Le transport de lOxygne par le sang

Notions de transport du CO2 et des ions Hydrogne

Ph. Baele, pour les chapitres I V. Service danesthsiologie, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Universit Catholique de Louvain (UCL), Belgique. Ph. Van der Linden, pour le chapitre VI. Dpartement danesthsie cardiaque, CHU de Charleroi, Universit Libre de Bruxelles (ULB), Belgique.

Fvrier 02
1

Le transport de lOxygne par le sang

Notions de transport du CO2 et des ions Hydrogne

Table des matires

Introduction

I. Besoins mtaboliques II. Le transport sanguin de lO2, du CO2 et des ions H+

A. Considrations physiques La Pression Partielle est llment moteur du transport gazeux dans lorganisme La solubilit est llment quantitatif du transport de loxygne B. Lhmoglobine LHEMOGLOBINE, TRANSPORTEUR DOXYGENE Structure dynamique de lhmoglobine Saturation de lhmoglobine Effet Bohr et effet Haldane Les formes inefficaces de lhmoglobine Saturation fractionnelle et saturation fonctionnelle Combien doxygne lhmoglobine peut-elle transporter ? & O2 Transport artriel de loxygne , D Proprits de la liaison de loxygne lhmoglobine Modifications de la courbe de dissociation de loxyhmoglobine Modifications de la courbe de dissociation de loxyhmoglobi Dplacement vers la gauche : affinit accrue pour loxygne Myoglobine et Neuroglobine : transporteurs intracellulaires haute affinit pour loxygne Dplacement vers la droite : affinit diminue pour loxygne Alternance physiologique dun dplacement vers la gauche puis vers la droite : Rle tampon de lhmoglobine vis--vis de loxygne Toxicit de loxygne Rle des rythrocytes
LHEMOGLOBINE ET LE TRANSPORT DU CO2

ROLE DES ERYTHROCYTES DANS LEQUILIBRE ACIDE-BASE C. Les transporteurs artificiels doxygne Les hmoglobines modifies Les perfluorocarbures (PFC) Vers une nouvelle physiologie du transport de loxygne ?

III. Rles dadaptation physiologique de lhmoglobine

Adaptation aigu une modification des besoins en oxygne Adaptation aigu une modification de la performance cardiaque Adaptation lhypoxmie artrielle Adaptation lanmie Intoxication de lHmoglobine

IV. Anomalies du transport de loxygne en clinique humaine

Causes dhypoxie hypoxmique Causes dhypoxies anmiques Causes dhypoxies stagnantes Causes dhypoxies histotoxiques

V. Mcanismes dadaptation lhypoxmie

Lhyperventilation Les ractions cardio-vasculaires Augmentation du 2-3DiPhosphoGlycrate Rponses tissulaires Synthse de globules rouges

VI. Physiologie de la relation Transport Consommation doxygne :

le concept de transport critique Introduction A. Transport doxygne aux tissus Dfinitions Rgulation
&O2 B. Le concept de dpendance pathologique de la V

Mcanismes Approche clinique

&O2 Spcificit de la dpendance pathologique de V

cueils mthodologiques
& O2 dans la priode priopratoire &O2 D C. Relation V

Effets des lsions tissulaires Effets des variations du taux dhmoglobine Effets de lhypothermie Effets des agents anesthsiques Implications cliniques

Bibliographie Annexe : la notation de Wandrup

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Introduction
Toute vie repose sur la dgradation oxydative de substrats haute valeur nergtique (sucres, graisses, protines) et la rcupration de lnergie libre contenue dans leurs liaisons chimiques. Une raction oxydative se caractrise par le transfert dun lectron dun compos donneur (rducteur) un accepteur dlectrons (oxydant). Dans les organismes anarobies cet accepteur est une molcule synthtise en cours de fermentation : acide lactique ou alcool. Les organismes multicellulaires ont dvelopp des chanes de ractions 20 fois plus rentables sur le plan nergtique, mais beaucoup plus complexes, o laccepteur final dlectrons est loxygne luimme, et dont les produits de dgradation finaux seront leau (par oxydation) et le CO2 (par oxygnation de molcules organiques) : cest la respiration, dont les phases finales et caractristiques impliquant loxygne molculaire se droulent exclusivement dans les mitochondries. Grce la phosphorylation de lADP en ATP une grande partie (40 %) de lnergie dgage par la respiration peut y tre rcupre sous une forme immdiatement utilisable par la cellule ; le reste est perdu sous forme de chaleur. Ces ractions de combustion contrle par des enzymes impliquent un carburant brlant en prsence dun comburant, loxygne, et dune source dnergie permettant dinitialiser la raction (NADPH). En effet, malgr la prsence de deux lectrons non apparis, loxygne fondamental (O2) est une molcule relativement inerte : il faut franchir une importante barrire nergtique avant quelle ragisse avec des molcules organiques, il faut une tincelle pour dmarrer un feu. La relative inertie de loxygne fondamental vis--vis de la matire vivante explique sa haute concentration dans latmosphre terrestre (20,95 %). Pour alimenter son mtabolisme lorganisme possde dimportants stocks de carburants de base (tissu adipeux, glycogne), mais il ne possde aucune rserve doxygne. Les cellules ont aussi un stock trs limit dATP. Un apport constant doxygne aux mitochondries est donc ncessaire pour assurer le mtabolisme arobie des tissus.

I. Besoins mtaboliques.
Les besoins mtaboliques dun organisme complexe peuvent sexprimer soit par sa consommation doxygne soit par sa production de chaleur , les deux tant indissociablement lis. Il existe chez les homothermes une relation troite et encore mal comprise entre le poids et la consommation doxygne, les plus petits animaux ayant des besoins plus levs que les gros.
&O2 en fonction du poids ou de la En mdecine humaine il est frquent dexprimer la V

surface corporelle (mme si les pertes cutanes ne jouent quun rle tout fait secondaire dans les besoins nergtiques) :

& (ml . min 1 ) = 14.Poids 0,75 ( kg ) V O2

= 190.Surface1,12 (m 2 )

(1)

& reprsente la drive dun volume par rapport au temps et sexprime, par o le symbole V

exemple, en millilitres par minutes.

En pratique la consommation doxygne dun adulte de taille et de poids moyens se situe entre 250 et 300 ml par minute lorsquil est au repos. Ceci correspond un mtabolisme basal denviron 1,33 kcal.min-1 , soit 80 kcal.h-1, un litre doxygne utilis par la respiration correspondant la production moyenne de 4,7 kcal. (4,7 Kcal pour la dgradation des lipides, 4,5 pour les protides et 5,0 pour les glucides). La valeur de consommation basale doxygne au repos la plus frquemment cite est celle de 250 ml par minute.
& V O2

adulte au repos 250 ml. min 1

(2)

soit environ 3,5 ml par kg par minute. Il convient de souligner que cette valeur est souvent plus leve pour des patients apparemment au repos, du fait de la douleur, de lanxit, dun dsquilibre endocrine, dun tat infectieux, ou dun travail respiratoire accru. Par contre, le

mtabolisme basal est habituellement diminu de 10 15 % pendant lanesthsie. Lhypothermie rduit les besoins en oxygne de faon importante: -50 % 30C, par exemple. Ceci ne prend pas en considration les ventuels mcanismes de rchauffement mis en uvre par lorganisme.
&O2 est la somme des consommations basales Enfin il convient de rappeler que la valeur V

des diffrents organes de lorganisme, qui peuvent se trouver des niveaux dactivit trs diffrents.

II. Le transport sanguin de lO2, du CO2 et des ions H+

A. Considrations physiques
La Pression Partielle est llment moteur du transport gazeux dans lorganisme Tout gaz diffuse dune zone de haute pression partielle vers une zone de basse pression partielle, quel que soit le milieu avec lequel ce gaz est en contact. Cest cette loi fondamentale qui rgit tout les transports gazeux dans lorganisme, en particulier les mouvements des gaz respiratoires. Au sein dun mlange gazeux, la pression partielle dun gaz sobtient en multipliant sa concentration fractionnelle (sa proportion) par la pression totale exerce par le mlange. En dautres termes, la pression totale exerce par un mlange gazeux est gale la somme des pressions partielles des gaz constituants. Dans latmosphre terrestre loxygne exerce une pression gale 20,95 % de la pression atmosphrique totale, proportion qui ne varie pas avec laltitude (cfr tableau 1). Au niveau de la mer la pression atmosphrique moyenne tant gale 760 mm Hg (101 kPa), cette proportion sy traduit par une pression partielle de 159,2 mm Hg ( 21,2 kPa). Le symbole P est utilis pour noter les pressions, suivi du symbole du gaz concern sil sagit dune pression partielle: PO2 reprsente la pression partielle en oxygne, PN2 celle de lazote, PCO2 celle du dioxyde de carbone Le symbole F est utilis pour noter la concentration

fractionnelle dun gaz: FO2, FN2 etc Le milieu analys se note en minuscule entre le symbole de la variable en question et celui du compos concern: FiO2 signifie Fraction inspire en oxygne, FeCO2 la fraction expire en CO2, PaCO2 signifie pression partielle en CO2 dans lartre, et PvO2 pression partielle en oxygne dans la veine La lettre
A

en petite majuscule reprsente lalvole: PAO2

signifie donc la pression partielle en oxygne dans lalvole pulmonaire. Cette notation classique ne permet pas dviter certaines ambigu ts ; Wandrup a propos une notation rationalise qui nest cependant pas encore trs rpandue (cfr annexe).

Tableau 1 Composition de lair atmosphrique sec (au niveau de la mer) Gaz Symbole Proportion F (%) Azote N2 78,084 Oxygne O2 20,946 Argon Ar 0,934 Dioxyde de Carbone CO2 0,035 Autres gaz rares He,Xe,CO < 0,003 Pression partielle P,mmHg (kPa) 593,40 (78,86) 159,22 (21,16) 7,33 (0,97) 0,24 (0,03) < 0,01 (<0,01)

Adapt de Nunns applied physiology 4me dition Ch 1 (ISBN 0-7506-1336-X). Butterworth-Heinemann,1993.

Lair atmosphrique est rarement parfaitement sec, et la composition de lair alvolaire se distingue fort de lair atmosphrique parce quil faut tenir compte des faits suivants: lair se sature en vapeur deau lors de son passage par les voies ariennes suprieures. La pression de vapeur varie avec la temprature, mais pas avec la pression ambiante, donc pas avec laltitude. A 37C elle est de 47 mmHg (6,25 kPa), 5C elle est de 5 mmHg (0,66 kPa), et 100C elle vaut 760 mmHg (101 kPa). lair alvolaire nest pas compltement remplac par de lair atmosphrique, loxygne est constamment absorb par le sang au niveau des alvoles du CO2 y est constamment apport par le sang veineux.

Tableau 2 Composition de lair alvolaire (au niveau de la mer). Air satur de vapeur deau
N2 O2 CO2 H2O Total mm Hg (kPa) 563,4 (75) 149,3 (19,8) 0,3 (0,04) 47,0 (6,25) 658,91 (101) % 74,09 19,67 0,04 6,20 100

Air alvolaire
mm Hg (kPa) 569,0 (75,7) 104,0 (13,8) 40,0 (5,3) 47,0 (6,25) 658,95 (101) % 74,9 13,6 5,3 6,20 100

Air expir
mm Hg (kPa) 566,0 (75,3) 120,0 (16,0) 27,0 (3,6) 47,0 (6,25) 658,85 (101) % 74,5 15,7 3,6 6,20 100

Adapt de Guyton and Hall, Textbook of medical physiology, 10me dition, Ch 39, Saunders C, 2001.

Loxygne est utilis en permanence dans la mitochondrie o sa pression partielle est donc trs basse, de lordre de un mmHg. Il en rsulte que pour ce gaz un norme gradient de pression partielle est cr et entretenu de proche en proche entre le milieu extrieur et la mitochondrie, gradient que la diffusion cherchera combler. Cette chute progressive de la pression partielle de loxygne de lair atmosphrique vers la mitochondrie est appele cascade de loxygne (figure 1). Intuitivement on peut la comparer la hauteur dune montagne le long de laquelle dvale un torrent: plus la dnivellation est importante, plus vite leau a tendance scouler. La diffrence de pressions partielles en oxygne entre le monde extrieur et les mitochondries constitue le facteur dintensit du transport de loxygne.

Figure 1 La cascade de loxygne. Du milieu extrieur aux mitochondries contenant les enzymes de la chane respiratoire au sein des cellules, loxygne diffuse selon des gradients successifs de pression partielle, vritable moteur du transport de loxygne.

Po 2
150

[mmHg]

Po 2 ,
(T ra c h e ): + H2 O

influe n c e p a r

(Ext rie ur): Air se c

Pre ssio n a tmosphriq u e Fio 2 Ve n tila tio n Alv o la ire (a ) Ve n tila tio n / P e rfusio n Shunts Dro ite - G a uc he

100

(A): + C O 2

50
40 27 19

Pe rfusio n tissula ire

C a p illa ire s ?

(v)
(a ) m inimum vita l (v) m inim a le C yto p la sme Mito c h o n d rie s

Hc t Extra c tio n lo c a le d 'O 2

1 10 mmHg

La solubilit est llment quantitatif du transport de loxygne La quantit dun gaz prsent dans un liquide dpend de la pression partielle exerce par ce gaz la surface du liquide et de sa solubilit dans celui-ci (loi de Henry), laquelle diminue lorsque la temprature augmente. A temprature constante on peut crire:

CO 2 = . PO 2

( 4)

o C reprsente le Contenu ou la Concentration de la solution en O2 : cette grandeur sexprime en units de masse par unit de volume, par exemple en millimoles par litre; reprsente la constante de solubilit de loxygne pour le liquide considr la

temprature considre: pour loxygne dans leau 37C, vaut 0,0237 lorsque la pression sexprime en atmosphres. Les dimensions de sont celles dun nombre pur rsultant de la division dun volume par un autre volume: ml.ml-1. Cette valeur est propre chaque gaz vis--vis dune solution bien dtermine (tableau 3).

Tableau 3 Constantes de solubilit des principaux gaz prsents dans le sang. Valeurs pour une solution aqueuse 37C. Daprs Guyton and Hall, ch 39, 2001. Oxygne Dioxyde de Carbone Monoxyde de Carbone Azote Hlium 0,024 0,570 0,018 0,012 0,008

On constate que ce ne seront pas les changes de CO2 qui constitueront le facteur limitant dun processus vital, le CO2 tant environ 24 fois plus soluble et diffusible que lO2. Vu la faible solubilit de loxygne dans leau, principal constituant des organismes vivants, et vu les limites defficacit du processus de diffusion de ce gaz dans les conditions standards de temprature et de pression, la distance entre le milieu extrieur pourvoyeur doxygne et lendroit o il doit tre utilis ne pourrait excder un demi millimtre. Cette limite nest pas absolue et dpend des besoins mtaboliques de lorganisme considr, mais elle est rarement dpasse dans la nature. Les

organismes plus grands nont donc pu se dvelopper quen assurant la circulation dun liquide contenant de loxygne proximit de chaque cellule.

Ladquation entre besoins et apports en oxygne peut alors sexprimer :

& V O 2 = C (a v )O 2 & x Q

(5)

& reprsente la drive dune quantit par rapport au temps, cd le dbit (exprim en o Q

litres par minutes par exemple) dun liquide en circulation ; et o C(a-v)O2 reprsente la diffrence de contenus en oxygne entre lamont (artriel) et laval (veineux) dans le liquide circulant.

Au niveau de la mer, si la pression partielle en oxygne est de 104 mm Hg dans lalvole (PAO2) (cfr tableau 2), le contenu en oxygne de la phase liquide du sang sera de CO2 = 0,0237 x 104/760 = 0,00324 3,24 ml O2 par ml de sang. ml O2 par litre de sang. (6)

On peut alors calculer que si le sang ntait constitu que deau, et sil pouvait dlivrer au premier passage tout loxygne quil transporte (on postule que le contenu veineux en oxygne est nul), plus de 77 litres de sang (250/3,24) devraient entrer chaque minute en contact avec les tissus pour satisfaire des besoins de base de 250 ml doxygne par minute.

Si le sujet est plac dans une atmosphre doxygne pur, humidifi,

CO2 = 0,0237 x (760-47)/760 =

0,0222 22,2

ml O2 par ml de sang. ml O2 par litre de sang. (7)

Ce qui est encore insuffisant au maintien des fonctions vitales car incompatible avec une circulation raisonnable.

Si le sujet est plac dans un caisson hyperbare 3 ATA (atmosphres absolues),

CO2 = 0,0237 x [(760 x 3)-47]/760 = 0,0696 69,6

ml O2 par ml de sang. ml O2 par litre de sang (8)

Dans ces conditions un dbit de sang de 3,6 litres par minute peut tre globalement satisfaisant. Il peut en effet tre constat exprimentalement que lessentiel des besoins en oxygne semblent pouvoir tre assurs par loxygne dissous lorsque la PaO2 excde 2025 mm Hg (270 kPa).
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Les phnomnes de vasoconstriction rflexe lhyperoxie, surtout au niveau crbral, demandent cependant de temprer ce constat en rappelant que tous les organes ne bnficient pas tout moment dun gal accs la circulation, et que chaque organe a des besoins mtaboliques propres.

