Inmunologa QUE ES UNA CELULA CANCEROSA?

Clula propia alterada que ha escapado a los mecanismos de regulacin normal del crecimiento. Cncer: origen y terminologa En todos los rganos debe de haber u equilibrio entre la renovacin y la muerte de las clulas. Conforme se mueren unas otras nacen, proliferan y se diferencian de diversas clulas progenitoras. Qu es un tumor? Cuando hay clulas que ya no estan sujetas a los mecanismos normales de control de crecimiento dando lugar a clonas de un tamao considerable. Tipos de tumor Benigno----cuando no es capaz de crecer por un tiempo indefinido y no invade tejidos circundantes sanos Maligno---cundo crece, crece y crece y se vuelve invasor de forma progresiva. Tumor maligno= Cncer Que es una metstasis? Es cuando se desprenden del tumor pequeos cumulaos de clulas cancerosas que invaden vasos linfticos y sanguneos y se transportan hacia otros tejidos. Clasificacin del cncer De acuerdo al tejido embrionario del cual provengan: Carcinomas----tumoraciones que se originan en tejidos endodrmicos o ectodrmicos. Ej. Mama, colon, prstata, pulmn. Leucemias----tumores de las clulas hematopoyticas de la medula sea. Estas proliferan como clulas independientes. Linfomas----tumores de las clulas hematopoyticas de la medula sea. Crecen como masas tumorales Sarcomas---nacen de tejidos conjuntivos mesodrmicos. Transformacin maligna Es el tx de clulas cultivadas normales con carcingenos qumicos, radiaciones o ciertos virus que puede alterar su morfologa y propiedades de crecimiento. Las clulas cancerosas como las transformadas pueden subcultivarse por tiempo indefinido--inmortalidad Inductores de la transformacin celular a) qumicos como los reactivos alquilantes de DNA b) fsicos como la luz UV y radiaciones ionizantes Fases de la transformacin 1) inicio---abarca los cambios en el genoma 2) promocin----diversos promotores estimulan la divisin celular y esta produce transformacin. Los virus DNA y RNA inducen transformacin maligna (SV40 y virus del polioma). Virus RNA como se replican en citosol no producen transformacin maligna excepto los retrovirus por la presencia de la enzima transcriptasa inversa. La transformacin inducida por los retrovirus se relaciona con la presencia de oncogenes o genes del cncer. Oncogenes Los oncogenes celulares se constituyen de una serie de intrones y exones. Los oncogenes virales consisten en secuencias de codificacin interrumpidas, ya que el virus pudo obtener el oncogn por medio de una trascripcin de RNA intermedia de la que se han retirado las secuencias de intrones durante el procesamiento del RNA. Los oncogenes celulares y virales se derivan de genes celulares que codifican a diversas protenas controladoras del crecimiento. La conversin de un protooncogn a un oncogn parece acompaar a un cambio de nivel de expresin de una protena normal controladora del crecimiento. Los oncogenes y los genes supresores de tumores desempean una fx en el proceso de regular la proliferacin o la muerte celular. Los genes vinculados con el cncer se clasifican en tres categoras: 1) induccin de la proliferacin celular--- los protooncogenes y los oncogenes codifican protenas que inducen la proliferacin celular. Las clulas secretan un factor de crecimiento que acta en otra poblacin de clulas que tienen el receptor con lo que se estimula la proliferacin. Esta CATEGORIA de oncogenes codifican productos que participan en las vas de transducin de seales o como factores de transcripcin. 2) Inhibicin de la proliferacin celular---genes supresores de tumores o antioncogenes, codifican para protenas que inhiben la proliferacin celular excesiva. La Inactivacin de estos genes genera proliferaron descontrolada. Prototipo de esta categora es GEN RETINOBLASTOMA Rb. Ej. Retinoblastoma hereditario (tumores en las clulas nerviosas precursoras de la retina)

3) Regulacin de la apoptosis---genes que codifican protenas que bloquean la apoptosis o la inducen. Ej bcl-2 gen contra la apoptosis, regula la supervivencia celular durante la hematopoyesis y la supervivencia de las clulas T y B seleccionadas durante la maduracin.

