio. Igualmente problemtico o trabalho em sistemas bifsicos: os oxidantes so tipicamente sais dissolvidos na fase aquosa (os sais do nosso exemplo so solubilizados em forma de CrO42- e MnO4- caso o ambiente for alcalino, e H2Cr2O7 e HMnO4 em ambiente cido). O substrato orgnico, por outro lado, uma molcula hidrofbica que tem pequena rea de contato com o agente oxidante. A consequncia uma reao demorada. Este ltimo problema pode ser contornado, por uma das seguintes providncias: 1. Trabalhar temperatura alta: da, a constante dieltrica da gua fica mais baixa (= momento dipolar mais baixo) e se mistura com a fase orgnica com maior facilidade. 2. A adio de um catalisador de transferncia das fases (do tipo sabo ou sal quaternrio de amnio, ver p. 32) 3. Uma agitao intensa da mistura reacional sempre de vantagem.
3 via SET. As etapas O mecanismo de reaes do tipo intermedirias podem at ser comprovadas por reagentes que apanham os radicais (= sequestradores). Para o caso do permanganato podemos formular as seguintes etapas mecansticas:

R 3C

[O]

R C

OH

R3C

MnO4-

+7

R3C

HO MnO3-

+6

R3C O MnO2OH

+5

+ H3O+

R3C OH

+ H3MnO4

+5

O xido de mangans(V) instvel e sofre disproporcionamento (quer dizer, reage com igual e fica em estados de oxidao, um maior outro menor que V; no sentido do falado no item 5 na p. 583). Em ambiente cido o mais estvel Mn(II) (incolor), enquanto em ambiente neutro e bsico o dixido de mangans (marrom) o mais produzido. Para o cromato podemos formular, em toda analogia:
R3C H + CrO42+4 +6

R3C

CrO4H2-

+5

+ 2 H+

R3C O Cr(OH)3

+4

+ H2O

R3C OH

+ H4CrO4

385

leia sobre sistemas fora do equilbrio em livros da fsico-qumica, por exemplo P. Atkins, Fsico-Qumica Vol. 3 (cintica de reaes eletroqumicas); LTC Rio de Janeiro 2003.

626

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O cromo prefere o estado de Cr(III), verde, que pode ser alcanado pelo mesmo princpio do que o Mn(II).

9.2.3
H3C

Desidrogenao e ciclodesidrogenao
Cat. H3C C H3C CH2 + H2

CH CH3 H3C

Todas essas reaes heterolticas, que ocorrem em fase gasosa a altas temperaturas, na superfcie de catalisadores slidos, so reversveis. As condies tpicas so 500 C e baixa presso (por que?); os catalisadores podem ser cidos (Cr2O3, Al2O3) ou metais (Pd ou Pt). A temperaturas altas prevalece a desidrogenao, a temperaturas mais baixas e excesso de H2 a hidrogenao (mecanismo discutido no item 8.3.1). A desidrogenao puramente trmica, sem catalisador, no tem valor preparativo porque a fragmentao dos hidrocarbonetos (ingls: Cracking, ver p. 76) predomina, por exemplo: H3C CH2 CH3

Pirlise

H2C

CH2

CH4

Exemplos para desidrogenaes de importncia industrial: 1) Obteno de aromticos, a partir da frao de parafinas cclicas do petrleo:

Ciclohexano

[ Pt ]

Benzeno

2) Ciclodesidrogenao = ciclizao acompanhada de desidrogenao:


Cr2O3 , Pt 900 C H+ / H2O 450 C

+ CH3OH

- 3 H2 A ciclodesidrogenao direta, levando molcula-alvo em somente uma etapa a partir do hexano, no funciona. Por outro lado, o tolueno que se consegue a partir do heptano, pode ser submetido a uma segunda etapa: o tratamento dos vapores do tolueno com HCl e gua, da a transformao em benzeno e metanol. Observao: a segunda etapa desta sntese o reverso da alquilao de Friedel-Crafts (ver p. 296)!

627

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.3
9.3.1

Oxidao de alquenos
Oxidao com oxignio molecular

Sntese de xido de etileno (= oxirano) H2C CH2


O2 [ Ag ]

H2C

CH2

Esta reao s tem sucesso com etileno e estireno porque todos os demais alquenos sero preferencialmente oxidados em posio allica. Alm disso, isomerizaes podem ocorrer no esqueleto carbnico:
+ O2

H R C CH CH2 O OH
- H2O
Eliminao

R CH2 CH CH2

R C CH CH2 O

Formalmente foi ento oxidada em posio allica. Como ser ilustrado mais detalhadamente na p. 632, isto no um caso raro, mas sim, a posio mais regularmente atacada. No entanto, uma oxidao diretamente na C=C, sob conservao da dupla-ligao, um evento raro (p. 635, item a). Um exemplo de relevncia tcnica a dupla oxidao allica de 2-buteno fornecendo o anidrido malico, um importante monmero para copolmeros (a oxidao funciona igualmente com 1-buteno, devido isomerizao para 2-buteno sob as condies aplicadas): O
+ O2
450 C [V2O5]

+ 3 H2O

O Andrido malico

9.3.2

Formao de cis-diis

A oxidao de alquenos com KMnO4 e/ou OsO4, temperatura ambiente, fornece diis (tambm chamados glicis) de conformao cis (compare p. 252).
KMnO4 H2O / H+

OH OH

628

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.3.3

Formao de diis trans

Oxidao do alqueno com percido Sob a influncia de percidos pode formar-se o epxido que posteriormente pode ser aberto por hidrlise cida ou bsica (ver p. 224). Geralmente a hidrlise cida ocorre com maior facilidade:

O R C OOH

HO
H2O [H ]
+

HO HO

OH

SN2 H2O

HO HO HO

Dentro do alqueno do nosso exemplo se escondem dois centros proquirais. Observa-se, em casos de esqueletos assimtricos, a formao de dois diastereoismeros, onde os dois carbonos do anel oxirano tm configuraes invertidas. Reao de Prevost, com I2 e C6H5COOAg A oxidao de alquenos pode ser efetuada, segundo Prevost, com iodo e benzoato ou acetato de prata, sob condies especialmente brandas. Os rendimentos so excelentes, porm o alto custo do reagente somente permite a aplicao deste mtodo em pequena escala.

629

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

C C

+ I2 + Ag+

C
- AgI

O C6H5

C O C

+ Ag+ - AgI

O C6H 5 C O

C C

C6H5 COOO
+ C6H5 COO-

O C6H5

C O C

C6H5 + 2 H2O

C O C

2 C6H5 COOH

C OH HO C Diol trans

O papel da prata a fixao de iodeto e ento a disponibilizao do eletrfilo, I+. Isso implica que a oxidao de Prevost no um processo radicalar, mas ocorre por um mecanismo inico iniciado pela quebra heteroltica do iodo. O iodo o nico halognio com que a reao de Prevost sucede. Tentativas com bromo no fornecem o diol desejado. Em vez da oxidao do substrato alqueno ocorre uma reao dos dois reagentes AgOAc e Br2 entre si: a quebra do Br2 homoltica, fornecendo AgBr (precipitado) e o brometo de oxacila, AcOBr. O ltimo sofre degradao logo depois da sua gerao, fornecendo o brometo de metila e CO2 (descarboxilao de Hunsdiecker, ver p. 104).

9.3.4

Ozonlise

A reao com mecanismo foi apresentada na pgina 248. O resultado a quebra da molcula no local da dupla-ligao C=C. Quais sero os grupos funcionais dos produtos fragmentados, isso depende do ps-tratamento do ozonide. Na maioria das aplicaes se produzem cidos carboxlicos. O valor preparativo deste mtodo limitado porque o oznio ataca muitos outros grupos funcionais, tambm.

9.3.5

Oxidao de Lemieux com NaIO4

O reagente de Lemieux o periodato de sdio, NaIO4, com pequena quantidade de permanganato ou tetrxido de smio: H3C C H3C CH CH3
NaIO4 KMnO4 (Cat.)

H3C C O H3C + CH3CHO

e/ou
OsO4 (Cat.)

CH3 COOH

630

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Mesmo quando o KMnO4 (OsO4) for acrescentado em apenas quantidades catalticas, ele que entra em reao com a dupla ligao do substrato. O prprio periodato incapaz de reagir com o substrato olefnico. Por outro lado, o cis-diol que se formou na primeira etapa pode ser facilmente quebrado pelo periodato (reao de Malaprade, ver p. 653), fornecendo em primeira instncia aldedos e cetonas. Sob a influncia do permanganato o aldedo oxidado mais uma vez, fornecendo o cido carboxlico. No final da reao o mangans se encontra em estado oxidativo baixo. Mas o periodato um oxidante poderoso e consegue reoxid-lo para MnO4- (OsO4) para que possam entrar no prximo ciclo reacional 386. O nico reagente consumido ento o periodato - o que confirma o papel do catalisador do permanganato (OsO4). A oxidao de Lemieux age muito seletivamente, somente para insaturaes olefnicas isoladas. Embora aplicando oxidantes poderosos, esta sntese pode ser considerada branda, j que anda temperatura ambiente.

9.3.6

Oxidao com cido crmico

Existe uma concorrncia entre oxidao em posio allica e da prpria dupla ligao C=C. Ao conduzir a reao em ambiente aquoso a reao principal a quebra da dupla ligao (caminho 1). Ao trabalhar em cido actico glacial a oxidao allica prevalesce (caminho 2).
1
em H2O CrO3

COOH COOH O

2
em CH3COOH

A variedade de produtos que se consegue com o oxidante cido crmico muito ampla (compare nas pp. 642, 650 e 653).

9.3.7

Desidrogenao com cloranil

Esta reao somente funciona quando o substrato hidrocarboneto j possui pelo menos uma dupla ligao. A sada do hidreto, H-, uma etapa bastante endotrmica. Neste caso, porm, facilitada pela estabilizao mesomrica do carboction remanescente (= estabilizao allica).

Mais corretamente trata-se da transio do cido orto-peridico, H5IO6, para o iodato, IO3-. O potencial padro desta semi-reao em ambiente cido 0 = +1,7 V, ento acima dos xidos de Mn e Os; portanto provoca a oxidao dos mesmos.

386

631

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H H O

Cl

Cl O
Transferncia de H(lenta)

Cl H + H H HO Cl

Cl OCl

Cl

Cl Cloranil

H H + H H
-

Cl O Cl

Cl OH Cl
Transferncia de H+ (rpida)

Cl + HO Cl

Cl OH Cl

mais um cloranil

J a quinona dicloro diciano ("DDQ") mostra uma reativade diferenciada (ver nota de rodap 397, na p. 668.

9.3.8

Oxidao em posio allica

As oxidaes em posio allica ocorrem com bastante facilidade (compare p. 72 e 79). Portanto aconselhado usar agentes oxidantes suaves e seletivos que no atacam outros grupos funcionais no substrato. Oxidao allica com Hg(OAc)2 A precondio do funcionamento desta oxidao a ausncia de gua.