On appelle Pression critique doxygne (PcrO2) dun organe la PO2 minimale en-dessous de laquelle son fonctionnement est compromis et les cellules diminuent leur consommation dO2. Les PcrO2 artrielles sont gnralement situes aux alentours de 30 35 mmHg (4 4,7 kPa), correspondant des PvO2 situes entre 15 et 25 mmHg (2 3,3 kPa). Les PO2 tissulaires peuvent tre mesures laide de microlectrodes, ce qui a permis de dterminer des PcrO2 tissulaires pour diffrents tissus, allant de 16-20 mmHg (2 2,7 kPa) pour le cerveau 5-7 mmHg (0,67 0,95 kPa) pour le myocarde, en passant par 10 mmHg (1,33 kPa) pour les reins, 12 pour le foie (1,6 kPa), etc. Le muscle stri lexercice (PcrO2 10mmHg, 1,33 kPa) est plus rsistant lhypoxie quau repos (PcrO2 25mmHg, 3,3 kPa).

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B. Lhmoglobine
LHEMOGLOBINE, TRANSPORTEUR DOXYGENE La capacit du sang transporter de loxygne, encore appele pouvoir oxyphorique du sang, est considrablement augmente par la prsence dhmoglobine (Hb). Le terme hmoglobine sapplique toute protine porteuse dun noyau porphyrique permettant une liaison rversible loxygne sans modification du niveau doxydation du fer quelle contient. Les hmoglobines sont apparues trs tt dans lvolution : on en retrouve dans des bactries, des levures , les eucaryotes, les plantes, et bien sr dans tout le rgne animal. Elles ont partout la mme fonction : celle de faciliter le transport de loxygne. Dautres protines appeles globines contiennent un noyau porphyrine centr sur un atome de mtal, et sont capables de transfert dlectrons. On les retrouve dans les chanes de la photosynthse et de la respiration. Certaines de ces globines peuvent aussi tablir une liaison rversible avec lO2 : ainsi le cytochrome-a (dernire tape de la chane de ractions de la respiration), la myoglobine et la neuroglobine. Le rle de ces deux dernires est de servir de molcules de stockage intermdiaire entre lhmoglobine et la chane respiratoire dans des tissus haute consommation doxygne.

Structure dynamique de lhmoglobine Lhmoglobine humaine est une protine htro-ttramrique de poids molculaire 64,500 qui se prsente comme une sphre dun diamtre moyen 6 nm. Ses quatre chanes polypeptidiques se rpartissent en deux chanes de 141 acides amins et deux chanes de 146 acides amins. Cest normalement cette forme de la molcule, dnomme hmoglobine A, qui est rencontre chez ladulte. Il existe une variante des chanes , appele . Le ttramre , appel HbA2, possde des caractristiques trs proches de celles de lHbA. LHbA2 constitue environ 3 % de lHb chez lindividu normal. Les liens - sont beaucoup plus nombreux et stables que les liens inter- ou inter-, et on peut considrer que le ttramre se comporte comme lassociation de deux dimres . Chaque chane peptidique ( ou ) englobe troitement un noyau porphyrique, lhme, au centre duquel figure un atome de fer ferreux (cd rduit, Fe++), capable de fixer de faon rversible une molcule dO2, de CO ou de NO, appeles ligands. Lorsquelles sont isoles, les porphyrines fixent

loxygne de faon irrversible, mais leur localisation au fond de la poche constitue par les replis du monomre empche ce type de liaison, nautorisant quune liaison beaucoup plus faible et aisment rversible. La prsence dO2 proximit dun des hmes induit un changement de
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disposition de latome de fer (toujours sous sa forme Fe++) par rapport au plan de la molcule ; ce lger dplacement entrane un mouvement des acides amins les plus proches aboutissant un glissement important des deux dimres lun par rapport lautre. Ce changement de

conformation entrane une diminution du nombre de contacts intermolculaires, dont une perte de 7 ponts hydrognes, avec lexpulsion des protons correspondants. Par ailleurs, le mouvement dune premire chane permet aux chanes dadopter leur tour une configuration beaucoup plus favorable laccueil dune molcule dO2. Ce changement de configuration quaternaire de la protine, appel transition allostrique, en affecte donc les proprits enzymatiques : la fixation des premires molcules dO2 facilitant grandement la prise en charge des suivantes, on dit que loxygne est un effecteur allostrique de sa propre raction de fixation. Lentiret du processus de combinaison ou de dissociation est rapide et ne requiert que quelques millisecondes, une proprit essentielle vu le court laps de temps que passe le sang dans les capillaires.

Les termes hmoglobine ou d-oxyhmoglobine (Hb) dsignent la molcule lorsquelle ne porte pas doxygne, le terme doxyhmoglobine dsigne la molcule lorsquelle porte de lO2 (HbO2). La forme adopte par loxyhmoglobine ou hmoglobine R (pour Relax) est lgrement plus petite que celle de lhmoglobine non oxygne encore appele T, pour Tense. Le 2,3-DPG stabilise la configuration dsoxygne en reliant les deux chanes par les liens lectrostatiques quil forme de part et dautre avec des histidines proches de chacune des extrmits de ces chanes, ainsi quavec une lysine proche de la fente qui hberge lhme.

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Figure 2 Dimre - dhmoglobine. On remarque les deux hmes (en gris sans relief) au centre desquels se trouve un ion ferreux (reprsent par une boule noire). Ltroitesse des fentes o sont situs les hmes, et la nature des acides amins qui en constituent les parois, dterminent le caractre rversible de la liaison entre oxygne et fer.
(adaptation de vues tridimensionnelles accessibles sur le site internet ncbi.nlm.nih.gov/entrez/ ).

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Figure 3 Modification de la structure quaternaire du ttramre dhmoglobine lorsque lhme accepte un ligand comme loxygne ou le monoxyde de carbone. A gauche, la forme T doxygne, la figure de droite y superpose la forme R en pointills. Le changement de configuration saccompagne dune rupture de ponts hydrogne avec libration de protons.
(Modifi daprs Lehninger A, Nelson D, Cox M. The three-dimensional structure of proteins: part II chap 7 pg 22 in Principles of Biochemistry, 2nd edition. ISBN 0-87901-500-4Worth Publishers, 1993).

Saturation de lhmoglobine

On appelle saturation de lhmoglobine la proportion de molcules prsentes sous la forme oxygne. Elle se note SO2 , elle est exprime en pourcentage, et ses dimensions sont celles dun nombre pur. LHbO2 prsente une couleur rouge vif, tandis que lHb est de couleur brun-violet. Les deux formes de la molcule ont donc des spectres dabsorption de la lumire fort diffrents, ce qui permet den mesurer aisment les proportions respectives dans un chantillon de sang par des mthodes colorimtriques comme la co-oximtrie ou la pulse-oxymtrie. A partir dune certaine quantit dHb sa couleur devient perceptible l il humain, cest ce que lon appelle la cyanose. Il est important de remarquer que ce nest pas tant la proportion dHb que sa quantit absolue qui est responsable de cette impression visuelle. En consquence la cyanose constitue un signe clinique utile pour dtecter une dsaturation chez le sujet dont le sang contient beaucoup dhmoglobine, mais elle se dtectera trs difficilement chez le sujet anmique, mme si la saturation est basse. En pratique on dit quil faut de 30 50 grammes dhmoglobine doxygne par litre de sang pour que la cyanose soit perceptible l il nu en conditions dclairage artificiel.

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Lhmoglobine peut fixer de nombreux autres ligands physiologiques sur dautres sites propres : H+ -cfr supra- , CO2 formant des carbamates sur certains groupes amins, ATP, 2-3DPG, etc. Chacun de ces ligands peut modifier la conformation et donc laffinit de la protine pour dautres ligands, en particulier pour loxygne.

Effet Bohr et effet Haldane Loxygnation des chanes libre des ions H+ lors de la rupture de leurs ponts salins, et en fixe lors de la reconstitution de ces ponts salins quand lO2 est libr. LHb rduite est donc un meilleur tampon des ion H+ que HbO2 , et rciproquement un environnement acide a tendance consolider lHb aux dpens de la forme HbO2 de la molcule. Pour chaque mmol dO2 libre, 2,4 mEq de H+ peuvent ainsi tre fixs ; leffet tant maximal des pH situs entre 6,9 et 7,4. En soustrayant des protons au milieu local, la raction favorise la formation de HCO3- aux dpends de H2CO3. Cette cooprativit entre libration dO2 et tamponnement dune partie de la charge acide provenant du mtabolisme des cellules est appele effet Bohr.

Le CO2 peut se fixer sous forme de carbamates sur les chanes de lHb rduite, raison de 0,08mmol de CO2 par mmol dO2 libr. La raction est quantitativement moins importante que celle lie leffet Bohr, et elle produit des protons qui sont directement absorbs par la reconstitution des ponts salins lors de la libration de loxygne. Mme sil est faible, leffet net est cependant celui dune facilitation de la libration de loxygne par la prsence de CO2 proximit des cellules mtaboliquement actives, associ la facilitation de leffet Bohr et donc de la reconstitution des tampons bicarbonates locaux. Cette cooprativit entre libration doxygne, captation de CO2, et fixation de protons est appel effet Haldane.

Ces effets jouent un rle essentiel pendant lexercice, lorsque la production cellulaire de CO2 et de mtabolites acides augmente. Au niveau tissulaire, ils assurent la fois une libration accrue doxygne, mais aussi une limination acclre de la charge acide. Pour illustrer

limportance de cette rciprocit (voir la section consacre au transport du CO2 par le sang) , on peut tudier ce qui se passe en hyperbarie 2 ou 3 ATA, lorsque tout loxygne ncessaire peut tre fourni par lO2 dissous, des PO2 auxquelles l HbO2 ne se dissocie plus en Hb et O2. Dans ces conditions on constate que les capacits de transport des ions H+ et du CO2 par lhmoglobine sont rduites. Il en rsulte que la PCO2 peut slever et le pH sabaisser de faon dangereuse aux niveaux veineux, interstitiel, et probablement au niveau cellulaire. De mme, pendant linduction dune anesthsie urgente aprs proxygnation, labsence de ventilation accompagne dhyperoxie
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provoque une augmentation de la PaCO2 dont la valeur peut alors galer, voire mme excder la P CO2 de faon transitoire. Un phnomne identique peut survenir lorsquon expose on patient hypoxmique une atmosphre doxygne pur, sans modifier sa ventilation. Dans des circonstances cliniques normales, limportance des effets Bohr-Haldane sur le transport de loxygne semblent cependant lemporter sur leur contribution au transport du CO2 ou au tamponnement dions H+. Enfin il semble que lacide lactique, produit intermdiaire du mtabolisme cellulaire en situation de manque doxygne, favorise la libration dO2 par HbO2 par un mcanisme indpendant de la prsence dions H+. Les formes inefficaces de lhmoglobine La forme ferrique (oxyde en Fe+++) de la molcule lhmoglobine rouillesappelle methmoglobine et se note MetHb. Elle ne se combine pas avec loxygne et ne participe donc pas au pouvoir oxyphorique du sang. Elle est normalement lentement rduite en Hb, sauf chez les sujets souffrant de dficience congnitale de lenzyme ncessaire. Divers toxiques peuvent

provoquer la formation de metHb, comme des nitrates ou des sulfates, mais aussi un mtabolite de la priloca ne, un anesthsique local du groupe des amides. Dans la sulfhmoglobine la prsence de soufre dans le noyau porphyrique rduit 100 fois laffinit de lhme pour lO2 : cette forme anormale quoique ferreuse de lHb est donc, elle aussi, dnue de pouvoir oxyphorique. Elle ne peut tre dgrade par lrythrocyte et persiste jusqu la fin de vie de cette cellule. MetHb et SulfHb ont une couleur bruntre qui peut colorer les tguments en gris ardoise et donner le change pour une cyanose. Les distinguer de lHb par co-oximtrie requiert lutilisation de nombreuses longueurs dondes. Saturation fractionnelle et saturation fonctionnelle. Les co-oxymtres actuels utilisent jusqu une dizaine de longueurs dondes diffrentes pour dterminer les proportions de chaque forme dhmoglobine prsente dans le sang. Les valeurs de saturation fournies par ces appareils se dfinissent donc comme le pourcentage doxyhmoglobine par rapport au total de toutes les formes dhmoglobine prsentes dans la solution : on parle de saturation fractionelle. Les oxymtres utiliss in vivo comme les oxymtres pulss ou les rflectomtres fibres optiques insrs dans des cathters flotts de lartre pulmonaire nutilisent que deux ou trois longueurs dondes diffrentes situes dans la zone rouge et infra-rouge du spectre lumineux. Il est important de se souvenir que les appareils in-vivo ne peuvent pas faire la diffrence entre les formes
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anormales de lhmoglobine et les formes normales ; on consultera les notices dutilisation de chaque appareil pour savoir comment les formes anormales de lhmoglobine affectent la qualit de leurs mesures de saturation. La valeur de saturation fournie par ces appareils est proche de ce que lon nomme saturation fonctionnelle, laquelle se dfinit comme le pourcentage doxyhmoglobine par rapport au total oxyhmoglobine + doxyhmoglobine. Les algorithmes de nombreux appareils modifient cependant cette valeur en tenant compte de taux considrs comme normaux pour les formes inefficaces d'hmoglobine. Gardons en

mmoire quil ne sagit aucunement dune relle correction pour les quantits effectivement prsentes de ces formes inefficaces, puisquils sont incapables de les mesurer. Il en rsulte que deux appareils de marque diffrente peuvent afficher des valeurs de saturation lgrement diffrentes au mme moment chez le mme sujet. Il en rsulte aussi que la saturation mesure par ces appareils nest ni la saturation fractionnelle ni une vritable saturation fonctionnelle et quil convient toujours didentifier la source de ces mesures. A titre dexemple, la saturation mesure par oxymtrie pulse se note SpO2.

Combien doxygne lhmoglobine peut-elle transporter ? Les valeurs publies stagent de 1,390 ml/g 1,306 ml/g, la plus frquemment cite tant de 1,340 ml/g. Cette disparit sexplique par la varit de mthodes utilises pour faire ces

estimations, allant du calcul thorique pur (1,390) aux mesures directes (1,306). La prsence, mme chez lindividu sain en temps normal, de faibles quantits de methmoglobine ou dautres formes dhmoglobine ne pouvant pas porter doxygne explique ces disparits. Adopter la valeur la plus conservatrice est probablement le plus proche de la ralit clinique.

LO2 transportable par lhmoglobine peut donc se calculer :

CO 2 CO 2

lieHb lieHb

= [ Hb]

SO 2

x 1,31 ml / g (9)

= 150 g / l x 100% x 1,31 ml / g 200 ml / l sang

o [Hb] dsigne la concentration totale dhmoglobine, sans considration de son tat dassociation loxygne ; une concentration de 150g/l est normale chez un adulte ; o lhmoglobine fonctionnelle est totalement sature, ce qui nest pas loin de la ralit chez un adulte sain respirant de lair au niveau de la mer (PAO2 = 104 mmHg [13,80 kPa], voir tableau 2).

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Comparons les 200 ml doxygne lis lhmoglobine prsente dans un litre de sang avec les 3,24 ml doxygne dissous dans leau ( ou le plasma) du mme litre de sang une PO2 de 104
mmHg

(voir quation 6). Nous constatons donc que lhmoglobine transporte 60 fois plus doxygne

dans les circonstances normales que la phase aqueuse du sang et compte donc pour 98% du transport de loxygne par le sang. En combinant les relations (6) et (9) on peut obtenir le contenu total du sang en oxygne, soit

CO 2 CO 2 CO 2

total total total

CO 2

dissous

CO 2

lieHb

= . PO 2 + [ Hb ] x S O 2 x 1,31 ml / g 3,24 ml / l + 200 ml / l

(10 )

Loxygne li lhmoglobine constitue donc le facteur de quantit du transport de loxygne, mais il ne faut pas oublier que les diffrences de PO2 sont seules responsables du passage de loxygne dun endroit un autre et constituent donc le facteur dintensit du phnomne. Pour reprendre limage dj utilise : si la diffrence de PO2 reprsente la hauteur de la montagne le long de laquelle scoule notre cascade de loxygne, le contenu en oxygne du sang (essentiellement dtermin par la quantit dHbO2) reprsente la quantit deau charrie par le torrent. La quantit dHb non oxygne pourrait alors reprsenter les neiges ternelles : potentiel deau pour le torrent, pour autant quelles daignent se transformer Dans la plupart des circonstances cliniques loxygne dissous ne joue quun rle quantitatif infime dans le transport de loxygne, et la concentration dhmoglobine est stable. Pourvu que ces deux conditions soient respectes, il ne reste donc dans lquation (10) quune seule variable responsable des variations de contenu en oxygne : la saturation de lhmoglobine, SO2 .

