Radioterapia

Eduardo LANzos GONZLEZ, Pedro FERNNDEZ LETN

y Carmen CARPIO GARCtA Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

1.

AVANCES TECNOLGICOS

La radioterapia actual requiere contar con equipos de alta tecnologa y con el concurso multidisciplinar de profesionales, onclogos, radioterapeutas, radiofsicos, tcnicos en radioterapia, cada vez con un mayor grado de especializacin.

Los equipos ms frecuentemente utilizados en oncologa radioterpica son los siguientes: simulador, tomgrafo computerizado, sistema de planificacin de radioterapia y acelerador de partculas.

El tratamiento radioterpico comienza a prepararse toda vez que el paciente ha sido diagnosticado y estadiado. El onclogo radioterpico decide los volmenes de tratamiento y las dosis que es necesario dar a cada volumen
para conseguir la curacin de la enfermedad. Dada la necesidad de determinar con alta precisin la posicin de todo el volumen a tratar, es imprescindible que al paciente se le realice una tomografa axial computarizada (TAC) sobre el volumen a tratar y las zonas colindantes. Ya que las estructuras pelvianas pueden cambiar en funcin de la posicin que adopte el paciente, el TAC ser realizado en las mismas condiciones en que el paciente va a ser tratado en la Unidad de Teleterapia. Toda la informacin aportada por el TAC debe ser visualizada por el onclogo radioterapeuta, y en ella evaluar la situacin del tumor y las reas de posible drenaje linftico.

La presentacin de las imgenes de TAC es realizada en planos transversales, en cada uno de ellos ser necesario delimitar las reas tumorales y del volumen blanco (incluye la zona tumoral, ms un margen de seguridad que permita tratar al tumor o al lecho tumoral con absoluta garanta).
Clnicas Urolgicas de la Complutense, 3, 509-528, Editorial Complutense de Madrid, 1995

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E. Lanzos Gonzlez, P. Fermndez Letn y

C. Carpio Garca

Las imgenes de TAC se trasladan a un sistema planificador de tratamientos. Este equipo cuenta con un ordenador central, y con un sistema para adquirir las imgenes de TAC. El ms utilizado es un lector de discos, el cual, permite trasladar las imgenes del TAC directamente al planificador. Una vez en ste podemos manejar las imgenes, una a una. Variando las densidades podemos determinar con gran precisin en cada plano el volumen del tumor, volumen blanco y rganos crticos que pueden ser expuestos a radiacin. El sistema de planificacin reconstruir en tres dimensiones los volmenes determinados en cada plano. Es por ello que seremos capaces de visualizar en el espacio el tumor, y los rganos crticos. Al mismo tiempo ser posible visualizar estos volmenes desde cualquier posicin relativa al paciente (Anterior, posterior, lateral, oblicuo, etc.). Toda vez que es conocido el volumen blanco, y los rganos crticos el Radiofisico realiza en el planificador la dosimetra.

1.1.

Panificadores Tridimensionales de Radioterapia

Incluye unos programas de clculo que permiten reconstruir en el espacio volmenes a partir de cortes de TAC. Al mismo tiempo sern capaces, a partir de los nmeros de Hansfield del TAC, de determinar las densidades de los tejidos en cada corte, y a partir de stos la de los volmenes seleccionados. Antes de introducir los datos del TAC al planificador, se introducir la informacin dosimtrica de los haces de radiacin de las unidades de teleterapia (Aceleradores lineales, unidades de cobalto 60). Con todos estos parmetros el planificador es capaz con sus correspondientes algoritmos, de calcular en los diversos puntos del volumen seleccionado la dosis absorbida. Cuando se utilizan dos o ms haces, en cada punto se calcula la dosis que recibe; uniendo puntos de igual dosis se construyen las lneas de igual dosis (isodosis). Cuando se reconstruye en el espacio los volmenes a partir de los planos del TAC, el planificador es capaz de realizar una reconstruccin tridimensional de las lneas de isodosis y podremos evaluar con gran precisin las dosis que reciben el volumen tumor, volumen blanco y los rganos crticos prximos a estos ltimos. Tambin seremos capaces de estudiar la homogeneidad de las dosis en cada volumen, pudindose establecer histogramas que nos relacionen cada volumen con la dosis. El conjunto de operaciones que nos llevan a determinar la dosis de radiacin, debe de realizarse con gran precisin y segn las recomendaciones internacionales (Comisin Internacional de Unidades Radiolgicas ICRU), en su Informe nmero 24 determina que la incertidumbre asociada a la dosis en un proceso radioterpico debe de ser menor del 5 %.

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1.2.

Unidades de simulacin

Toda vez que en el planificador hemos seleccionado la tcnica de irradiacin para el paciente estudiado, es necesario comprobar mediante radiografas convencionales que los haces de radiacin utilizados en la planificacin pasa por las estructuras que hemos determinado en el TAC. Cada haz de radiacin tiene unas caractersticas geomtricas las cuales afectan a la distancia del foco de radiacin al paciente, tamao del haz de irradiacin, ngulo de incidencia del haz de radiacin y giro del colimador del haz. Las actuales Unidades de simulacin disponen de un sistema radiogrfico, el cual permite la realizacin de placas a distintas distancias foco superficie en funcin de las caractersticas de cada haz. Todos los datos de cada radiografa son mostrados en una pantalla y pueden ser almacenados en un ordenador, y desde ste transmitidos al planificador de radioterapia. En la actualidad se estn implantando en los Servicios de Oncologa Radioterpica Simuladores virtuales, los cuales permiten en primer lugar realizar cortes tomogrficos a todos los pacientes que van a ser subsidiarios de tratamiento radioterpico. Un simulador virtual consta de: un equipo simulador (TAC), de un sistema de planificacin de tratamiento 3D compatible con el simulador y de un sistema de imagen en la unidad de tratamiento. Para el tratamiento de pacientes urolgicos ser preciso la realizacin de cortes tomogrficos transversales, sobre los cuales se van a delimitar los volmenes a irradiar y los rganos crticos. A partir de estos cortes se pueden reconstruir radiografas digitales, las cuales sern las placas de simulacin de los haces de radiacin con sus mismas caractersticas geomtricas. Mediante reconstruccin por el propio programa se pueden ver el ojo del haz, es decir exactamente lo que vera un observador que se situase en el foco del haz de radiacin, y por tanto se delimitaran las estructuras que son objeto de la irradiacin para cada haz.

