Acta Otorrinolaringol Esp 2005; 56: 389-395

REVISIN

Tratamiento del estesioneuroblastoma. Revisin de la literatura

E. Gil-Carcedo1, L. M. Gil-Carcedo1, L. A. Vallejo1, J. M. de Campos2
Ctedra de Otorrinolaringologa. Departamento de Ciruga. Servicio de ORL y PCF. Hospital Universitario Ro Hortega. Universidad de Valladolid. SACYL. 2Servicio de Neurociruga. Hospital Universitario Ro Hortega. Universidad de Valladolid. SACYL.
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Resumen: Introduccin: El estesioneuroblastoma es un tumor maligno infrecuente originado en el epitelio olfatorio. No existe acuerdo sobre el mejor sistema de tratamiento. Son objetivos principales de este trabajo analizar qu caractersticas de esta neoplasia pueden influir en la eleccin de su tratamiento, cul es la estrategia teraputica ms utilizada y qu tasas de supervivencia se alcanzan. Material y Mtodos: Se realiza una revisin de las publicaciones aparecidas entre 1990 y 2004 tiles al fin de esta investigacin. Resultados y conclusiones: El dato con ms base de informacin estudia la tasa de supervivencia a 5 aos, que es de 51,2%; esta cifra se obtiene por la constatacin de 39 trabajos que incluyen 713 casos clnicos. Por el anlisis de 583 pacientes extrados de 34 publicaciones conocemos que la ciruga, sola o combinada, es el medio teraputico ms utilizado (78%) y que la estrategia ms habitual es la combinacin de ciruga y radioterapia (47% de los casos).
Palabras clave: Estesioneuroblastoma. Neuroblastoma olfatorio. Tratamiento.

INTRODUCCIN
El estesioneuroblastoma (ENB) es un tumor neuroectodrmico maligno con origen en el epitelio olfatorio; se localiza en el piso alto de las fosas nasales. Al describir por primera vez este tumor, Berger et al. en 19241 le denominaron inicialmente estesioneuroepitelioma; tiene distintas sinonimias, las ms usuales: neuroblastoma olfatorio y estesioneuroma olfatorio. Es una neoplasia infrecuente, afecta por igual a ambos sexos. El caso ms precoz de los descritos es el de un nio de dos aos2; lo habitual es que aparezca principalmente en dos picos de edad agrupados alrededor de los 20 aos y sobre los 50 aos, aunque la mayor incidencia se sita en la quinta dcada de la vida. Aunque en algunas publicaciones se expone que tiene tendencia al crecimiento lento2, la realidad es que puede mostrar una gran variabilidad de comportamiento3, desde el crecimiento ms indolente -pacientes que sobreviven con tumor ms de 20 aos-, hasta la mayor agresividad con supervivencias de unos pocos meses. Crece por invasin local, con destruccin progresiva de la lmina cribosa; con la evolucin la neoformacin va invadiendo fosas nasales, senos paranasales, base del crneo, rino-faringe, fosa craneal anterior y lbulos frontales. Eventualmente puede dar metstasis en los ganglios del cuello, en pulmn o hueso. Puede extenderse por el espacio leptomenngeo invadiendo otras zonas cerebrales. Al tratar de escoger la mejor posibilidad de tratamiento para un tumor maligno, nuestro criterio debe apoyarse en tres bases fundamentales: experiencias previas, etapas de difusin de la enfermedad (estadificacin) y grado histopatolgico. Las etapas evolutivas de difusin del ENB, segn el criterio de Kadish et al.4, se distribuyen en tres grupos: A) tumores limitados a la fosa nasal, B) tumores extendidos a los senos paranasales, C) extensin que sobrepasa los senos paranasales u ocasiona metstasis. Morita5 realiza una modificacin a la clasificacin de Kadish, deja igual los tipos A y B y propone los tipos: C, tumor extendido ms all del territorio naso-paranasal, incluyendo lmina cribosa, base de crneo, rbita o endocrneo, y D, tumor con metstasis cervical o a distancia. Dulgerov y Calcaterra3 consideran que

