Mise au point thrapeutique

Insuffisances cardiaque et rnale, une association morbide

Dr Atul Pathak, Pr Michel Galinier Linsuffisance cardiaque est frquemment associe une insuffisance rnale, facteur de mauvais pronostic cardiovasculaire. Le bnfice de diffrentes classes pharmacologiques dans la prise en charge de linsuffisance cardiaque a t dmontr dans de nombreux essais, ce qui nest pas le cas pour les malades insuffisants rnaux, sous-reprsents dans les essais. Les donnes disponibles aujourdhui suggrent de combattre ce nihilisme thrapeutique afin damliorer le pronostic de ces patients.

insuffisance cardiaque constitue toujours un enjeu majeur de sant publique. Cette affection reprsente la maladie cardiovasculaire la plus frquemment diagnostique aux EtatsUnis, on estime sa prvalence plus de 2 % des adultes amricains de plus de 45 ans et son incidence annuelle est de 10/1000 dans la population des plus de 65 ans. Les avances diagnostiques, pronostiques et thrapeutiques des 10 dernires annes ont certes ralenti lvolution mais certaines populations de malades insuffisants cardiaques ont toujours un pronostic rserv. Linsuffisance rnale (IR) retient lattention des praticiens dans le cadre de linsuffisance cardiaque seulement depuis quelques temps. Cette entit est soit sous estime voire exclue dans la population des essais cliniques 1 or elle reprsente une entit non ngligeable des patients dans la vraie vie. De plus, les patients qui ont une insuffisance rnale sont souvent plus gs et moins bien traits, lIR constituant souvent mais tort une contre-indication lintroduction des mdicaments qui diminuent la mortalit au cours de linsuffisance cardiaque (bta-bloquants (BB), IEC). Ceci reste un problme vident mais loccasion aussi de rappeler que le simple contrle de la clairance de la cratinine ne suffit pas et quil est en gnral trompeur surtout chez les sujets insuffisants cardiaques cachectiques ou obses. La ncessit davoir dans le dossier une clairance de la cratinine calcule (par la formule de Cockcroft ou le MDRD* 19) par le labora-

toire au moins une fois par an, comme lhmoglobine glycosyle est indispensable. On parle dinsuffisance rnale modre, svre ou terminale pour les clairances infrieures respectivement de 60, 30 ou 15 ml/min.

Insuffisance rnale, facteur de mauvais pronostic

G LIC et lIR sont frquemment associs, ainsi on estime quun malade IC sur deux prsente une insuffisance rnale et que cette dernire constitue un facteur de mauvais pronostic majeur de morbi-mortalit cardiovasculaire qui est indpendant de la fraction djection. De mme la prsence dune insuffisance rnale multiplie par 15 la probabilit de voire apparatre une insuffisance cardiaque.

McAlister a tudi le devenir de 754 patients insuffisants cardiaques, suivis pendant plus de trois ans 2. Il retrouve une prvalence de linsuffisance rnale largement suprieure celle des essais cliniques puisque plus dun insuffisant cardiaque sur deux prsente une insuffisance rnale. Ces donnes confirment combien la population des essais cliniques est slectionne et diffrente de celle de la vraie vie. Aprs ajustement pour tous les facteurs pronostiques classiques, la survie des patients restait directement corrle la fonction rnale. Ainsi, quelque soit le niveau de la fraction djection (normale ou abaisse), la diminution de la clairance de la cratinine saccompagne dune augmentation de la mortalit. On estime que pour chaque baisse de la clairance de cratinine d1 ml/min, la mortalit augmente de 1 % (Fig. 1). Dautres ont montr que lincidence de linsuffisance cardiaque augmente au prorata de laggravation de la fonction rnale. Cette tude

Dbit cardiaque

Insuffisance rnale

Rtention hydrosode

Insuffisance cardiaque

+
Activation SRAA

Dbit de perfusion rnale

Sources :
- Atul Pathak : Matre de confrence des Universits, Praticien hospitalier, affili au Service de Pharmacologie et la Fdration des Services de Cardiologie du Ple Cardiovasculaire et Mtabolique du CHU de Toulouse. - Michel Galinier : Professeur des Universits, Praticien hospitalier, affili la Fdration des Services de Cardiologie du Ple Cardiovasculaire et Mtabolique du CHU de Toulouse.