632

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R CH H AcO

CH CH2
- AcOH

CH CH CH2 Hg
rpido

Hg

OAc R

AcO

CH

CH Hg OAc

CH2
- Hg0

R CH CH CH2 AcO

R CH AcO Hg

CH

rpido

CH2 H
- AcOH

R CH AcO Hg

CH CH2

OAc

Podemos observar neste mecanismo que sempre se forma o acetato allico mais substitudo porque o complexo organo-mercrico intermedirio sofre isomerizao allica. Este deslocamento da dupla ligao ocorre mais rapidamente do que a perda do metal. O abandono de Hg0 finalmente representa a etapa de oxidao do substrato. Observao: na presena de gua (lcool) o centro reativo no a posio allica, mas a prpria dupla ligao. Neste caso se perde a dupla-ligao por adio de gua (lcool) no substrato (ver p. 160, Hidroximercurao-reduo). Dixido de selnio em anidrido actico R CH2 CH CH2
SeO2 Ac2O

R CH CH CH2 OAc

O mecanismo desta oxidao ainda est incerto. Por enquanto tm-se fortes indicativos para estados intermediares radicalares. Informe-se sobre a toxicidade deste reagente. Oxidao de Kharash-Sosnovsky Com persteres (muito usado o perbenzoato de t-butila) e Cu(I) ou Fe(II), se consegue oxidar compostos insaturados seletivamente, nas posies allica e benzlica. Alm destas, podem ser oxidadas as ligaes C-H em posio de teres e tioteres. Essa reao ocorre via radicais e mostra uma cintica tpica para reaes em cadeia (ver p. 62). A prpria iniciao da cadeia radicalar acontece por uma reao redox, usando Cu(I) como catalisador. 633

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Cadeia cintica:
O 1) C6H5 C O O C(CH3)3 ster do percido benzico H + H (CH3)3C O (CH3)3C OH + H +
+1

CuCl

(CH3)3C-O

C6H5

COO- CuCl+

+2

2)

H 3) ou 3a) H + Cu(II) H H H + C6H5 COO


-

C6H5 COOCuCl

CuCl

O C

Cu(I)

O C ster do cido benzico

A regio-seletividade para a posio allica uma consequncia da elevada estabilidade do radical t-butxido que sustentador da cadeia cintica da reao de Kharash-Sosnovsky (compare p. 70). Existem incertezas se as etapas 3) ou 3a) ou at as duas sejam envolvidas. Para o bom funcionamento da cadeia cintica importante que o catalisador Cu(I) reformado para que possa iniciar um novo ciclo, por decomposio do reagente de perster. O produto da reao de Kharash-Sosnovsky pode ser saponificado posteriormente. O produto final um lcool allico:
H O
H2O / OH-

H OH lcool allico

COO-

O C

A reao ocorre rpida, completa e seletivamente em substratos com duplas ligaes isoladas. Nesta sntese, como em todas as reaes em posio allica, temos que lidar com dois possveis produtos, devido s diferentes posies allicas no substrato e tambm por causa da isomerizao no intermedirio radical allico,conforme mostrado abaixo.

634

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Na maioria dos substratos se encontra mais de um carbono em posio allica, ento h mais de um hidrognio que pode ser substitudo. No exemplo dado abaixo reao pode ocorrer nos carbonos 3 e 6 do (4-metil)cicloexeno. A partir de um substrato de baixa simetria, como este, uma mistura de produtos inevitvel. Alm disso, no pode-se esquecer que a mesomeria do radical allico permite tambm uma substituio em posio 1 ou 2. Afinal, o radical sustentador no tem nenhuma enanciosseletividade. Na oxidao do (4-metil)cicloexeno podemos ento esperar 8 diferentes produtos isomricos!
Y
3 5

1 6

1 6 5

2 3

[Ox]

1 6 5

2 3

Y Y

4-metilciclohexeno

Ressonncia do radical allico

Oxipaladao com Pd(OAc)2 a) Substratos com duplas ligaes finais podem reagir com acetato de paldio formando acetatos enlicos(= acetatos de vinila; a no ser confundido com acetato de alila que se formou na mercurao, na p. 632).
1 2 3

H2C

CH CH2 R

+ Pd(OAc) 2

AcOPd

CH2 C

CH2 R

OAc
1 2 3

H2C

CH2 R

AcOH

+ Pd

OAc Vinilacetato

Esta oxidao um dos raros exemplos onde se introduz um elemento eletronegativo diretamente num carbono envolvido na dupla-ligao C=C.

635

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Na maioria das aplicaes com acetato de paldio essa oxidao representa uma reao paralela indesejada, enquanto se visa um acoplamento sendo reao principal (ver p. 306). b) Duplas ligaes do meio da cadeia carbnica fornecem exclusivamente acetatos de alila. Este produto corresponde plenamente ao da mercurao:
H3C CH CH CH3
Pd(OAc) 2

H3C

CH CH CH3 OAc PdOAc

H3C

CH CH CH2 + AcOH + Pd OAc

Sntese de acetaldedo segundo Wacker Semelhante oxipaladao, sub-item a, reage etileno com cloreto de paldio(II). Como o substrato uma molcula bastante simples ento somente h um produto possvel. O processo igualmente simples: uma mistura de etileno e ar borbolhado em uma soluo aquosa (cida) de PdCl2. O reagente Pd(II) reduzido para Pd(0) logo aps de ser abstraido do complexo com etileno. Em seguida o Pd(0) reoxidado pelo oxignio. A reoxidao ainda facilitada, pela presena do co-catalisador CuCl2. A sntese de Wacker tem grande importncia industrial, pois o acetaldedo material de partida de inmeras reaes (inclusive polimerizaes). H H2C CH2 + PdCl2 H2C CH2
+ H2O - HCl

CH2 CH OH Pd Cl

PdCl2 Complexo
- HCl - Pd tautomeria

H2C

CH OH Enol

H3C

CH O

Acetaldedo

2 CuCl 2

PdCl2 + 2 CuCl

+ 1/2 O2 + HCl - H2O

Ao se submeter um 1-alqueno a este tipo de oxidao, o resultado uma metilcetona. E quando se usa em vez da gua, uma soluo alcolica ou cido actico, os produtos sero um ter ou um ster, respectivamente.

9.4

Oxidao de alquinos

O acoplamento oxidativo segundo Glaser j foi discutido na p. 191.

636

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao com permanganato A oxidao branda ocorre quando adicionar o alquino a uma soluo de KMnO4 em meio neutro a levemente alcalino. Formalmente, os oxignios so transferidos ao alquino, sem ele perder seu carter insaturado. Afinal, ocorre uma oxidao e, via mesomeria, formam-se duas molculas de glioxal.
KMnO4 H2O/OH-

HC

HC

CH

CH Mn O O

H C O C

H + O MnO2

Glioxal

Note que, quando usarmos o permanganato em soluo cida (potencial oxidativo mais forte), em vez de formar o aldedo forma-se o produto de oxidao total, ou seja, o gs carbnico. J a partir de alquinos secundrios obteremos os cidos carboxlicos como produtos finais. Oxidao total:

HC

CH

KMnO4 em H2O/H+ - Mn
2+

H 2 C

[O]

HO 2 C

OH

O Formaldedo

O c. carbnico

Oxidao de alquinos substitudos:


KMnO4 em H2O/H+ - Mn2+

H3C

CH3

H3C

H C

[O]

H3C 2

OH C

O Acetaldedo

O c. actico

9.5

Oxidao de cadeias laterais em compostos aromticos

As oxidaes nas cadeias laterais de aromticos geralmente ocorrem em posio benzlica, Ar-CH2-R, onde R pode ser hidrognio, alquila ou arila. As introdues de halognios e do grupo hidroxila em posio benzlica j foram amplamente discutidas nas pp. 70 e 79, respectivamente. Os demais mtodos comumente usados para oxidar cadeias laterais em aromticos fornecem diretamente aldedos, cetonas ou cidos carboxlicos. A reatividade elevada da posio benzlica se deve vantagem cintica. Lembre-se da estabilidade dos intermedirios, seja radical ou carboction: qualquer destas formas reativas recebe estabilizao, por entrar em conjugao com os eltrons do anel (ver as energias de dissociao homoltica, na p. 63, e estabilidade de radicais, na p. 65; tambm a tabela na p. 52). 637

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Tambm do ponto de vista termodinmico uma reao em posio benzlica favorvel: o grupo carbonila, introduzido pela oxidao, fica em conjugao com os eltrons do anel o que abaixa a energia interna deste produto.

9.5.1

Sntese de aldedos e cetonas

Oxidao cataltica com O2 A seguinte oxidao bastante acelerada por catalisadores de cobre: H
O2 Cu-Cat.

OOH Elim.
- H2O

Essa oxidao uma reao radicalar tpica e segue uma cintica em cadeia (Autooxidao). O oxignio um radical bastante estvel, ento pouco reativo. Por isso, tem alta seletividade para a posio benzlica (e allica). A segunda etapa, a transformao do hidroperxido em cetona, uma eliminao de gua. Halogenao radicalar e hidrlise de dihaletos geminais Em complementao ao j dito no cap. 1.4 seja referida a dupla halogenao em posio benzlica, fornecendo um dihaleto geminal. A primeira etapa deve ser realizada a temperaturas elevadas e com iniciadores de radicais (perxidos ou luz UV). A presena de catalisadores cidos, por outro lado, deve ser evitada, para no promover uma substituio no anel (ver p. 295). Ar CH3
+ 2 Cl2 - 2 HCl

Ar

CHCl2

+ H2O - 2 HCl

Ar

CHO

radical

SN

Aps a dupla substituio radicalar segue uma substituio nucleoflica onde os substituintes haletos esto trocados por hidroxilas. Esta SN se efetua favoravelmente em meio fortemente bsico. Finalmente forma-se o aldedo (ou a cetona) pela desidratao do diol geminal - um equilbrio deslocado largamente para o lado do aldedo (ver p. 402). Ateno: um problema inerente desta sntese acertar o grau exato da clorao em posio benzlica: a monoclorao levar ao lcool benzlico, enquanto um excesso de cloro levar formao do tricloreto de benzila, por sua vez derivado do cido benzico (p. 641). Oxidao com cido crmico em anidrido actico O reagente CrO3 suficientemente forte para oxidar a posio benzlica:

638

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Ar

CH3

CrO3

[ Ar

CHO ]
sem Ac2O

Ac2O

OAc Ar CH OAc

1. purificao 2. H2O

Ar

CHO

Ar

COOH

Ar

COOH

O aldedo, uma vez formado, deve ser removido imediatamente da mistura reacional para no perd-lo por mais uma oxidao para o cido benzico. Isto no pode ser realizado por destilao porque o ponto de ebulio do aldedo prximo ao material de partida. Mas atravs da reao com anidrido actico se consegue proteg-lo efetivamente. Forma-se o diacetato do hidrato do aldedo, um derivado bastante estvel oxidao. Aps terminar a oxidao do substrato aromtico, os restos do cido crmico podem ser separados do diacetato. Depois disso o produto purificado pode ser hidrolisado tranquilamente, sem perigo de perder o aldedo. Reao com cloreto de cromila segundo Etard O agente oxidante cloreto de cromila, CrO2Cl2, um lquido vermelho escuro (Teb = 117C) que se produz in situ, ao tratar uma mistura de dicromato de potssio e cloreto de potssio com cido sulfrico concentrado. A temperaturas elevadas o CrO2Cl2 (muito higroscpico) pode ser destilado e diretamente usado:
+ 2 CrO2Cl2 [ CCl4 ]
6+

Cl Ar CH2 O Cr Cl

Ar

CH3

Cl O O Cr Cl OH

H3O+ - Cr3+

Ar

CHO

"Complexo de Etard" (vermelho)


Oxidao com dixido de selnio O dixido de selnio valorizado como oxidante bastante seletivo (ver tambm p. 633 e 651). Porm, seu uso restrito a pequenas quantidades, devido toxicidade que at mais alta que a dos compostos do seu vizinho esquerda, o arsnio. Isto vale especialmente para sua forma dissolvida, o cido selnico H2SeO4, que pode gerar nesta forma problemas ambientais. Alm do mais, o reagente no barato. CH3
SeO2 - Se0
+4

CHO

Esta reao percorre estados radicalares.