& O2 Transport artriel de loxygne , D & O2, D pour Delivery) comme le produit du On dfinit le transport de loxygne (not D

&) par le contenu en oxygne du sang artriel (CaO2). Il sagit de la quantit dbit cardiaque ( Q

doxygne mise chaque minute la disposition des tissus par le sang artriel.
& D O2 & D O2 & D O2

= =

CaO 2

& Q

(11)

{ ( . PO 2)

+ ( [ Hb] x SO 2 x 1,31 ml / g )

& x Q

(3,24ml / l + 200 ml / l ) x 5 l / min

1016 mlO 2 / min

19

Dans les conditions normales dun adulte sain respirant lair atmosphrique au niveau de la
& O2 avoisine les 1000 ml dO2 par minute, soit quatre fois ses besoins mer, on peut calculer que la D &O2, quation 2). Il ne sera donc pas tonnant de constater que le sang mtaboliques de base ( V

veineux mlang retournant aux poumons par lartre pulmonaire contienne encore les trois quarts de loxygne propos aux tissus par le sang artriel, et soit satur 75%. On appelle coefficient dutilisation, coefficient dextraction, ou encore taux dextraction la diffrence existant entre la SaO2 et la S O2, soit 25% dans lexemple ci-dessus. Le contenu en oxygne du sang veineux peut se calculer en adaptant les valeurs de SO2 (75 %) et de PO2 (40 mmHg) dans la formule (10) : C v O2 = (0,0237 x 40 mmHg) + (150 g/l x 75% x 1,31 mlO2/gHb) = 148 ml O2/l (12)

Les organes contribuent de faon trs ingale ce rsultat. Les reins reoivent un dbit sanguin qui nest en rien justifi par leurs besoins mtaboliques, mais bien par leur fonction de filtration. Trs peu doxygne sera donc soustrait par millilitre de sang passant par les reins et la SvO2 au niveau des veines rnales sera leve, de lordre de 90%. A lautre extrme se situe la circulation coronaire dont le sang veineux merge avec une saturation de 40%, correspondant une PO2 de 22 mmHg (~3 kPa). Cet afflux de sang particulirement dsatur dbouche via le sinus coronaire dans la partie infrieure de loreillette droite. Ceci explique limportance de mesurer la saturation du sang veineux mlang aprs la rencontre de ces flux sanguins trs diffremment saturs dans loreillette droite, et aprs leur mlange par laction mcanique du ventricule droit. Entre ces deux extrmes se situent les autres tissus, dont certains, comme les muscles stris, connaissent de trs grandes variations de besoins en oxygne et donc de grandes variations dans leur extraction en oxygne et dans leur contenu veineux en O2. La PvO2, et la SvO2 offrent en gnral un meilleur reflet des conditions de travail dun tissu donn un moment donn que la PaO2 non seulement parce quelles donnent une indication des besoins de ce tissu, mais aussi parce que les tissus travaillent des PO2 plus proches de leur PvO2 que de la PaO2 . Par analogie avec le transport artriel dO2, on peut calculer un transport veineux mlang doxygne :
& = 148 ml O2 x 5 l/min = 740 ml O2/min C v O2 x Q

20

& O2) et le transport doxygne La diffrence entre le transport doxygne par les artres ( D

veineux mlang reprsente la quantit doxygne qui est dlivre aux tissus ; cette quantit doit
&O2): tout moment compenser la consommation en oxygne ( V

C ( a v )O 2 (203 148) mlO 2 / l

& & x Q = V O2 x 5 l / min = 275 ml / min

(13)

&) et des C(a-v)O2 de divers organes, au repos. Tableau 3 Distribution du dbit sanguin ( Q PvO2 SvO2 C(a-v)O2 Organe &organe Q

ml.min-1 Splanchniques Muscle stri Rein Cerveau Peau C ur Autres TOTAL 1.400 1.200 1.110 750 500 250 600 5.800

& total %Q 25 30 7 20 2 11 5 100

mmHg (kPa) 43 34 56 33 60 23 (5,7) (4,5) (7,5) (4,4) (8,0) (3,1) 40

% 77 66 88 64 90 38 75

ml O2/l sang 41 84 13 63 10 11,4 222,4

21

Proprits de la liaison de loxygne lhmoglobine Les interactions complexes, successives et coopratives, entre loxygne et les quatre sites vecteurs de son enzyme porteuse expliquent que la cintique de la raction de dissociation de lhmoglobine ne soit pas une relation simplement linaire ou hyperbolique en fonction de la pression partielle en O2, mais une sigmo de. La portion initiale de cette courbe reflte la fixation dO2 sur les chanes des pressions partielles infrieures 30 mmHg, tandis que sa partie suprieure est surtout tributaire de loxygnation des chanes . Figure 4. La courbe de dissociation de loxyhmoglobine montre que de grandes quantits doxygne peuvent tre libres lorsque la pression partielle doxygne descend en-dessous de 60 mmHg (8 kPa) : partie veineuse de la courbe. Au-dessus de cette valeur lhmoglobine est quasi totalement sature en oxygne : partie artrielle ou pulmonaire de la courbe. Cette courbe peut tre obtenue in vitro dans des conditions de pH, PCO2 , 2,3-DPG, hmatocrite, et temprature, standards.

La courbe de dissociation de l'hmoglobine

So 2 100 %
90

= (a ) = = (v) Po int P50

75 50
31

d e l'h m o g lo b ine

25 0
19 27

20

40

60

80 100

PO 2 [mmHg]

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La Courbe de Dissociation de lOxyhmoglobine (CDO) , encore appele courbe de Barcroft, met en relation la saturation de lhmoglobine et la pression partielle en oxygne. Elle peut tre dmontre exprimentalement en quilibrant dans un tonomtre de petites quantits de sang avec des mlanges gazeux de PO2 croissantes. Sa forme particulire peut se dcomposer en deux parties. Dans sa phase ascendante de faibles diffrences de PO2 entraneront dimportants changes dO2 et donc de grandes modifications de SO2 . Par contre dans la phase de plateau, lhmoglobine est quasi totalement sature quelle que soit la PO2. La transition entre ces deux comportements trs diffrents se situe aux environs dune PO2 de 60 mmHg, correspondant une SO2 de 90%. Cette forme est trs avantageuse sur le plan physiologique. Dune part elle garantit une captation maximale doxygne aux PO2 normalement rencontres dans les alvoles pulmonaires : plus de 97% de saturation 100mmHg (13,3 kPa), mais dj 90% une PO2 nettement plus faible, ce qui fournit une confortable marge de scurit. Dautre part elle permet lHbO2 de cder rapidement une grande partie de son oxygne ds que la PO2 baisse en dessous de 60 mmHg (8 kPa) cest--dire l o il est utilis. Le plateau se nomme parfois la partie artrielle ou pulmonaire de la courbe, la partie verticale tant alors son versant veineux ou tissulaire.

Les points remarquables suivants de la courbe de dissociation de loxyhmoglobine mritent dtre mmoriss. Au-dessus dune PO2 de 100 mmHg (13,3 kPa), la saturation est complte ou quasicomplte. A une PO2 de 80 mmHg (10,5 kPa) correspond une SO2 de 95 %. A une PO2 de 60 mmHg (8 kPa) la SO2 gale encore 90 %. La saturation normale du sang revenant aux poumons par lartre pulmonaire, est appele saturation veineuse mlange et est note S v O2 (la barre horizontale sur le v signifiant moyenne). En temps normal elle est de 75 % chez lindividu sain, ce qui correspond une PO2 de 40 mmHg (5,3 kPa). Cette valeur donne une indication globale de la PO2 laquelle sont exposs les tissus jouxtant lextrmit des capillaires, mais ne renseigne videmment en rien quant au bien-tre des diffrents tissus en particulier. Le point dinflexion de la sigmo de se situe une PO2 de 27 mmHg (3,5 kPa), ce qui correspond une saturation de 50%, et est appel la P50 de la courbe. Cette P50 est utilise pour dfinir laffinit dune molcule susceptible de fixer loxygne de faon rversible : une P50 basse signifie quune molcule a une haute affinit pour loxygne. Le f tus possde une forme particulire dhmoglobine, appele hmoglobine f tale et
23

note Hbf. Les deux units de lHbA y sont remplaces par des units lgrement diffrentes, appeles . LHbf a une P50 de 16 mmHg (~2 kPa) et est donc

particulirement adapte pour capter loxygne de lHbO2 maternelle. Une S v O2 de 35 (ou moins) nest pas compatible avec une survie prolonge ; elle correspond une P v O2 de 20 mmHg (2,7 kPa) ou moins.

Il convient de rappeler que les liaisons entre lhme et loxygne sont influences par les concentrations ambiantes dautres ligands de lhmoglobine tels les ions H+, le CO2, le 2-3DPG, et que, comme toute raction enzymatique, la dissociation de loxyhmoglobine est influence par la temprature. La courbe de dissociation prsente ici nest donc correcte que dans des conditions standards : pH=7,40 , PCO2=40 mmHg (5,3 kPa), temprature=37C , normothyro die et concentrations normales de 2,3-DPG.

La plupart des anesthsiques halogns se lient de faon rversible lhmoglobine qui est responsable dune part importante de leur transport sanguin. Leur prsence ne modifie cependant pas la P50 de lhmoglobine. Le propofol ne linfluence pas non plus. On a vu que dans les circonstances normales loxygne dissous ne contribue que trs peu au transport dO2 sur le plan quantitatif. Comme la concentration dhmoglobine reste constante si on ne considre que des priodes dobservation courtes, la saturation devient le seul lment rapidement variable du contenu en O2. Moyennant le strict respect de ces prmisses on peut tablir une correspondance graphique entre PaO2 et CaO2 dont laspect sera forcment semblable celui de la courbe de dissociation de loxyhmoglobine. Ce type de reprsentation laisse supposer que SO2 et CO2 sont des notions interchangeables ou quivalentes. Il nen est videmment rien et il convient dtre trs attentif aux donnes mentionnes sur laxe des ordonnes de tous les graphiques pour viter les contre-sens.

24

Figure 4 Dans les circonstances cliniques habituelles la quantit doxygne dissoute dans le plasma est extrmement faible et la concentration dhmoglobine ne varie gure pour de courtes priodes dobservation. La relation entre le contenu en oxygne du sang et la PO2 est alors quasi exclusivement dicte par la saturation de lhmoglobine en oxygne , et adopte la forme sigmode qui caractrise la relation existant entre SO2 et Contenu en O2. Il en va de mme pour le transport
& O2) dbit cardiaque constant. Dans les mmes circonstances, plus grande est la en oxygne ( D &O2) plus la diffrence entre les saturations artrielle et veineuse consommation doxygne ( V

slargit.

Courbe dissociation Hb
So 2 [ %]
100 75 50 25 0 0 20 40 60 80 100 (a)

Va le urs c o rr la b le s e n Y
C o n te n u Tra n sp o rt

C o2
200

Do 2
1000

C o n so m m a tion

Vo 2

150

750

250

500 315 ml / L ml / min

500 693 ml / min

!
PO 2 [mmHg]

So u s le s c o n d itio n s suiv a n te s :
O

[Hb ]= 150g /L pH(a )= 7,40 T= 37 Pa C O 2 = 40 m m Hg Q = 5L/min

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Modifications de la courbe de dissociation de loxyhmoglobine. La conformation de la molcule dhmoglobine se modifie lorsquelle capte de lO2 ou dautres ligands, ce qui modifie ensuite son affinit pour chacune de ces molcules. Ces

interactions rciproques sont complexes mais ont t trs prcisment tudies lchelon molculaire. Si on ne sintresse qu laffinit de lHb pour loxygne, on peut constater

exprimentalement et cliniquement que certaines circonstances dplacent la courbe classique de dissociation de loxyhmoglobine (CDO) vers la gauche (plus grande affinit) ou vers la droite (affinit moindre). inconvnients. Chacune de ces modifications daffinit prsente des avantages et des

Dplacement vers la gauche : affinit accrue pour loxygne La captation de lO2 sen trouve lgrement amliore au niveau alvolaire et artriel : on passe dune saturation quasi-complte pour une PaO2 de 100 mmHg (13,3 kPa) une saturation complte. En pratique le gain nest que de quelques % de saturation. Il peut tre plus important lorsque la PaO2 est anormalement basse. Par contre, une telle relation a de profondes implications au niveau de la distribution de loxygne au niveau des tissus. Pour dlivrer loxygne quelle transporte lhmoglobine devra tre situe dans un environnement de PO2 beaucoup plus basse, ce qui oblige les tissus fonctionner des PO2 locales plus basses.

Un dplacement de la CDO vers la gauche existe en hypothermie, en situation dalcalose ou dhypocapnie, et lorsque la concentration intra-rythrocytaire de 2-3 DPG est abaisse. La baisse de la PCO2 au niveau des capillaires longeant les alvoles induit donc un dplacement de la CDO vers la gauche et favorise localement la prise en charge de lO2. Le sang humain conserv plusieurs jours basse temprature sur ACD contient des taux trs faibles de 2-3 DPG. Capable de capter de grandes quantits dO2, il ne le libre que trs

difficilement tant que le taux de 2-3 DPG ne sest pas corrig, ce qui peut prendre plusieurs heures. Ceci explique que le plein bnfice dune transfusion peut ne pas tre vident demble. Le phnomne est moins marqu en cas de conservation sur CPD.

LHbf a une CDO dvie gauche, de P50 gale 16 mmHg (~2kPa), ce qui lui donne un avantage fonctionnel des rgimes de PO2 faibles, comme celui que connat le f tus ou que risque de rencontrer le nouveau-n. Malgr les faibles PO2 le contenu en O2 du sangartriel du f tus est

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acceptable grce un hmatocrite lev, avantage qui disparatra ds les premires semaines de vie. LHbf est progressivement remplace par de lHbA pendant les mois qui suivent. Dans la

thalassmie, les chanes ne peuvent tre synthtises normalement ; leur absence est compense par des chane . Dans cette maladie hrditaire on constate donc la persistance de lHbf pendant toute la vie. Dautres formes anormales de lhmoglobine humaine ont une CDO dvie gauche : Rainier (P50=12 mmHg, 1,6 kPa), Yokohama (idem), et Chesapeake (18 mm Hg, 2,4 kPa) ; les sujets qui en sont porteurs ont habituellement un hmatocrite lev pour compenser linsuffisance de dlivrance dO2 dans des rgimes de PO2 normaux.

Myoglobine et Neuroglobine : transporteurs intracellulaires haute affinit pour loxygne. La myoglobine (Mb) est une globine monomrique, constitue dunits , abondante dans le tissu musculaire et capable de capter loxygne des PO2 considrablement plus basses que lHb. Sa P50 est infrieure 5 mmHg (0,7 kPa) et, comme cest le cas pour Hb, diminue lorsque la temprature diminue et lorsque la concentration en ions hydrogne diminue. A 37C et pH 7.0 sa P50 serait de 2.39 torr (0,3 kPa). Sa courbe de dissociation se situe donc fort gauche de la CDO, ce qui favorise le transfert dO2 de loxyhmoglobine vers la myoglobine et la constitution dun stock intermdiaire doxygne immdiatement disponible pour le muscle. La cellule musculaire dvelopperait un mtabolisme lactique lorsque 30% de sa Mb est doxygne, quelle que soit sa temprature. Il a t rcemment dcrit une nouvelle globine monomrique de P50 comparable, situe entre 1.9 et 2.3 mmHg (entre 0,25 et 0,3 kPa). Dcouverte dans le tissu nerveux, elle a t baptise neuroglobine et se note Ngb. Son rle pourrait tre de faciliter le passage de lO2 travers la barrire hmato-encphalique et de contribuer assurer un approvisionnement continu en O2 au cerveau. Cet organe a des besoins levs en oxygne : avec 2 % du poids corporel il ne consomme pas moins de 20 % de loxygne.

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Dplacement vers la Gauche

de la courbe de dissociation de l'hmoglobine
SO 2 %
100
90

= (a) = (v) = lhmoglobine

75 50 25 0
19 27 31

20

40

60

80 100

Po 2 [mmHg]

Figure 6. Le dplacement vers la gauche de la courbe de dissociation de lhmoglobine traduit une affinit augmente de la molcule pour loxygne : la saturation est plus leve que normalement pour une mme PO2. Si la diffrence est quasi nulle au niveau artriel, elle est importante au niveau veineux : ainsi une PO2 de 40 mmHg, normalement associe une saturation de 75%, dtermine dans lexemple ci-dessus une saturation suprieure 85%. La fraction doxygne dlivre est donc plus faible, et les tissus doivent fonctionner des PO2 plus basses pour satisfaire leurs besoins. Une molcule daffinit suprieure peut capter loxygne libr par une molcule dont la courbe de dissociation est situe plus droite. Dans la figure ci-dessus, la courbe dvie gauche correspond celle de lhmoglobine ftale. Les tracs pointills de lextrme gauche correspondent la myoglobine (Mb) et la neuroglobine (Ngb).

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Dplacement vers la droite : affinit diminue pour loxygne Dans cette situation, la captation de loxygne est lgrement moins bonne pour des PO2 suprieures 80 mmHg (10,5 kPa), et franchement diminue pour des PO2 plus basses. Par contre, la distribution dO2 aux tissus sen trouve facilite, car loxyhmoglobine accepte de librer loxygne des PO2 plus leves quen temps normal. Cet avantage samenuise cependant des PO2 infrieures 40 mmHg (5,3 kPa). En labsence dhypoxmie artrielle, un dplacement vers la droit de la CDO entrane un gain net en termes de dlivrance dO2 aux tissus. Par contre, la combinaison dun dplacement vers la droite de la CDO avec une hypoxmie artrielle importante est dltre : le dficit de captation excde alors le bnfice rsultant dune distribution amliore.

Un dplacement vers la droite de la CDO se rencontre dans toutes les circonstances lies une activit mtabolique accrue : augmentation de la temprature, acidose, hypercapnie. Certaines hmoglobines anormales transmises de faon hrditaire (San Diego, Seattle, Kansas) ont une P50 augmente.