Esthesioneuroblastoma treatment
Abstract: Introduction: Esthesioneuroblastoma is an uncommon malignancy of the olfactory neuroepithelium. The best treatment has yet to be defined. The purpose of this study is to analyze the tumorss behaviour to choose the ideal treatment, the therapeutic strategy and the patterns of failure. Materials and Methods: We carry out a revision of the series published between 1994 to 2004. In these series, we found 39 papers with 713 patients. Discussion. Conclusions: In this review the 5-years survival rate is 51.2%. Through the analysis of 583 partients found in 34 publications, surgery (alone or combined) is the treatment most used (78%). The commonly management is surgical in combination with radiotherapy (47%).
Key words: Esthesioneuroblastoma. Olfactory neuroblastoma. Treatment.
Correspondencia: Elisa Gil-Carcedo Saudo C/ Teresa Gil 16, 3 47002 Valladolid E-mail: elisagilcarcedo@wanadoo.es Fecha de recepcin: 10-11-2004 Fecha de aceptacin: 28-6-2005

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esta clasificacin es demasiado elemental y proponen una consideracin basada en la clsica TNM donde: T1 es el tumor que afecta a las fosas nasales y/o senos paranasales (excluyendo esfenoides), T2 tumor que afecta fosas nasales y senos paranasales (incluyendo esfenoides) con infiltracin de la lmina cribosa, T3 tumor que se extiende a rbita o a fosa craneal anterior sin invasin de la duramadre, T4 invasin cerebral. Como es habitual, si no existen o existen metstasis cervicales ser N0-N1, si no se comprueban o si ocurren metstasis a distancia se incluye en M0-M1. Esta clasificacin es de fundamental importancia para la eleccin del tratamiento y para establecer un pronstico. Desde el punto de vista histopatolgico Hyams6 clasifica el ENB en cuatro grados, en los que se considera de menor a mayor: preservacin de la arquitectura tisular, ndice mittico, polimorfismo nuclear y grado de necrosis; y de mayor a menor: la existencia de matriz fibrilar y la formacin de rosetas. Recientemente, al vernos en la tesitura de plantear la estrategia para el tratamiento de un caso de ENB, al intentar concretar una actitud teraputica constatamos que, si bien en general existe consenso favorable en cuanto a la necesidad de tratamiento quirrgico, sin embargo no hay acuerdo sobre la tcnica quirrgica ms idnea y sobre la utilizacin de los medios complementarios a la ciruga7-10. El objetivo de este trabajo no es relatar nuestra actuacin en este caso; consiste principalmente en tratar de aclarar cul es la sistemtica de tratamiento que en nuestro criterio se debe emplear en la actualidad. Nuestra opinin la apoyamos en una trabajada revisin de lo publicado sobre el manejo de esta neoplasia. La rareza de presentacin de este tumor da lugar a que la ayuda principal en la toma de decisiones teraputicas venga de la consideracin de los resultados obtenidos por los autores que han publicado sus casos. Hasta 1966 eran aproximadamente 100 los casos que aparecan en la literatura11, en una revisin de 1997 se recensaron ms de 1.000 pacientes 12 y en la actualidad el censo puede estimarse en unos 1.500 casos publicados.