Los protooncogenes se pueden convertir oncogenes Las mutaciones o redistribuciones genticas de los protooncogenes por los carcingenos o virus podran alterar la fx normal regulada de estos genes y convertirlos en oncogenes potentes productores de cncer. La mutacin en los protooncogenes se ha relacionado con la transformacin celular y puede ser un mecanismo mediante el que los carcingenos qumicos o la radiacin X convierten a un protooncogn en un gen inductor de cncer. La integracin viral en el genoma de la clula husped puede servir para convertir un protooncogn en un gen transformador. Tumores del sistema inmunitario A) linfomas ---- proliferan como tumores slidos dentro de un tejido linfoide (m.o, ganglios, timo) y sus variantes son HODGKIN Y NO HODGKIN B) leucemias ----- proliferan como clulas independientes y se identifican por sus nmeros incrementados en la sangre o la linfa. Se puede desarrollar en linaje linfoide o mieloide. Se clasifican en agudas o crnicas. Agudas --- aparicin repentina y progresan con rapidez. Buen pronostico. Tienden a originarse en clulas menos maduras. Son las leucemias LINFOCITICA AGUDA (LLA) Y MIOLEGENA AGUDA (LMA). Se presentan a todas las edades. Crnicas---- menos agresivas y se desarrollan con lentitud. Suelen expresare en linajes maduros. Son leucemias como LINFOCITARIA CRONICA (LLC) Y LEUCEMIA MIELOGENA CRONICA (LMC). Ocurren en los adultos. Las leucemias y linfomas de los linfocitos T y B incluyen a un protooncogn que se ha translocado en los genes de la Ig o de los genes de los receptores de la clula T. Ej. la translocacin del gen c-myc en el linfoma de Burkitt. Antgenos tumorales La inmunologa tumoral estudia los antgenos existentes en las clulas tumorales y la reaccin inmunitaria ante estos antgenos. Existen dos tipos de antgenos tumorales: A) Antgenos de transplante especficos de tumor (TSTA) ---- son nicos en las clulas tumorales. Son resultado de loas mutaciones de las clulas tumorales que generan protenas celulares alteradas, donde su procesamiento es citoslico y origina pptidos novedosos que se presentan con molculas de MHC I con induccin de una reaccin mediada por clulas (linfocitos citotxicos especficos de tumor).

B) Antgenos del transplante relacionados con tumor (TATA) --- son protenas que se expresan sobre las clulas tumorales durante el desarrollo fetal donde el sistema inmune es inmaduro y no puede reaccionar. No se expresan en el adulto. Loa antgenos tumorales reconocidos por clulas T corresponden a 4 categoras: a) antgenos codificados por genes que expresan tumores b) antgenos codificados por genes normales que se han transformado por mutacin c) antgenos expresados durante las etapas de diferenciacin o por ciertos linajes de diferenciacin. d) Antgenos que se sobre expresan en tumores particulares Los antgenos tumorales son protenas celulares que originan pptidos presentados por MHC clase, estos se han identificado por su capacidad de inducir la proliferacin de linfocitos T citotxicos de antgenos o clulas T colaboradoras Algunos antigenos son especficos de tumor 1. Ag tumorales inducidos qumica y fsicamente Los agentes carcingenos empleados para generar lneas celulares tumorales son el metilcolantreno y la luz UV. Un mismo carcingeno qumico induce dos tumores separados en diferentes sitios, en donde los antigenos tumorales son diferentes y la reaccin inmunitaria a un tumor no suministra proteccin contra el otro. 2. Los virus pueden inducir antigenos tumorales Los tumores inducidos por virus expresan antgenos tumorales compartidos por todos los tumores que provoca el mismo virus. Ej. Si se inyectan a ratones sinrgicos clulas muerta de un tumor particular inducido por un virus del polioma, los receptores quedan protegidos contra la carga subsecuente de clulas vivas de cualquier tumor inducido por este virus. 