639

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.5.2

Preparo do cido benzico e derivados, via oxidao.

1. Mtodos padres Os mtodos preparativos certamente mais importantes so as oxidaes com

CrO3/H+ KMnO4/OH- 387 HNO3 concentrado

O ltimo reagente pode levar a produtos paralelos. Como apresentado na p. 288 o cido ntrico concentrado tambm apropriado para nitrar o anel aromtico. Por isso haver competio entre a oxidao da cadeia lateral e a nitrao do anel especialmente ao trabalhar a temperaturas elevadas. Exemplos reacionais:
HNO3 conc.

CH3 COOH

CH3 CH3 o-Xilol

KMnO4 / OHou O2 / cat. de Cu

COOH COOH cido ftlico

No apenas grupos metilas, mas tambm cadeias laterais mais compridas podem ser oxidadas por estes reagentes. Nestes casos o oxidante poderoso quebra a cadeia carbnica lateral, ao decorrer da oxidao do carbono benzlico. Exemplo:

N N Nicotina
387

CH3

HNO3 conc.

COOH N cido nictico

em casos onde no suceder oxidao deve-se somente abaixar o pH para aumentar a fora oxidativa do permanganato, conforme explicado nos captulos 3.5.5 e 9.2.2.

640

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

2. Oxidao do tolueno pelo oxignio do ar (auto-oxidao) Os xidos de metais descritos acima no devem ser usados ao oxidar grandes quantidades. Neste caso o mtodo mais limpo a oxidao cataltica com ar:

CH3

O2

CH2 OOH
- H2O

CHO

O2

COOH

Traos de ons de metais de transio catalisam esta reao. A reao no pra na etapa do aldedo sendo o composto mais sensvel oxidao de todos os compostos envolvidos nesta reao (ver p. 645). 3. Saponificao de benzotricloreto Em analogia reao descrita na p. 638, o substrato pode ser seletivamente clorado em posio benzlica esta vez com excesso de cloro. O mecanismo radicalar fornece o tricloreto que pode ser hidrolisado numa etapa subsequente: CH3
+ 3 Cl2

CCl3

H2O / OH-

COOH

radicalar Benzotricloreto

9.6
9.6.1

Oxidao do anel aromtico


Oxidao por oznio

Com oznio se consegue oxidar qualquer dupla ligao carbono-carbono. Como a estabilidade aromtica j deixa supor, as insaturaes aromticas so oxidadas mais lentamente do que alquenos no-aromticos. Com o propsito de oxidar seletivamente insaturaes no-aromticas, a introduo do oznio deve ser interrompida no momento certo. Ao manter a reao sob controle rigoroso, isto , fornecimento estequiomtrico de O3, possvel oxidar seletivamente cadeias laterais insaturadas em compostos aromticos. Caso contrrio o anel aromtico ser destrudo, conforme descrito a seguir (o mecanismo desta ciclo-adio 1,3-dipolar est descrito na p. 247):

641

A. Isenmann
O O 3 H C C

Princpios da Sntese Orgnica

O
3 O3

H2O

H + 3 H2 O2

Ox.

HOOC

COOH

O O

O O O O O
H2 / Pd

cido oxlico O O 3 H C C H + 3 H2 O Glioxal

9.6.2

Oxidao cataltica no ar (auto-oxidao)

O catalisador mais usado para oxidaes com ar xido cprico, Cu2O. Mas existem tambm outros xidos de metais de transio que tm atividade cataltica, desde que tenham propriedades cidas. A seguinte reao feita a altas temperaturas em fase gasosa: O
4 O2 V2O5 360 C

O O Andrido ftlico

2 CO2

+ H2O

9.6.3

Oxidao com cido crmico

O cido crmico, CrO3, consegue oxidar compostos aromticos de vrias maneiras diferentes. Muitas vezes uma mistura de produtos inevitvel. Nestes casos deve-se procurar um outro mtodo para evitar altos gastos na separao e purificao do produto principal. Compostos aromticos condensados, aqui representado pelo naftaleno, podem ser degradados por oxidao onde um dos anis aromticos quebra. Em aromticos policclicos podem decompor-se at vrios anis; a sntese de um produto definido requer bastante experincia. Apenas o ltimo anel aromtico do substrato policclico certamente no est sendo atacado pelo cido crmico. As seguintes reaes ocorrem ao aplicar um excesso de CrO3 e temperaturas elevadas:

642

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

1)

CrO3

COOH COOH O

2)

CH3

CrO3

CH3

O Menadion No primeiro exemplo o esqueleto carbnico quebrado e apenas um anel aromtico sobrou . No segundo exemplo reacional os anis ficam intactos e apenas a aromaticidade de um dos anis se perde 389. Forma-se uma quinona (ver p. 668), menadion, que serve como substituinte da vitamina K (importante na coagulao do sangue humano e tambm na fotossntese). Estes dois exemplos sejam referidos simbolicamente, para ilustrar a grande variao nas oxidaes com CrO3. Por isso recomendado de consultar sempre a literatura especial 390 para acertar as melhores condies reacionais (T, p, concentraes, catalisadores) para um substrato especfico.
388

Vermelho de Wurster Uma sntese especial de quinonas, a partir da diamina aromtica, deve ser mencionada neste lugar. Este exemplo excepcional porque se forma um complexo de radical ction to estvel, que pode at ser isolado 391! conhecido como Vermelho de Wurster. Como todos os radicais orgnicos, ele absorve a luz na regio visvel, ento colorido. Todas as etapas so transferncias de eltrons nicos (SET). O mtodo fsico-qumico mais adequado para estudar os radicais a espectroscopia de spins eletrnicos (ESR ou EPR, electron paramagnetic ressonance), parente da r.m.n.
388 389

L. Friedman, D.L. Fishel, H.Shechter, J.Org.Chem. 30 (1965) 1453. B.Sket, M. Zupan, Synth. Commun. 20 (1990) 933; Ref. 128. 390 Uma lista de vrios exemplos, juntos s condies reacionais, se encontra em: J. March, Advanced organic chemistry: reaction, mechanisms, and structure. Edio 5, John Wiley New York 1992
O2N Ph2N N
391

NO2

O2N Outro radical estvel e com vida de prateleira o 1,1-difenil 2 picrilidrazil, , com eltron desemparelhado e deslocalisado sobre muitos tomos, que serve como reagente sequestrador de radicais livres em estudos cinticos de reaes em soluo. Ao recombinar-se com outros radicais (que so muito mais reativos), o 1,1-difenil 2 picrilidrazil perde sua colorao violeta. Assim, se tem um mtodo indireto e elegante, para medir a quantidade dos radicais que so liberados na reao investigada; o mtodo de monitoramento pode ser feito por espectrofotometria UV/visvel simples, barato e comum nos laboratrios.

643

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao via SET:


NH2
+ 1/2 Br2 - Br-

NH2

NH2

NH2 .... Br-

N(CH3)2

N(CH3)2

N(CH3)2

N(CH3)2

Vermelho de Wurster NH
+ 1/2 Br2 - HBr + 2 H2O

O + O NH4+ + HN(CH3)2

N(CH3)2

9.7
9.7.1

Oxidao de Alcois
Oxidao de alcois primrios para cidos carboxlicos

Esta seco pode ser vista como complemento do texto introdutrio ao NOX, dado no incio do captulo Reduo, p. 582. Os exemplos de oxidao neste item so bastante adequados para treinar o formalismo de balancear uma reao redox, a base dos NOX. Antes de entrar no formalismo geral, devemos conhecer os NOX de todos os reagentes e todos os produtos que se esperam de uma reao redox. Procedimento padro e regras gerais, para equilibrar uma reao redox orgnica: 1. Analisar o acontecimento geral e separar em duas "semi-equaes" que so denomindas de Reduo e Oxidao, respectivamente. Na reduo se consomem eltrons, na oxidao se liberam eltrons. 2. Balancear cada semi-equao por si. mais fcil equilibrar uma semi-equao do que a reao redox completa, portanto aconselhado fazer o balanceamento nesta etapa. Deve-se procurar o nmero de tomos igual, em ambos os lados da semiequao. A maioria das reaes redox executada em ambiente aquoso. Neste caso, a equao pode ser ampliada, vontade com gua e - dependendo do pH do meio com H+ ou OH-. 3. Evite o uso de O2- em ambiente aquoso, pois no existe: O2- + H2O 2 OH- ; igualmente inadequado escrever H+, ao se ter condies bsicas ou OH-, quando o ambiente da reao for cido. O acrscimo adequado de H2O, H+ e OHsempre permite equilibrar o nmero de hidrognios e oxignios em cada semiequao.