29

Dplacement vers la Droite

de la courbe de dissociation de l'hmoglobine
SO 2 100 90 %
75 50
31

= = D =

(a ) (v) P50 de

lh m o g lobine

25 0
19 27

20

40

60

80 100

Po 2 [mmHg ]

Figure 7. Le dplacement vers la droite de sa courbe de dissociation signifie que lhmoglobine prsente une affinit diminue pour loxygne. En cas de normoxie ou dhypoxmie artrielle modre le dficit de prise en charge est minime (diffrence entre les cercles blancs lextrmit suprieure des courbes) tandis que la quantit doxygne libre aux tissus augmente considrablement pour une mme pression partielle. Dans lexemple ci-dessus la saturation est de 45% au lieu de 75% pour une PO2 de 40 mmHg (5,3 kPa) ce qui fait passer le coefficient dextraction de 25 45%. En cas dhypoxmie artrielle profonde une courbe dvie droite devient cependant dsavantageuse car la saturation artrielle baisse rapidement ds lors que la PaO2 devient infrieure 60 mmHg (8kPa), tandis que du ct veineux, aux PO2 infrieures 40 mmHg (5,3 kPa), la saturation tend se rapprocher de celle dune courbe normale.

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Alternance physiologique dun dplacement vers la gauche puis vers la droite : Le sang circulant effectue dincessants allers-retours entre les capillaires pulmonaires et les capillaires tissulaires, passant de conditions relativement alcalines et hypocapniques (dautant plus marques quil y a hyperventilation), des conditions plus acides et hypercapniques (dautant plus marques que les tissus sont actifs et chauds), lhmoglobine oscillant chaque cycle dune affinit augmente une affinit diminue pour loxygne. La somme de ces dplacements de la CDO autour de la courbe standard contribue augmenter le pouvoir oxyphorique du sang.

Figure 8. Illustration de leffet des modifications daffinit de lhmoglobine pour loxygne : maximale au niveau pulmonaire, elle permet une saturation complte, tandis que dans lenvironnement acide de tissus mtaboliquement actifs une dviation droite de la courbe de dissociation de loxyhmoglobine permet une libration maximale dO2. Le trait gras intgre ces deux effets reprsents par le trac pointill, et sera compare la courbe classique, au centre. Les diffrences entre courbes dvies gauche et droite sont exagres pour les besoins de lillustration.

Effet combin des d placements

de la courbe de dissociation de l'hmoglobine
SO 2 %
100
90

Po u m o n s
= (a )
= (v)

75 50
31

25 0
19 27

20

40

60

80 100

Po 2 [mmHg]

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Rle tampon de lhmoglobine vis--vis de loxygne. On peut aussi considrer le rle de lhmoglobine diffremment. Loxygne est une

molcule potentiellement toxique pour les tissus car elle peut en oxyder les composantes nucliques (ADN,ARN), protiques (y.c. enzymatiques) et lipidiques, principalement les acides gras polyinsaturs qui sont des constituants essentiels des membranes organiques. LO2 a peu de

pouvoir oxydant direct, mais ses drivs activs sont beaucoup plus actifs cet gard. On les groupe classiquement sous les abrviations ROS (reactive oxygen species) et RNOS (reactive oxygen nitrogen species).
-

Les ROS comprennent lanion superoxyde (O2-*), le peroxyde Les RNOS comprennent entre autres le

dhydrogne (H2O2), et lion hydroxyle (OH-).

peroxynitrite (ONOO ) et le monoxyde dazote (NO*). Ces molcules sont produites en grandes quantits par les neutrophiles pour assurer la destruction des matires et cellules quils phagocytent. De faibles quantits dO2- et de H2O2 sont cependant formes continuellement dans le milieu intrieur partir de lO2 dissous et spcifiquement dans les mitochondries par fuite dlectrons au niveau de la chane des transporteurs dlectrons ; elles sont captes par des molcules antioxydantes comme la vitamine E ou le glutathion, et rduites par des enzymes tissulaires spcialises comme les catalases, les peroxydases et les dismutases. Il y a donc un intrt vital contrler la quantit dO2 fondamental dissous et de ses formes drives dans le milieu intrieur, et donc de maintenir de faon stricte des PO2 basses au niveau tissulaire. Lhmoglobine jouerait en cela le rle protecteur de tampon, cest dire de molcule capable dabsorber de grandes quantits dO2 molculaire sans que la PO2 locale ne varie significativement. Le mme raisonnement peut aussi sappliquer la myoglobine prsente lintrieur des cellules musculaires. En conditions hyperbares, ds que la quantit dO2 transporte sous forme dissoute en solution aqueuse dpasse les besoins de lorganisme, lhmoglobine reste sature en permanence. Ses capacits de tampon de lO2 sont dpasses, et les radicaux libres drivs de lO2 dbordent rapidement les capacits des enzymes charges de les dtoxifier. On peut calculer que cette situation est dj atteinte aux alentours dune pression absolue de deux atmosphres.

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Toxicit de loxygne. Il existe plusieurs manifestations cliniques de la toxicit de loxygne et de ses drivs. De nombreux organes peuvent tre atteints, mais les manifestations oculaires, pulmonaires et crbrales sont les plus connues. Dcouverte dans les annes 50, la fibroplasie rtrolentale du prmatur expos en priode nonatale des pressions partielles leves doxygne provient dune raction de fibrose sur la face postrieure des deux cristallins, et du dveloppement dune novascularisation rtinienne. Elle provoque une ccit irrversible. Lexposition prolonge de hautes PaO2 provoque successivement une tracho-bronchite, une insuffisance respiratoire aigu de type ARDS, puis une fibrose pulmonaire interstitielle irrversible (effet Lorrain-Smith). Une fraction inspire de 100% peut entraner une insuffisance respiratoire en 24 heures, en conditions normobares, tandis quune FiO2 infrieure 50% na aucun effet dltre chez lhomme en bonne sant, quelle que soit la dure dexposition. Le rle crucial de la pression partielle en oxygne est illustr par le fait que des astronautes exposs de manire prolonge des de 100% mais de basses pressions atmosphriques ambiantes (250 mmHg), ne souffrent daucune toxicit de loxygne. Inversment, en conditions hyperbares la toxicit

crbrale de loxygne peut se manifester trs rapidement (aprs quelques minutes ou quelques heures) , entre autres par des crises dpilepsie. Les dgts crbraux permanents peuvent survenir lors dexpositions prolonges (effet Paul Bert). Le fait que des patients traits par ventilation mcanique haute FiO2 ne semblent pas dvelopper de toxicit loxygne pourrait sexpliquer par les basses PaO2 intravasculaires que lon obtient chez eux, et par la difficult de distinguer les effets de la toxicit alvolaire de loxygne des consquences de la maladie pulmonaire pour laquelle ils sont traits.

33

Rle des rythrocytes Les rythrocytes sont des cellules qui ont rduit lextrme leur arsenal mtabolique ainsi que leurs structures intracellulaires. Une fois librs par la moelle osseuse dans la circulation, leur dure de vie est denviron 120 jours. Sans noyau ni organelles, lessentiel de leur volume est occup par de lhmoglobine, une concentration proche de sa glification. Les avantages de cette stratgie volutive sont multiples. Lencapsulement de

lhmoglobine permet de rduire considrablement la viscosit et la pression oncotique du sang, lempche dtre oxyde en methmoglobine (grce la voie des pentoses) et dtre filtre travers le glomrule rnal. Les voies mtaboliques rsiduelles de lrythrocyte permettent le contrle de la concentration intracellulaire en ions H+, en ATP et en 2-3 DPG. Il y a cependant des inconvnients thoriques contenir le transporteur dO2 dans une membrane qui empche sa prsence dans le courant sanguin. La distance entre lrythrocyte et les lieux de captation et dutilisation de loxygne devient un lment critique du transport de loxygne. En pratique la paroi de lrythrocyte doit tre amene en contact intime avec la paroi des capillaires pour faciliter les changes de ce gaz. Cest ce qui se passe dans les capillaires longeant les alvoles : le diamtre vasculaire moyen y est proche de la taille dun globule rouge (7 microns) et la distance le sparant alors de la cavit alvolaire nest pas suprieure la somme des membranes des cellules longeant lalvole et le capillaire, soit peine 0,5 microns au total. La distance de diffusion y est donc en temps normal infrieure un micron. Par contre, dans les tissus priphriques, loxygne doit se dissoudre en solution aqueuse et diffuser dans linterstitium sur une distance estime entre 10 et 50 microns. Le temps de passage du sang peut ds lors devenir un facteur limitant du transfert de loxygne des rythrocytes vers les cellules utilisatrices ; ce temps peut tre rduit lorsque la vlocit du sang est augmente par hmodilution ou par tout autre mcanisme accroissant le dbit cardiaque. On attribue aux molcules comme la myoglobine ou la neuroglobine un rle important de facilitation du processus de diffusion : leur P50 tant considrablement plus basse que celle de lhmoglobine, elles vont fixer avidement les molcules dO2 passant leur porte, diminuant ainsi la PO2 locale, ce qui incite lhmoglobine cder plus encore doxygne. La diffrence de P50 qui spare Mb et Hb, et donc la diffrence de PO2

auxquelles ces molcules tamponnent leur environnement immdiat, donne la mesure de la rsistance la diffusion existant dans lintervalle liquide sparant les rythrocytes des cellules utilisatrices dO2. Une des fonctions principales des accepteurs intracellulaires doxygne semble tre de compenser leffet du raccourcissement du temps de transit capillaire, par exemple pendant lexercice. La P50 de ces molcules doit cependant rester suprieure celle des enzymes

mitochondriales qui utilisent loxygne dans le processus de la respiration : les molcules

34

doxygne sont ainsi stockes de proche en proche par des molcules porteuses daffinit croissante avant dtre utilises par des enzymes dont laffinit est la plus leve (environ 50 fois plus leve que celle de la Mb).

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LHEMOGLOBINE ET LE TRANSPORT DU CO2.

Le CO2 est le produit final du mtabolisme cellulaire. Situation en miroir de loxygne, le gradient de pressions partielles qui dtermine son limination stablit au dpart des mitochondries o il est produit, vers lair ambiant vers lequel il est expir. Comme lair ambiant, et donc lair inspir, ne contiennent que des traces ngligeables de CO2, on peut dterminer le CO2 produit par lorganisme en mesurant sa concentration uniquement dans les gaz expirs, ainsi que le volume expir chaque minute.
& V CO2 = FeCO2 & x V e

(14)

La concentration expire en CO2 se mesure aisment par capnomtrie et les volumes expirs peuvent aussi se mesurer prcisment en temps rel. Au repos la production de CO2 est denviron 200 ml pour un adulte de 70 kgs. Par un raisonnement semblable celui tenu pour loxygne, on peut dterminer quavec un dbit cardiaque de 5 litres par minute, la diffrence entre le contenu veineux en CO2 et le contenu artriel en CO2 doit avoisiner les 40 ml par litre de sang. Pour rappel, la diffrence de contenus en oxygne est denviron 50 ml par litre de sang (quation 13). Le rapport entre la quantit de CO2 produit et la quantit dO2 consomm dpend du type de substrat mtabolis. Dans des conditions dquilibre mtabolique, ce rapport, appel quotient respiratoire, not R, est de 0,7 lorsque ce sont des lipides qui sont consomms de faon prfrentielle, et est voisin de lunit lors de la mtabolisation de glucides. La charge de CO2 gnre par ces derniers peut constituer un handicap pour des malades en insuffisance respiratoire. A lquilibre, le CO2 produit gale le CO2 expir. Lorganisme possde cependant des possibilits daccumuler de grandes quantits de CO2, estimes entre 120 et 150 litres pour un adulte de 70 kgs. Ceci est en net contraste avec lO2. Ceci explique pourquoi les modifications de PaCO2 sont beaucoup plus lentes et moins marques aprs un changement de ventilation que ne le sont les modifications de PaO2. Le CO2 est 24 fois plus soluble dans leau que lO2 et sa capacit de diffusion est 20 fois suprieure. Mais la plus grande quantit de CO2 stocke dans lorganisme lest sous forme de carbonates et bicarbonates de calcium dans les os (plus de 100 litres), une forme qui nest changeable que trs lentement (plusieurs heures). Une beaucoup plus petite fraction existe sous forme dissoute dans leau (3 litres dans le sang, environ 25 dans leau des tissus), fraction qui est cependant plus rapidement changeable, et revt donc une grande importance physiologique. Le CO2 nest pas toxique en soi, mais une lvation de la PaCO2 induit une perte progressive de la

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conscience, des valeurs suprieures 90 mmHg ( 12 kPa) provoquant une vritable narcose (carbonarcose). La PCO2 dtermine directement les concentrations de CO2, de H2CO3 et de bicarbonates (HCO3-) dissous dans leau, donc dans le sang. Le CO2 est encore prsent dans le sang sous forme lie aux protines, essentiellement lHb. En ce qui concerne cette dernire, la quantit lie est indpendante de la PCO2. La PaCO2 est situe normalement entre 37 et 42 mmHg (entre 4,9 et 5,6 kPa) ; la P CO2 qui est normalement peine plus leve (45 mmHg -6 kPa- au repos) peut par contre slever lexercice jusqu des valeurs de 70 ou 90 mmHg (9,3 12 kPa) sans que la PaCO2 nen soit altre, signe de lexcellente diffusion et limination pulmonaire du CO2. En apne (arrt de ventilation) la PaCO2 slve de 3 6 mmHg par minute (0,4 0,8 kPa).

De faon aigu le CO2 sanguin se rpartit de faon variable et rversible entre plasma et rythrocytes qui, ensemble, assurent son transport des tissus vers les poumons. Environ 5% du CO2 sont dissous dans leau du plasma et 5 % supplmentaires sont prsents dans le plasma lis aux terminaisons NH2 des protines pour former des carbamates. Le reste (90%) est prsent sous forme dions bicarbonates. Le CO2 de ces trois diffrents tats na pas la mme disponibilit, ce qui explique que 30% du CO2 est transport sous forme de carbamates, 10% sous forme dissoute, et 60% comme bicarbonates. Thoriquement le CO2 peut se combiner avec leau pour former de lacide carbonique luimme dgrad en ion H+ et bicarbonate :

CO 2 +

H 2O

H 2CO 3

H+

HCO 3

(15)

Cependant, la premire partie de cette raction est spontanment trs lente : le CO2 est prsent dans le plasma une concentration de 400 1000 fois suprieure celle de lacide carbonique. La dissociation de ce dernier est par contre immdiate aux pH physiologiques.

En ralit la plus grande partie du CO2 diffuse dans les globules rouges o une enzyme, lanhydrase carbonique, acclre plusieurs milliers de fois la vitesse de formation de lacide carbonique, dplaant alors la relation (15) vers la droite. Ce dernier se dcompose alors aussitt en ions H+ immdiatement capts par lhmoglobine doxygne (effet Bohr) et en ions bicarbonate dont la plus grande partie diffusera hors de lrythrocyte en change dun nombre gal dions Cl-, ce qui prserve lquilibre lectrique du globule rouge (effet Hamburger). Ce transfert anionique provoquera une entre deau dans la cellule, ce qui explique que lhmatocrite veineux soit
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lgrement plus lev que lhmatocrite artriel. Cette diffrence nest cependant que de lordre de 1 % du volume rythrocytaire, et ne revt pas de signification clinique particulire. Le bicarbonate plasmatique ainsi produit par les rythrocytes reprsente en temps normal peu prs 50% du CO2 sanguin, auxquels il convient dajouter 15% supplmentaires sous forme dions bicarbonate restant dans les globules rouges. La concentration de HCO3- plasmatique est 1,8 fois plus leve que sa concentration intra-rythrocytaire. Le dernier quart du CO2 est fix lhmoglobine sous forme de carbamates. Ces proportions ne valent quau repos, et dans une situation en quilibre. La relation entre la PCO2 et la quantit de CO2 contenue dans le sang est curviligne, mais quasi-linaire pour des PCO2 suprieures 25 mmHg (3,33 kPa). Par analogie avec loxygne, on la nomme parfois courbe de dissociation du CO2. Il sagit l de la dissociation des bicarbonates, et non, comme lappellation pourrait le laisser penser, dune quelconque dissociation impliquant lhmoglobine. En effet, la plus grande quantit du CO2 nest pas du tout li lhmoglobine ni aux protines plasmatiques. Les concentrations de CO2 dissous, de bicarbonate plasmatique, de bicarbonate rythrocytaire et des rares carbamates plasmatiques sont tout simplement directement proportionnelles la PCO2. La quantit de CO2 qui peut se fixer comme carbamates sur lhmoglobine est faible, mais joue un rle physiologique particulier. La quantit fixe sur Hb est plus leve que celle qui peut se fixer sur HbO2, une caractristique qui nest pas affecte par la PCO2 : cest leffet Haldane. Cette particularit permet au sang veineux de dcharger le CO2 des tissus en atteignant des valeurs de PCO2 moins leves : sans effet Haldane la PvCO2 normale atteindrait plus de 50 mmHg (6,66 kPa). Au niveau des poumons la raction (15) est fortement dplace vers la gauche, les ions H+ et bicarbonate se recombinant en acide carbonique pour donner de leau et du CO2 rapidement limin vers les alvoles, ce qui garantit le sens de la raction. Comme la PCO2 baisse, lhmoglobine libre le CO2 quelle transporte. En captant de loxygne lhmoglobine a tendance librer des ions H+ et du CO2 : les effets Bohr et Haldane jouent ici leur rle dans lautre sens.