Una vez realizada la planificacin del paciente, es posible la reconstruccin tridimensional de todas las estructuras (vejiga, recto, cabeza, femorales,
etc.), y de los propios haces de radiacin.

El simulador (TAC), dispone de centradores lseres para la correcta colocacin del paciente y de las mismas caractersticas que los utilizados en las unidades de tratamiento.
Los simuladores TAC tendrn las siguientes caractersticas: a) Un anillo de dimetro superior a los TAC de diagnstico. Esto es absolutamente necesario para que la posicin de tratamiento no se altere cuando se realice la exploracin. Fundamentalmente en localizaciones de trax en donde es necesario colocar los brazos hacia arriba para poder realizar las tomografas, sin embargo, en el tratamiento la posicin es con los brazos paralelos al trax. b) Mesa simulador plana, como lo son las de las Unidades de Teleterapia, por lo tanto, permite tener una reproductibilidad adecuada.

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E. Lanzos Gonzlez, P. Fermndez Letn y C Carpio Garca En estas condiciones se reconstruyen imgenes axiales transversales y las

imgenes del ojo del haz para cualquier ngulo del brazo, y con la divergencia adecuadapara cada haz utilizado. Las ventajas por tanto de utilizar este tipo de equipos son: a) El tomgrafo se encuentra en el propio Servicio de Oncologa Radioterpica con lo cual no se depende de otros Servicios y permite conocer con gran precisin los volmenes a irradiar. b) Permite realizar correcciones por heterogeneidad de los tejidos para los clculos dosimtricos. e) Precisin en la dosis solo asegurada silos algoritmos de clculos utilizados son aplicados a estructuras reales como son las obtenidas mediante la tomografia axial.
1.3. Aceleradores lineales

Los aceleradores lineales de electrones son cada da empleados con ms frecuencia en los tratamientos de tumores urolgicos. Fundamentalmente debido a las caractersticas energticas de los haces de fotones de los cuales disponen.
Los aceleradores actuales tienen haces de fotones multienergticos, entre dos y tres energas, con gran capacidad de penetracin en los tejidos. Cuanto mayor es la energa, mayor ser la capacidad de penetracin. Estos equipos disponen de dispositivos informticos, los cuales permiten controlar todos los parmetros de los haces de irradiacin aumentando da a da los niveles de seguridad intrnsecos en los propios equipos. Al mismo tiempo los controles dosimtricos de estos equipos son tales que nos permitirn deliberar dosis de radiacin con incertidumbres iguales o menores de un 5 %. Los datos tanto dosimtricos, como geomtricos de cada paciente que son determinados en la planificacin y en la simulacin de los haces de radiacin a utilizar en cada irradiacin son almacenados en disquetes, los cuales son utilizados cuando el paciente va a ser sometido a una terapia. Es por ello que cuando vayamos a irradiar a un paciente leeremos en la Unidad Central cada disquete y automticamente el Acelerador seleccionar la energa planificada, tamao del haz a utilizar, posicin del brazo y colimador del acelerador, tasa de dosis y unidades monitoras para cada haz. Se situar al paciente a la distancia foco superficie determinada en la planificacin y automatcamente el acelerador seleccionar el resto de los parmetros geomtricos y dosimtricos. Una vez que se proceda a la irradiacin quedar registrada en el disquete de cada paciente la dosis suministrada sumndose progresivamente cada sesin de tratamiento. Los nuevos aceleradores disponen de cua mvil los cuales permiten utilizar estos deformadores del haz, de forma automtica y para cualquier ngulo de cua posible. Dado que en muchos casos es necesario proteger rganos dentro de los

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haces de radiacin es necesario utilizar material de alta densidad capaz de frenar la radiacin en los volmenes que no deseemos irradiar. Para cada paciente se utiliza un blindaje individualizado con la forma y tamao en funcin del rgano a proteger y de acuerdo a la energa con que es irradiado. Al mismo tiempo estos blindajes tienen la divergencia del haz adecuado al lugar donde son ubicados. Los materiales utilizados en la conformacin son aleaciones de bajo punto de fusin que permiten la fusin a temperaturas prximas a los 700C. Los blindajes son situados a la salida de los colimadores y fijados en el cabezal del acelerador de acuerdo a un sistema propio de cada fabricante. Actualmente se encuentra en desarrollo un sistema de colimacin denominado multihoja que permite realizar conformaciones de haces de forma irregular y directamente ubicado en los propios colimadores del accelerador, con lo cual automticamente se puede desarrollar una colimacin individual y divergente sobre cada paciente. Este sistema automtico permite de forma rpida la realizacin de campos irregulares evitando la preparacin de blindaje de bajo punto de fusin con los consiguientes ahorros de personal y de

tiempo. Otra caraterstica de la actual generacin de aceleradores es la disponibilidad de un sistema adicional llamado de imagen real. Cuando el paciente comienza el tratamiento en el acelerador lineal, es necesario verificar mediante la realizacin de una exposicin a una placa con el propio haz de la terapia de la coincidencia del haz real con el haz de la simulacin. Hoy en da los aceleradores lineales de electrones pueden aprovechar la energa de los fotones para la obtencin de imgenes a tiempo real, similar a
la cadena de imagen utilizada en los equipos de Rayos X. De esta forma se

pueden comprobar en cada sesin de tratamiento los volmenes de irradiacin, al mismo tiempo que se puede realizar una comprobacin en tiempo

real con los volmenes planificados. Se establece un programa de control de calidad que permite aumentar la precisin respecto de los volmenes de tratamiento. Finalmente existen aceleradores de partculas que permiten la obtencin
de isotopos de vida corta, cada vez ms utilizados en la exploracin del meta-

bolismo tumoral, lo cual supone una gran ventaja tanto en el diagnstico precoz como en el estudio de extensin de la enfermedad.
1.4.