3. Casi ninguno de los antgenos tumorales es nico de las clulas tumorales. Los antgenos considerados tumorales no son nicos de las clulas de los tumores, tambin se encuentran en las clulas normales. Los antgenos de transplante relacionado con tumores pueden ser protenas que suelen expresarse solo en clulas fetales no en clulas normales o protenas expresadas a niveles bajos por las clulas normales y niveles mucho mas elevados en clulas tumorales. Se expresan diversos receptores de los factores de crecimiento a niveles muy incrementados sobre las clulas tumorales y pueden utilizarse como antgenos relacionados con el tumor. Ej. El factor de crecimiento sobre expresado que sirve como antgeno relacionado con tumor es un factor de crecimiento de Transferan (p97) que ayuda al transporte de hierro al interior de las clulas. Antigenos tumorales oncofetales Diversos tumores expresan antgenos tumorales codificados por oncogenes celulares. Estos antigenos se identifican tambin en clulas normales codificadas por un protooncogn. El sistema inmune puede reconocer las concentraciones elevadas del producto del oncogn Antgenos de transplante relacionados con tumor en melanomas humanos Se han encontrado en lo los melanomas humanos diversos TATAs: MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1 y GAGE-2 y estos son antgenos oncofetales. Estos TATAs no solo se expresan en melanomas humanos sino tambin en otros tumores humanos pero no se expresan en tejidos diferenciados humanos. las clulas del melanoma sobre expresan a diversos antigenos de diferenciacin que se encuentran en los melanocitos normales como la tirosinasa. Adems las lneas celulares del glioma, los tumores mamarios, los tumores pulmonares y los carcinomas de cabeza y cuello expresan MAGE-1, MAGE-2 o MAGE-3. 4. Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias potentes Los antgenos inducen reacciones inmunes humorales y mediadas por clulas que tienen como resultado destruccin de las clulas malignas. La reaccin mediada por clulas desempea una fx de primer orden en esta destruccin. Diversos tumores inducen CTL tumorales especficos que reconocen presentados por molculas de MHC clase I sobre clulas malignas. En algunos tumores esta disminuida la expresin de MHC clase I y por tanto limitada la fx de los CTLs especficos en su destruccin. Las clulas asesinas naturales y los macrfagos son importantes en el reconocimiento de tumores El reconocimiento de las clulas tumorales por las clulas NK no estan restringidos por los MHC. Los receptores Fc que se hallan sobre las clulas NK pueden fijarse a las clulas tumorales cubiertas por anticuerpo, lo que tiene como consecuencia citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo.

Los macrfagos activados desempean una fx importante en la reaccin inmunitaria a los tumores. Se observa que se congregan macrfagos alrededor de los tumores y su presencia suele correlacionarse con regresin tumoral. Los macrfagos no sufren restriccin por los MHC y expresan receptores de Fc, que le permiten fijar al anticuerpo sobre las clulas tumorales y mediar la ADCC. La Fx antitumoral de los macrfagos activados es mediada por enzimas lticas e intermediarios de oxgeno y nitrgeno. Estos mismo secretan TNF alfa que presenta actividad antitumoral potente. Vigilancia inmunolgica Paul Ehrlich formulo la teora de la vigilancia epidemiolgica. El sugiri que se producen con frecuencia clulas cancerosas en el cuerpo, pero el sistema inmunitario las reconoce como extraas y las elimina. Lewis Thomas dijo que la rama del sistema inmunitario mediada por clulas haba evolucionado para vigilar al cuerpo y eliminar las clulas cancerosas. Se origina los tumores solo si las clulas cancerosas pueden escapar a la vigilancia inmunolgica ya sea al reducir su expresin de antigenos tumorales o alterarse la reaccin inmunitaria a ellas. Se ha visto que hay un aumento de la incidencia del cncer en paciente de transplante tratados con frmacos inmunosupresores, y se explica por que por si mismos los agentes inmunosupresores pueden ejercer un