644

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

4. Considerar os NOX apenas daqueles elementos que sofrem reduo/oxidao. A comparao de substrato e produto em cada semi-reao revela um excesso de eltrons em um dos lados. Esses devem ser acrescentados no outro lado da semiequao em forma de "e-" - como se fossem substncias qumicas. Por este procedimento o nmero de eltrons recebidos/perdidos compensado em cada semi-equao. 5. Multiplicar ambas as semi-equaes com os fatores menores possveis, para que resulte o mesmo nmero de eltrons, recebidos na reduo e perdidos na oxidao. 6. Juntar as semi-equaes para a equao final. 7. Cortar aquelas molculas e ons que aparecem em ambos lados da equao final. 8. Juntar aqueles ons, na sua frmula correta, que formam sais de baixa solubilidade. Exemplo: Oxidao de um lcool primrio usando KMnO4 em soluo cida (outros exemplos, ver questo 5, na p. 671).
Red: MnO4Ox:
-1 +7

+ 8 H+

5 e-

Mn2+
+3

4 H2O + 4 e-

x4 x5

R CH2 OH

+ H2O

R COOH

+ 4 H+

4 MnO4- + 12 H+

+ 5 R CH2OH

4 Mn2+ + 5 R COOH + 11 H2O

9.7.2

Oxidao de alcois para aldedos e cetonas

A oxidao de alcois tercirios geralmente no possvel. Os agentes oxidantes comuns provocam eliminao de gua. Da resulta o alqueno (ver p. 46), antes de oxidar o substrato. A reao mais tpica dos alcois tercirios a eliminao. A oxidao de alcois secundrios fornece cetonas. Essa reao fcil de executar e no requisita condies muito bem controladas: temperatura e quantidade do agente oxidante so bem flexveis; geralmente se aplica o oxidante em largo excesso. O dicromato e o permanganato em ambiente cido oxidam estes alcois rapida e completamente. Praticamente no existem alcois secundrios onde uma oxidao cetona seria impedida pelos fatores indutivo ou mesomrico (efeitos eletrnicos). nico fator que dificulta o ataque do oxidante o impedimento espacial, por grupos vizinhos volumosos (grupos fenilas, t-butilas, isopropilas, etc). Para este caso foi apresentado na p. 467 um mtodo especial, com o rearranjo da pinacolona. Caso estejam presentes outros grupos funcionais que no podem sofrer oxidao, porm, deve-se pensar em equip-los com grupos protetores (um exemplo dado na p. 638), antes de efetuar a oxidao. Tambm pode-se tentar um mtodo oxidativo brando e seletivo - que pode ser um dos 12 mtodos descritos a seguir.

645

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Mais difcil do que a oxidao de alcois secundrios o preparo de aldedos, a partir de alcois primrios, por causa da seguinte sequncia reacional: lcool primrio Ox. Aldedo Ox. cido carboxlico

A obteno dos aldedos por este caminho difcil, j que o prprio aldedo mais susceptvel oxidao do que o prprio lcool. Por isso, o problema preparativo no pode ser resolvido ao simplesmente aplicar quantidades estequiomtricas de agente oxidante (que resultam do balanceamento conforme descrito acima), nem por limitar o tempo reacional. Todavia, existem trs estratgias para se obter os aldedos com rendimentos satisfatrios: 1. Remoo do aldedo da mistura reacional, imediatamente depois da sua produo. Isto pode ser feito muitas vezes por destilao porque os pontos de ebulio diminuem na sequncia: acido carboxlico > lcool > aldedo. Deve-se trabalhar ento a temperaturas acima da ebulio do aldedo e abaixo do lcool. Todavia, os rendimentos no excedero 50%. 2. Estabilizar o aldedo em forma de um derivado estvel oxidao, por exemplo, o diacetato do seu hidrato (ver p. 638). 3. Uso de agente oxidante especfico que se caracteriza por ter impedimentos cinticos frente o aldedo. A terceira estratgia parece estar em contradio observao de que o aldedo oxida mais facilmente do que o lcool. Ela no pode ser explicada em termos da termodinmica segundo a qual sempre o composto com o menor potencial redox oxidado. Em todos os casos isto seria o aldedo. A explicao do funcionamento destas oxidaes deve-se procurar em efeitos cinticos (ver p. 624). Existe algum fator que impede uma oxidao rpida do aldedo, enquanto o lcool primrio no afetado por este impedimento cintico. Em vez de discutir as cinticas em particular mais indicado apresentar os mtodos mais promissores. O qumico preparativo tem a escolha entre os seguintes reagentes: 1) Desidrogenao cataltica usando cromita de cobre, CuCr2O4 (o uso deste catalisador em redues j foi apresentado na p. 598). 2) Reagente de Collins 3) PCC 4) Ferrato (VI) 5) Dioxido de mangans 6) NBS 7) Tetra acetato de chumbo em piridina 8) Oxignio e catalisador 9) DMSO (Swern) 10) com restrio: Dicromato em acetona e cido crmico em cido actico glacial.

646

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao com CrO3 e piridina, 1 : 2; reagente de Collins O cido crmico e a piridina formam um complexo, CrO3 * 2 Py, tambm conhecido como reagente de Collins que representa um agente oxidante suave e seletivo. Todavia, para obter aldedos com melhores redimentos devem ser aplicadas quantidades estequiomtricas de cido crmico. Rascunho do mecanismo (lcool primrio ou secundrio): H H H OH +6 O O - H2O C OH + H2CrO4 C Cr O H H HO Base
- H+

H C

+6

Cr

O O

H HO Base

H C O +

+4

HCrO3-

A base mencionada neste esquema reacional a piridina. Tanto aldedos quanto cetonas podem ser obtidos por este mtodo. Oxidao por clorocromato de piridnio, PCC A mistura oxidante, conhecida como PCC, se prepara da seguinte maneira: dissolver (at saturao) o dicromato de potssio em cido clordrico de concentrao 6 mol L-1, depois adicionar a piridina em excesso. Os rendimentos com PCC so bons - comparveis ao reagente de Collins. Tetraacetato de chumbo em piridina Apropriado para sntese de aldedos e cetonas o sistema Pb(OAc)4/Py. Ferrato de potssio, K2FeO4, em ambiente aquoso Os complexos com ferro de nmero de oxidao +6 so relativamente raros e somente estveis em ambiente bsico. Eles podem ser obtidos a partir de Fe(OH)3 e cloro, em soda custica concentrada ou, alternativamente, por oxidao andica de ferro metlico, igualmente em ambiente fortemente alcalino. O on de FeO42- ismorfo ao SO42- e CrO42-, paramagntico e tem uma bonita cor prpura. J em ambiente neutro o ferrato se decompe liberando oxignio e Fe(III). A semiequao do ferrato FeO42- + 4 H2O + 3 eFe3+ + 8 OH, com um potencial padro de 0 = +2,20 V (!), ento o ferrato um oxidante mais poderoso do que MnO4-. Mesmo assim, este mtodo adequado para preparar aldedos e cetonas.

647

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Dixido de mangans em solvente orgnico MnO2 em solvente orgnico polar, geralmente acetona, representa um sistema bastante suave e seletivo, adequado para preparar aldedos e cetonas a partir de alcois polifuncionais. Os melhores rendimentos se obtm a partir de alcois allicos ou benzlicos. Exemplo: OH CHO
MnO2 Acetona

Cinamaldedo Tambm compostos com tripla ligao (a unidade -CC-C-Y tem o nome trivial "propargila", ver nota de rodap 58, na p. 129) podem ser oxidados com bons rendimentos: R C C CH R OH
MnO2 Acetona

R C C C O

NBS ou hipoclorito de t-butila O hipoclorito de t-butila e alternativamente a N-bromossuccinimida (NBS), transferem o lcool numa primeira etapa em um hipoalogenito. Este, por sua vez, pode ser submetido eliminao , tratando-o com base. O resultado um grupo carbonila. R CH2 OH
t-BuOCl
ou NBS

R CH O Hal H Base

R CH O + HB+

+ Hal-

O mtodo adequado para preparar aldedos. Note-se que este processo no decorre via radicais ao contrrio do uso geral destes reagentes, tanto do NBS (p. 70), quanto do hipoclorito de t-butila (p. 70). Desidrogenao cataltica O equilbrio que se estabelece rapidamente, na presena do catalisador, continuamente deslocado para o lado do produto, j que um dos produtos, o hidrognio, removido irreversivelmente pela oxidao com ar:

648

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R CH2 OH

Catalisador

R CH O

+ H2
+ 1/2 O2

H2O Os catalisadores so:

Cu/O2 Ag/O2 Cu/Cr2O3

Oxidaes com DMSO A grande utilidade do dimetilsulfxido (DMSO) ser solvente polar e aprtico, devido sua inrcia qumica. Graas ao DMSO j se contornaram muitos problemas at ento insuperados, principalmente os de solubilidade do reagente (p. 31), sensibilidade do substrato/produto acidez ou de insuficincia em poder nucleoflico do reagente (ver p. 29). Alm destas aplicaes, usado na espectroscopia r.m.n. e em estudos mecansticos onde se procura reprimir a troca de hidrognio entre grupos hidroxilas e/ou aminas (DMSO quebra as ligaes de hidrognio, igual uria). Em todos estes exemplos se aproveita da estabilidade trmica e da baixa reatividade da molcula do DMSO. Muito menos conhecida sua utilidade como reagente. Realmente, o DMSO tem o papel de oxidante bastante especfico, para alcois primrios e haletos orgnicos, como os seguintes dois exemplos mostram. a) Dimetilsulfxido com cloreto de tionila
R CH2 OH
SOCl 2 SN
+

R CH2 Cl CH3 CH3 R CH O H Base auxiliar S CH3


- H+

R CH2 Cl

SN - Cl-

R CH O

+ H 3C

CH3

CH3 DMSO

A mistura de O=SMe2 com O=SCl2 age como oxidante bastante suave, ento serve para snteses de aldedos e cetonas. b) Oxidao de Swern O sistema DMSO com cloreto de oxalila, (COCl)2, igualmente brando e serve para perparar aldedos.

649

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Observao: a temperatura reacional no deve exceder 50 C, menos na ltima etapa que se processa temperatura ambiente.
H3 C
[CH2Cl2] -50C

O H3C S CH3 +

O C Cl C

O Cl

S H3 C

O C O C

Cl O

H3 C Cl- CO - CO2

S H3C

Cl

Cloreto de oxalila H3C S H3C O R C H

R CH2OH -50C

O CH2 R Cl

Base (NEt 3) - H+ , - S(CH3)2

Investigaes profundas do mecanismo desta oxidao revelaram uma reao prvia entre o cloreto de oxalila e o DMSO, em vez da esperada troca nucleoflica do grupo OH pelo Cl no substrato orgnico, como foi constatado no exemplo do item a. Este novo complexo bastante instvel e sofre, logo depois da sua formao, descarboxilao (- CO2) e descarbonilao (- CO). Sobra o ction dimetilclorossulfnico, um eletrfilo que procura os eltrons do substrato alcolico. Sob a influncia de uma amina, finalmente, separa-se o tioter dimetlico, liberando o aldedo desejado. Oxidao com Cr2O72-/acetona/cido actico glacial (/ H2SO4) Este sistema oxidante pode ser usado com ou sem cido sulfrico. O papel do H2SO4 o ajuste da fora eletromotriz: a presena de cido sulfrico aumenta bastante a fora oxidativa do sistema (ver p. 252). Por este motivo, no surpreendente que a oxidao para aldedos somente funciona na ausncia de H2SO4. A sntese de cetonas, por outro lado, bastante facilitada pelo H2SO4. Em muitos textos este mtodo referido como mtodo padro para o preparo de aldedos. Todavia, deve-se lembrar das suas desvantagens:

o gasto de solvente alto especialmente com tempos reacionais prorrogados as insaturaes do substrato podem ser oxidadas, tambm.

Os trs mtodos a seguir, certamente no servem para oxidar um lcool primrio para o aldedo. Oxidao de Oppenauer Essa reao funciona com t-butxido de alumnio e uma cetona de sacrifcio. a reversa da reduo de Meerwein-Ponndorf-Verley, apresentada na p. 603. Ela til somente para a sntese de cetonas.