Vasoconstriction Effet trophique

Dbit de perfusion
glomrulaire

Les mcanismes physiopathologiques lorigine dune insuffisance cardiaque et dune insuffisance rnale sont intimement lis. Cest un cercle vicieux dans lequel interviennent des mcanismes physiques et hormonaux (SRAA).

2007 A.I.M. 123

15

Taux de survie cumul

1

0,8

> 90 ml/min 60 89 ml/min 30 59 ml/min < 30 ml/min

0,6

0,4

0,2

0 0 1000 2000 3000 4000 5000

Priode de suivi (jours) Figure 1. Dans ltude de McAlister2, plus la fonction rnale est altre, plus la mortalit augmente.

de cohorte montre que linsuffisance rnale est un facteur pronostic majeur qui concerne tant linsuffisance cardiaque FE basse qua FE conserve (voir AIM N 119 p 37-40). Enfin, ce travail souligne que malgr une prise en charge factuelle de linsuffisance cardiaque (avec des BB, des IEC) linsuffisance rnale aggrave le pronostic des patients. Cependant, cette tude confirme aussi que les BB et les IEC diminuent la mortalit cardiovasculaire quelque soit le niveau de la clairance de la cratinine. En ce sens les rsultats de ltude McAlister corroborent les donnes des analyses en sous groupes des essais HOPE et CIBIS II qui confirment respectivement que lutilisation du ramipril et du bisoprolol sont aussi efficaces chez les sujets avec ou sans dysfonction rnale 3, 4. Une mta-analyse plus rcente 5 confirme ces donnes. Elle recense 16 tudes qui concernent plus de 80 000 patients et confirment la forte prvalence de linsuffisance rnale (plus de 60 %) au cours de lIC et son caractre pjoratif en terme daugmentation de la mortalit au prorata de la baisse de la fonction rnale (Fig. 2).

de la svrit de linsuffisance cardiaque mais un vritable acteur.

G Linsuffisance rnale promeut linsuffisance cardiaque en favorisant la rtention hydro sode et en aggravant la dysfonction endothliale. G De son ct linsuffisance cardiaque favorise linsuffisance rnale par de nombreux mcanismes; ainsi la diminution du dbit cardiaque se rpercute sur le dbit de filtration glomrulaire occasionnant la survenue dune insuffisance rnale fonctionnelle. Lhypovolmie est alors relative mais elle peut galement tre absolue en cas de dshydratation ou dutilisation abusive de diurtiques. Lhypo dbit rnal comme dans linsuffisance cardiaque favorise lactivation des systmes neurohormonaux dont laxe rnine angiotensine aldostrone ou le systme sympathique. Ces systmes vasoconstricteurs aggravent le dbit de perfusion rnale et favorisent la progression de linsuffisance rnale mais exercent galement des effets trophiques directs qui majorent les nphropathies. On notera galement dans la pathognie labsence daugmentation des taux circulants de peptides vasodilatateurs natriurtiques comme ladrnomedulline ou la famille des peptides natriurtiques (ANP, BNP).

G La prise en charge distinguera linsuffisance rnale chronique qui accompagne linsuffisance cardiaque stable de linsuffisance rnale qui complique une pousse congestive et qui est du domaine en gnral des structures spcialises puisquelle ncessite souvent lpuration extra rnale ou le support inotrope (cest--dire lutilisation de dobutamine, mdicament activit inotrope positive). Nous nous focaliserons donc sur le premier cadre. Dune manire gnrale tous les mdicaments qui sont efficaces chez linsuffisant cardiaque le sont encore plus chez le sujet insuffisant cardiaque-insuffisant rnal dont le risque de morbimortalit cardiovasculaire est potentialis par lassociation morbide. Ainsi les tudes de cohorte, les mta-analyses et les analyses en sous groupe confirment toute la ncessit de traiter de la mme manire tous les patients insuffisants cardiaques. Mais le bnfice attendu est contrebalanc par le faible niveau de preuve dans ces populations et le risque deffets indsirables des mdicaments en prsence dune insuffisance rnale.