Curieterapia

La aplicacin de las fuentes radiactivas en el tratamiento de los tumores se conoce desde principios de este siglo y tiene gran predicamento en el tratamiento de algunos tumores urolgicos (vejiga, prstata, pene, etc.). Existen dos tipos de fundamentales de aplicaciones en el campo que nos ocupa: curieterapia intersticial o introduccin quirrgica de fuentes radiactivas en el tumor, y la curieterapia metablica como su nombre indica mediante el aprove-

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chamiento de una va metablica, y sustitucin de alguno de sus tomos por un istopo del mismo, sin modificar ninguna lnea fisiolgica. La aplicacin de un tratamiento con curieterapia en urologa requiere de una infraestructura especfica, de la existencia de una hospitalizacin en condiciones de proteccin, y de un personal a tal efecto especializado. En general la aplicacin tiene lugar en un radioquirfano, que es una sala de ciruga especialmente acondicionada (equipo de rayos X con dos tubos que permitan proyecciones ortogonales a grandes distancias e intensificador de imagen, laboratorio anexo de fuentes radiactivas, monitorizacin ambiental a radiaciones ionizantes, y dems servidumbre de quirfano). En esta sala se practica la ciruga que es necesaria para la introduccin de las fuentes radiactivas en el tumor, la verificacin y/o rectificacin del implante y la toma de datos necesaria para la dosimetra. Por tanto no existe exposicin superior a la de cualauier otro acto-quirrgico que requiera 1~ f~1~o

cin de los rayos X.

El paciente, una vez recuperado de su inmediato postoperatorio y anestesia, es trasladado a unas habitaciones al efecto preparadas, donde se lleva

a efecto la irradiacin. Previamente se ha realizado la dosimetra, y preestablecido el tiempo para administrar la dosis necesaria. A las mismas accede para sus cuidados mdicos y de enfermera el personal especializado, pudiendo recibir visitas limitadas en el tiempo para no sobrepasar dosis admisibles.

En general el tiempo radiactivo se realiza mediante sistemas de carga diferida, es decir, eyectores de fuentes radiactivas, que transportan stas entre
un contenedor y la aplicacin quirrgica practicada. El isotopo ms empleado es el iridio-192 que suele emplearse a baja o alta tasa de dosis con ventajas o inconvenientes segn el tipo de localizacin y dosis requerida.

2.

APLICACIONES CLNICAS Diagnsticos: Estudio de Extensin Los estudios de extensin tumoral y la evaluacin de la terapia en Urolo-

2.1.

ga Oncolgica han experimentado un avance considerable con la incorporacin de tcnicas como la tomografia computarizada, resonancia magntica u otras tcnicas radiolgicas, as como por la cuantificacin de marcadores tumorales ms especficos, como el PSA en cncer de prstata y o~-fetoproteina
y I3HCG en tumores germinales. Pero a pesar de los progresos, el seguimiento y,_sobre todo, el diagnstico de extensin t~mo~alpr~sentaan importan-

tes limitaciones. Es nimo general disponer de mtodos clnicos, no invasivos, que nos den una idea precisa en cada paciente, de la extensin tumoral o de la presencia o no de recidiva. Esto es importante a la hora de decidir determinadas pautas o plantear cambios terapeticos.
Todo lo anterior justifica la investigacin de otros tipos de exploraciones,

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capaces de estudiar el metabolismo molecular, como es el caso de la tomografa por emisin de positrones (PET). Esta tcnica ofrece informacin muy precisa de parmetros de importancia diagnstica y teraputica, como la per-

fusin y el metabolismo tumoral, la actividad de replicacin del DNA, etc. El PET aporta ventajas a la hora de reconocer el tejido tumoral del no tumoral, la fibrosis post-irradiacin o post-ciruga, o incluso determinados grados de
malignidad en algunos tumores. La tendencia actual se dirige hacia la integracin de la imagen metablica dada por la PET, y la imagen anatmica, mejor

definida por el CT o RM, prctica que se va incluyendo en los protocolos de aquellos centros que disponen de dichas tecnologas, por ejemplo, en el cncer vesical12. Radiotrazadores. Los radiotrazadores PET deben cumplir los siguientes

requisitos: fijarse al tumor en relacin directa con el grado de malignidad, permanecer dentro de tumor durante un perodo suficientemente largo, poder distinguir heterogeneidades (necrosis, quistes, fibrosis), ofrecer una calidad de imagen adecuada y permitir la cuantificacin del radiotrazador incorporado al tumor. La oferta es cada vez ms amplia: entre los compuestos con afinidad metablica destacan la fluor-desoxiglucosa marcada con (18FDG), el oxigeno (150), la C..metionina, el 13N-glutamato y la 11C.timidi~~
na; entre los marcadores de perfusin tumoral tenemos el agua (H t5O), el 2 dixido de carbono (C50 3NH 2) y el amoniaco (I 3). Tambin hay trazadores 18F-MISO), de receptores hormonales y de agentes quide hipoxia celular ( mioterpicos.

TABLA 1 Radiofrmacos ms frecuentes en oncologa

Funcin detectada Istopo Radiofrmaco

Metabolismo
Glucosa Oxgeno Protenas: y sntesis Aminocidos proteica

Poliamidas Ac. Nucleicos vascular (Replicacin DNA)

Perfusin

Receptores Hipoxia

hormonales celular

Quimioterpicos

>F SO C <C 3N 1 C C 150 ~O 3N 5F F <F F

FDG(F-GD) Oxgeno(50) Metionina(<C-Metionina) Leucina(C-Leucina) Glutamato( 3N-Glutamato) Putrescina( C-Putrescina) Timidina(C-Timidina) Agua (H-,5O) Dixido de carbono (C5O 2) 3NH Amoniaco ( 5F-Estradiol) 3) Estradiol ( (F-FMISO) Misonidazol Fluoruracilio (8F-FU) Fluoridina (F-FudR)

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La 8F-ACG es el marcador del metabolismo tumoral de uso ms extendido. Se incorpora a la clula, como la glucosa, para despus sufrir la accin de la hexoquinasa y transformarse en FDG-6-fosfato, que no es degradada por procesos metablicos posteriores. Por lo tanto, el depsito tisular de 15FDG es proporcional al consumo tisular exgeno de glucosa y refleja tanto la va glucoltica como la glucogenolitica dentro del metabolismo energtico de los tejidos3. Recordemos que la mayor parte de las neoplasias tienen una
glicolisis aerbica acelerada en relacin directa con el crecimiento tumoral, y la-va shunt de lapent-osa monofosfato contribuye a un consumo de glucosa