650

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

R H + C R OH

Al(t-BuO)3 O

R C O R +

H OH

Cetona de sacrifcio

Este mtodo bastante aplicado em compostos naturais (esterides, alcalides,...). Dixido de selnio A fora oxidativa do SeO2 muito alta para a preparao de aldedos: a reao sempre procede ao cido carboxlico. Este mtodo ento somente serve para a sntese de cetonas. KMnO4 em ambiente bsico Com este reagente tambm no podem ser obtidos aldedos, mas somente cetonas. O mecanismo inclui etapas de SET: R2CH OH + OH+7

R2C O-

+ H2O
+6

R2C O- + MnO4-

R2C ORadical cetila

+ MnO42-

+ H+

R2C O- + MnO43 MnO42-

R2C O
+4

+ MnO42+ 2 MnO4+7

+ 2 H2O

MnO2

+ 4 OH-

A ltima linha deste esquema no tem a ver com a reao orgnica, mas representa a reao seguida do xido de mangans (VI) que tem pouca estabilidade. um desproporcionamento para Mn(IV) e Mn(VII), as formas mais estveis em ambiente aquoso bsico.

9.7.3

Oxidao de 1,2-diis (= glicis)

Pela anlise dos NOX nos carbonos, o epxido pode ser visto como 1,2-diol, tambm. Um mtodo especial para sua oxidao referido na p. 467. Quebra com tetraacetato de chumbo segundo Criege a) Quebra de cis-diis

651

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

+4

Pb(OAc) 4 - 2 AcOH

+2

OH OH

O O Pb AcO OAc

CH CH O O

+1

+1

+ Pb(OAc)2

b) Quebra de trans-diis OH H H OH H O Pb(OAc)3


Pb(OAc) 4 - AcOH
+2

O HH

- AcOH

CH CH O O

+1

+1

+ Pb(OAc)2

Observa-se uma velocidade de quebra do ismero cis, 300.000 vezes mais rpida do que do ismero trans. A causa desta diferena a dificuldade em formar um complexo cclico no ltimo caso. Dentre o ciclo de 5 membros plausvel um movimento sincronizado dos eltrons. Ao mesmo tempo que uma ligao quebra (= endotrmico) uma outra se forma (= exotrmico). O balano fornece uma energia (= energia de ativao!) bastante baixa. Consequentemente, a reao fcil e rpida. O resultado uma eliminao redutora do chumbo. Pode-se objetar que os esquemas acima no representam o substrato na sua conformao correta. Mesmo assim, as concluses sobre as diferentes reatividades tm validade, conforme mostrado a seguir. Enquanto o cis-diol mantm seus grupos em distncia favorvel em qualquer momento ( sempre um grupo OH axial e o outro equatorial), a distncia entre os grupos hidroxilas no trans-diol varia muito quando o anel alicclico troca de conformao. Isto pode ser verificado, de preferncia nas conformaes de assento - por sua vez mais provvel para ciclos de 6 membros:

652

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH
cis

OH HO HO

trans HO HO

OH

OH Distncia desfavorvel Os trans-1,2-diis de cadeia aberta (entre eles os acares e carboidratos!) no tm este impedimento estrico. Portanto, mostram a mesma facilidade de ser quebrados do que o ismero cis, j que a rotao em volta das ligaes simples rpida. Uma discusso conformacional desnecessria. Quebra segundo Malaprade O reagente da quebra de Malaprade o periodato que j foi apresentado na oxidao de Lemieux (ver p. 630) onde tinha duas funes, re-oxidar o permanganato e reagir com o composto intermedirio, um diol. Quem reagiu com o substrato na oxidao de Lemieux foi o MnO4- (ou OsO4) que tinha ento o papel de catalisador. No mtodo de Malaprade no h necessidade de um catalisador, j que o prprio substrato um diol. Esta vez realmente o periodato que reage com o substrato:
+1

C OH C OH

+7

O
- H2O

O I O

+ HIO4

C O

+2

O C

+ HIO3

+5

Quebra com cido crmico anidro Mais um exemplo para as inmeras oxidaes com cido crmico a quebra oxidativa de diis. Para quebrar a ligao (C-C) necessria alta temperatura e um sistema livre de gua. Essa oxidao no pra no NOX do aldedo.

653

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H H3C H3C

H
CrO3
+6

C OH C OH H

H3C H3C H

O Cr O O O

+1

+4

H3C

CHO
CrO3

[ CrO2 ]

H3C

COOH

Oxidao com H2O2 e Fe2+ (Reagente de Fenton) A fora oxidativa da gua oxigenada largamente conhecida (0 = +1,77 V, a pH 0). Ao estiverem presentes traos de sais de Fe2+ o sistema torna-se mais agressivo ainda. CH2 CH2 OH OH
+ 2 OH

CH2 CHO OH

+ 2 H2O

A fraca ligao O-O do reagente predestinada para quebrar de maneira homoltica; consequentemente, esta oxidao ocorre via radicais. exatamente na quebra desta ligao onde o ferro entra como catalisador. Um dos radicais OH entra em reao redox prvia com o Fe2+, formando Fe3+ e OH-.
-1

Fe

2+

-1

HO OH

Fe3+

-2

OH-

-1

OH

Esta reao explica porque o reagente de Fenton pode tambm ser usado como iniciador de reaes radicalares em cadeia (ver p. 93). Uma outra aplicao recente do reagente de Fenton a preparao de gua de abastecimento, substituindo assim o cloro (que causa mal gosto e cheiro e promove a corroso nas tubulaes metlicas).

9.8

Oxidao de aldedos a cidos carboxlicos

A oxidao de aldedos para cidos carboxlicos ocorre com bastante facilidade, como j foi elucidado no item 9.7. Qualquer aldedo deve ser guardado, por este motivo, em garrafas escuras e bem fechadas, para no sofrer oxidao pelo ar (para o mecanismo da autooxidao, recorra p. 79). Os reagentes mais comuns para oxidar rapida e quantitativamente um aldedo so:

CrO3 KMnO4/OHHNO3 concentrado.

654

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O permanganato em ambiente aquoso cido muito referido como mtodo preparativo padro. Porm, o substrato orgnico no deve conter outros grupos funcionais que podem ser atacados tambm por este oxidante forte:
OH H

+ Ar CHO

MnO4

+ H

rpido

Ar

+1

+7

C O MnO3

- H+

Ar

COOH + [ MnO3- ]

+3

+5

Em toda analogia o cido crmico: Ar


+1 +6

OH Ar CH O CrO3H Ar

CHO

H2CrO4

COOH

+3

[ CrO2 ]

+4

Oxidaes com finalidade analtica As seguintes oxidaes tm certo valor analtico. So sistemas bastante seletivos para grupos aldedicos, enquanto alcois e cetonas no so atacados. Reagente de Fehling: Cu2+/complexante/OHEste reagente conhecido desde o sculo 19. Foi usado, por exemplo, por E. Fischer nos seus trabalhos fundamentais sobre carboidratos e acares, para distinguir cetosas das aldosas. Trata-se de uma mistura de sulfato de cobre(II) com o sal de Seignette e NaOH. O sal de Seignette o tartarato de sdio e amnio e serve para complexar o Cu(II). O metal precisa desta complexao para no ser precipitado em forma de Cu(OH)2 quando o NaOH adicionado.
COOH HO H H OH COOH D(-) -cido tartrico

Os aldedos (aldosos) so ento oxidados, formando cido carboxlico e um precipitado de composio desconhecida contendo traos de Cu2O. A cor caracterstica do Cu2O (entre marrom e vermelho) indica a presena de aldedos. Cetosas, isto so acares com grupo de cetona, no reagem com reagente de Fehling; com metilcetonas este teste no fornece resultados confiveis. Reagente de Tollens Do mesmo princpio do sistema de Fehling funciona um reagente oxidante a base de prata (= homlogo do cobre), conhecido como reagente de Tollens. Pode ser usado alternativamente para testar a presena de grupos aldedicos. Desta vez a amnia que tem o papel do complexante e ajuste do pH, ao mesmo tempo. Forma-se o complexo solvel, [Ag(NH3)2]+. Esta soluo, ao ser aquecida brandamente num tubo de ensaio junto ao

655

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

substrato em questo, indica a presena de aldedos por um bonito espelho de prata, depositado na parede do vidro. Em analogia ao teste de Fehling, as cetonas no reagem com o reagente de Tollens - nem as metilcetonas.

9.9

Oxidao de cetonas

A discusso da oxidao de alcois (p. 645) podia dar erroniamente a impresso de ser impossvel oxidar cetonas o que no verdade. Para oxidar uma cetona existem principalmente duas possibilidades (o funcionamento excepcional da reao de Willgerodt-Kindler ver p. 660): 1. Quebra da ligao C-C prxima ao grupo carbonila e reposio do carbono por um elemento mais eletronegativo (O ou F). Conhecem-se sistemas oxidantes que fazem isso, mas requerem de condies mais drsticas, devido alta estabilidade da ligao C-C. 2. Oxidao da dupla ligao carbono-carbono da forma enlica. Formalmente uma reao no carbono em posio ao grupo carbonila. Esta oxidao pode ser efetuada com reagentes especiais. Oxidao com CrO3/H+; KMnO4/OH- ; HNO3 A oxidao por estes oxidantes comuns ocorre somente a temperaturas mais altas e tempos reacionais prolongados. Geralmente no um bom mtodo preparativo por causa da insensibilidade das cetonas ante estes reagentes. Muitos outros grupos funcionais dentre o substrato podem sofrer oxidao antes do grupo carbonila. Seguem dois exemplos, ambos de importncia industrial, onde se consegue preparar cidos carboxlicos, a partir de cetonas de estrutura bastante simples:

1)
O Ciclohexanona

Oxidao

HOOC

COOH cido adpico

2)

O R C CH3

Oxidao

R COOH

A primeira reao tem importncia, especialmente para oxidar alcois e cetonas alicclicos (= cclico e no-aromtico), para produzir dicidos. Estes produtos so largamente usados como monmeros em policondensados, tais como polisteres e nylon.