Les IEC, pierre angulaire de linsuffisance cardiaque

G Les IEC constituent la pierre angulaire du traitement de linsuffisance cardiaque, et leur bnfices sont dsormais bien tablis. Le bnfice des IEC chez les IC avec IR repose sur peu de preuves car dans la plupart des essais la filtration glomrulaire ne faisait pas partie des critres mesurs, les patients qui avaient une insuffisance rnale taient exclus des essais et aucune analyse en sous groupe navait t spcifie pour les patients dont le niveau de cratinine plasmatique serait suprieur la normale. Cest lessai CONSENSUS qui comporte le plus de patients avec une IR dfinie par une cratininmie > 175 mol/L, dont le critre dexclusion tait une cratininmie > 300 mol/L. Il nen demeure pas moins que seul 26 des 253 participants avaient une cratininmie > 175mol/L. Les patients du groupe nalapril avaient un taux de mortalit diminu de 31 % un an et ce bnfice se retrouvait quelque soit le niveau de dpart de la cratininmie 6, 7. Cet essai apporte une preuve suffisante de lintrt des IEC en cas dinsuffisance rnale modre au cours de linsuffisance cardiaque, mais labsence de patients avec une IR plus svre ne permet pas dvaluer vritablement le risque des IEC vis--vis de la clairance rnale. Lanalyse des essais avec les IEC montre que lon observe dans 30 % des cas une augmentation de la cratininmie dans le bras IEC, que cette augmentation est plus frquente lorsque lIC est svre. Cette lvation est indpendante du niveau de la cratininmie linclusion. Cependant le nombre de patients chez lesquels il faut arrter les IEC reste trs faible, la cratinine se normalise dans la plupart des cas et ce mme sans adaptation des posologies 8. Pour pallier cette complication attendue

IR au cours de lIC, une origine multifactorielle

Latteinte rnale au cours de linsuffisance cardiaque est multifactorielle. Cependant, ltiologie la plus communment admise de cette association morbide reste le cumul des facteurs de risque cardiovasculaire ; ces facteurs de risque reprsentent la premire cause dinsuffisance cardiaque (linsuffisance cardiaque ischmique) mais galement la premire cause de nphropathie (par nphroangiosclrose). Ainsi lIR est associe avec un grand nombre de modifications vasculaires qui contribuent laggravation de la fonction cardiaque: anomalies de la coagulation, prsence de calcifications vasculaires, dysfonction endothliale, insulino-rsistance, tat subinflammatoire, hyperactivit du systme sympathique et du systme rnine angiotensine aldostrone Un certain nombre dtudes montrent une amlioration significative de la fraction djection aprs transplantation rnale chez des sujets qui ont une pathologie rnale chronique. Ces observations suggrent que latteinte rnale nest pas seulement un tmoin

Quelle prise en charge pour cette association morbide ?

A ce jour aucune recommandation des Socits savantes na individualis ce problme, aucun essai ne sest spcifiquement intress ce sous groupe de patients insuffisants cardiaques avec insuffisance rnale, (ou cette population lorsquelle est incluse reste sous reprsente). La prise en charge reste base sur lextrapolation des donnes des essais cliniques cette population.
G Linsuffisance rnale est un facteur qui limite lutilisation des mdicaments qui ont fait la preuve de leur efficacit dans la prise en charge delinsuffisance cardiaque (IEC, antagonistes de langiotensine 2 (ARA2), BB ou antagoniste des rcepteurs de laldostrone) et elle entrane une diminution de la rponse aux diurtiques augmentant ainsi le risque de futures dcompensations.