cuatro veces mayor en los tejidos tumorales que en los sanos. Tambin en esta va se ha encontrado participacin de la FDG. Cuantificacin de los estudios PET: Una de las grandes ventajas del PET, es que se trata de la nica tcnica de imagen que permite realizar el registro de una seal representativa de un determinado proceso metablico, aplicando adems una correccin de la atenuacin de los tejidos por medio de la imagen de transmisin. Otra tcnica consiste en medir el acmulo del radiotrazador en el tumor, mediante un anlisis semicuantitativo de imgenes4. Otro mtodo alternativo, sencillo y til, son las imgenes paramtricas con la 15FDG, capaces de detectar los cambios de los procesos de defosforilizacin. Muchos investigadores se valen de un simple anlisis visual, con buenos resultados prcticos. El desarrollo de modelos matemticos seguros y fiables por cada marcador y tumor, es no obstante, uno de los objetivos principales de los programas de investigacin PET. Aplicaciones clnicas: Las posibilidades clnicas de la PET, van en relacin al diagnstico, control y seguimiento tumoral. Diagnstico de malignidad: La captacin del 5FDG por el tejido tumoral

es el indice metablico ms utilizado para determinar el grado de malignidad

y establecer un factor pronstico. Pero no siempre existe una correlacin estrecha entre este criterio metablico y las caractersticas histopatolgicas, porque los requerimientos del tumor pueden variar con factores relacionados con el husped. La ~ C-metionina parece ser ms especfica a la hora de valorar el grado de malignidad. Tambin la timidina marcada, como indica-

dor de la sntesis de DNA, es muy til para diferenciar aquellos tumores con rpido crecimiento celular6. Diagntico de recurrencia tumoral: Los estudios con 18FDG han demostrado grandes posibilidades a la hora de detectar recurrencias en pacientes con tumores colorrectales y cerebrales, pero no ha sido probado en neoplasias urolgicas2. Control teraputico: Los indicadores de respuesta teraputica, utilizados en la prctica clnica para tumores urolgicos son el CT, RM, ecografia, evolucin de los niveles sricos de marcadores (PSA, a-fetoproteina, 13-HCG) o
visualizacin de los focos metastsicos en hueso con gammagrafa. Interpretados individualmente tienen sus limitaciones, ya que la reduccin del tamao tumoral no indica que desaparezca su actividad biolgica. En PET confluyen las siguientes informaciones: localizacin, tamao, me-

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tabolismo energtico, dependencia hormonal y perfusin vascular del tumor.

La cuantificacin de la actividad hormonal en el cncer de prstata debe ser incluida en estudios, como ya lo ha sido en el cncer de mama. En este campo, los resultados de las imgenes PET con estrgenos marcados, han demostrado una excelente correlacin con la concentracin en sangre de recep-

tores estrognicos, as como una especificidad y un valor predictivo positivo muy altos para detectar la presencia de enfermedad7. Su aplicacin clnica
ms interesante en el campo de la Urologa, probablemente sea establecer el inters de la terapia antiandrognica y la respuesta en cada paciente.

2.2. 2.2.1.

Terapia Radioterapia intraoperatoria

Entre las tcnicas radioterpicas experimentales, la radioterapia intraoperatoria constituye un rea de considerable inters como modalidad innovadora en el tratamiento de ciertas neoplasias. Consiste en la administracin
de una dosis nica (en el rango de 10 a 25 Gy) de radioterapia con electrones dada intraoperatoriamente al lecho tumoral, rea de enfermedad residual

o de potencial extensin microscpica. Tericamente, la radioterapia intraoperatoria puede mejorar el indice teraputico (margen entre control tumoral y toxicidad de tejidos sanos) por dos razones. Primero, permite una visualizacin directa del tumor, con lo que el volumen a irradiar (volumen blanco), se
puede definir de manera precisa. Segundo, puede excluir totalmente o en

gran parte los tejidos normales limitantes de dosis, mediante movilizacin de

rganos, proteccin y/ seleccin de energa y bolus.

Todo lo cual supone ventajas respecto a la radioterapia externa convencional, donde el volumen blanco es a veces difcil de definir de manera precisa (esto mejorar con el desarrollo de las tcnicas de estereotaxia y dosimetra tridimensional), y donde la dosis total est a menudo limitada por la
tolerancia de tejidos sanos adyacentes8.

Objetivo: La meta final de la radioterapia intraoperatoria es la consecucin del control locorregional del tumor. La recidiva local constituye un suceso muy problemtico y a menudo catastrfico en oncologa, que ocurre
con ms frecuencia de la deseada y en el que en muy pocas ocasiones se consigue la curacin. Por ello, se investiga en nuevas estrategias o en mejora de las ya conocidas, para incrementar el ndice teraputico de neoplasias en las que la terapia convencional no obtiene resultados satisfactorios.

Indicaciones: La radioterapia intraoperatoria est indicada en el tratamiento de pacientes en los cuales un tumor localmente avanzado es considerado irresecable. Tambin est indicada cuando el tumor es resecable pero hay altas posibilidades de que quede enfermedad residual (macroscpica o microscpica). La radioterapia intraoperatoria aparece como una excelente tcnica de

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intensificacin donde otras terapias de sobreimpresin son ms peligrosas o menos apropiadas9. As, en ciertas reas anatmicas como retroperitoneo y pelvis, ninguna terapia de boost puede competir con la irradiacin intraoperatoria, en la definicin del volumen a tratar, en la homogeneidad en la distribucin de dosis y en la proteccin de rganos limitantes de dosis. La eleccin entre diferentes energas de electrones y la aplicacin de bolus permite conseguir la dosis prescrita a la profundidad deseada. Tolerancia al tratamiento: La tolerancia de los tejidos adyacentes al tumor a menudo limita la dosis a administrar en pelvis y abdmen. Los rganos limitantes de dosis en estas localizaciones son: riones, urteres, vejiga, grandes vasos, intestino, hgado, plexo lumbosacro y nervio citico.

Con la radioterapia intraoperatoria se puede y se debe excluir tantos tejidos sanos como sea posible del campo de irradiacin. Un conocimiento preciso sobre radiobiologia -en-radioterapia intraoperator:a es mprescindi
ble. Diversos estudios experimentales sobre tolerancia de tejidos normales han sido llevados a cabo en animales (generalmente perros), para simular la situacin clnica de su aplicacin en abdmen, pelvis, retroperitoneo y mediastino.