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Figure 9. Contenus en CO2 et O2 du sang en fonction des pressions partielles de ces gaz. Les quantits dO2 dissous sont si faibles quil est impossible de les reprsenter cette chelle. Le CO2 dissous reprsente une part significative mais trs minoritaire du contenu sanguin de ce gaz. La ligne horizontale montre que laffinit particulire de la doxyhmoglobine pour le CO2 (effet Haldane) a pour consquence de maintenir les PCO2 des valeurs relativement basses dans le sang veineux : 46 mmHg (6 kPa ; losange noir) au lieu de 58 (7,7 kPa ; losange blanc) dans lillustration. Rciproquement, la plus faible affinit de loxyhmoglobine pour le CO2 permet dexpliquer que, lorsque le sang passe par des poumons remplis doxygne mais non ventils, la PaCO2 puisse dpasser la P v CO2.

800

Contenus en O2 et CO2 en fonction des pressions partielles.

veine
C O 2

600

artre

Contenus , ml/L

400

200

C O2 dissous
0
0 20 40 60 80 , mmHg 100

Pressions

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ROLE DES ERYTHROCYTES DANS LEQUILIBRE ACIDE-BASE. La premire tape de la raction (15) nest quantitativement efficace quen prsence danhydrase carbonique, contenue dans les globules rouges. Ces derniers rgulent donc directement la concentration du tampon bicarbonate dans le sang. Le pK de lacide carbonique gale 6,1 ce qui nen fait pas le tampon idal aux pH physiologiques, mais labondance du bicarbonate et le fait que le CO2 finit par tre constamment vacu du systme lui font jouer un rle essentiel de courroie de transmission des rsidus acides produits par les tissus en vue de leur limination vers le monde extrieur. Il est important de constater quau niveau des tissus la deuxime tape de la raction (15) est aussi acclre par la fixation des ions H+ par lhmoglobine, ce qui contribue y dplacer toute la raction vers la droite, et que cette proprit est augmente lorsque lhmoglobine est doxygne, et surtout lorsquelle est stabilise dans cette configuration par la prsence de 2,3-DPG. Lhmoglobine joue donc un rle important dans la rgulation du taux de bicarbonates tissulaires et sanguins et joue aussi un rle propre de tampon puisquelle neutralise directement des ions hydrogne. Le pouvoir tampon des protines est li la facult quont certains rsidus de leurs acides amins daccepter de faon rversible un ion H+. Pour quun tampon ait une quelconque efficacit deux conditions doivent tre runies : il faut que la raction dchange de cet ion puisse avoir lieu pH physiologique (il faut que le pKa de la raction soit proche du pH auquel on dsire quilibrer la solution) et il faut que la quantit du tampon soit suffisante. Le seul acide amin exerant un quelconque pouvoir tampon aux pH physiologiques est lhistidine, grce son noyau imidazole, en quilibre avec la forme imidazolium (pKa= 6,8). Ce systme tampon a en outre la particularit unique de modifier sa constante de dissociation avec la temprature, paralllement aux modifications de la constante de dissociation de leau dans les mmes conditions. Ce systme tampon est donc aussi le garant de ladaptabilit thermique de toute vie sur terre. En pratique le pouvoir tampon des protines est directement li au nombre de rsidus histidines quelles contiennent : les autres rsidus titrables ont des pKa trop loigns des pH physiologiques, et/ou sont prsents en quantits insuffisantes. Avec 38 histidines par ttramre, et sa haute concentration rythrocytaire, lhmoglobine a un pouvoir tampon particulirement important. Rappelons que latome de fer de lhme est situ face une histidine dans la chane , dont les particularits sont en partie responsables de leffet Bohr. Par lhmoglobine et lanhydrase carbonique quils contiennent les rythrocytes influencent donc directement le sens de la raction (15) tant au niveau des tissus quau niveau pulmonaire, et jouent un rle primordial dans le transport et lvacuation des rsidus acides du mtabolisme. En cas danmie les capacits de lorganisme de faire face un dsquilibre acide-base seront rduites.
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C. Les transporteurs artificiels doxygne

Il a fallu plus de soixante ans pour dvelopper des transporteurs doxygne utilisables en clinique humaine et susceptibles de remplacer cette seule fonction de lhmoglobine. La dure de lentreprise malgr lnorme incitant financier en jeu, le nombre dessais infructueux, et le caractre encore bien imparfait des premires solutions qui atteignent finalement le march sont la mesure de la complexit de lentreprise. Deux sortes de molcules sont en lice : les perfluorocarbures et les solutions dhmoglobines libres plus ou moins modifies. Dcrire les produits utilisables en

clinique dans un proche avenir nest pas lobjet de ce chapitre. Nous nous bornerons donc survoler les principes physiologiques ncessaires pour aborder leur utilisation. Les hmoglobines modifies. Sortie de lrythrocyte, lHb perd une partie de ses particularits du fait de labsence de 23DPG et danhydrase carbonique. Cette dernire permet de transformer de hautes PCO2 en hautes concentrations dions hydrogne immdiatement tamponnes par lHb ce qui, en retour, favorise la libration dO2. Dpourvue de cet environnement, lHb libre a une affinit leve pour loxygne, sa P50 se situe entre 12 et 14 mmHg (entre 1,6 et 1,9 kPa), ce qui en fait un excellent transporteur mais un mdiocre fournisseur doxygne. Par ailleurs, la molcule libre a tendance se dcomposer en dimres ou mme en monomres et . Ceci accentue le fait que lHb libre exerce une pression oncotique leve, est perdue par extravasation vers lespace interstitiel et est rapidement filtre (sa demi-vie dlimination est de lordre de quatre heures) au travers des glomrules rnaux, pour exercer une toxicit rnale au niveau de lanse de Henle. LHb libre ou le fer quelle libre pourraient favoriser la multiplication bactrienne et interfrer par ailleurs avec les dfenses immunitaires ; part laction bien connue du fer ferrique sur les bactries, ces effets nont pas encore t dmontrs. Enfin les globules rouges contiennent des enzymes (dismutases dhyperoxydes et catalases) inactivant les radicaux libres forms par loxygne. Il a donc fallu modifier la molcule pour lui permettre de rester dans lespace vasculaire et y jouer un rle physiologique de transporteur doxygne lorsquelle se trouve en dehors des rythrocytes. La plupart des produits tests sont des ttramres ou des polymres stabiliss par ladjonction de divers substrats fixs sur et/ou dans la molcule. Ces substrats et liaisons sont slectionns de manire rendre la P50 des produits finaux plus proche des valeurs physiologiques. Comme on peut sy attendre, le rsultat de ces manipulations est cependant une perte de cooprativit allostrique entre les chanes et des ttramres ou polymres dhmoglobine ainsi assembls. Les subtiles modifications de conformation permettant les effets Bohr et Haldane ne se
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produisent plus. Logiquement ces produits nagiront pas comme lHb rythrocytaire pour rguler le bicarbonate sanguin, ni pour transporter les ions hydrogne. Ces composs entranent aussi, des degrs divers, une hausse de tension artrielle que lon tente dexpliquer soit par une captation accrue du NO, par une action directe de lO2 sur lendothlium vasculaire, ou encore par une augmentation de la libration de noradrnaline par les terminaisons nerveuses. De nouvelles Hb modifies au niveau des sites impliqus dans la captation du NO sont ltude, de mme que des molcules couples une catalase ou une dismutase. Lhmoglobine servant la fabrication de tous ces composs peut avoir une origine humaine (provenant de sang prim), humaine recombinante, ou bovine. Laffinit pour O2 de lHb bovine dpend de lion Cl- et non du 2,3DPG, ce qui lui confre une P50 demble plus proche des valeurs espres. Les consquences mdicales, conomiques, ou thiques propres chacune des origines possibles de ces composs ne seront pas discutes ici. Signalons pour conclure que des recherches rcentes visent encapsuler ces drivs de lHb contenus dans des membranes physiologiques immunologiquement neutres. Les saccules ainsi fabriqus ne mesureraient quune fraction de la taille dun globule rouge, ce qui leur confrerait un avantage sur le plan de laccessibilit vers des tissus mal perfuss, une demi-vie plus longue que celle des polymres dHb, et une toxicit rnale rduite.

Les perfluorocarbures (PFC) Il sagit de chanes carbones dont tous les atomes dhydrogne ont t remplacs par des atomes de fluor, ou exceptionnellement de brome. Ces composs particulirement inertes sur les plans chimique et physique ont la particularit de dissoudre admirablement tous les gaz : par rapport leau, les constantes de solubilit des gaz y sont plus leves dun ou deux ordres de grandeur. Les quantits de gaz dissoutes sont donc directement proportionnelles aux pressions partielles rgnant la surface de la solution de perfluorocarbures. Contrairement lHb dont lefficacit atteint dj 90% de son maximum ds que la PaO2 dpasse 60 mmHg (8 kPa), lefficacit des PFC comme transporteurs doxygne augmente linairement et indfiniment avec la PaO2. Par contre leur caractre inerte les rend trs peu hydrosolubles : il faut les mulsifier en gros conglomrats avec des phospholipides afin de pouvoir les administrer par voie intraveineuse. Ces mulsifiants augmentent la fois la viscosit et la toxicit de ses solutions, ce qui limite fortement les concentrations acceptables dans la circulation. Suivant leur poids molculaire les PFC ont plus ou moins tendance svaporer, et donc sliminer par les alvoles. Les molcules qui ne

sliminent pas par les poumons saccumulent dans le systme rticulo-endothlial. Depuis plus de trente ans les efforts ont port vers la production de PFCs la fois stables en phase liquide temprature ambiante et temprature corporelle, conservant la proprit de svaporer lentement
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via les alvoles, suspendus dans des mulsifiants de moins en moins toxiques permettant datteindre des concentrations utiles dans le sang. La solution de PFC idale nexiste pas encore, mais les solutions dites de deuxime gnration sont la fois plus stables, moins toxiques et beaucoup plus efficaces que les prcdentes. Toutes requirent encore des PaO2 leves et donc une FiO2 leve pour tre utiles, ce qui expose le patient la toxicit propre de loxygne. Le caractre aspcifique de limportante solubilit des gaz dans les PFC justifie leur intrt dans dautres indications que le transport de loxygne, comme le traitement de lembolie gazeuse du plongeur, ou la prvention des squelles neurologiques lies aux microbulles gnres pendant une circulation extra-corporelle.

Contenus en O2 en fonction de la PO2 250

Sang
PFC 2

C O 2 , ml/L

200 150
Solutions d'Hb

100 50 0
0 100 200 300 P O 2 , mmHg 400 500
PFC

Figure 10. Contenus en oxygne du sang, selon le transporteur doxygne, en fonction de la pression partielle en oxygne. Les courbes de dissociation des diffrentes solutions dhmoglobines modifies prsentent, comme lhmoglobine du sang, une forme sigmode aboutissant une saturation complte vers 100 mmHg de PO2 (13,3 kPa). Toute augmentation supplmentaire de contenu en oxygne des PO2 plus leves rsulte dune augmentation linaire de loxygne dissous. La quantit dO2 non libr aux PO2 veineuses dpend de laffinit (P50) propre chaque type dhmoglobine modifie. La toxicit relative des hmoglobines non encapsules empchant datteindre les concentrations normalement prsentes dans le sang, la quantit doxygne que peuvent transporter ces solutions reste infrieure (environ de moiti) celle du sang. La capacit de transport de loxygne des perfluorocarbures de premire (PFC) et seconde gnration (PFC2) augmente de faon linaire en fonction de la PO2 ; seuls les PFC de seconde gnration peuvent charger des quantits cliniquement utiles doxygne, condition toutefois dtre exposes des PO2 leves. Par contre, aux PO2 veineuses ces solutions librent la quasi-totalit de loxygne qui y est dissous.

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Vers une nouvelle physiologie du transport de loxygne ? Lavnement des hmoglobines libres modifies et des PFC en clinique humaine amnera reconsidrer notre comprhension de pans entiers de la physiologie. Leur caractre acellulaire met ces composs directement en contact avec lendothlium vasculaire. La distance de diffusion des gaz sen trouve considrablement raccourcie. Mme en prsence drythrocytes ils ont le potentiel de faciliter considrablement de transfert de loxygne de proche en proche vers les tissus : cest le concept des cailloux permettant de franchir la rivire. La toxicit propre de loxygne en sera-t-elle pour autant augmente ? La trs petite taille de ces molcules compare celle des rythrocytes leur permet daccder des zones vasculaires peu ou mal vascularises, do leur intrt pour le traitement des syndromes ischmiques aigus (myocardiques, crbraux, mdullaires, dun membre) et de la crise de falciformation de lhmoglobinose S. Une

application intressante de ce concept est leur utilisation pour augmenter transitoirement le mtabolisme de tumeurs mal vascularises en vue dun traitement par irradiation ou cytostatiques. Il semble que dans une logique dpargne nergtique les glomi rgulant la circulation dans les plus petites artrioles noccluent pas la lumire des vaisseaux en vasoconstriction, mais se contentent den restreindre le diamtre dans lexacte mesure ncessaire empcher le passage des lments cellulaires du sang. Avec les solutions dHb libre et les PFC une telle stratgie ne permettra pas de moduler aussi efficacement lapport doxygne en fonction des besoins locaux ; il faudra tudier si la S O2 ou la P O2 conservent leur signification physiologique traditionnelle. Une partie importante des rsistances vasculaires priphriques dpend normalement du tonus quopposent les petits vaisseaux artriolaires au passage des globules rouges. En cas

dhmodilution extrme traite par ces nouveaux composs la viscosit apparente du sang restera basse et donc la pression systmique moyenne ; nous devrons reconsidrer la signification physiologique de la tension artrielle. Enfin, notre pratique quotidienne est empreinte des couleurs de lhmoglobine : le regard du mdecin et celui de la famille, loxymtre puls, et quantit de techniques de laboratoires se rfrent intuitivement ou par calcul une coloration idale pour valuer ou mesurer une situation. Que ce soit par manque (PFC) ou excs (Hb libres) de colorant, il faudra apprendre vivre sans ce point de repre naturel.

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III. Rles dadaptation physiologique de lhmoglobine.

&O2 comme le rsultat dun produit. La relation 13 prsente la V

C (a v )O 2

& x Q

& = V O2

Si on postule que la concentration dhmoglobine ne varie pas pendant la priode dobservation, et pourvu que la quantit doxygne dissous soit ngligeable, cette quation peut scrire :

1,31[ Hb] x S (a v )O 2

& x Q

& V O2

O, si 1,31 x [Hb] est constant, toute modification dun des trois termes variables de lquation entranera immanquablement des modifications dun des deux autres termes variables, ou des deux.

Adaptation aigu une modification des besoins en oxygne. Pour rpondre une augmentation des besoins en oxygne, on peut choisir daugmenter le dbit cardiaque, le coefficient dextraction [S(a- v )O2], ou les deux. En pratique un c ur sain et raisonnablement entran peut tripler son dbit de repos. En postulant une SaO2 constante de 100%, et si on respecte la limite infrieure absolue de 35% pour la S v O2 , on peut augmenter le coefficient dextraction dune valeur normale de 25% jusqu un maximum de 65%, soit une multiplication par 2,6. La combinaison des deux mcanismes adaptatifs aura pour effet de permettre de soutenir une
&O2 ( 3x2.6= ) 7,8 fois plus leve. V

A linverse, une baisse des besoins en oxygne se traduira, toutes autres choses restant constantes, par une baisse du dbit cardiaque, par un pincement de la diffrence entre les saturations artrielle et veineuse mlange (et donc une lvation de la S v O2), ou par une combinaison des deux.

Adaptation aigu une modification de la performance cardiaque. Pour satisfaire des besoins tissulaires en oxygne constants malgr une rduction du dbit cardiaque, il faut, toutes autres choses tant gales, que le coefficient dextraction augmente, cd que la S v O2 baisse. Rciproquement, une amlioration du dbit cardiaque se marquera par une
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augmentation de la S v O2 . Avant que ne soit dveloppe la technique de thermodilution, on

&O2 tait mesure utilisait cette relation pour estimer le dbit cardiaque par la mthode de Fick. La V

en collectant les gaz expirs dans de grands ballons spiromtriques o lon mesurait la concentration en oxygne ; la S v O2 tait mesure par colorimtrie sur un chantillon prlev via un cathter situ dans lartre pulmonaire, et la SaO2 sur un chantillon prlev dans une artre priphrique. En rarrangeant lquation 13 :
&= Q & V O2 CaO 2 Cv O 2

(14)

Connaissant les contenus veineux et artriels en O2, ainsi que la consommation en oxygne,
&, le dbit cardiaque. on pouvait donc calculer Q

Certains appareils permettent maintenant de mesurer de faon immdiate et continue les concentrations en O2 des mlanges gazeux inspirs et expirs, de mme que leurs volumes, et donc
&O2 de faon continue, rendant obsoltes les encombrantes collections de gaz expirs de calculer la V

dans des ballons. Lorsquil nest pas possible de mesurer la consommation en oxygne, le patient
&O2 est postule gale la V &O2 observ est mis au repos pendant la priode dobservation et sa V

basale thorique pour un individu de mme sexe, poids, et taille. Lavnement de cathters flotts de lartre pulmonaire mesurant de faon continue la S v O2 par colorimtrie de rfraction a permis dappliquer quotidiennement cette approche de nombreuses situations critiques. Loxymtrie pulse fournit le dernier lment ncessaire une interprtation immdiate et continue de la situation du patient. Ce faisant on tablit une relation directe et de signification clinique immdiate, quoique approximative, entre S v O2 et dbit cardiaque :
& Q & O2 V k ( SaO 2 Sv O 2)

d ' o

Sv O 2 SaO 2

& O2 V &k Q

(15)

o k remplace 1,31 x [Hb], considrs constants pendant la priode dobservation

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Adaptation lhypoxmie artrielle. Le terme hypoxmie dfinit une baisse de la PO2 dans le sang. Le terme hypoxie sapplique toute diminution de concentration en oxygne, quelle soit constate au niveau des gaz inspirs, du sang, ou dun tissu. On tend le rserver au manque doxygne tissulaire. Le terme danoxie se dfinit comme labsence totale ou quasi-totale doxygne, quelle soit constate au niveau des gaz inspirs, du sang, ou dun tissu. Lanoxmie se rfre spcifiquement labsence doxygne dans le sang artriel.