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on retiendra une initiation des IEC chez des patients normovolmiques, faible posologie avec une titration lente sous surveillance de la fonction rnale et de la kalimie en vitant la coprescription des AINS, lhyperkalimie et la dtrioration de la fonction rnale tant les deux facteurs limitants. Laugmentation de la cratinine de manire trs importante sans retour la normale devra faire voquer lexistence dune stnose des artres rnales.

(par exemple en cas dintolrance) mais les patients qui prsentent une hyperkalimie ou une insuffisance rnale sous IEC risquent de prsenter nouveau cet effet indsirable sous ARA2 12.
G Les derniers essais avec les ARA2 ont apport du nouveau. Lanalyse de VALIANT qui sintresse la dysfonction ventriculaire gauche aprs infarctus du myocarde conforte la valeur pronostique du dbit de filtration glomrulaire au cours de linsuffisance cardiaque dans une vaste population traite soit par captopril ou valsartan seuls soit par lassociation 13. Dans le programme CHARM, la valeur pronostique indpendante da la fonction rnale est encore confirme et ce pour la mortalit totale et cardiovasculaire mais aussi pour les hospitalisations. Dans ce programme qui value dans le cadre de trois essais lintrt du candsartan dans linsuffisance cardiaque systolique (en plus du traitement de fond ou en alternative aux IEC) et dans linsuffisance cardiaque diastolique, le bnfice du candsartan sur le critre combin de morbi mortalit cardiovasculaire se maintient quelque soit le dbit de filtration glomrulaire 14.

Eviter les AINS ou laspirine

G Les AINS en sopposant la production de prostacyclines aggravent le pronostic des patients IC car ils sopposent aux effets des IEC. A ce titre les inhibiteurs de la COX prsentent probablement le mme risque. Lintraction aspirine IEC est sujette polmique, certaines tudes dmontrent linnocuit de cette association alors quune mtaanalyse prouve le contraire. Sur le plan pharmacodynamique, laspirine inhibe tout autant la production de la prostacycline. Une tude rcente montre que par rapport au clopidogrel qui nagit pas sur la production de prostacycline, laspirine entrane une plus grande augmentation du BNP 9 (Brain Natriuretic Peptide). La mise en pratique de cette observation, c'est--dire le changement de laspirine par le clopidogrel saccompagne dune moindre augmentation de la cratininmie 10, mais cette stratgie na jamais t valide dans une tude mthodologiquement correcte.

Les bta-bloquants, une classe essentielle dans lIC

Les essais cliniques avec le carvdilol, le mtoprolol, le bisoprolol et rcemment le nbivolol font de cette classe, comme pour les IEC, un lment essentiel dans la prise en charge de linsuffisance cardiaque. Les critres dexclusions relatives la fonction rnale sont variables dans les diffrents essais valuant ces BB mais aucun navait pr-spcifi une analyse en sous groupe relative la population des patients IC avec IR. Seule une petite tude observationnelle sintressant des patients avec une
Etude Anne N HR

dysfonction ventriculaire gauche dans les suites dun IDM montre que le niveau de la cratininmie plasmatique (< ou > 175 mol/L) ninfluence pas le bnfice du traitement par BB. Il peuvent avoir un effet nephroprotecteur dans linsuffisance cardiaque. Dans lessai COMET, les patients dans le bras carvdilol avaient moins de dtrioration de la fonction rnale que ceux du bras mtoprolol 15. De plus dans une petite tude ralise avec le carvdilol on met en vidence une amlioration du dbit de filtration glomrulaire et du flux sanguin avec ce BB 16. Cette diffrence pourrait en partie s'expliquer par les effets alpha et bta bloquant du carvdilol par rapport au mtoprolol seulement bta-bloquant. Il ny a pas de bases pharmacodynamiques pour penser que les BB vont affecter la fonction rnale au cours de lIC. Les effets indsirables rnaux sont insignifiants dans les essais avec les BB. On peut imaginer qu linitiation du traitement le dbit cardiaque, et donc rnal, va diminuer mais la rcupration de la fraction djection secondairement saccompagnera dune amlioration de la fonction rnale, parfois mme un niveau suprieur celui au dbut du traitement. Afin de limiter la seule possibilit daggravation de la fonction rnale il suffira comme avec les IEC de dbuter de faible posologie, daugmenter progressivement et plus lentement quen labsence de dysfonction rnale. Tout au plus peut-on privilgier lutilisation du mtoprolol et du carvdilol tous les deux mtaboliss par le foie.