Respecto a la tolerancia de rganos genitourinarios, el rin muestra atrofia parenquimatosa y necrosis con dosis mayores de 20 Gy, los urteres desarrollan fibrosis por encima de 30 Gy ( 20 Gy en tratamiento combinado con radioterapia externa), y se puede desarrollar estenosis en la unin
urtero-vesical con dosis mayores o iguales a 30 Gy. En la aplicacin de la

radioterapia intraoperatoria en tumores retroperitoneales, es importante saber el dao potencial en aorta y vena cava: fibrosis por encima de 30 Gy (20 Gy si se asocia a 50 Gy de radioterapia externa). En intestino delgado y grueso se produce ulceracin mucosa y fibrosis de la muscularis con dosis de 20 Gy. Ms de 20 Gy en radioterapia intraoperatoria producen estenosis de la va biliar y cambios secundarios de cirrosis biliar. Por ltimo, los nervios
perifricos, particularmente el plexo lumbosacro y nervio citico son tejidos

limitantes de dosis, debindose excluir en lo posible; en cualquier caso no

pueden recibir dosis superiores a 20 Gy.

Tcnica: La radioterapia intraoperatoria requiere una dedicacin institucional especial para proporcionar el equipo necesario. En primer lugar se necesita una mesa quirrgica, a la que se han aadido unos motores que permitan el movimiento en todas las direcciones y frenos hidrulicos para asegurar

la posicin. Se dispondr adems de una gama de aplicadores de electrones para el acelerador, realizados en material acrlico y rodeados de una capa de aluminio estril cuando_se introducen en el lecho quirrgico.Elaplicadorseelegir en cada caso para un buen ajuste a la topografa del tejido y al volumen tumoral, y mediante un adaptador, se inserta en la cabeza del acelerador. El ajuste de la colimacin se obtiene mediante potencimetro a cada lado del
adaptador, y la atenuacin del haz se consigue por la interfase acrlico-plomo-acrlico en la trayectoria del haz.

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La verificacin del campo viene dado por una cmara de televisin enfocada al aplicador y espejos fuera y dentro del adaptador8. Ciruga: Un punto imprescindible es la presencia del onclogo radioterpico desde el inicio del acto quirrgico. La exposicin quirrgica para radioterapia intraoperatoria debe ser amplia y la manipulacin del lecho tumoral

se realiza previamente, con especial cuidado para conseguir una buena hemostasia, ya que la sangre absorbera los electrones, adems de dificultar la alineacin del campo. Cuando la reseccin se ha completado, el paciente se sutura temporalmente y se traslada al bunker del acelerador que debe estar muy prximo al quirfano. El campo quirrgico es abierto de nuevo para que el onclogo radioterpico coloque los bolus y lminas plomadas de proteccin, donde se considere necesario. A continuacin el aplicador se monta en el acelerador y se coloca cuidadosamente en el campo a irradiar; a su vez el aplicador sirve para ejercer traccin sobre los tejidos, finalmente, la mesa de radioterapia intraoperatoria se ajusta en la posicin adecuada, y visualizaremos el campo con el sistema de televisin. La ltima fase es la de irradiacin, una vez que abandona todo el personal la sala de tratamiento, dejando al paciente con monitorizacin remota de anestesia. La dosimetra es realizada
por un experto equipo de fsicos., obviando ahora los detalles tcnicos8. Antes de realizar el cierre definitivo, se dejan clips metlicos que sirvan

de localizacin para la radioterapia externa. Resultados clnicos: En Estados Unidos, Europa y Japn se han realizado trabajos prospectivos que incluyen radioterapia intraoperatoria en el protocolo
teraputico del cncer gstrico, pancretico resecable o irresecable, colorrectal avanzado y de sarcomas retroperitoneales. Tambin hay estudios sobre sarcomas en extremidades, cncer de pulmn y cncer de cabeza y cuello. Hasta la actualidad, salvo el estudio en sarcomas retroperitoneales, no hay publicaciones

acerca del uso de radioterapia intraoperatoria en el campo de la urologa. En 1993 se dieron a conocer los resultados finales del estudio prospectivo y randomizado de radioterapia intraoperatoria, en sarcomas retroperitoneales llevado a cabo en el NCI2. El protocolo inclua reseccin completa del tumor como primer paso. Cuarenta y ocho pacientes fueron randomizadas, de los cuales 13 fueron desestimados por diversas causas (sarcomatosis intraperitoneal, irresecabilidad, o histologa no sarcomatosa). Un brazo se trataba con radioterapia intraoperatoria 20 Gy y radioterapia externa 35-40 Gy y el otro brazo reciba 50-5 5 Gy con radioterapia externa exclusiva. La supervivencia media de los pacientes fue similar en ambos brazos: 45
meses para radioterapia intraoperatoria ms radioterapia externa y 52 meses

para teleterapia exclusiva. Asimismo, las tasas de recurrencia resultaron semejantes 67 % y 80 % respectivamente. Los pacientes que recibieron radioterapia intraoperatoria tuvieron una tasa de control local ms alta; los fracasos locales en este grupo fueron 6/10, mientras que 16/16 pacientes tras radioterapia externa slo tuvieron recurrencia local (p<O,O5). Adems la tasa de pacientes que sufrieron enteritis aguda y crnica es significativamente ms alta en los pacientes que no recibieron radioterapia intraoperatoria.

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La radioterapia intraoperatoria, por tanto, es una tcnica probablemente ms efectiva como boost administrada en protocolo combinado, capaz de proporcionar altas tasas de control local, beneficiando a muchos pacientes con cancer. Es imprescindible para su desarrollo la concienciacin de las instituciones sanitarias y una excelente coordinacin entre urlogos y onclogos radioterpicos.
2.2.2. Radker-ap-ia-estereotxica

Aun cuando pueda parecer que la radioterapia estereotxica es un desarrollo de nuestros das, esto no es as, pues en cierta manera ya era conocida
desde casi las primeras aplicaciones de los rayos (X) con finalidad teraputi-

ca. Recordemos que en un principio la disponibilidad instrumental corresponda solamente a lo que hoy conocemos como radioterapia de ortovoltaje, es decir, radiacin electromagntica de hasta 400 Kv. Con tales equipos la absorcin de la radiacin sobre la materia se hace principalmente por efecto fotoelctrico y depende de la densidad de los diferentes tejidos atravesados, lo cual quiere decir que el porcentaje de energa absorbida era mayoritario en los primeros planos corporales, respecto de la profundidad, establecindose lo que fue conocido como la barrera de la piel, con el fin de alcanzar una buena relacin entre la dosis tumor y la dosis de superficie, es decir, aportar
la mayor dosis posible en profundidad se establecieron dos caminos: el de la carrera de las altas energas y el de la tcnica de movimiento.