Les quatre termes ne sont pas interchangeables.

Une hypoxmie nentrane pas

ncessairement la souffrance par hypoxie ou anoxie dun quelconque tissu ou organe.

La courbe de dissociation de loxyhmoglobine nous apprend quune baisse de la PaO2

& O2. Il nentranera initialement quune faible perte de SaO2, et donc une faible diminution de la D

faut que la PaO2 descende en dessous de 60 mmHg (8 kPa) pour enregistrer une baisse cliniquement
&O2 doit rester constante, lapplication de lquation significative de la SaO2. Si lon postule que la V

(13) montre quen cas dhypoxmie artrielle trois stratgies compensatoires sont possibles : soit une augmentation du dbit cardiaque accompagne dun pincement de la diffrence entre SaO2 et S v O2, soit une baisse de la S v O2 permettant de conserver un coefficient dextraction constant sans augmentation du dbit cardiaque, soit une combinaison de ces deux stratgies qui rsulterait en une baisse modre de la S v O2 accompagne dune augmentation modre du dbit cardiaque. En pratique, les deux mcanismes compensatoires coexistent le plus souvent car les mcanismes physiologiques de rponse cardio-respiratoire lhypoxie se dclenchent ds que la PaO2 diminue en dessous de 70 60 mmHg (9,3 8 kPa).

Cependant, si la SaO2 descend en dessous de 60 %, correspondant une PaO2 de 40 mmHg (5,3 kPa), une augmentation du dbit cardiaque devient indispensable si on dsire maintenir une S v O2 suprieure 35 % et un coefficient dextraction normal denviron 25%.

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Adaptation lanmie Lhmoglobine tant responsable de lessentiel du pouvoir oxyphorique du sang, toute baisse de sa concentration affecte directement les capacits qua lorganisme de rencontrer ses besoins en oxygne. Dans le cas dune anmie aigu, la courbe de dissociation de

loxyhmoglobine ne sera pas significativement modifie par lanmie. Pour soutenir des besoins en oxygne constants aprs une chute de moiti du taux dhmoglobine, il faudra soit doubler le dbit cardiaque, soit doubler le coefficient dextraction, soit combiner des modifications de ces deux mcanismes permettant dobtenir le rsultat dsir. La majorit des anesthsiques exercent un effet inotrope ngatif direct ou indirect (en diminuant la rponse adrnergique) et peuvent donc altrer ladaptation normale lanmie. Si lanmie persiste la concentration intra-rythrocytaire de 2,3-diphosphoglycrate slve, ce qui dplace la CDO vers la droite et ajoute 0,5 3 mmHg la P50 (+0,07 1,1 kPa). Il en rsulte logiquement une lgre augmentation de la PO2 au contact des tissus. Intoxication de lHmoglobine Parmi les ligands inorganiques capables de se fixer sur lHb, ceux qui se fixent sur le fer de lhme sont les plus susceptibles daffecter la capacit de lHb de fixer lO2 dont ils prennent physiquement la place. Ils forment habituellement des liaisons plus stables que lO2 avec lhme, et leur prsence sur une chane peut affecter laffinit des autres chanes du ttramre pour lO2 ; en outre, la prsence dHb lie ces ligands peut modifier la concentration de 2,3-DPG intrarythrocytaire. Parmi ces molcules figurent le NO, le cyanure et le monoxyde de carbone. Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz inodore rsultant de la combustion incomplte des composs hydrocarbons. La combinaison du CO avec lHb produit un compos appel

carboxyhmoglobine, not HbCO, et dont la couleur rouge vif est responsable de laspect particulier de certains intoxiqus prsentant des lvres rouge cerise dans un tableau global de cyanose. Comme la couleur de lHbCO est proche de celle de lHbO2 les oxymtres pulss ne peuvent pas distinguer les deux molcules et fournissent des mesures erronment leves de saturation. Des analyses de sang artriel ou veineux par co-oxymtre multiples longueurs dondes sont indispensables pour suivre lvolution du patient intoxiqu au CO. Physiologiquement le CO est produit par le catabolisme normal de lhmoglobine : des traces de HbCO existent donc chez tout individu sain. Chez le fumeur la proportion dhmoglobine prsente sous forme de HbCO peut atteindre les 10% ; le CO franchissant le placenta, on retrouve de lHbCO dans le sang de f tus ou de nouveaux-ns de mres fumeuses. Lquilibration avec le f tus est lente (40 heures) mais les taux dHbfCO finissent par dpasser ceux dHbCO de la mre, lHbf ayant une affinit pour le CO

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suprieure celle de lHbA, ce qui confre une gravit particulire lintoxication de la femme enceinte. Laffinit de lHb pour le CO est 200 300 fois suprieure celle pour lO2 , suivant les conditions de pH, de saturation et de temprature, le rapport daffinits le plus souvent cit tant de 240. La forme de la courbe de dissociation de lHbCO est semblable celle de lHbO2, mais extrmement tasse gauche : la P50 pour le CO est de 0,1mmHg ! Le CO se fixera donc en grandes quantits sur lHb, mme de trs faibles pressions partielles en CO. Dans ces conditions, le transfert du CO au niveau pulmonaire nest limit que par ses capacits de diffusion, lesquelles ne sont gure diffrentes de celles de loxygne (sa solubilit gale 75% de celle de lO2, sa capacit de diffusion, 80%). De plus, la prsence de HbCO provoque une importante dviation vers la gauche de la courbe de dissociation de lHbO2 rsiduelle, laquelle ne dlivre donc plus correctement son O2 aux tissus. De ce fait, une situation o 50% de lhmoglobine se trouve sous forme de HbCO reprsente un risque vital, et est beaucoup plus grave quune anmie o la concentration dhmoglobine circulante est rduite 50% de la valeur normale. Le taux maximal dHbCO est cependant mal corrl aux squelles dune intoxication ; dautres variables comme la dure de lexposition semblent jouer un rle significatif. La liaison du CO lhmoglobine pourrait donc ne pas tre le mcanisme principal responsable de la toxicit de ce gaz. En effet linsufflation

intrapritonale de CO ou mme la transfusion intraveineuse de globules rouges riches en HbCO provoque beaucoup moins deffets toxiques chez lanimal quune inhalation de gaz aboutissant une saturation gale de lhmoglobine par le CO. La raison de cette diffrence est encore mal comprise, mais doit vraisemblablement provenir de la plus haute concentration de molcules de CO en solution dans le plasma artriel aprs inhalation, molcules libres de diffuser dans les tissus, particulirement le cerveau et le myocarde. Environ 10% du CO se lient des protines comme la myoglobine et les cytochromes. Le reste est exhal tel quel par les poumons. Le traitement de lintoxication au CO reposera essentiellement sur laugmentation de la PAO2, et donc de la PaO2, pour trois raisons. Dabord, afin de dplacer le CO de lHb et le remplacer par de par de lO2, la demi-vie de HbCO tant dautant plus courte que la PO2 ambiante est leve. Ensuite, dans lespoir daugmenter le transport dO2 par le biais de lO2 dissous. On le fera toujours par augmentation de la FiO2 ds que la victime est soustraite lenvironnement gnrateur de CO (incendie, garage enfum,), suivi dans certains cas par une mise en caisson hyperbare 3 ATA, afin de maintenir temporairement des pressions partielles en O2 suffisantes pour soutenir la vie grce loxygne dissous (cfr supra). Enfin, tant que lHb ne peut accepter de molcules dO2, labsence deffets Bohr et Haldane contribue perptuer acidose et hypercapnie tissulaires, ce qui souligne lintrt dacclrer le retour une participation normale de lhmoglobine dans le

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transport de loxygne. On le voit, lintoxication au CO constitue une situation gravissime et physiologiquement trs intrique.

Intoxication au CO (50%) versus Anmie (Hb 75 g / L )

C O2
[ml / L]
200
50

160

Hb, 150 g / L , normale

V
120
22 50 28 12 50

80
D

C A B

A D

40
B

PO 2
0
11

20

27

40

60

80

100

[mmHg]

Figure 11. Evolution des Contenus en oxygne du sang (CO2) en fonction de la PO2 lors dune anmie aboutissant une rduction de moiti de la concentration dhmoglobine circulante (courbe pointille infrieure), en comparaison avec ceux observs lors dune intoxication au monoxyde de carbone rsultant en un taux de COHb de 50% (courbes pointille suprieure). La courbe pleine passant par V reprsente la CDO normale, montrant quune diffrence de contenu artrio-veineux de 50 ml/L est observe pour une P v O2 de 40 mmHg (5,3 kPa) environ : point V. Si la rduction de contenu en oxygne tait strictement et uniquement proportionnelle la perte dhmoglobine disponible, les nouvelles courbes se situeraient sur le trac plein passant par A. Lanmie dplace lgrement la CDO vers la droite : le contenu est trs lgrement infrieur aux attentes en artriel, et une PO2 veineuse de 27 mmHg (3,6 kPa) la saturation et le contenu rsiduel sont nettement plus bas (point B) quanticip (point A). Il en rsulte une meilleure libration doxygne aux tissus : 62 ml/L au lieu de 50. Par contre, en cas dintoxication au CO, non seulement le contenu en oxygne baisse parce quune partie de lHbCO est inefficace (ici 50%), mais en outre laffinit de lhmoglobine non lie au CO devient anormalement leve pour loxygne : la CDO est dvie gauche. Il en rsulte que la libration doxygne aux tissus une PO2 de 27 mmHg nest plus que de 22 ml/L, et que pour satisfaire des besoins de 50 ml/L la PO2 intravasculaire proximit des tissus se situe dangereusement bas, vers 11 mmHg -1,86 kPa- (point D).

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IV. Anomalies du transport de loxygne en clinique humaine

Les causes dhypoxie tissulaire sont multiples. On distingue classiquement lhypoxie hypoxmique (due une baisse de la PO2), lhypoxie anmique (due une baisse de la quantit dhmoglobine fonctionnelle en circulation), lhypoxie stagnante (due une diminution du dbit sanguin), et lhypoxie histotoxique (due une incapacit des tissus dutiliser loxygne qui leur est propos). En dessous dune PO2 critique, parfois appel seuil ou point de Pasteur, labsence doxygne tissulaire empche les ractions de la chane mitochondriale de la respiration et les phosphorylations oxydatives normalement engendres par le cycle de Krebs. Ce point varie selon les tissus, mais gnralement un fonctionnement arobie est garanti au-dessus dune PO2 de 2 mmHg (0,27 kPa) et le passage en anarobiose est de rgle en-dessous dune PO2 de 1 mmHg (0,13 kPa) (il sagit ici destimations des PO2 mitochondriales, videmment pas de PO2 sanguines qui doivent rester considrablement plus leves pour maintenir un gradient de diffusion pour loxygne). La

production anarobie dacide lactique sera le tmoin de lhypoxie ; aux pH physiologiques intracellulaires cet acide est quasi totalement dissoci en lactate et ion hydrogne. Cette production dacide lactique est dpendante dun apport de glucose, ce qui suppose pour la plupart des tissus la persistance dune circulation sanguine. La transformation finale de lacide pyruvique en acide lactique ne permet de produire que 2 molcules dATP au dpart dune molcule de glucose, tandis que la dgradation complte du pyruvate en prsence doxygne permet den produire 38. Un tel dficit nergtique est incompatible avec une survie prolonge de la cellule. Lanoxie ne provoque pas seulement la panne cellulaire, elle entrane brve chance la destruction de sa machine mtabolique. Le cerveau est particulirement sensible lhypoxie parce que ses besoins

nergtiques de base sont levs, et parce que la barrire hmato-encphalique ralentit lvacuation de molcules ionises comme le lactate et les ions hydrogne. Leur accumulation provoque une profonde acidose intra et pri-cellulaire qui serait -au moins partiellement- responsable des profonds dgts que cause lanoxie au niveau crbral.

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Causes dhypoxie hypoxmique. Si on considre lensemble du poumon comme une alvole unique et idale, on peut tudier la relation entre la composition du mlange gazeux inspir, le mlange prsent dans lalvole, et les pressions partielles de ces gaz dans les vaisseaux pulmonaires. De nombreuses quations ont t proposes pour calculer la PAO2 de cette alvole idale. Nous nous contenterons ici dune quation simplifie qui a le mrite de pouvoir tre facilement mmorise et utilise au lit du patient.

PAO 2 = PiO 2 1,2 x PACO 2 PiO 2 1,2 x PaCO 2

(16)

O PiO2 vaut la fraction dvolue loxygne (20,95%) de la pression atmosphrique dont on a pralablement soustrait de la pression de vapeur. Cette quation trs approximative considre quil ny a aucun gradient entre la PCO2 artrielle et celle rgnant dans lalvole ; elle considre quil y parfaite corrlation entre ventilation et perfusion alvolaire, et que le temps de passage du sang dans les capillaires pulmonaires est toujours suffisant pour permettre les changes gazeux; elle considre enfin que la concentration inspire de CO2 est nulle. Aucune de ces conditions nest rigoureusement exacte. Malgr ses limites, cette quation simplifie permet de soutenir les raisonnements cliniques relatifs aux variations de la PAO2. Il existe un gradient physiologique entre PAO2 et PaO2 qui ne doit normalement pas dpasser 20 mmHg (2,7 kPa) lorsque le sujet respire de lair, et 50 mmHg (6,6 kPa) loxygne pur. Ce gradient augmente avec lge. Une pression atmosphrique globalement abaisse entranera une diminution

proportionnelle de la pression partielle des gaz qui la constituent.

La pression baromtrique

diminue de faon exponentielle avec laltitude : chaque lvation supplmentaire de 5.500 mtres la rduit de moiti. La plus haute agglomration habite de faon permanente se situe dans les Andes, 4.575 m au-dessus du niveau de la mer. A cette altitude la Patm nest plus que de 445 mmHg (59 kPa) et la PO2 y sera de (20,95% x 445 = ) 93 mmHg (12,4 kPa). La pression de vapeur (47 mmHg) ne se modifiant pas avec laltitude la PiO2 sera de 83 mmHg (11kPa). Sans adaptation ventilatoire la PaCO2 resterait 40 mmHg (5,3 kPa) et la PAO2 ne serait plus que de 35 mmHg (4,6 kPa), selon lquation simplifie des gaz alvolaires. En ralit elle est encore de 45 mmHg (6 kPa) grce lhypocapnie provoque par lhyperventilation, la PaCO2 tant denviron 32 mmHg (4,25 kPa).

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Linhalation dun mlange gazeux appauvri en oxygne signifie une diminution de la PiO2, et par voie de consquence de la PAO2 et de la PaO2. Les appareils danesthsie modernes sont quips dun systme empchant dadministrer par inadvertance un mlange gazeux dont la fraction en oxygne serait infrieure 20%.
Une situation particulire dappauvrissement de la PAO2 en oxygne concerne les patients insuffisants respiratoires chroniques. La respiration normale reprsente un effort excessif pour ces patients qui altrent leur rponse ventilatoire de faon tolrer une hypercapnie. Lhypoxmie devient alors leur principal stimulant respiratoire. Si on augmente la PaO2 en administrant de loxygne un tel patient, il hypoventilera ou cessera mme de respirer. A titre dexemple, si sa PaCO2 tait de 60 mmHg au dpart (8 kPa), on peut calculer une PAO2 initiale de 78 mmHg (10,4 kPa). Aprs avoir reu un mlange inspir contenant 50% dO2, sa PaCO2 est mesure 90 mmHg (12 kPa), et le patient commence sassoupir. Si lon interrompt alors brutalement ladministration intempestive doxygne on peut calculer que sa PAO2 chutera 42 mmHg (5,6 kPa) : [(760-47)x0,21] (1,2x90). Lquation simplifie des gaz alvolaires permet dapprcier que la place prise cet instant par le CO2 dans lalvole y dtermine un mlange hypoxique. Dans lexemple cit la double erreur thrapeutique (dabord donner trop doxygne, puis en sevrer trop brutalement ladministration) ne peut tre corrige quen contrlant artificiellement la ventilation du patient, un rsultat hautement indsirable chez ce type de patient.

La dilution de loxygne au niveau alvolaire est invoque pour expliquer certaines hypoxmies transitoires survenant en phase de rveil aprs une anesthsie utilisant du protoxyde dazote. Comme ce gaz est beaucoup plus soluble dans leau que lazote ou loxygne, les tissus peuvent en contenir de grandes quantits. Si au moment darrter son administration on permet au patient de respirer de lair, le mlange gazeux alvolaire deviendra hypoxique par irruption rapide et massive de N2O survenant simultanment larrive de lazote de lair. Lhypoxmie peut tre aisment prvenue en assurant une FiO2 leve tout au long de la phase de rveil.