rencias que se emplearon exclusivamente para el desarrollo de la introduccin o en la discusin y que se relacionan al final de sta. Al comprobar que difcilmente las distintas publicaciones hacan siempre referencia a los mismos parmetros, nos vimos obligados a estudiar con diferente base numrica los distintos datos. Por ello, en la revisin realizada, el nmero de trabajos consultados y la cantidad de casos incluidos vara segn el asunto que se est investigando; el dato que utiliz mayor base emple 39 publicaciones que incluyen 713 casos clnicos, que fueron los utilizados para establecer la tasa de supervivencia a los 5 aos. Consideramos que el mejor tratamiento es el quirrgico y la tcnica de eleccin el abordaje craneo-facial combinado (Fig. 1). La cuestin origen de este trabajo se plante por las dudas que pueden surgir en el manejo de un ENB a la hora de aconsejar o no un tratamiento complementario a la ciruga con quimioterapia y/o radioterapia. El Comit de Tumores de nuestro Hospital no se ha definido cuando le hemos consultado en un caso concreto; tampoco extraemos opiniones decisorias de las consultas personales con onclogos y radioterapeutas. Despus de la revisin bibliogrfica y de la consideracin de la literatura que exponemos tomamos la decisin de, en nuestros pacientes afectos de ENB, no realizar tratamiento quimioterpico ni antes ni despus de la ciruga y s administrar radioterapia. La radioterapia se realiza en nuestro medio por irradiacin con un acelerador lineal utilizando un haz de fotones de 6 MV, incluyendo lecho quirrgico y el resto de senos paranasales a travs de tres campos, antero-posterior, lateral derecho y lateral izquierdo, tcnica isocntrica, campos conformados a medida con sistema de multilminas acoplado al acelerador lineal, fraccionamiento diario de 180 cGy hasta una dosis total de 4.500 cGy. Se completa el tratamiento aplicando radiacin especficamente sobre el lecho quirrgico, con los mismos campos e idntico fraccionamiento, hasta completar 5.200 cGy. Generalmente la tolerancia a esta tcnica de radioterapia es excelente, apareciendo solo alguna ocasional conjuntivitis.

MATERIAL Y MTODOS
Realizamos una revisin de los datos aparecidos en la literatura, incluyendo nicamente el estudio de los tratamientos y de los aspectos relacionados con l, expuestos en los trabajos tiles para el logro de nuestro propsito, que es ayudar a la toma de decisiones teraputicas en los pacientes con ENB. nicamente consideramos el tratamiento inicial en cada caso, sin hacer referencia a las modalidades de terapia subsiguientes motivadas por la aparicin de recidiva o metstasis. Utilizamos MEDLINE rastreando desde 1990 hasta 2004, con las palabras clave: esthesioneuroblastoma, olfactory neuroblastoma, treatment; incluimos en las posibilidades de bsqueda las publicaciones en espaol, ingls, alemn, francs e italiano. Los trabajos utilizados para nuestro estudio son los que figuran en la bibliografa, excepto algunas refe-

RESULTADOS
Las modalidades de tratamiento utilizadas por los distintos autores en todos los trabajos consultados son algunas o la totalidad de las siguientes: solo ciruga; ciruga y radioterapia; solo radioterapia; combinacin de ciruga, radioterapia y quimioterapia; radioterapia y quimioterapia; ciruga y quimioterapia; solo quimioterapia. Considerando los 583 paciente referenciados en los 34 trabajos estudiados por nosotros3,13-45, las estrategias teraputicas antedichas se han empleado en las siguientes proporciones: solo ciruga, 18%; ciruga y radioterapia, 47%; solo radioterapia, 13%; combinacin de ciruga, radioterapia y quimioterapia, 13%; radioterapia y quimioterapia, 6%; ciruga y quimioterapia, 0%; solo quimioterapia, 3%. Es pues claro que la estrategia de tratamiento ms utilizada en esta amplia base de datos es ciruga ms radioterapia (Tabla 1).

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Figura 1. Abordaje crneo-facial combinado: Abordaje transfacial. Abordaje transcraneal.

En estos 583 pacientes la ciruga, como tratamiento nico o combinada con otros medios, es efectuada en un 78% de los casos. Las tcnicas quirrgicas utilizadas en un trabajo46 en el que se empleaba ciruga en 22 de los 26 casos publicados eran: 5 abordajes endonasales, 2 trasfaciales, 9 bifrontales y 6 combinados transfacial-bifrontal. Sin tener en cuenta el tipo de tratamiento realizado, la tasa de supervivencia a 5 aos para el ENB es de 51,2%; para la consecucin de esta cifra hemos considerado un total de 40 publicaciones que exponan claramente este dato3,13,1535,37,39-54 y que reunan un total de 713 pacientes. Como cifras mximas de supervivencia a 5 aos figuran 81%44 y 86%22 y las mnimas de supervivencia a los 5 aos citadas son de 21%49 o de 0%21. La supervivencia a 10 aos la hemos encontrado en 10 publicaciones3,22,25,32,36,37,41,43,44,48; la media de supervivencia a los 10 aos en estas series es de 46,4%. Levine et al47 computan la supervivencia libre de enfermedad a los 8 aos, con un