Les bnfices des sartans sur la fonction rnale

G Lessai ELITE 1, a le premier valu la scurit demploi du losartan comparativement aux IEC lors de son utilisation chez des sujets insuffisants cardiaques. Le critre de jugement principal tait la fonction rnale et secondairement la survie. Cet essai montre labsence deffets dltres du losartan sur la fonction rnale et met en vidence un bnfice sur la mortalit qui ne sera pas confirm dans lessai ELITE 2 dont lobjectif principal tait la mortalit 11. Cependant le pourcentage de patients qui prsentaient une augmentation de la cratininmie dans les deux bras tait identique. G Dans lessai VALHEFT, on met en vidence que

Lutilisation de la spironolactone implique un suivi troit de la fonction rnale

La publication de lessai RALES a tabli lintrt de cette classe de diurtique dans la prise
Intervalle de confiance Protective Sur-risque

Risque de mortalit pour 1 mg/dL CR Mc Alister Mc Clellan Smith Total Mortalit prcoce (<1 an de suivi) Mc Clellan Hillege Akhter Total 2002 2000 2004 665 1906 481 1,43 2,1 2,72 1,84 1,17 1,76 1,76 1,62 1,75 2,5 4,21 2,09
0,5 1 0,2 Risque relatif 2 5

2004 2002 2005

754 665 53640

1,20 1,24 1,34 1,33

1,10 0,92 1,32 1,31

1,30 1,68 1,37 1,36

le valsartan en plus des IEC diminue la morbidit cardiovasculaire lorsquil est rajout au traitement de fond comprenant IEC et BB sans effet sur la mortalit. Lanalyse des patients sans IEC montre que la monothrapie par valsartan, diminue dans ce groupe de patients la mortalit. A lissue de cet essai, le valsartan apparat comme une bonne alternative aux IEC
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Figure 2. La mta-analyse de Smith GL5 confirme la forte prvalence de linsuffisance rnale et son caractre pjoratif en terme daugmentation de la mortalit au prorata de laltration de la fonction rnale.

17

Figure 3. Ltude RALES17 parue dans le New England journal of Medicine en 2002 montre bien laugmentation de lincidence des hyperkalimies secondaires lutilisation de la spironolactone.

Taux dadmission pour hyperkalimies (pour 1000 patients)

14 12 10 8 6 4 2

Intgration des rsultats de RALES

en charge de linsuffisance cardiaque svre avec un bnfice sur la morbi-mortalit cardiovasculaire trs significatif. Cet essai a exclu les patients avec une cratininmie suprieure 221 mol/L mais le bnfice de la spironolactone sest maintenu chez les patients qui taient au dessus et au dessous de la mdiane (106 mol/L). Le danger rside surtout dans la survenue dhyperkalimie comme cela a pu se confirmer par les tudes ralises aprs la publication des rsultats de lessai : une augmentation de lincidence des hyperkalimies 17 a t observe (Fig. 3). Lutilisation semble donc contre-indique lorsque la clairance est infrieure 30 ml/min ; au-del la plus grande prcaution est requise, avec des posologies toujours infrieures 25 mg/j sous couvert de la fonction rnale et de la kalimie. Ces donnes ne doivent pas faire oublier le risque vitable dhyperkalimie favoris chez linsuffisant cardiaque par la prescription des sels de rgime, des AINS et des hparines voire lexistence dun diabte (situation dhypoaldostronisme). Dans lessai EPHESUS, la cratinine moyenne des patients tait de 96 mmol/L. Le suivi fait tat dune augmentation de la cratinine et de lincidence des hyperkalimies par rapport au groupe placebo. Ces effets taient surtout prsents chez des patients qui avaient dj prsent des pisode dhyperkalimies ou ceux dont la clairance de la cratinine tait la plus basse au dbut de lessai. Au dessus de 50 ml/min de clairance de la cratinine lincidence des hyperkalimies tait proche de celle du groupe placebo (4,6 % dans le groupe plrnone contre 3,5 % dans le groupe placebo, p = 0.04). Les patients qui avaient plus de 221 mol/L de cratinine taient exclus de lessai. Les rgles qui doivent guider la pratique sont simples : il sagira de calculer la clairance de la cratinine puisquen prsence dun IMC bas, dun diabte, ou dun ge avanc la cratininmie reflte mal la clairance ; de proscrire lutilisation de lplrnone chez des sujets qui prsentent une insuffisance rnale modre svre, dutiliser en association un diurtique de lanse et de se conformer aux posologies de lessai (entre 25 et 50 mg dplrnone/j). Ces rgles simples permettent de minimiser le risque dhyperkalimie et damliorer le rapport bnfice risque de lplrnone. Il est noter que dans cet essai le risque dhypokalimie tait augment dun facteur 2 dans le groupe placebo et significativement diminu dans le bras plrnone confrant cette molcule un intrt supplmentaire. Ces tudes doivent dune part rappeler que les antagonistes de