efecto carcingeno directo sobre las clulas inmunitarias. La teora de la vigilancia inmunolgica asume que las clulas cancerosas y las normales presentan diferencias antignicas, los tumores malignos se producen solo si el sistema inmunitario esta trastornado de alguna manera o si las clulas tumorales pierden su inmunogenicidad, lo que les permite escapar de la vigilancia epidemiolgica. Por lo anterior, puede generarse una reaccin inmunitaria a las clulas tumorales y que los criterios teraputicos que tienen la finalidad de incrementar esa reaccin pueden funcionar como mecanismo de defensa contra las clulas malignas. Evasin del sistema inmunolgico por los tumores Los anticuerpos antitumorales pueden intensificar el crecimiento de los tumores Un anticuerpo antitumoral propio acta como factor protector. Es posible que el anticuerpo se fije a antigenos especficos de tumor y los oculte para que no los adviertan a las clulas T citotxicas. Los factores de bloqueo no son los anticuerpos sino estos integrados en complejos con antigenos tumorales. Estos complejos inmunitarios bloquean la reaccin de los CTL, tambin pueden inhibir a las ADCC al fijarse a los receptores Fc sobre las clulas NK o los macrfagos y bloquear su actividad. Los anticuerpos pueden modular a los antgenos tumorales Ciertos antgenos de tumor desaparecen de la superficie de las clulas tumorales en presencia de anticuerpo srico y que a continuacin reaparecen una vez que ha desaparecido el anticuerpo. A este concepto se le denomina modulacin antignica. Las clulas tumorales expresan con frecuencia concentraciones bajas de molculas MHC clase I Los linfocitos T citotxicos CD8+ reconocen solo al antigeno relacionado con las molculas de MHC clase I. alteraciones de la expresin de estas molculas sobre las clulas tumorales pueden tener un efecto profundo sobre la reaccin inmunitaria mediada por CTL. La transformacin maligna de las clulas se acompaa de reduccin de las molculas MHC de clase I y se ha probado que diversos tumores expresan concentraciones disminuidas de estas. La menor expresin de MHC clase I se puede acompaar de crecimiento tumoral excesivo. Las clulas tumorales pueden emitir seales coestimuladoras deficientes. La inmunogenicidad deficiente de muchas clulas tumorales puede deberse a la falta de clulas coestimuladoras. Sin nmeros suficientes de ACPs en la proximidad inmediata de un tumor, las clulas T reciben solo una seal activadora parcial. Inmunoterapia del cncer Incremento de la actividad de las ACPs pueden modular la inmunidad tumoral. Se han intentado transfectar a las clulas tumorales con el gen que codifica al GM-CSF. Esta clulas tumorales procesadas por ingeniera gentica, cuando se readministran al paciente, secretan GM-CSF, con lo que aumentara la diferenciacin y la activacin de las ACPs del husped. A medida que se acumulan estas clulas dendrticas alrededor de las clulas tumorales, GM-CSF secretado por estas ltimas incrementa la presentacin de antigenos a las clulas Th y los CTL por las clulas dendrticas. Otra manera de expandir la poblacin de clulas dendrticas consiste en cultivarlas a partir de clulas progenitoras de la sangre perifrica en presencia de GM-CSF, TNF alfa e IL-4. estas citocinas inducen la generacin de clulas dendrticas

Diversos coadyuvantes activan a los macrfagos e incrementan su expresin de diversas citocinas, molecilas de MHC clase II y molcula coestimuladora B7. Estos macrfagos activados son mejores activadores de las celulas Th y provocan incrementos generalizados de las reacciones humorales y mediadas por clulas. El tratamiento con citocinas puede acentuar las reacciones a los tumores. Entre las citocinas que se han valorado en la inmunoterapia del cncer se encuentran: IFN alfa, beta, gamma IL- 1, 2, 4, 5, 12 GM-CSF TNF Interferones---- las inyecciones diarias de IFN alfa recombinante inducen la regresin parcial o completa del tumor en algunos individuos con leucemia, linfomas