Tabla 1: Estrategias teraputicas empleadas. (Q=Ciruga; RT=Radioterapia; QT=Quimioterapia.)

QT Q+QT RT+QT Q+RT+QT RT Q+RT Q 0 10 20 30 40 50 Estrategias teraputicas

N = 583. Publicaciones = 343,13-45

resultado de 80,4% de pacientes sin recurrencia en una serie de 35 casos. Dulguerov et al53, sobre 390 casos de ENB extrados de 26 publicaciones, dan la tasa de supervivencia en relacin con la estrategia teraputica utilizada. Resulta una supervivencia de: solo ciruga, 48%; ciruga y radioterapia, 65%; solo radioterapia, 37%; combinacin de ciruga, radioterapia y quimioterapia, 47%; radioterapia y quimioterapia, 51%; ciruga y quimioterapia, 0%; solo quimioterapia, 40%. Intentar un estudio estadstico de la tasa de supervivencia en relacin con la difusin del ENB segn el criterio de Kadish et al4 o el de Morita5, con la clasificacin basada en TNM de Dulgerov y Calcaterra3, con el tipo de tratamiento empleado, con la positividad o negatividad de los mrgenes de la pieza de reseccin, con los grados histopatolgicos de Hyams6 y con la edad del paciente, ha sido un trabajo interesante pero en nuestras manos infructuoso, pues no hemos logrado unos clculos tiles, por los motivos que expondremos ms adelante en el apartado de discusin. Un impedimento fundamental para contrastar estrategia teraputica y supervivencia es la distinta situacin clnico-patolgica de los pacientes en el momento de comenzar el tratamiento y la dificultad para comparar esta situacin pretratamiento revisando las distintas publicaciones. Al respecto, en relacin con la extensin del ENB, 3 estudios39,40,46 utilizan la modificacin de Morita5, en ellos de 56 pacientes hay: 2 del tipo A, 22 del B, 25 del C y 7 del D (Tabla 2). Hemos comprobado que la clasificacin de Kadish4 se utiliza con el mismo fin en 28 trabajos3,15,18-22,24-38,42, 44,46,48,51,54 con un total de 445 pacientes; el resultado es que el estudio de la difusin del ENB previa al tratamiento segn la propuesta de Kadish4 daba las siguientes proporciones: tipo A, 10,6%; tipo B, 32,4%; tipo C 56,9% (Figura 2).

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35 30 25 20 15
Tipo A Tipo B Tipo C
Tipo A Tipo B Tipo C Tipo D

10 5 0 T
Publicaciones =6

T1 T2 T3 T4

Clasificacin de Kadish 4 . N = 445, Publicaciones = 28.

Clasificacin de Morita et al 5.
N = 56, Publicaciones = 3.

Figura 2. Extensin del ENB.

N+
Publicaciones =8

Figura 4. TNM de los ENB segn el criterio de Dulguerov y Calcaterra3.

Hemos recogido lo referente al grado histopatolgico de los ENB en 8 trabajos que utilizaban la clasificacin de Hyams8,24,25,32,36,37,46,51. Los tumores eran de: grado I, 18%; grado II, 36,5%; grado III, 28%; grado IV, 17,5% (Figura 3). Se clasificaron los ENB segn el TNM de Dulguerov y Calcaterra3 en 6 artculos3,13-15,41,49; de ellos se extrae que existan un 19% de T1, 31% de T2, 35% de T3 y 15 de T4 (Tabla 4). La adenopatas cervicales en el momento de programar el tratamiento, analizando 8 trabajos3,16,23,24,27,31,37,51 se dan en el 5% de los casos, con mximos en el 6% encontrado en los 35 casos expuestos por Levine et al.47 y en el 7% en los 40 casos del estudio demogrfico de Dinamarca (1978-2000)51 (Figura 4).