En cualquier sentido la aportacin europea fue inigualable, permitiendo

de una parte alcanzar mayores energas que culminan en la tsis de Wideroe, sobre la aceleracin circular de los electrones. De otra parte, el empleo de

elementos adicionales al haz de irradiacin (filtros) permiten mejorar su calidad, as como el uso de mltiples puertas de entrada, logran aumentar la dosis en el tumor sin sobrepasar la tolerancia de los tejidos y rganos sanos. En el viejo continente se desarroll principalmente la carrera cintica, mientras que en Amrica evoluciona la de las altas energas, y aceleradores, en virtud de la importacin de cerebros y de su mejor situacin econmica. Histricamente el primer modelo de irradiacin de movimiento fue el
ideado por Kholt3, en 1986. Con esta tcnica, el tubo de rayos X en una determinada inclinacin, regulable a voluntad, puede girar alrededor de un eje

vertical de forma que el haz central pasase siempre sobre el tumor que constituye el centro de referencia, sobre la piel siempre se describe un anillo o corona circular. Pohl~3 en 1913 ide un mecanismo capaz de considerar el tumor como el centro de referencia de un movimiento pendular; el punto de concentracin siempre permaneca fijo en relacin con el vaivn del tubo, que alcanzaba una amplitud de movimiento de 1800. En la piel se describe una banda rectangular ms o menos ancha y amplia segn el tamao del campo y recorrido angular.

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Un ao ms tarde, 1914, el mismo autor, Phol13 perfeccion su primer desarrollo e hizo que el tubo de rayos X describiese un circulo complejo, estando situado el paciente en el centro geomtrico del mismo. En este caso el haz de rayos X describa una puerta de entrada a manera de cinturn de

anchura igual a la altura del campo de irradiacin.

En 1935, Dessauer13 desarroll un sistema giratorio para el paciente, que bien sentado o de pie, se mova y reciba un haz horizontal y fijo, situado a

distancia conveniente. A este dispositivo adicion Nielsent el centraje con fluoroscopia, avance para su tiempo comparable a las actuales imgenes teraputicas asistidas por ordenador. As pues, la suma de medios tecnolgicos de imagen (radiologa convencional, arteriografia, scanner y resonancia nuclear magntica), de terapia (aceleradores de partculas, unidades de telerapia con istopos), sistemas automticos de dosimetra (en especial tridimensional) y la incorporacin de sistemas de localizacin espacial han permitido el desarrollo de lo que conocemos como radioterapia estereotxica, mal llamada radioneurocirugia. Decimos mal llamada, porque an cuando inicialmente se ha venido aplicando a procesos neurolgicos, no es exclusiva de los mismos, y de otra parte no implica en forma alguna la extirpacin quirrgica como su nombre quiere indicar. Debemos entender por radioterapia esterotxica el empleo teraputico, de rayos (X) de alta energa, a un volumen reducido, perfectamente localizado y reproductible, mediante una o ms aplicaciones de haces limitados cinticos en relacin con un estricto y previo conocimiento dosimtrico tridimensional.
En el campo de su aplicacin a la urologa pueden beneficiarse diversas

localzaciones, bien como tratamiento completo, bien como sobredosificacin a la teleterapia. En el primer caso propiciamos el multifraccionamiento, mientras que en el segundo puede ser suficiente una sola seston. La localizacin ms propicia es sin lugar a ninguna duda la prstata que en estadios iniciales se tratar mediante radioterapia estereotxica y en los casos ms avanzados con teleterapia externa y radioterapia estereotxica a manera de boost. Otras localizaciones si bien en principio no parecen excesivamente alentadoras a este tratamiento, tampoco deben descartarse, pues una mayor experiencia en este campo permitir tomar decisiones con mayor y mejor criterio.
2.3. Curieterapia

La curieterapia intersticial se define como la irradiacin local con fuentes radiactivas implantadas en el tumor. Actualmente la fuente ms utilizada es el

iridio-192, emisor gamma de baja energa y emisor beta; se presenta en forma de hilos flexibles envueltos en platino, que absorbe los rayos beta, con
una vida media de 74 das.

La justificacin del uso de la curieterapia se fundamenta en base a inten-

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tar disminuir los efectos secundarios que la ciruga radical supone en cncer de pene, vejiga y prstata. El tratamiento quirrgico es efectivo, pero implica una amputacin del rgano, con las subsiguientes secuelas funcionales y psicolgicas. Por este motivo la curieterapia ha sido adoptada en diversos centros europeos en tumores urolgicos seleccionados, por preservar la funcionalidad con una tasa de control equiparable a la ciruga. Brevemente revisaremos las indicaciones, mtodos y resultados de esta
tcnica desarrollada fundamentalmente en Francia por B. Pierquin y D.

Chassagnet4 y en Holanda por B. Van Werf-Messing5.

2.3.1. Curieterapia en el cncer de pene

Indicaciones: La decisin de tratar un tumor de pene con curieterapia ha

de realizarse cuando corresponda histolgicamente a un carcinoma epidermoide T, T 2, menor de 4 cm de dimetro y nula invasin de los cuerpos cavernosos o mnima invasin, siempre inferior a 1 cm.

Tcnica: Se realiza primero una circuncisin, y una vez que la herida est cicatrizada, hajo anestesia general o epidural, se coloca -una sonda-ves-cal y -se
insertan vectores rgidos hipodrmicos perpendiculares al eje del rgano. El paralelismo entre vectores es mantenido mediante placas de plexigls, perfo-

radas en disposicin triangular o cuadrangular, quedando equidistantes entre

si (1 a 2 cm). El nmero de vectores depende del tamao tumoral y la longitud de los mismos del dimetro del pene. Se coloca un tubo de goma elstica entre la piel y la placa y una esponja en la regin prepubiana para alejar la t6. fuente radiactivaha endesarrollado los testculos recientemente un nuevo sistema que consisGerbaulett7 te en 2 placas cuadradas de plstico transparente, perforadas previamente y fijadas la una a la otra por barras de plomo de 6,5 x 2,8 cm en las cuatro esquinas. Esta tcnica, llamada en caja, permite un perfecto paralelismo durante el perodo de irradiacin y una reduccin en el riesgo de infeccin por la menor manipulacin7. Posteriormente se realizan radiografas ortogonales de simulacin para comprobacin de la colocacin de los vectores y clculo informatizado de la dosis. La dosimetra se realiza segn el sistema de Paris, administrando una dosis de 60-65 Gy a la isodosis del 85 %.