656

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Acesso a compostos 1,2-dicarbonilados, via oxidao Compostos 1,2-dicarbonilados so de importncia estratgia na sntese orgnica, porm no so fceis de se obter (devido polaridade no natural ou dissonantes dos sntons inicos, ver detalhes na p. 566). A condensao de acilona/benzona, j foi apresentada como processo aninico (benzaldedo + cianeto, ver p. 465), e como processo radicalar redutivo (ster + sdio, ver p. 612). Aqui mais dois mtodos especficos oxidativos, dos quais o primeiro mais brando e seletivo. a) Com HNO2: O eletrfilo que ataca a dupla ligao do enol o ction nitrosil, NO+. Isto em analogia formao do sal de diaznio (p. 289). As condies reacionais tambm so bem semelhantes: trabalha-se em ambiente moderadamente cido. Em vez de nitrito de sdio podem ser usados os reagentes HNO2 ou RONO ou N2O5, tambm. Uma vez o NO+ se ligou ao carbono em posio , o complexo pode sofrer uma segunda tautomeria que fornece uma oxima. No exemplo a seguir oxidada uma metilcetona, ento forma-se uma -ceto-aldoxima (ver tambm p. 426):
O C6H5 C CH3
Tautomeria 1

C6H5 C CH2

OH

NO+

OH C6H5 C CH2 NO

Enol O C6H5 C CH N OH
Tautomeria 2 H3O+
- H2NOH

O
- H+

O C6H5 C CHO

C6H5 C CH2 NO

Oxima

A partir da aldoxima/cetoxima existem vrias possibilidades de reagir. Uma delas a hidrlise em ambiente cido que abstrai a molcula de hidroxilamina, em troca de uma nova funo carbonila. Deve-se ressaltar que a cetoxima no corre perigo de rearranjo de Beckmann (ver p. 429). Isto tem sua explicao na situao eletrnica: a -cetoxima somente pode oferecer um grupo pobre em eltrons (que o grupo carbonila), para a migrao para o N com sexteto de eltrons de valncia. Isso energeticamente insatisfatrio, ento no acontece o rearranjo de Beckmann. b) Oxidao com SeO2 em lcool ou dioxano Uma oxidao de cetonas com SeO2 fornece uma -dicetona em uma etapa s. Como estes produtos so altamente valorizados, tanto na sntese orgnica quanto na inorgnica como complexante de metais pesados, o emprego deste oxidante se estabeleceu no ltimos anos como mtodo padro apesar da sua alta toxicidade. Este oxidante ataca a forma enlica da cetona:

657

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

H O C C H O Se

OH OH
- H2O

O C O C H Se OH

O C C O + [SeO] + H2O

O subproduto, [SeO], foi anotado neste esquema em colchetes, por que sua reduo geralmente no pra neste estado, mas sim, no estado elementar, Se. Da o SeO serve para oxidar mais uma molcula de enol. O reagente, SeO2, j foi introduzido como oxidante seletivo para alcois secundrios, posies allicas e benzlicas (ver as pp. 651, 633, e 639, respectivamente). A facilidade com que estas reaes ocorrem, pode ser resumida na seguinte sequncia de reatividade: OH CH > O C CH 2 > C C CH 2 > C6H5 CH2

Lembre-se: ambos os mtodos oxidativos somente fornecem produtos definidos, quando a cetona de partida simtrica. Em casos de substratos assimtricos o lado da enolizao deve ser bem definido, se no temos que contar com uma mistura de produtos (ver tambem p. 457). Contrao oxidativa de cetonas cclicas Uma reao organometlica usando Tl(III) permite a oxidao de cetonas alicclicas, enquanto o esqueleto carbnico do substrato sofre um rearranjo, fornecendo um anel reduzido por um carbono 392: O
Tl(NO3)3 AcOH 25 C

COOH 84 %

O mecanismo proposto a partir da forma enlica do substrato. O Tl(III) est procurando a posio onde tem alta densidade eletrnica. Logo em seguida ocorre a formao do diol geminal, sua vez facilitada pela presena do retirador de eltrons. Uma eliminao redutiva do Tl ocorre na terceira etapa enquanto no complexo reativo se fecha um segundo anel: o produto intermedirio um epxido cujo anel de oxirano bastante carente em eltrons. Em ambiente cido a falta em eltrons se torna mais pronunciada ainda. A abertura do anel de trs membros libera um carboction no qual ocorre imediatamente o rearranjo dos carbonos. Isto sempre ocorre no lado traseiro do anel de oxirano.
392

A. McKillop, J.D.Hunt, E.C.Taylor, J.Org.Chem. 37 (1972) 3381.

658

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH
Tl(NO3)3

HO

OH

Tl(NO3)2 - Tl(NO3)3
- HNO3

+1

HO

HO

O
+ H+

H O

H O
- H+

COOH

A estereoqumica deste rearranjo oxidativo bem controlada: a partir da 4metilciclohexanona forma-se exclusivamente o ismero cis:

OH O H

- H+

COOH

Uma reao com o mesmo propsito preparativo, porm com mecanismo totalmente diferente, apresentada no contexto do rearranjo de Favorskii (p. 429). Reao halofrmio O benefcio principal desta reao (alm de ter certa importncia analtica) um produto reduzido por uma unidade carbnica (isto , uma alternativa descarboxilao descrita na p. 462). Os reagentes so: I2/OH- ; Br2/OH- ; Cl2/OH-. Os substratos prediletos so as metilcetonas. Mas tambm -metil alcois (isto , com grupo hidroxila em posio 2) fazem esta reao, aps serem oxidados in situ para as metilcetonas.

659

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3C C R

+ 3 Hal2 - 3 HHal

O Hal3C C R

+ OH

OHal3C C OH R Hal3C+ HOOC R nion halofrmio

Ox. OH H3C CH R Hal3CH +


-

OOC

Produto = carboxilato

A -halogenao ocorre sempre na forma do enolato do substrato cuja dupla ligao rica em eltrons e pode ser atacada pelo halognio eletroflico (para o mecanismo destas etapas, recorra p. 424). Aps percorrer 3 vezes esta halogenao o nion halofrmio tornou-se estvel o suficiente e pode ser abandonado. O produto da reao o carboxilato, de cadeia carbnica reduzida por um carbono. Reao de Willgerodt-Kindler Um reagente oxidante especial, adequado para oxidar aldedos e cetonas aromticos, a morfolina com polissulfeto de amnio (= enxofre solubilizado). Na primeira etapa da reao de Willgerodt-Kindler se forma uma enamina que reage como o enxofre da seguinte maneira:
O O Ar C CH3 + HN O
- H2O

O N Ar C CH2 S"Betaina"

N Ar C CH2 Enamina

"S"
130 C

Fenona

Morfolina

O produto primrio que resulta desta sequncia tem duas cargas opostas em locais distantes, comumente chamado de "betaina". Segue uma tautomeria especial 393. A situao eletrnica dentro do -amino-tialdedo facilita a migrao do grupo morfolina, para o final da cadeia carbnica. Finalmente se obtm como produto uma tioamida que derivado do cido carboxlico (p. 349) e que pode ser hidrolisada para tal. Portanto, esta sntese pode ser referida como oxidao.

393

Tautomeria especial porque, alm da mudana de hidrognio, tem-se a migrao da dupla-ligao para uma posio no vizinha.

660

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O N Ar C CH SH O N Ar CH C H tautomeria especial

O N Ar C CH S Ar H aminotialdedo O N Ar CH C SH tautomeria comum

O N SCtion aziridnio O N Ar CH2 C Tioamida S CH CH

S-

A tioamida pode ser facilmente hidrolisada formando uma amida, ao trat-la com NaOH meio-concentrada. A reao de Willgerodt-Kindler ento a sntese de amidas (ou seja, de cidos carboxlicos) a partir de fenonas (= cetonas aromticas) e aldedos aromticos, enquanto o grupo da amida pode mudar para um local diferente do grupo carbonila do material de partida. Interessante que esta reao funciona at com fenonas nas quais o grupo carbonila vizinhado por uma cadeia carbnica mais comprida. Neste caso observase a migrao do grupo carbonila ao longo da cadeia toda, at chegar no seu final (ver terceiro exemplo no esquema a seguir)! O Ar C H Ar C NH2 O Ar C O Ar C (CH2)n CH3 Ar (CH2)n+1 C NH2 CH3 Ar CH2 C NH2 O O O

Tanto os aldedos aromticos quanto as fenonas de partida so de facil acesso (ver as substituies com carbono eletroflico na p. 304, e a acilao Friedel-Crafts, p. 297, respectivamente). Portanto, a oxidao de Willgerodt-Kindler uma sntese bastante til e verstil.

661

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Oxidao de Baeyer-Villiger Um importante mtodo preparativo a quebra oxidativa de Baeyer-Villiger 394 (ver tambm p. 427) que produz um ster a partir de uma cetona, em uma etapa s (ingls: one-pot reaction). O reagente, geralmente um percido carboxlico, de fcil acesso.
O CF3C O OH

O (CH3)3C C CH3

OH (CH3)3C C O O C O O H3C CH3

CF3

OH H3C C O C(CH3)3 + CF3COO-

C O C(CH3)3

+ CF3COOH

Na etapa central desta sntese se tem um rearranjo (= reorganizao do esqueleto carbnico, ver item 5.5.12) que ocorre num sexteto de eltrons no oxignio, marcado em negrito no esquema acima. Ao haver dois grupos potenciais que podem mudar-se para o oxignio com sexteto de eltrons, o mais substitudo ganha a preferncia. Isto tem motivo eletrnico (efeito +I dos substituintes), mais do que estrico. A sada da parte proveniente do reagente (no exemplo acima: trifluoracetato) e a mudana do grupo isobutila no acontece em etapas sequenciais, mas um movimento sincronizado. Em consequncia a configurao absoluta no grupo em movimento se retm. O produto principal o ster a partir dos fragmentos da mesma molcula de substrato. Uma transesterificao com o trifluoracetato no ocorre, sob as condies aplicadas, porque se trabalha sob excluso de gua. Sendo assim, o ster produzido inicialmente no sofre hidrolise ou transesterificao. O reagente da oxidao de Baeyer-Villiger pode ser um dos seguintes percidos, colocados na ordem de reatividade: CF3CO2OH > HCO2OH > CH3CO2OH ; C6H5CO2OH

Nenhum destes percidos tem uma longa vida de prateleira, portanto produzido logo antes de ser aplicado na oxidao, a partir do respectivo cido carboxlico e H2O2. O perigo que acompanha o uso do H2O2, especialmente quando aplicado em altas concentraes (detonaes espontneas), bastante reduzido ao se utilizar estes percidos. Como solvente pode ser usado o prprio substrato (cetona) ou cloreto de metileno, CH2Cl2. Uma reao que fornece um produto semelhante reao de Baeyer-Villiger, mas por um caminho diferente, apresentada no captulo dos rearranjos (ver rearranjo de Schmidt, p. 429).

394

Esta reao somente uma das grandes descobertas mecansticas e preparativas de Adolf von Baeyer (prmio Nobel em 1905); outros mritos so a estrutura da fluoresceina, as snteses do ndigo, a resina fenlica e a destilao de zinco em p.