DISCUSIN
Aunque algunas publicaciones recientes siguen denominando neuroblastoma olfatorio al tumor motivo de este trabajo, en los ltimos catorce aos la mayora de los autores utilizan el trmino estesioneuroblastoma (ENB) para designarlo. Es el que nosotros creemos ms adecuado y, como podemos comprobar por el ttulo de las publicaciones referenciadas en nuestra bibliografa, el ms comnmente empleado.

Grado I Grado II Grado III Grado IV

Figura 3. Grado histopatolgico de los ENB (clasificacin de Hyams6).

De la amplia recensin bibliogrfica que acoge criterios etiolgicos, histopatolgicos y teraputicos de los casos aparecidos entre 1990 y 2004 utilizamos nicamente los trabajos que pueden dar luz a la decisin en el momento de elegir una modalidad de tratamiento; descartamos las publicaciones que tratan del ENB de manera general o sin datos estadsticos precisos sobre el manejo de la enfermedad. La dificultad para establecer la mejor estrategia teraputica en los ENB estriba principalmente en el escaso nmero de pacientes tratados en un solo hospital; en los mejores centros, cuando se recogen ms de 20 casos, estos ocurren en lapsos de 20 a 30 aos con la subsiguiente difcil homogeneidad de los criterios. La ciruga es ampliamente el medio teraputico ms utilizado (78%) si se considera su uso exclusivo o con todo tipo de combinaciones; sin embargo es poco empleada como medio nico. La combinacin ms utilizada y la estrategia teraputica con que se obtienen mejores tasas de curacin es ciruga ms radioterapia (47%). A la hora de escoger el tipo de tcnica quirrgica para la exresis de un ENB tiene gran inters considerar en qu estructura se origina el tumor. Adelantbamos que el ENB es un tumor neuroectodrmico maligno con origen en el epitelio olfatorio; pero existe controversia al respecto, hay opiniones que apoyan su origen en: rgano de Jacobson, ganglio esfenopalatino, restos de la placoda olfatoria, ganglio de Loci, ganglios autnomos de la mucosa nasal. Sin embargo, parece claro que la procedencia es el epitelio olfatorio; se sabe que este epitelio posee cuatro tipos de clulas: neurosensoriales, sustentaculares, microvillares y basales; estas ltimas hacen de clulas madre vlidas para la sustitucin de los elementos neurosensoriales que se desgastan y desaparecen55-60. Las clulas neurosensoriales "nuevas" o inmaduras expresan GAP43 (una 24 kDA proteinaquinasa C asociada a membrana relacionada con la reorganizacin de polifosfoinosidos), mientras que las maduras expresan marcadores de protena olfatoria y NCAM (pero no GAP43). Estudios genticos parecen indicar que los ENB se originan en las clulas basales en el momento evolutivo en que comien-

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TRATAMIENTO DEL ESTESIONEUROBLASTOMA