Le shunt vrai de droite gauche, cest--dire le passage immdiat de sang veineux, dsatur, des cavits droites vers les cavits gauches du c ur, sans passage et oxygnation pralables par les poumons, est une cause vidente de dsaturation artrielle. Comme lhmoglobine du sang passant par les poumons en revient dj sature prs de 100% lorsque lon respire de lair, et que le sang shunt ne passe pas par les poumons, faire respirer de loxygne pur namliore que trs peu (par le biais de loxygne dissous dans le plasma) lhypoxmie artrielle due un shunt droit-gauche vrai.

Les disparits entre ventilation et perfusion pulmonaires ont t reconnues tardivement comme un important mcanisme gnrateur dhypoxmie. Leffet shunt est le nom donn la consquence des nombreuses situations o une partie du sang passe par des zones mal ventiles dans les poumons. En caricaturant, le sang passant par une zone ne recevant aucune ventilation peut se comparer au sang veineux passant directement des cavits droites du c ur la circulation systmique sans tre pass par les poumons, do le nom deffet shunt. La comparaison est
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cependant imparfaite. Dune part il est rare que coexistent des zones parfaitement ventiles et dautres totalement dpourvues de ventilation (le cas dcole en anesthsie est lintubation bronchique slective) : il existe le plus souvent un continuum de rapports ventilation/perfusion allant des alvoles atlectasies, aux alvoles saines et bien ventiles, en passant par une varit dalvoles plus ou moins malades. Augmenter la FiO2 permet damliorer la PaO2 dans la majorit de ces cas en remplaant progressivement lazote des alvoles ventiles. Dautre part il existe un mcanisme physiologique qui amortit limpact de lexclusion ventilatoire dun segment pulmonaire en provoquant la vasoconstriction des branches correspondantes de lartre pulmonaire. Cette vasoconstriction pulmonaire hypoxique est dclenche par la diminution de la PaO2 au niveau alvolaire ; elle peut rduire au tiers de la normale le dbit sanguin local.

Lembolie pulmonaire entrane une hypoxmie immdiate dont le mcanisme nest pas lexclusion circulatoire dune plus ou moins grande partie de la surface dhmatose, mais bien limportante disparit entre ventilation et perfusion qui en rsulte. Dune part, toute zone mal ventile dans les parties normalement perfuses acquiert une importance critique, dautre part il persiste le plus souvent une faible perfusion dans les zone embolises. Lhypoxmie et lexistence dun espace mort physiologique augment par de vastes zones ventiler en pure perte (car peine perfuses) entranent habituellement une hyperventilation parfois spectaculaire contrastant avec une normocapnie ou une hypocapnie modre. Les perturbations du rapport ventilation-perfusion constituent la cause la plus frquente dhypoxmie en anesthsie-ranimation.

Lhypoventilation appauvrit progressivement en O2 le mlange gazeux prsent dans les alvoles par diminution de lapport dO2 face une consommation constante, par accumulation de CO2 excrt, et par accumulation dazote qui nest ni excrt ni consomm. Cest une situation extrmement frquente durant la priode de rveil qui suit une anesthsie gnrale ou une sdation mdicamenteuse, que la cause soit la douleur, une obstruction des voies ariennes suprieures, un effet rsiduel des myorelaxants, ou une dpression respiratoire induite par des narcotiques. Ces quatre mcanismes agiront aussi dans de nombreuses situations rencontres en ranimation comme le volet thoracique, les apnes du sommeil, les pathologies neuro-musculaires et les intoxications aigus volontaires ou non. Dans tous ces cas augmenter la FiO2 permet damliorer la PaO2. La frquence prvisible de lhypoventilation aprs une narcose fournit un des arguments majeurs en faveur de lobligation de surveiller ces patients dans une structure de soins spcifique (Units de Soins Post-Anesthsiques, encore nommes salles de rveil) et pour leur administrer doffice des supplments doxygne pendant la priode initiale de la phase post-anesthsique.
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200

B
150

A
100

50 C o urb e A : Fio 2 = 0,21 so it Pio2 = 160 mmHg 0 0 2 C o urb e B : FiO 2 = 0,30 so it Pio 2 = 228 mmHg

8 L / min

10

12

Ventilation alvolaire

Figure 12. Effets de lhypoventilation alvolaire, telle quelle peut se manifester en postopratoire, sur la pression partielle en oxygne dans les alvoles (PAO2) selon que le patient respire de lair (courbe A) ou un mlange contenant 30% doxygne (courbe B). On constate quune ventilation diminue 1,5 L/min rsultera en une PAO2 dangereusement basse et infrieure 50 mmHg (6,65 kPa) si le patient ne reoit pas de supplments doxygne.
(Illustration adapte de Nunn, ch 11 in: Nunns applied physiology, 4th edition. Butterworth-Heinemann, 1993) ISBN 0-7506-1336-X.

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Les troubles de la diffusion des gaz travers la membrane alvolo-capillaire ont longtemps t tenus pour responsables de nombreuses hypoxmies rencontres en ranimation, avant que les ingalits de distribution entre ventilation et perfusion de soient reconnues comme mcanisme principal. Thoriquement la diffusion des gaz de lalvole aux capillaires dpendrait de la vitesse dhomognisation du mlange gazeux dans lalvole, de la distance entre la cavit alvolaire et la lumire vasculaire (0,5 microns), du diamtre du capillaire dterminant son tour la distance sparant lendothlium vasculaire des globules rouges, et enfin du temps de passage de ces derniers dans les capillaires pulmonaires. Le diamtre moyen des capillaires est de 7 8 microns, soit la taille moyenne dun globule rouge. Les rythrocytes doivent donc se dformer pour sy faufiler, ptrissant leur contenu dhmoglobine dont les molcules sont ainsi rapproches de leur surface. Le temps moyen de passage t calcul 800 msec, avec de considrables variations. Il est possible qu lexercice et/ou dans une atmosphre pauvre en oxygne le temps de contact puisse devenir un facteur dterminant lefficacit du processus de transfert de loxygne de lalvole lrythrocyte. Il na pas t possible de dcouvrir de substrat cytologique ou histologique aux thories qui postulaient lexistence dun vritable bloc alvolo-capillaire pour expliquer lhypoxmie prcdant l dme aigu du poumon, ou celle rencontre dans les fibroses pulmonaires. Pour toutes ces raisons, on rassemble aujourdhui sous le concept de transfert de loxygne tous les facteurs dterminant le passage de ce gaz de lalvole vers lrythrocyte (ou de lrythrocyte vers les cellules des tissus utilisateurs) plutt que de parler seulement de diffusion pour caractriser cette tape. Lexistence de shunts intra-pulmonaires est lexplication retenue pour expliquer lhypoxmie des insuffisants hpatiques terminaux. Sous leffet du NO produit par la NO-synthase induite, ces patients dveloppent un tat de vasoplgie chronique avec dbit cardiaque augment. Un temps de passage raccourci dans des capillaires pulmonaires trs dilats (12 microns et plus) expliquent que loxygnation des rythrocytes ne puisse plus se faire de faon correcte. Ces

derniers tendant adopter une position centrale dans les capillaires, la distance qui les spare de lendothlium vasculaire et donc des alvoles devient critique. Ils se retrouvent alors carts du processus dhmatose normal malgr quil ny ait pas de shunt vasculaire au sens propre du terme : les alvoles ne souffrent pas dun manque de vascularisation, au contraire. La nature particulire de ce shunt droit-gauche est atteste par le fait que lhypoxmie induite est rversible en augmentant la FiO2. La transplantation hpatique permet le retour une oxygnation normale. La destruction pulmonaire peut videmment aboutir une rduction telle de la surface dhmatose quil en rsultera une hypoxmie. Ces situations pures sont rares en pathologie, mais lablation chirurgicale (ou physiologique) dune partie de poumon chez un sujet dj compromis peut prcipiter une hypoxmie.
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Causes dhypoxies anmiques. Une diminution de la quantit dhmoglobine fonctionnelle en circulation peut provoquer lhypoxie tissulaire par inadquation entre besoins et apport en oxygne. La concentration normale dhmoglobine est de 145 + 10 grammes par litre de sang pour lhomme, et 135 + 10 pour la femme en ge de procrer. Des taux infrieurs aux taux normaux dfinissent lanmie. Une autre faon dexprimer le contenu du sang en hmoglobine est lhmatocrite (Hct), cest dire la proportion du volume sanguin occupe par les rythrocytes ; lHct est exprim en pourcent. Si les globules rouges ont une taille normale, au taux dhmoglobine de 100 g/L quivaut un Hct de 30 %.

Lanmie aigu par hmorragie est certainement celle laquelle lanesthsiste-ranimateur est le plus souvent confront. Son influence sur le transport de loxygne et lefficacit des

mcanismes de compensation seront dtailles plus loin. En cas dhmorragie trs rapide le sang restant en circulation na pas le temps dtre dilu et lHct peut tre normal malgr une perte importante de pouvoir oxyphorique. Les manifestations cliniques seront dues lhypovolmie avant que ne se manifestent les consquences de lanmie. Lanmie chronique affecte une partie importante de la population mondiale, que ce soit par hmorragies occultes (cancers, ulcres digestifs, parasitoses intestinales, bilharziose), par hmolyses itratives (paludisme), par dficience nutritionnelle en protines, en fer ou en vitamines, ou suite une maladie inflammatoire de longue dure. Sauf pathologie pulmonaire concomitante, la saturation artrielle est normale chez le patient anmique, et le contenu artriel en O2 est rduit proportionnellement au dficit en hmoglobine fonctionnelle. Linsuffisance rnale chronique saccompagne dune anmie profonde lie lincapacit des reins malades de scrter lrythropo tine. Ladministration drythropo tine recombinante a transform la qualit de vie de ces patients et a simplifi leur prise en charge pri-opratoire. Les hmoglobinopathies congnitales sont multiples. Beaucoup affectent la relation

gomtrique particulire qui lie les chanes du ttramre et sont de ce fait ltales in utero ou ds la naissance. Parmi celles qui permettent la survie, certaines se caractrisent par une affinit de lhmoglobine anormale plus leve (CDO dvie gauche) ou plus basse (CDO droite) que celle de lHbA. Toutes ne saccompagnent pas danmie au sens strict du terme mais toutes entranent une diminution de la capacit oxyphorique fonctionnelle. Certaines compensent ce handicap par une polyglobulie ou par la persistance dHbf lge adulte. Certaines sont associes une fragilit anormale des globules rouges dont la dure de vie sen trouve raccourcie.

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Une hmoglobinopathie mrite une attention particulire de la part de lanesthsisteranimateur, il sagit de lhmoglobinose S, responsable de lanmie falciforme. Lhmoglobine S (HbS) est surtout rpandue parmi les populations noires dAfrique, et parmi leurs descendants amricains. Lie gographiquement au paludisme, il pourrait sagir dune adaptation volutive au plasmodium. Laffinit de la molcule dHbS pour loxygne est semblable celle de lHbA, mais les rythrocytes contenant de lHbS prsentent aussi une concentration anormalement leve de 2,3DPG, ce qui dvie la CDO vers la droite et permet aux tissus de fonctionner des PO2 lgrement augmentes. LHbS cristallise en faisceaux lorsque la concentration dions H+ augmente, ou lorsque la PO2 baisse, ce qui donne une forme de faucille aux globules. La falciformation rend les rythrocytes indformables et entrane locclusion de petits vaisseaux, et parfois linfarcissement des tissus dpendants, provoquant des douleurs intenses. La rptition de ces crises douloureuses peut justifier la prise en charge par une quipe dalgologie. Les globules dforms ont une survie raccourcie, ce qui provoque lanmie. homozygotes rduisent leur longvit. Les frquentes crises dont sont affligs les sujets Le sang aspir de la plaie chirurgicale en vue de

rcupration et retransfusion autologue periopratoire (avec ou sans lavage) subit une falciformation massive, mme chez le sujet htrozygote. Dans ltat actuel de leur dveloppement, ces techniques doivent donc tre vites chez tous les porteurs dHbS.

La prsence de mthmoglobine, forme oxyde (ferrique) de lhmoglobine incapable de fixer loxygne, rduit dautant la fraction fonctionnelle de lhmoglobine. La metHb est

normalement rapidement rduite par la diaphorase, une rductase NADH2. A doses suffisantes, certains toxiques (drivs nitrs, aniline, certains solvants) et certains mdicaments (priloca ne, dapsone, phnactine, actanilide) peuvent dpasser les capacits de cette enzyme et provoquer une mthmoglobinmie acquise. Larrt de lexposition au toxique suffit en gnral pour rtablir la situation. Il existe des mthmoglobinmies familiales caractrises soit par la prsence dune hmoglobine anormale (HbM), soit par un dficit en diaphorase. Dans la plupart des cas, laffection est asymptomatique et ne diminue pas la dure de vie. La coloration particulire de la MetHb interfre avec loxymtrie pulse : plus il y en a, plus la lecture propose se rapproche de 85%. Lanalyse spectrophotomtrique laide dun co-oxymtre multiples longueurs dondes est ncessaire pour dterminer la saturation fractionnelle de lhmoglobine chez ces individus. Des taux de MetHb infrieurs 20% sont habituellement asymptomatiques, mise part la cyanose.

Lintoxication au CO a t dtaille plus haut. Rappelons que sa gravit provient du fait que cette molcule exerce sa toxicit plusieurs niveaux. Ses effets dpassent de loin ceux qui

pourraient tre lis lexclusion fonctionnelle dune partie de lhmoglobine. Le CO se fixe sur la
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myoglobine musculaire et myocardique ; il se fixe au cytochrome c , enzyme de la chane respiratoire de toute cellule ; il est fix avec avidit par lhmoglobine sous forme dHbCO ; la prsence dHbCO dplace vers la gauche la CDO de lHbO2 rsiduelle, et compromet sa capacit de dlivrer de loxygne aux tissus. Rappelons enfin que lHbCO est lue comme de lHbO2 par les pulse-oxymtres.

Causes dhypoxies stagnantes Toute dfaillance circulatoire globale ou locale peut compromettre la survie tissulaire par insuffisance doxygne malgr la prsence dhmoglobine fonctionnelle en quantit suffisante. Les dfaillances circulatoires globales peuvent tre de nature cardiognique ou hypovolmique. Les chocs anaphylactique et septique empruntent certaines de leurs caractristiques chacun de ces deux mcanismes.

Causes dhypoxies histotoxiques Dans certaines circonstances les tissus ne peuvent utiliser valablement loxygne qui est transport en quantit suffisante par lhmoglobine circulant dbit satisfaisant. Lexemple-type de ces cas dintoxication cellulaire est lempoisonnement par lion cyanure qui bloque les cytochromes de la chane respiratoire. Ladministration de nitroprussiate de soude une dose excdant 7 microgrammes par kg par minute pendant plus de 20 minutes chez le sujet sain peut provoquer une intoxication au cyanure. Chez linsuffisant rnal la dose toxique est plus faible.

Certains chocs septiques saccompagnent dune incapacit tissulaire utiliser correctement loxygne propos : la S v O2 s lve de faon paradoxale alors que ltat du patient se dgrade, que sa tension artrielle chute, son c ur acclre, sa temprature monte, le tout en prsence dune production dacide lactique.

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V Mcanismes dadaptation lhypoxmie.

Lhypoxmie provoque de nombreuses rponses physiologiques. Certaines sont immdiates, dautres requirent des semaines ou des mois pour se dvelopper. Les stimuli et niveaux

dhypoxmie qui les dclenchent sont diffrents. Leurs effets ne sont pas uniformment favorables une fois pass le moment de la rponse initiale. lanesthsiste-ranimateur. Tous sont importants connatre pour

Lhyperventilation La ventilation est essentiellement rgule par les modifications de PCO2 , mais il existe un mcanisme sous-jacent, plus grossier, rglant la ventilation en fonction de ladquation de lapport doxygne. Les senseurs de la rponse ventilatoire hypoxique sont situs dans le glomus

carotidien ; le stimulus est une baisse de la PO2 des tissus glomiques. Celle-ci dpend son tour de la consommation tissulaire dO2 ainsi que de lensemble des facteurs dterminant le transport de loxygne : PaO2, dbit cardiaque, Hct et SaO2. La rponse ventilatoire est surtout marque lorsque la PaO2 descend en-dessous de 60 mmHg (8 kPa). Lhyperventilation entrane une hypocapnie. Lquation des gaz alvolaires permet de calculer lavantage dune baisse de PaCO2 en termes de PAO2 (quation 16). Lavantage est particulirement important en altitude o la part prise par le CO2 dans le mlange gazeux alvolaire est proportionnellement plus importante quau niveau de la mer. Cette raction a cependant ses limites. Pemirement, il nest pas possible dabaisser indfiniment la PaCO2 en hyperventilant : une limite physiologique empirique a t constate 15 mmHg (2 kPa) ; les cas dcrits avec une PaCO2 plus basse hyperventilaient cause dun atteinte neurologique centrale. Deuximement, lhypocapnie provoque une alcalose et donc un

dplacement vers la gauche de la CDO, dterminant un faible avantage en termes de capture de lO2 par Hb au niveau pulmonaire, mais aussi un problme de distribution par HbO2 dont laffinit pour lO2 est augmente. Cet effet immdiat est progressivement neutralis par la synthse dun excs de 2,3DPG. Remarquons cependant que lavantage de la dviation gauche au niveau de la capture de lO2 cesse dtre ngligeable lorsque la PiO2 est trs basse, par exemple en trs haute altitude. Troisimement, lalcalose amortit la rponse ventilatoire par une action au niveau des rcepteurs situs dans le tronc crbral. Llimination lente de cet excdent dions HCO3- du liquide cphalorachidien explique le renforcement de la rponse ventilatoire aprs quelques jours ou semaines dacclimatation en altitude.