662

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.10 Oxidao de cidos carboxlicos


Os cidos carboxlicos so ainda mais resistentes oxidao do que as cetonas. nica possibilidade de aumentar o nmero de oxidao do carbono carboxlico na forma de CO2. Ao aplicar altas temperaturas, geralmente possvel provocar uma descarboxilao, isto , o desprendimento de CO2. A seguir sejam referidos um exemplo qumico e um eletroqumico, onde o cido carboxlico sofre degradao oxidativa (o mtodo de Hunsdiecker foi referido em outros lugares, pp. 104 e 393). Eletrlise de Kolbe na presena de lcool Em comparao com a qumica inorgnica, os mtodos eletroqumicos na sntese orgnica so raros, devido aos desvios e produtos paralelos com quais reaes orgnicas so afetadas. Um segundo motivo, certamente, a hidrofobia, da maioria dos substratos orgnicos 395. Aqui temos um substrato que bem solvel em ambiente aquoso - o carboxilato de metais alcalinos. Como todos os processos eletroqumicos em substncias orgnicas a eletrlise de Kolbe de natureza radicalar. Uma soluo de carboxilatos pode ser eletrolisada, como j foi discutido na p. 394. Aqui seja completado o espectro sinttico pela possibilidade de produzir um ter, a partir do radical intermedirio mais um lcool:

R COO- - 2 e-

R COO

- 2 CO2

2 R

R R

- e , - CO2

R+

+ CH3OH

R OCH3

+ H+

O produto principal, na maioria das condies aplicadas, continua o dimero do radical descarboxilado intermedirio. Ateno: ao aplicar potenciais maiores se obtm produtos derivados do carboction, em vez do radical! Uma destas possibilidades j foi includa no esquema acima. Na presena de um lcool se forma um ter cuja nova parte carbnica diminuda por unidade, em comparao com o carboxilato da partida. Outro exemplo de sntese radicalar, induzida por eletrlise, a reduo de cetonas no ctodo. Quando feita em ambiente aquoso cido se obtem o pinacol (p. 467) com bons rendimentos. Oxidao com tetraacetato de chumbo

395

M.E. Baizer, Recent developments in organic synthesis by electrolysis, Tetrahedron 40 (1984) 935.

663

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O COOH COOH
Pb(OAc) 4 - 2 AcOH

C O Pb C O O

OAc OAc

+ Pb(OAc)2 + 2 CO2 + H2O

Como se perde o subproduto CO2 em forma de gs, a reao torna-se irreversvel e anda a alto rendimento. Nota-se que o movimento dos eltrons no estado de transio idntico ao da oxidao de Criege (ver p. 651). O mesmo produto, um alqueno, se obtm, alis, a partir deste cido dicarboxlico, com a eletrlise de Kolbe (ver acima).

9.11 Oxidao de teres


A auto-oxidao de teres e seus produtos perigosos j foi discutida na p. 96. Ela ocorre especialmente fcil, a temperaturas baixas e sem necessidade de catalisador.
R CH2 O CH2 R + O2 R CH O CH2 R O OH Ramificao para peroxiteres polimricos (explosivos!)

Na exposio ao ar (especialmente sob incidncia de luz) os teres oxidam em posio , formando perxidos explosivos. Eles podem polimerizar e formar compostos indiferentes ao teste oxidorredutivo para hidroperxidos, feito com iodeto/amido. Ento no pode-se excluir a presena de perxidos (que sempre significa perigo) quando este teste deu negativo (isto , ausncia da colorao tpica azul proveniente do on I3- complexado). Para evitar a acumulao de perxidos, especialmente no resduo de uma destilao, cada ter deve ser armazenado em garrafas escuras, a fim de excluir a iniciao radicalar pela luz. Alm disso, deve-se acrescentar KOH slido. Assim, precipitam-se os sais pouco solveis dos hidroperxidos e podem ser descartados sem perigo. Uma outra possibilidade a adio de quantidades catalticas de Fe2+ que promove a decomposio dos perxidos, seguindo um mecanismo parecido ao do reagente de Fenton (ver p. 654). Diversos teres so tambm comercializados com aditivos antioxidantes. Portanto: nunca deixe secar o balo na destilao de teres! Os ltimos 10% do ter cru so descarte! O dito vale para todos os teres, inclusive os solventes polar-aprticos glime, diglime, polietilenoglicol, THF, dioxano, morfolina, etc.

664

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.12 Oxidao de compostos contendo nitrognio


9.12.1 Oxidao de aminas primrias
Muitas das aminas primrias se oxidam to facilmente que, somente ao exp-las ao ar por certo tempo, temperatura ambiente, elas sofrem auto-oxidao. Este caminho, porm, no til sob aspectos preparativos porque se forma uma mistura complexa de produtos. Por isso precisa-se de agentes oxidantes eficazes que levam a somente um produto com alta seletividade. Os oxidantes certamente mais importantes para aminas so H2O2 e percidos.

R CH2 NH2

H2O2

R CH NOH Aldoxima

O mecanismo mais provvel a substituio nucleoflica, no oxignio deficitrio em eltrons. A amina, como j foi constatado no captulo 1, um nclefilo muito bom.
R CH2 NH2 + HO OH R CH2 NH2 OH R CH2 NH OH Hidroxilamina

- OH-

- H+

+ H2O2 - OH- H+

R CH2 N(OH)2

Elimin.
- H2O

R CH NOH

Observao: a estequiometria desta reao 1 : 2. Na prtica, porm, no necessrio cuidar das quantidades exatas; em vez disso aplica-se o oxidante (barato) em largo excesso. Ao se usar percido trifluoractico as aldoximas so oxidadas mais uma vez para o composto nitro 396. Isto , o gasto em oxidante so 3 equivalentes.
+ CF3CO2OH - CF3CO2H

O R CH N OH "aci"

tautomeria

O R CH2 N O "nitro"

R CH N OH

R = Alquila ou H

396 Os nitroalcanos so excelentes solventes para uma srie de polmeros, tais como resinas vinlicas, poliestireno, nitro- e acetilcelulose e poliacrilonitrila. Uma outra aplicao dos compostos nitro sua hidrlise cida, chamada de reao de Nef, fornecendo aldedos e cetonas (ver p. 535).

665

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O primeiro produto desta oxidao total a forma aci que entra em equilbrio com a forma nitro. O mecanismo semelhante ao da tautomeria ceto-enlica (ver p. 400). Alis: a prpria aldoxima efetua um equilbrio tautomrico, tambm: R CH N OH Aldoxima
tautomeria

R CH2 N O Nitrosoalcano

9.12.2 Oxidao de aminas secundrias


A oxidao de aminas secundrias to fcil como a de aminas primrias. Porm, a cascata de oxidaes j pra depois a primeira etapa, fornecendo a hidroxilamina. O nico prton ligado ao nitrognio do substrato foi ento trocado pelo grupo hidroxila. Uma oxima ou at um composto nitro no so observados: R2NH
H2O2

R2N OH Hidroxilamina

H 2O

9.12.3 Oxidao de aminas tercirias


A partir de aminas terciras se formam aminxidos, compostos zwitter-inicos de estabilidade surpreendentemente alta. Devido contribuio de foras de Coulomb, a ligao N-O tem apenas 136 pm. Este composto de alto momento dipolar mostra propriedades moderadamente bsicas, devido eletronegatividade do oxignio. Portanto, muito bem solvel em gua e em cidos minerais diludos. R3 N
H2O2 / AcOH

R3 N O N-xido

Os N-xidos (= aminxidos tercirios) representam o material de partida para a sntese regio- e estereoespecfica de alquenos, via eliminao cis ou eliminao de Cope (ver p. 147).

9.12.4 Oxidao de aminas aromticas


Oxidao de anilinas para compostos nitro Ar NH2
CF3CO2OH

Ar

NO2

666

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Esta reao somente tem sucesso na ausncia de substituintes doadores de eltrons no anel, devido o efeito +M. A aplicao desta sntese rara; mais comum o sentido reverso: o composto nitro, de fcil acesso via nitrao (p.288) reduzido anilina (Tabela 17 na p. 300), por sua vez de acesso difcil por outros caminhos. Oxidao para composto nitroso Ar NH2
Oxidao

Ar

NO

Agentes oxidantes:

H2SO5 = percido sulfrico = cido de Caro H2S2O8 = cido peroxodissulfrico

Para providenciar que o composto nitroso no sofra oxidao para o composto nitro, a reao tem que ser conduzida abaixo de 0 C. Oxidao de hidroxilaminas aromticas para compostos nitrosos Ar NH OH
Cr2O72H2SO4

Ar

NO

Essa oxidao tem uma aplicao interessante: os compostos nitrosos no so acessveis, de maneira direta, a partir de compostos nitro. Apesar de percorrer o estado nitroso, a reduo do composto nitro no pra neste estado. A soluo a reduo do substrato hidroxilamina, na qual se aplica a oxidao seletiva para o alvo, o composto nitroso. Ar NO2
Zn / NH4Cl

Ar

NO
Oxidao

Ar

NH OH

Compostos nitrosos aromticos tm diversas utilidades. Grandes quantidades so convertidas em azometinas que so, como tambm os compostos azo aromticos (p. 290 e 853), uma importante classe de corantes. Um exemplo tpico o acoplamento de -picolino com N,N-dimetilamino 4-nitrosobenzeno, fornecendo uma azometina de colorao intensiva.

667

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3 + N Picolino O N N(CH3)2

CH N
- H2O

N(CH3)2

Azometina

Outra reao onde participam compostos nitrosos a reao de Barton (ver p. 104). Oxidao de diaminas aromticas para quinonas NH2
FeCl3

NH2 O

As quinonas 397 tm grande importncia como tampo em reaes redox e radicalares, o que quer dizer, elas podem inibir essas reaes por reagirem mais rpida e facilmente com os intermedirios reativos. Isto se deve grande facilidade de serem reduzidas. Portanto as quinonas so largamente aplicadas na funo de antioxidantes e quenchers (pp. 59 e 81), isto , aditivos estabilizantes em polmeros e cosmticos, por exemplo. Uma outra aplicao de importncia industrial ilustrada no exemplo da antraquinona para 9,10-antraidroquinona: O
Na2S2O4 , NaOH reverso: O2

O- Na+

O Antraquinona H2O2 H2O

O- Na+ 9,10-antraidroquionona

O dinion da antraidroquinona solvel em gua enquanto a antraquinona, um corante usado na indstria txtil, no . Por isso o corante tratado com ditionita de sdio para solubiliz-lo e lev-lo a uma forma aplicvel fibra ("base de leuco"). Depois disso, deixar a fibra / o tecido simplesmente secar no ar, enquanto o corante restaurado.
com exceo da quinona dicloro-diciano, conhecida como DDQ, por sua vez um oxidante seletivo para desidrogenaes nas posies e de compostos carbonlicos.
397

668

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Um efeito colateral se v nesta reao: o subproduto gua oxigenada. Ento existe um mtodo barato de produzir H2O2 a partir de gua e ar usando uma hidroquinona como catalisador. O ponto negativo: o poder oxidante da gua oxigenada, liberada por esta reao, pode prejudicar outros corantes que so mais sensveis oxidao (ver prximo item). Significa que a combinao desses corantes com o corante quinide no serve como receita de tintura. O ndigo, corante txtil azul mais importante do mundo (cala jeans), tratado desta mesma maneira, para render tinturas uniformes, durveis e sem manchas.
O H N N H O ndigo azul insolvel Reduo:
Na2S2O4 , NaOH

HO

H N

Oxidao:
O2 / luz

N H OH Leuco-ndigo amarelo-plido solvel

Oxidao de azobenzeno para azoxibenzeno J a importante classe dos corantes azo (cuja substncia-me o azobenzeno, ver p. 855) reage com a gua oxigenada, formando uma forma polar zwitterinica, do tipo azoxibenzeno. Este produto, alm de perder a colorao tpica que o grupo Ar-N=N-Ar proporcionou, bem mais solvel em gua do que a molcula de partida. Da, um tecido pode ser descolorido com bastante facilidade - um efeito indesejado, na maioria dos casos. O N N + H2O2 Azobenzeno
[ AcOH glacial ] - H2O

N N

Azoxibenzeno

O azoxibenzeno tambm acessvel por reduo, a partir de nitrobenzeno (ver p. 616).