0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Etudes (annes)

laldostrone ne sont pas nphrotoxiques mais que les effets hyperkalimiants sont directement lis au bnfice en rapport avec le blocage neurohormonal du SRAA. La prescription de ces mdicaments doit tre prcautionneuse dans les situations risque dhyperkalimie comme les syndromes dhyporninisme hypoaldostronisme (cas du diabte) ou en prsence de certains mdicaments hyperkalimiants (hparine, sels de rgime) voire en association avec des mdicaments risque dinteractions (AINS, inhibiteurs de la Cox). Dans ces situations haut risque (insuffisance rnale et insuffisance cardiaque) il faudra dabord privilgier la prescription des IEC/ARA2 la posologie adapte, maintenir le BB limination hpatique ou diminuer la posologie du BB limination rnale. Tout ceci en majorant si ncessaire les doses de diurtiques de lanse ( cause de la rsistance) sous couvert dune surveillance biologique. Enfin, les donnes de plus en plus importantes notre disposition sur le rle nphroprotecteur des antagonistes des rcepteurs de laldostrone suggrent la possibilit, comme avec les bta-bloquants, que ces mdicaments auraient une place dans une indication pour laquelle ils sont aujourdhui proscrits. 20

Diurtiques et drivs nitrs : privilgier la dose minimale ncessaire

Pour ces traitements symptomatiques lobjectif sera de privilgier la dose minimale ncessaire en sachant que linsuffisance rnale saccompagne dune rsistance la rponse aux diurtiques de lanse et que ceci justifie des posologies plus importantes voire lassociation des diurtiques thiazidiques.

Conclusion
Un insuffisant cardiaque sur deux prsente un certain degr de dysfonction rnale qui potentialise le mauvais pronostic du patient en augmentant son risque de morbi-mortalit cardiovasculaire. La plupart des essais cliniques ont ce jour dmontr lintrt de diffrentes classes pharmacologiques dans la prise en charge de linsuffisance cardiaque, cependant peu de malades insuffisants rnaux ont t inclus dans ces essais. Les donnes disponibles si elles sont extrapoles cette population grandissante suggrent de combattre le nihilisme thrapeutique dont souffre ces patients en : Introduisant et maintenant les BB ; Privilgiant linitiation et la titration des IEC de manire pose sous surveillance de la fonction rnale et de la kalimie ; En diminuant autant que possible la posologie des traitements symptomatiques (diurtiques, nitrs, digitaliques). Un grand nombre de questions restent cependant en suspens pour amliorer la prise en charge de ces patients auxquelles on pourrait rpondre en utilisant mieux les donnes des essais cliniques ou en initiant des recherches ddies spcifiquement cette population. I
*La formule MDRD (Modification of renal dysfunction) : CLCR = K x 170 x Cr 0,999 x ge 0,176 x U 0,170 x Albumine0,318 CLCR = Clairance de la cratinine (ml/min), K = 1 pour lhomme et 0,762 pour la femme, Cr = Cratininmie (mg/dl), ge (annes), U = Ure sanguine (mg/dl), Albumine = Albuminmie (g/dl). Multiplier par 1,18 pour le sujet afro-amricain.