Resultados: La mayor experiencia procede del Instituto GustaveRoussy6. Analizaron 109 pacientes con cncer de pene (Tis, 20 T~, 54 T 2,

20T3, iT4, 89 N0 y 20 N,

17)

tratados con radioterapia intersticial. La tasa

de supervivencia actuarial es 74 % a 5 aos y 52 % a 10 aos. La evaluacin de los linfticos regionales es esencial para establecer el pronstico: la tasa de supervivencia a 5 aos es 82 % en los pacientes con ganglios negativos, y decrece al 36 % si los ganglios son positivos. En el Servicio de Oncologa Radioterpica del Hospital Universitario

Radioterapia

523

Doce de Octubre, se han tratado 20 pacientes con cncer de pene con terapa conservadora (1 Tis, 19 T, N0 M0 clnico). La supervivencia actuarial li-

bre de enfermedad a 5 aos es del 83 %, equiparable a los tratados con amputacin. 5 es del 82 %, en la muestra es El %, control local en la serie del 95 si bien no tenemos T de Gerbaulet 2 ni T3. Las recurrencias locales tras radioterapia pueden ser rescatadas con ciruga.
Uno de nuestros 20 pacientes present fracaso ganglionar a los 6 meses

del tratamiento. Fue rescatado mediante linfadenectoma inguinal e irradiacin de cadenas inguinales e iliacas. Falleci a los 20 meses por metstasis
sistmicas.

Todos los pacientes presentan tras la curieterapia del pene, reacciones cutneas agudas tipo mucositis y edema, que desaparecen en las semanas siguientes. La mayor parte experimentan cambios cutneos crnicos, como telangiectasias y discroma. Entre las posibles complicaciones crnicas figuran la estenosis uretral (20 %), que se resuelve con dilatacin instrumental. Los tumores mayores de
4 cm que invaden los cuerpos cavernosos, podran ser tratados con curieterapia, pero a costa de ms complicaciones: estenosis prepucial en pacientes no previamente circuncidados, y necrosis favorecida por una mala higiene, que

revierte generalmente con cuidados mdicos. En cuanto a los resultados funcionales, se ha conseguido una preserva9 hallan cin de la funcin en el 88 % con de nuestros pacientes. Mazeron col. un porcentaje de control local conservacin del pene del 74y%. Se puede concluir, por tanto, que la radioterapia intersticial es el tratamiento de eleccin en el cncer de pene T, 2 N0 por un alto ndice de control local preservando la anatoma y funcin, mnimas secuelas si se realizan en los casos indicados con circuncisin previa y bajo coste econmico.
2.3.2. Curieterapia en el cdncer de vejiga

El concepto del tratamiento del cncer de vejiga con ciruga conservadora combinada con implantacin de fuentes radiactivas de radio, data de 1920, pero la tcnica ha sido popularizada por B. Van Der Werf Messing

desde 195115. Es un intento de preservar la funcin urinaria, este mtodo ha sido adoptado para pacientes seleccionados, en centros donde la cooperacin entre urlogos y onclogos radioterapeticos es estrecha.
Indicaciones: Se limitan a pacientes con tumores localizados, uni-

focales, menores de 5 cm en dimetro, superficiales o invasivos (T,,franT<2, 20; el grupo cooperativo T35) y de cualquier grado segn Mazeron cs2 slo indica la tcnica en tumores de alto grado si son superficiales (T 1).
La evaluacin pre-teraputica debe incluir, adems del examen fsico,

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una cistoscopia con biopsia y cuidadosa revisin de la mucosa vesical, urografa intravenosa o ecografia renal y CT<cib 19. La endoscopia dar la informacin sobre las caractersticas del tumor. Si revela otros focos tumorales en el resto de la vejiga, se desestimar. La tcnica es vlida para cualquier tipo

histolgico, grado y apariencia macroscpica, pero no para aquellos con extensin extravesical macroscpica.
Tcnica: El protocolo comienza con un curso corto de radioterapia externa, segn la tcnica descrita por Van Der ~ y seguida tambin por el estudio cooperativo francs21, se lleva a cabo con una unidad de

cobalto o fotones 25 MV, en un volumen vesical con mrgenes o plvico. La dosis media es 11 Gy con 5,5 Gy/fraccin. En Creteil se irradia la pelvis con fotones 25 MV en nica sesin de 8,5 Gy. Al da siguiente de completar la irradiacin se procede al acto quirrgico que comienza con una linfadenectoma ilaca externa unilater-al-(o bilateral si

el tumor es central) para examen histolgico. A continuacin, y en presencia

del onclogo radioterpico, se abre la vejiga lejos del tumor, inspeccionando el mismo, as como el resto de la vejiga y tomando biopsias de zonas sospechosas. Los urteres son cateterizados. Se realiza cistectoma parcial, resecando, 1 cm de tejido macroscpicamente normal, y se sutura la vejiga. Con una aguja curva de Reverdin se implantan tubos plsticos paralelos a cada lado de la sutura de la cistectoma parcial (generalmente son dos tubos plsticos, pero se implantarn los necesarios a fin de cubrir un volumen de 1-2 cm alrededor del tumor y todo el grosor de la pared vesical). Se dejan clips metlicos en el lecho tumoral e hilos radio opacos en los tubos, y
se retiran los catteres ureterales (a no ser que estn muy prximos a un tubo

de plstico). Se cierra el abdmen y se observarn los dos tubos a travs de la pared abdominal. La geometra queda definida por dos radiografas ortogonales y se hace un clculo dosimtrico computarizado, prescribiendo la dosis indicada a la isodosis de referencia del 85 %, segn las reglas del Sistema de Pars22. Alrededor del sptimo da desde la ciruga, el paciente pasar a las camas
de curieterapia y se reemplazarn las fuentes inactivas por hilos de iridio 192. El implante se retira tras haber recibido 45-50 Gy (si los mrgenes son

positivos Mazeron recomienda 60 Gy, y si haba ganglios con metstasis 30 Gy, seguido de otros 30 Gy a pelvis con telerapia). El periodo post-radioterapia viene marcado por una reaccin mucosa aguda durante 3 meses, pudiendo persistir una apariencia necrtica asintomtica.
El seguimiento es clnico y endoscpico a los 3, 6, 12 meses y despus anual.

Los cambios radioterpicos tardos se caracterizan por depigmentacin y

telangiectasias en la zona del implante21>21.