9.13 Oxidao de compostos com enxofre


1. A oxidao de mercaptanos, R-SH, geralmente muito fcil. Oxidantes suaves e seletivos atendem esta finalidade. Exemplo 1:

669

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

Com I2/NaOH se consegue o dissulfeto. A unidade estrutural S-S- bastante comum na qumica orgnica: enzimas so fixadas na sua conformao, tanto quanto polmeros sintticos.
2 R SH + I2 + 2 NaOH R S S R + 2 NaI + 2 H2 O

A vulcanizao de ltex 398 se baseia neste princpio estrutural, pontes de dissulfeto. Somente por estes pontes se obtm um material com qualidades elastomricas ("borracha"). Porm, o acesso nestes pontes diferente do descrito acima - na verdade a descoberta desta "borracha natural" foi, como tantas reaes orgnicas, um produto de coincidncia: C. Goodyear (1838) simplesmente aqueceu o ltex do poliisopreno junto com enxofre elementar. Exemplo 2: Com O2 ou DMSO (dimetilsulfxido) tambm possvel oxidar at o dissulfeto:
C2H5 SH + HS C2H5 + 1/2 O2 C2H5 S S C2H5 + H 2O

outros produtos de oxidao Aplicando um agente oxidante mais forte, por outro lado, a oxidao prossegue at o cido sulfnico ou o sulfato:

SH

HNO3 conc.

SO3H

Oxidao de tioteres A partir de tioteres, com a calculada quantidade de H2O2 ou com HNO3 diludo, se conseguem sintetizar os sulfxidos. Ao aplicar um excesso de agente oxidante, HNO3 concentrado ou KMnO4 se obtm facilmente a sulfona. [O] O R S R [O] O R S R O Sulfona

Sulfxido

Este caminho o mais vivel para obter sulfxidos e sulfonas, j que mercaptanos e tioteres so facilmente acessveis, via substituio nucleoflica (uma variao da sntese de Williamson, ver p. 136).
O ltex da borracha natural, obtido da rvore seringueira na Amaznia, em forma de lquido leitoso. Aps a separao da fase aquosa se obtm um slido marrom e pegajoso, com pouca estabilidade dimensional. o poli-cis-isopreno, ento um polmero de cadeias lineares sem ligaes entre si, mas cada uma com muitas duplas ligaes C=C isoladas e, logico, muitas posies allicas. As cadeias de poli-cisisopreno so prestes a serem conectadas via processos radicalares (a fragilizao por exposio ao ar/luz um deles) ou, tecnicamente mais interessante, por processos de vulcanizao.
398

670

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.14 Auto-oxidao de compostos organometlicos


Os compostos R-M tm uma ligao bastante polarizada que justifica em alguns casos uma anotao inica, R-M+ (ver cap. 10.1.1). O carbono nestes compostos carbanides oxidado com muita facilidade - realmente cada reao do tipo Grignard uma oxidao deste carbono j que sua densidade eletrnica est reduzida ao ligar-se a um carbono positivado. Quase todos os compostos organometlicos reagem com oxignio atmosfrico. Por isso, as snteses envolvendo etapas com organometlicos devem ser conduzidas sob atmosfera inerte. Na etapa da oxidao se forma um sal do hidroperxido o qual somente pode ser aproveitado quando a temperatura for mantida permanentemente abaixo de 70 C e o produto for refinado hidroliticamente. A temperaturas mais altas o hidroperxido comproporciona com mais um substrato organometlico, fornecendo finalmente o lcool.
Passo 1: R MgX +
3

O2

Insero +

R O O- +MgX
> 0 C

-70C

R O OH
+ 2 H2O
- 2 MgX(OH)

Passo 2:

R O O- +MgX

R MgX

2 RO- +MgX

2 R OH

Rendimentos razoveis so obtidos, somente ao conduzir a sntese de maneira bem controlada. Uma observao no mecanismo da auto-oxidao: Uma reao direta tipo sincronizada com oxignio tripleto, 3O2 (que o estado fundamental desta molcula, ver p. 79), impedida pelo princpio quntico da manuteno dos spins dentro do sistema. Conforme descrito no grfico abaixo, a reao se processa em vez desta, atravs de radicais e em vrias etapas. O processo ento uma tpica SET, com iniciao, propagao para outra molcula, e trmino.

R-

O2 SET radicais livres

R O O-

OO-

9.15 Exerccios de Reduo e Oxidao de Compostos Orgnicos


1) Indique o nmero de oxidao em todos os carbonos:
(p. 582)

671

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

CH3 H3C C CH2 CH3 O C N N C O CH3

O H3C C CH2 CN H3CO

S C OCH3

MgBr

Li

OH

O H3C NO2

2) Avalie se nas seguintes reaes se trata de uma oxidao, reduo, ambos ao mesmo tempo (comproporcionamento/disproporcionamento) ou nenhum dos dois casos. Refira-se sempre frmula em negrito.
R C R COOC2H5 COOC2H5 + H2N H2N C O R C R CO NH CO NH C O + 2 C2H5OH

HO C C H OH + O2 OH + O Se

OH OH

O C C O O + H 2O 2 O + Se + H2O

O C N + H C OH CH3 CH3 C N H H CH3 + CH3 CH3 H3C CH CH3 + CO2

H3C C

H 2C

672

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

3) Elabore os nmeros de oxidao para todos os tomos aparentes na reduo de Stephen. (p. 615) 4) a) Formule a oxidao de Kharash-Sosnovsky, do 2-penteno. (pp. 76 e 633) b) Quais so os ismeros formados nesta oxidao? c) Na p. 635 foram apresentados os ismeros da oxidao allica, do 4-metilexeno. Procure os pares enancimeros. Quais so diastereoismeros? 5) O formalismo de equilibrar uma reao redox, a base dos NOX de reagentes e produtos, conforme introduzido na p. 644, pode ser treinado nos seguintes sistemas. Os reagentes de cada item sejam usados, para transformar um lcool primrio, em cido carboxlico. a) KMnO4/OH-. Dica: sob condies bsicas o estado mais estvel do mangans +4, enquanto em ambiente cido +2. b) MnO2/H+ c) K2Cr2O7/H+ 6)a) Formule a reao bromofrmio (p. 659), indicando reagentes e produto final, a partir de
OH CH3

b) Formule as etapas importantes do mecanismo. 7) Formule o mecanismo da reduo de Eschweiler-Clarke, de uma amina primria. (p. 606)

673

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

9.16 Respostas aos exerccios de Reduo e Oxidao de Compostos Orgnicos


1) Elaborar NOX:
-3 +1 -3 0 -3

CH3 C CH3

H3C

-2 +1

CH2 CH3

-3

-2

+4

-3

-1 +1 -1 -2

O C N

N C O

-2 +1 -3 H 3C -1 -1 -1 -2 +2

O C
-1 -1 -1 -2

+3 -3

CH2

CN

H3CO

+1 -2 -2

+4

S OCH3

+2 -1

MgBr

-2 -3 -2

-3

+1

Li

-2 +1

-2

O
-3 +2 -2

O
-3

OH
+1 -1

O
+2 -3

+1 -2

+3-2

H3C NO2

2) Indicar tipo de reao:


R C R COOC2H5 COOC2H5 + H2N H2N C O R C R CO NH Condensao nem oxidao, nem reduo HO C C H + O Se OH OH O C C O + Se + H2O Oxidao do enol para 1,2-dicetona CO NH C O 2 C2H5OH

674

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

OH + O2 OH O C N + H C OH CH3 CH3 + H 3C C CH3 CH3

O + H 2O 2 Oxidao da hidroquinona para quinona O

C N H H

+ CO2 Reduo de Leukert-Wallach CH3 + CH3 CH3 H3C CH CH3

H 3C

H 2C

Desproporcionamento de radicais (Oxidao e reduo da mesma espcie, ao mesmo tempo).

3)
+3 -3

R CN

+ HCl

+1+1

R C -3 +1 NH

+3

Cl

-1

+2 -1

SnCl2 + HCl - SnCl4


+4

+1 -1

+1+1

-3 +1

R CH NH

+ H2O - NH3
-3 +1

+1 -2

+1+1

R CH O

-2

4 a)
OBz K. - S. + OBz
Saponificao

OH + OH

b)
OH K. - S. + OH

675

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

c)
Y Y Enancimeros so: 1 e 3; 2 e 4; os outros so diastereoismeros Y

1
Y

3
Y

4
Y

5
Y Y

5) a) 4 MnO4- + 3 R-CH2-OH 4 MnO2 + 3 R-COO- + 3 OH- + 2 H2O b) 2 MnO2 + R-CH2-OH + 4 H+ 2 Mn2+ + R-COOH + 3 H2O c) 2 Cr2O72- + 3 R-CH2-OH + 16 H+ 4 Cr3+ + 3 R-COOH + 11 H2O 6)a) A reao bromofrmio serve para oxidar metilcetonas, usando bromo em ambiente alcalino. Resulta a 1,1,1-tribromocetona que pode liberar a molcula de bromofrmio. Assim, o esqueleto carbnico do substrato picado, quer dizer, perde um carbono. Fica atrs um cido carboxlico, C(n-1). Em nosso exemplo:
COOH

b)

676

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

O H3 C C R

[OH-]

OH2C C R H 2C Enolato (nuclefilo)

O C R

Br2 (eletrfilo)

O Br H2 C C R

Tm-se mais duas etapas destas, levando O Br3C C R


+ OH-

OBr3C C OH R Br3C- + HOOC nion bromofrmio R Br3CH + -OOC R Carboxilato Bromofrmio

1,1,1-tribromocetona

7) Em analogia ao mecanismo discutido na p. 606, as etapas da formao da imina e sua reduo pelo cido frmico se repetem. claro que os reagentes, formalina e cido frmico, devem ser usados em grande excesso para que essas etapas se completem.
H O H

H H R N O H H O +H
+

H - H2O - H+

CH2 N R Imina

1)

R NH2

2) R

CH2 N

H H O
H

O - CO2 R

CH3 N H H H R N O H O +H
+

H 1) R N CH3 H

H - H2O R

CH2 N CH3 on imnio

CH3

CH3

2) R

CH2 N

O O - CO2 R

CH3 N H CH3 - H+ R N(CH3)2

CH3 H

Na mistura reacional o produto se encontra em forma do sal de amnio. Logo aps o isolamento deste sal um dosamento adequado de base libera o produto final - uma amina terciria.

677

A. Isenmann

Princpios da Sntese Orgnica

678