zan a transformarse en clulas neurosensoriales inmaduras53. Al situarse la mucosa olfatoria en el humano es un espacio tan restringido resulta prcticamente inevitable que el ENB afecte a la lmina cribosa, o que al menos quede situado inmediatamente a ella; esto hace necesario que esta lmina deba incluirse en la pieza de reseccin si queremos realizar una exresis completa con amplios mrgenes de seguridad61. Parece difcil este logro si utilizamos tcnicas solo endonasales o exclusivamente transfaciales; creemos que el abordaje combinado crneo-facial, en cualquiera de sus modalidades, es la intervencin idnea para la reseccin del ENB (Fig. 1), aunque en algn caso pueda resecarse el tumor realizando craneotoma bifrontal exclusivamente o apoyada por abordajes transnasales endoscpicos62,63. No nos ha sido posible interrelacionar todos los diferentes aspectos de los distintos casos de ENB estudiados (difusin del tumor segn el criterio de Kadish et al.4 o el de Morita5, clasificacin basada en TNM de Dulgerov y Calcaterra3, grados histopatolgicos de Hyams6, tipo de tratamiento empleado, positividad o negatividad de los mrgenes de la pieza de reseccin, edad del paciente) con el tipo de tratamiento y sus resultados, debido principalmente a la diferente interpretacin que de los elementos citados ocurre en las distintas publicaciones. A este respecto Constantinidis et al.46 realizan un esfuerzo tratando de organizar sus 26 casos segn: la edad del enfermo; la estadificacin de Kadish4 y Morita5; el grado segn Hyams6; el tratamiento empleado definiendo incluso si la ciruga (cuando se llev a cabo) fue transnasal, transfacial, bifrontal o por abordaje combinado; las recidivas ocurridas con su tratamiento; la supervivencia en meses y la situacin final; sus datos son insuficientes para extraer conclusiones prcticas. Dulgerov et al.53 en su ilustrativo trabajo se arriesgan nicamente a relacionar el tipo de tratamiento y la supervivencia, obviando en la comparacin incluir el resto de los fundamentales parmetros a considerar. No hemos analizado las recidivas ni las metstasis a distancia. El ENB, en principio, es una enfermedad local en el momento de su diagnstico; no es esencialmente loco-regional pues existen metstasis cervicales en un escaso nmero de pacientes y las metstasis a distancia al comienzo de la enfermedad son an menos frecuentes. Por ello la necesidad de vaciamientos cervicales o de tratamiento por quimio-radioterapia de las metstasis surge, generalmente, con la evolucin de la enfermedad64,65. No obstante, en tumores nuevos de alto grado y en estadio avanzado (estadio C con metstasis locoregionales o a distancia) puede utilizarse poliquimioterapia de induccin asociada a tratamiento complementario con la tcnica quirrgica precisa y/o radioterapia, o bien poliquimioterapia y radioterapia previas a ciruga por abordaje craneo-facial66,67. El nmero de citas, aparentemente excesivo, es obligado en una revisin de la literatura; slo las referencias1,2,46,11,55-65 se emplearon para el desarrollo de la introduccin o en el transcurso de la discusin. Las revisiones de medios teraputicos en general y sta en particular por la relativa escasez de casos y la amplia

variedad de los datos en cada paciente, por la dispersin en el tiempo de los enfermos considerados y por la falta de homogeneidad de los parmetros estudiados, pueden ser fcilmente criticados, y en general es cierto que la fiabilidad "matemtica" no suele ser completamente estricta. Pero los estudios por revisin de lo publicado, cuando existen escasos conocimientos prcticos personales individualizados sobre el tema a tratar, son el mejor sistema para aunar la experiencia del autor con los criterios de los dems grupos; indudablemente con este tipo de trabajos se aclaran cuestiones aparentemente obvias una vez conocidas, pero que a priori despertaban importantes dudas.

CONCLUSIONES
1. El ENB es un tumor poco frecuente; las series cuantitativamente importantes se obtienen en amplios lapsos de tiempo. 2. La supervivencia a 5 aos obtenida en nuestra revisin de casos es de 51,2% 3. La sistemtica de tratamiento ms utilizada y que obtiene mejores tasas de supervivencia es el empleo de ciruga ms radioterapia. 4. La exresis del tumor debe efectuarse logrando un amplio margen de seguridad. 5. La tcnica quirrgica indicada es el abordaje combinado crneo-facial. En tumores pequeos tipo A pueden utilizarse abordajes craneales asociados a accesos transnasales menores. 6. En tumores de alto grado y en estadio avanzado (estadio C con metstasis locoregionales o a distancia) puede utilizarse poliquimioterapia de induccin asociada a tratamiento complementario de ciruga y/o radioterapia, o bien poliquimioterapia seguida de radioterapia previa a ciruga por abordaje crneo-facial.

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