Resultados: Comprobaremos que la radioterapia intersticial reduce el

nmero de recurrencias tardas y mejora las tasas de supervivencia de la ciru-

ga conservadora (RTU o cistectoma parcial).

Radioterapia

525

El control local es mejor que el conseguido por ciruga sola: el porcentaje de recurrencias intravesicales es del 15-17 %, apareciendo el 85 % antes de 5
aos. Estas cifras no son comparables a las dadas con instilaciones vesicales,

que slo se refieren a T,. La aparicin de recurrencias se relaciona negativamente con pTsb (el control local para T1 y T2 es del 93 % para Mazeron), alto grado, multifocalidad o RTU previa. El 71,4 % de las recurrencias locales aparecen exclusivamente en vejiga, por lo que pueden ser rescatadas. 2t. Un supervivencia 10 % presentaactuarial metstasis a aos distancia y un recurrencias plvicas 15. La a5 es del 81 4 %%para T y 75 Equiparable a una supervivencia global a 5 aos del 77 % 1 para T % para T2 1, 63 % para
T2 y 47 % para T35.

El ndice de complicaciones crnicas se cifra del 6 al 17 %, y se incluyen hematuria, cistitis crnica, fstula, estenosis del cuello y necrosis; requieren 20 2t~
ciruga una mnima parte 2.3.3. Curieterapia en el cncer de prstata

La prostatectoma radical con preservacin de nervios pudendos y la radioterapia externa son tcnicas equivalentes en el tratamiento del cncer de prstata localizado: tienen iguales tasas de control y la misma probabilidad de producir impotencia (25 %). La curieterapia se ha desarrollado en un intento de disminuir los fracasos locales, morbilidad teraputica y porcentaje de impotencia sexual. Indicaciones: La radioterapia intersticial es de uso exclusivo para pacientes con cncer de prstata localizado comprobado histolgicamente: T 1-T2 Nn. Se debe realizar un estudio de extensin completo que incluya CT o RM para evaluacin ganglionar, pero tienen el inconveniente de no detectar las micrometstasis. Hay un trabajo que presenta normogramas con porcentajes de afectacin ganglionar e invasin de vesculas seminales, otros, ba23. De recienteentre publicacin es sndose en estadiaje clnico, Gleason y PSA una ecuacin matemtica deducida a partir de los citados normogramas, con el porcentaje de probabilidad de invasin de ganglios24. Esto, junto con la futurible aplicacin de PET, podra obviar la necesidad de lapartoma de estadiaje. Tcnicas: Actualmente, se utiliza la implantacin retropblica de yodo125 o el abordaje perineal para implante de iridio 192. En ambas tcnicas el paciente se coloca en posicin de litotoma y se realiza una laparotoma infraumbilical, obteniendo ganglios obturadores e ilacos para examen microscpico: si son negativos se sigue adelante con la braquiterapia. A continuacin en la tcnica de implantacin retropblica se expone la prstata, se mide y se marca con clips metlicos para simulacin. Se insertan vctores de
aluminio paralelos y equidistantes (cada 7-10 mm), evitando su penetracin en el recto, y se depositan las semillas de yodo-125 en los vectores25. Si se va a utilizar la tcnica de carga diferida con iridio-192, se hace un

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abordaje perineal de la prstata, con diseccin de su cara anterior y lateral.

Despus se insertan tubos de plsticos a travs del perin: se introducen dos

o tres pares de agujas, que se reemplazan por hilos de nylon, que a su vez son reemplazados por tubos de plstico, que se cargarn diferidamente con hilos
de iridio-1 92 (tras el clculo dosimtrico siguiendo las reglas del Sistema de Paris26).

Resultados: Usando yodo-125 la dosis en volumen blanco es de 140160 Gy con una supervivencia a 5 aos del 96 % para T, y 76 % para T 2. 2 dosis Con la tcnica de carga diferida de iridio-192 se recomienda una de 65-70 Gy a la isodosis del 85 %, con una supervivencia segn el mtodo de Kaplan-Meier del 100 % a 50 meses, tomando en conjunto T,b-T
25-T2b.

La curieterapia en el cncer de prstata localizado es un mtodo que consigue un buen control local y supervivencia, con mnimos efectos secundarios y menos de un 10 % de impotencia. 2.4.
Calidad teraputica

La experiencia de un siglo de especialidad con total dedicacin al cncer y el desarrollo tecnolgico adquirido durante este perodo, se traducen no slo en unas ms precisas y concretas indicaciones teraputicas, sino tambin en un creciente incremento de la calidad. A ello indudablemente ha contribuido el desarrollo industrial, la investigacin aplicada a este campo y finalmente el desarrollo econmico que permite la incorporacin de esta tecnologa. En el rea urolgica nuestra prctica se concentra principalmente en el cncer de prstata por ser el tumor que ha suscitado 27 ms28~ necesidad de tratamiento actnico por tanto de la y evolucin tecnolgica A finales de y los aos sesenta la dcada de los setenta se realiz la incorporacin del TAC en el diagnstico y teraputica oncolgica, determinando no slo el mejor conocimiento del tumor y reas de diseminacin sino tambin permitiendo la delimitacin de los volmenes de tratamiento lo que supuso una indudable mejora. Poco a poco con el desarrollo de la informtica fue incorporndose a los
planificadores, prime-ro el-clculo-de los tiempos de irradiacin, despus
la

dosimetra bidimensional y en la actualidad la tridimensional. Lo cual permite un conocimiento exacto de la distribucin de dosis espacial, la correccin por inhomogeneidad o la modificacin de la incidencia y/o nmero de haces que determinan la mejor distribucin y evitan sobrepasar dosis a nivel de rganos crticos seleccionados. Asimismo la informtica aplicada a las unidades de tratamiento permite la seleccin de los parmetros teraputicos reduciendo notablemente el fallo humano. Permite producir modificaciones del haz de irradiacin mediante cuas mviles o delimitar los volmenes adaptndose mediante los colimadores multihoja para confeccionar el campo irregular que sea necesario.

Radioterapia

527

Finalmente la incorporacin de los sistemas de imagen real a las unidades de tratamiento permite verificar la imagen obtenida del volumen blanco en simulacin con la de la unidad teraputica y efectuar las correcciones que
sean necesarias.

Con todas las mejoras anteriores la incertidumbre entre la dosis terica administrada y la dosis real se puede decir que se encuentra en niveles de gran exactitud.
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