La digoxine, utiliser avec parcimonie !

Les digitaliques, dont fait partie la digoxine, restent le traitement le plus ancien de lIC. La clairance de la digoxine dpend directement du dbit de filtration glomrulaire et linsuffisance rnale constitue donc un facteur de risque de surdosage. Dans ltude DIG, une cratininmie suprieure 265 mol/L tait un critre dexclusion. La digoxine na eu aucun effet sur la mortalit mais a rduit le nombre dhospitalisations pour insuffisance cardiaque, par contre elle tait associe une augmentation du risque de morbi-mortalit chez les femmes 18. Si lutilisation de ce mdicament simpose il ne faut pas faire de dose de charge, privilgier le plus faible dosage (0,125 mg/j) voire mme alterner les prises un jour sur deux.

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Neuropdiatrie

AMM europenne pour le stiripentol, anti-pileptique indiqu dans le traitement de lpilepsie myoclonique svre du nourrisson
e stiripentol (Diacomit, laboratoires Biocodex), anti-pileptique, a obtenu une autorisation europenne de mise sur le march dans le traitement de lpilepsie myoclonique svre du nourrisson (EMSN) ou syndrome de Dravet, en association avec le valproate de sodium et au clobazam, lorsque ces mdicaments savrent insuffisants pour contrler les crises. En raison du faible nombre de patients souffrant du syndrome de Dravet, le Diacomit a reu la dsignation de mdicament orphelin . LEMSN est une affection rare mais trs invalidante, caractrise par des crises convulsives cloniques ou tonicocloniques, spontanes ou provoques par la fivre. Cette pilepsie dbute dans la premire anne de vie. Son volution se caractrise par une aggravation progressive avec lapparition de troubles du comportement et de la motricit et dun retard mental. Diacomit est le premier mdicament ayant dmontr, spcifiquement sur ce trouble, une efficacit symptomatique et un profil bnfice/risque acceptable dans plusieurs tudes cliniques contrles. Lune de ces tudes 1 a valu le stiripentol en association avec le valproate de sodium et au clobazam chez 41 enfants atteints dEMSN. Aprs une phase initiale dun mois, le placebo (n = 20) ou le stiripentol (n = 21) tait associ au valproate de sodium et au clobazam pendant une priode en double insu de deux mois. La rponse au traite-

ment a t dfinie comme une diminution de plus de 50 % de la frquence des convulsions cloniques ou tonicocloniques, au cours du second mois de la priode en double insu, comparativement la phase initiale. Le nombre de rpondeurs a t de 15 (71 %) dans le groupe stiripentol (dont 9 compltement exempts de crises) contre seulement 1 (5 %) dans le groupe placebo. Le traitement par Diacomit doit tre administr uniquement sous la surveillance dun mdecin spcialis dans le diagnostic et le traitement de lpilepsie du nourrisson et de lenfant (pdiatre ou neuropdiatre). Les principales tudes menes avec le stiripentol ont port sur des enfants de plus de 3 ans, aussi, la dcision de son administration chez des enfants plus jeunes doit tre prise au cas par cas. Une autorisation conditionnelle a t dlivre. Cela signifie que dautres donnes sont attendues, concernant notamment son efficacit lorsquil est associ des doses maximales dautres anti-pileptiques. Chaque anne, lAgence europenne des mdicaments examinera toute information nouvelle afin, le cas chant, de procder la mise jour des caractristiques du mdicament. I S.C. 1 - Chiron C., et al. Lancet 2000 ; 356 : 1638-42. Daprs un dossier de presse des laboratoires Biocodex.
A.I.M. 123 - 2007