y mielomas, y con tumores slidos como melanoma, sarcoma de Kaposi, cncer renal y cncer de mama. Los tres tipos de IFN acentan la expresin de molculas de MHC clase I sobre las clulas tumorales. El IFN gamma aumenta la expresin de MHC clase II sobre los macrfagos adems de que aumenta la actividad de las clulas T citotxicas, macrfagos y clulas NK. Los IFN pueden restablecer la expresin de las molculas MHC clase I en las clulas malignas e incrementar la actividad de los linfocitos citotxicos contra los tumores. Estos inhiben in vitro la divisin celular de las clulas normales y transformadas en malignas. Inhiben de modo directo la proliferacin de las clulas tumorales. Factores de necrosis tumoral --- TNF- alfa TNF-beta tienen una actividad antitumoral directa al matar a algunas clulas cancerosas y reducir la tasa de proliferacin de otras sin afectar a las clulas normales. En presencia de estos 2 factores, el tumor sufre una necrosis hemorrgica y regresin visible. TNF alfa inhibe la vascularizacin inducida por el tumor (angiognesis) al daar las clulas endoteliales de los vasos sanguneas en la contigidad del tumor por tanto disminuye el flujo de sangre y oxgeno indispensable para el crecimiento tumoral Clulas NK activadas por linfocina (LAK) y linfocitos infiltrativos tumorales (TIL) invitro --- se pueden activar linfocitos contra antigenos tumorales in vitro al cultivarlos con clulas tumorales radiadas con la presencia de IL-2 y antgenos tumorales aadidos. Estos linfocitos activados median la destruccin tumoral con mas eficacia que los linfocitos no tratados. En presencia de concentraciones elevadas de IL-2 clonadas pero sin la adicin de antigenos tumorales, se generaban grandes nmeros de clulas linfoides activadas que podan matar a clulas tumorales recin generadas no as a las clulas normales. A estas clulas se les denomino CELULAS ACTIVADAS POR LINFOCINA (LAK). Uno de los inconvenientes de este tipo de tratamiento es que las concentraciones altas de IL-2 que se requiere para activar a las clulas LAK da reacciones adversas como el sndrome de fuga vascular, en el que migran las clulas linfoides y plasmticas desde la sangre perifrica a los tejidos, con produccin consecuente de choque. Los tumores contienen linfocitos que los han infiltrado y toman parte de la reaccin antitumoral entonces cuando se toman pequeas muestras de biopsia de los tumores es posible obtener una poblacin de linfocitos y ampliarlos in vitro con IL-2. estos linfocitos infiltrativos de tumor se les denomino TIL estos poseen actividad citotxica especifica contra su tumor antlogo adems han aumentado la actividad antitumoral y requieren concentraciones mas bajas que las LAK para realizar su fx. Los anticuerpos monoclonales son eficaces para tratar tumores ---- los anticuerpos monoclonales son agentes inmunoterpicos experimentales para el cncer. Se han ocupado anticuerpos monoclonales antiidiotpicos para tratar los linfomas de clulas B y leucemias de clulas T del ser humano. Se han usado tambin anticuerpos monoclonales para preparar agentes antitumorales especficos, aqu se acoplan los antigenos especficos de tumor o relacionados con este con istopos radiactivos, agentes quimioterpicos o toxinas potentes de origen biolgico. Los agentes txicos se descargan de manera especfica contra las clulas tumorales, se centran los efectos txicos en las clulas tumorales y se dejan indemnes a las clulas normales. Tambin existen inmunotoxinas contra antgenos tumorales especficos. Es importante que revisen estos cuadros por que tal vez la Dra . Pregunte algo de esto El cuadro 22.4 habla de algunos antigenos relacionados con un tumor bajo investigacin como blancos potenciales para el tratamiento con anticuerpo monoclonal y como ya vimos los anticuerpos monoclonales forman parte de la inmunoterapia del cncer El cuadro 22.5 habla de antigenos peptdicos relacionados con tumor y especficos de tumor reconocidos por las clulas T humanas.