60

Les ractions cardio-vasculaires Une rponse cardiovasculaire biphasique sera dclenche par les chmorcepteurs localiss au niveau de la crosse aortique et des glomus carotidiens : une stimulation suivie dune inhibition lorsque lhypoxie devient profonde. Ces rcepteurs rpondent aussi aux modifications de la PaCO2. Ils bnficient dun dbit sanguin plthorique par rapport leurs besoins en oxygne (environ 40 fois) de sorte que leur PvO2 se rapproche fort de leur PaO2. Leur PO2 tissulaire est donc trs proche de leur PaO2 ce qui en fait de bons organes de dtection des pressions partielles des gaz sanguins. La rponse cardiovasculaire lhypoxie modre svre est module par les catcholamines et comprend une augmentation du dbit cardiaque, une tachycardie et une vasoconstriction. Le prix payer est videmment une augmentation du travail cardiaque et une augmentation des besoins du c ur en oxygne. La circulation crbrale nest normalement pas affecte par des modifications de PaO2 tant que cette dernire reste au-dessus de 60 mmHg (8kPa). En dessous de cette valeur, le flux sanguin crbral augmente de faon exponentielle pour doubler des PaO2 situes entre 20 et 25 mmHg (entre 2,66 et 3,33 kPa). Cette tentative daugmenter lapport doxygne au cerveau peut aussi provoquer ou aggraver un dme crbral, par exemple dans le mal aigu des montagnes. Ce mcanisme de compensation est particulirement dltre lorsque lhypoxmie rsulte dun traumatisme affectant aussi le cerveau. Lhypertension artrielle pulmonaire (HTAP) est provoque par une vasoconstriction pulmonaire hypoxique combine une augmentation de dbit cardiaque. Son rle bnfique

pourrait tre de rpartir plus galement la circulation pulmonaire sur toute la hauteur de lorgane. Sous sa forme aigu elle peut cependant aboutir l dme pulmonaire du mal des montagnes qui se rencontre surtout chez des individus vigoureux pratiquant un sport en altitude avant de stre suffisamment acclimats. Chroniquement lhypertension pulmonaire provoquera une fibrose des vaisseaux pulmonaires : on dira que lon a affaire une HTAP fixe lorsque laugmentation de la PaO2 en faisant respirer de loxygne pur ne corrige pas les valeurs de pressions pulmonaires. Une HTAP chronique ou fixe peut retentir sur la fonction du ventricule droit. LHTAP fixe se rencontre par exemple lorsquune cardiopathie cyanogne nest pas corrige prcocement.

61

Augmentation du 2-3DiPhosphoGlycrate La concentration de 2-3DPG intra-rythrocytaire augmente en quelques heures en rponse la dsaturation ou la dilution de lhmoglobine, ainsi qu lalcalose. Ceci dplace la CDO vers la droite ; dans la majorit des cas cependant cet effet ne fait quamortir un dplacement pralable de la CDO vers la gauche rsultant dune alcalose dhyperventilation.

Rponses tissulaires Au niveau tissulaire la diffrence entre les PO2 artrielle et tissulaire samenuise. On assiste alors une augmentation du contenu musculaire en myoglobine et une noangiognse visant raccourcir la distance entre les capillaires et les cellules desservir. Laugmentation du nombre de petits vaisseaux diminue lgrement les rsistances vasculaires priphriques.

Synthse de globules rouges Lrythropotine (EPO) est une glycoprotine de 30.400 daltons produite chez ladulte essentiellement au niveau du cortex rnal par des cellules endothliales vasculaires ou interstitielles, et limine par le foie. (Chez le f tus la synthse de lEPO se droule essentiellement dans le foie, organe qui conserve par la suite la possibilit de la produire dans certaines circonstances). La scrtion de cette hormone dpend de lapport doxygne aux reins : la PO2 et lHct ont tous deux leur influence. Lanmie et lhypoxmie dclenchent sa production. Le cortex rnal partage avec les chmorcepteurs glomiques et aortiques la particularit de bnficier dune vascularisation plthorique, ce qui en fait un endroit stratgique pour percevoir des variations de PO2. Il semble que ce soit la concentration locale de radicaux oxygne qui en constitue le stimulus rgulateur. Cette rgulation est trs fine, car les taux dhmoglobine sont normalement trs stables. Lisolement de lhormone, puis la production dEPO recombinante a permis dtudier dans le dtail les proprits de ce facteur de croissance. LEPO acclre la multiplication et la diffrenciation de cellules souches propres la ligne rouge (appeles Erythroid-Burst-Forming-Units matures et Erythroid-Colony-Forming-Units) de la moelle osseuse successivement en progniteurs, puis en rythroblastes et enfin en globules rouges. Laction de lEPO sur la moelle dbute rapidement, mais son plein effet ne sera apparent quaprs mise en circulation des nouvelles gnrations drythrocytes. La dure normale des tapes du processus hmatopo tique sensibles lEPO est de 10 12 jours. LEPO ne peut tre pleinement efficace que si les prcurseurs sont prsents en quantits suffisantes pour assurer la synthse des constituants rythrocytaires : acides amins, fer, acide folique et vitamine B12. Lrythropo tine peut multiplier de cinq sept fois la production
62

drythrocytes au bout de plusieurs semaines. Laugmentation dHct qui en rsulte na pas que des effets favorables. La viscosit du sang augmente de faon exponentielle avec lHct, laugmentation devenant cliniquement significative pour des Hcts suprieurs 50%. La viscosit intervient dans le calcul des rsistances circulatoires selon la loi de Poiseuille :

R =

P & Q

8 l .r 4

o R reprsente la rsistance lcoulement dun liquide de viscosit lintrieur dun tuyau de rayon r et de longueur l ; P reprsente la diffrence de pression gnre par cette
&. rsistance pour un dbit Q

Laugmentation de pression sera surtout perceptible au niveau pulmonaire o elle sajoutera aux autres mcanismes induits par lhypoxmie pour provoquer une HTAP. Laugmentation des rsistances lcoulement du sang accrot le travail cardiaque et peut paradoxalement compromettre loxygnation tissulaire lors de polyglobulies importantes. Cliniquement

laugmentation de viscosit peut favoriser des phnomnes thromboemboliques au niveau veineux. On lui attribue aussi le mal chronique des montagnes qui se traduit par des maux de tte, de la fatigue, une tolrance diminue leffort, et mme un tat de conscience altr. Un tat semblable peut tre rencontr dans certaines cardiopathies cyanognes avances avec polycythmie. Ces patients sont amliors par des saignes rptes.

63

VI. Physiologie de la relation Transport Consommation doxygne : le concept de transport critique.

Introduction
La production dnergie par les cellules, indispensable au maintien de leur fonctionnement et de leur intgrit, dpend troitement dun apport constant en oxygne. En effet les cellules ne disposent pas de mcanismes permettant de mettre cet oxygne en rserve. Le transfert de loxygne depuis lenvironnement ambiant jusqu la mitochondrie o il est utilis requiert la combinaison de phnomnes de convection et de diffusion.. Lajustement de cet apport doxygne via le contrle de la ventilation et ladaptation du dbit cardiaque a pour rsultat que la quantit doxygne consomme co ncide aux besoins dtermins par lactivit mtabolique des tissus. Ds lors, lanalyse de la relation entre transport et consommation doxygne permet dvaluer lefficacit avec laquelle les systmes cardiovasculaire et respiratoire transfrent loxygne aux diffrents tissus en fonction de leurs besoins mtaboliques. Tout dsquilibre entre apport et demande en oxygne conduit lapparition dune hypoxie tissulaire, laquelle saccompagne du dveloppement dun mtabolisme anarobie avec production accrue dacide lactique. Ce dsquilibre peut rsulter dune rduction de lapport et, ou, dune augmentation de la demande en oxygne. La rduction de lapport doxygne aux tissus peut tre secondaire un transport en oxygne inadquat ou un dfaut dextraction en oxygne par les tissus ou les cellules. La priode priopratoire dune chirurgie majeure constitue un terrain particulirement favorable au dveloppement dune hypoxie tissulaire : lhypovolmie, lanmie, les stimulations nociceptives, lhypothermie et enfin les agents anesthsiques eux-mmes modifient considrablement lapport doxygne aux tissus, mais aussi leurs besoins mtaboliques. Le dveloppement dune hypoxie tissulaire dans la priode priopratoire saccompagne dune augmentation de la mortalit et de la morbidit postopratoire. Loptimalisation du transport doxygne aux tissus ds la priode propratoire saccompagne dune rduction significative de ces complications majeures. Cette approche thrapeutique repose sur une connaissance approfondie de la relation physiologique liant le transport et la consommation doxygne ainsi que des modifications de celle-ci lies lintervention chirurgicale et aux diffrents vnements qui y sont associs.

64

A. Transport doxygne aux tissus

Dfinitions Le transport doxygne depuis les poumons jusquaux tissus requiert la juxtaposition de

diffrents processus, les uns dits de convection , les autres de diffusion (54). Le transport doxygne par convection rfre aux mouvements globaux de loxygne dans le sang. Il implique les mcanismes contrlant la distribution du dbit cardiaque entre les organes et au sein de ceux-ci.. Dans les conditions physiologiques normales, il dpend donc essentiellement du dbit cardiaque. Le transport doxygne par diffusion se rapporte au transfert de loxygne du sang jusque aux cellules. Ce transfert est fonction du gradient de pression partielle en oxygne existant entre le capillaire et lintrieur de la cellule. Dans les conditions physiologiques habituelles, il dpend essentiellement de la pression artrielle en oxygne (PaO2). La contribution relative des processus de convection et de diffusion dans la limitation de la consommation doxygne par les tissus semble dtermine par la densit capillaire, laquelle varie en fonction des organes mais dpend galement de ltat de ceux-ci et notamment de limportance de l dme interstitiel (25).

Rgulation
&O2), dtermine par Dans les conditions physiologiques, au repos, la consommation doxygne ( V & O2), dfini comme les besoins mtaboliques des tissus est indpendante du transport doxygne ( D

le produit du dbit cardiaque par le contenu artriel en oxygne. Lorsque celui-ci diminue, plusieurs mcanismes interviennent afin daccrotre le taux dextraction en oxygne (O2ER) et de maintenir la
& O2 , appele D & O2 critique, laugmentation &O2. Nanmoins, en-dessous dune certaine valeur de D V & O2 &O2 et celle-ci devient dpendante de D du taux dextraction devient insuffisante pour maintenir V & O2 correspond galement au moment ou la (Figure 12) (43). Cette valeur critique de D

concentration dacide lactique dans le sang circulant commence augmenter, tmoin du dveloppement dune hypoxie tissulaire (Figure 12).

65

& O2O2ER), transport doxygne Figure 12. Relations transport doxygne extraction doxygne ( D & O2V & O2-lactate) obtenues chez &O2), transport doxygne lactate sanguin ( D consommation doxygne ( D
un animal sous anesthsie en utilisant un modle de choc hmorragique.

O2ER (%)
80 60 40 20 0

VO2 (ml/min.kg)
7 5 3 1

Lactate (mM/l) 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35

DO2 (ml/min.kg)

66

Dun point de vue exprimental, lorsque lapport doxygne aux tissus est rduit que ce soit par diminution du dbit cardiaque, de la concentration dhmoglobine ou de la PaO2 , le seul
&O2 est le produit du dbit cardiaque par le contenu paramtre qui puisse tre corrl la baisse de V & O2. Le paradoxe de cette observation rside dans le fait quune artriel en oxygne, cest dire la D & O2 est atteinte pour des valeurs trs diffrentes de PO2 dans le sang mme valeur critique de D

veineux ml en fonction du modle utilis. Ceci sexpliquerait par les modifications microcirculatoires de la perfusion tissulaire en rapport avec les besoins mtaboliques locaux . En
&O2 devient dpendante tout tat de cause, la valeur du taux dextraction atteinte au moment o la V & O2 reprsente un index de lefficacit avec laquelle les tissus utilisent loxygne, index qui est de D & O2 &O2 D indpendant du niveau de lactivit mtabolique. De mme, la pente de la relation liant V &O2 est dans sa partie dpendante reflte limportance de laugmentation de O2ER lorsque la V & O2 dans sa partie indpendante reprsente le niveau de &O2 D limite. La pente de la relation liant V

la demande en oxygne (45). Cette pente nest pas tout fait nulle, elle peut atteindre 10% en cas de
& O2 (39) Laugmentation de la demande en oxygne en rapport larges variations physiologiques de D &O2-indpendante de la relation peut avec un accroissement de lapport doxygne sur la partie V & O2 est trs lev, le dbit cardiaque et donc le travail correspondre diffrents processus. Lorsque D

du c ur sont accrus, impliquant une augmentation de la consommation doxygne myocardique. Au

&O2 est galement dpendante du dbit sanguin, puisque celui-ci dtermine le niveau du rein la V

taux de filtration et le degr de rabsorption du sodium (38). De mme, la clearance hpatique de certains substrats peut induire une dpendance de la demande en O2 en rapport avec son dbit (24).
& O2 Lajustement du taux dextraction en oxygne en fonction des modifications de D

requiert linteraction de deux mcanismes (43). Le premier agit au niveau systmique et implique une augmentation gnralise du tonus vasculaire secondaire la mise en jeu de systmes rflexes autonomes. Cette augmentation du tonus vasculaire tend rduire le flux sanguin au niveau dorganes ayant une demande mtabolique basse au profit dautres ayant des besoins en oxygne plus levs. Cette redistribution rgionale du dbit sanguin semble en partie lie lactivation du systme alpha-adrnergique. En effet, le blocage des rcepteurs alpha par la phnoxybenzamine saccompagne dune rduction des capacits dextraction en oxygne chez lanimal soumis une hmorragie ou une hypoxie (7). Le second mcanisme agit au sein mme des tissus, o la diminution de lapport doxygne entrane une rponse microcirculatoire permettant un accroissement de lextraction tissulaire en oxygne. La baisse de la PO2 au niveau pr-capillaire provoque un rflexe mtabolique issu des cellules parenchymateuses, responsable dune vasodilatation des artrioles terminales, aboutissant une augmentation du nombre de capillaires
67

perfuss. Ce phnomne de recrutement capillaire en rponse une hypoxie locale

rduit

efficacement les distances inter-capillaires et augmente le temps de transit des globules rouges dans les capillaires. Loptimisation de la diffusion de loxygne au niveau des tissus facilite ds lors lextraction doxygne par ceux-ci.(18). Ces mcanismes permettant un couplage optimal entre lapport et la demande en oxygne au
& O2 est rduit. Nanmoins, niveau local protgent les tissus dune atteinte hypoxique lorsque D & O2, en-dessous de laquelle toute mme les tissus sains prsentent une valeur critique de D &O2. Bien que le taux diminution supplmentaire dapport saccompagnera dune baisse de V

dextraction en oxygne continue augmenter au-del de ce seuil critique, celui-ci devient

& O2 &O2. Cette dpendance physiologique de V &O2 vis--vis de D insuffisante pour maintenir la V

saccompagne du dveloppement dune hypoxie tissulaire avec stimulation du mtabolisme anarobie et apparition dune acidose lactique (3). Chez lanimal, de trs nombreuses tudes exprimentales dmontrent lexistence dune
& O2 tant au niveau de lanimal entier quau niveau dorganes &O2 et D relation biphasique entre V

isols (46),(54). De manire surprenante, la plupart des tissus dmontrent un taux dextraction critique relativement comparable, entre 60 et 70% (46). Chez ltre humain, la mise en vidence de
& O2 expose des problmes thiques et mthodologiques. Deux travaux signalent &O2- D la relation V & O2 chez des patients sous &O2 et D nanmoins lexistence dune relation biphasique entre V

anesthsie. Le premier rapporte lhistoire dun patient de Jhovah dcd suite une anmie aigu secondaire une hmorragie. Le taux dextraction critique de ce patient au point critique tait de
& O2 chez 18 patients pour &O2- D 44% (62). Le second tude rapporte lvaluation de la relation V

lesquels un arrt de la thrapeutique avait t dcid (36). Le taux dextraction critique chez ces patients tait de lordre de 60%.

68

& 2 B. Le concept de dpendance pathologique de la V O

Quel que soit le niveau de la demande mtabolique, toute altration des capacits dextraction
& O2 tissulaires en oxygne saccompagnera dune augmentation de la valeur critique de D &O2 (Figure 13). aboutissant au phnomne de dpendance anormale ou pathologique de V &O2) : Figure 13. Dpendance pathologique de la consommation doxygne ( V & O2) rsulte soit dune altration des capacits Laugmentation de la valeur critique de transport ( D
dextraction en oxygne (du point A vers le point B) soit dune altration des capacits dextraction en oxygne et dune augmentation de la demande en oxygne des tissus (du point A vers le point C).

VO2 (ml/min.m)
250

Demande en O2 leve
200

extraction en oxygne normale

150

C B

Demande en O2 normale

100

50

extraction en oxygne diminue

50

100

150

200

250

300

350

400

450

DO2 (ml/min.m)

69

Mcanismes
&O2 ont t dvelopps afin Diffrents modles exprimentaux de dpendance pathologique de V

didentifier les mcanismes potentiellement responsables de ce processus. Cette approche exprimentale offre des avantages mthodologiques et statistiques vidents. Nanmoins, linterprtation des rsultats de ces travaux et lextrapolation clinique de ceux-ci restent difficiles et controverss.

Tableau 5. Altration des capacits dextraction tissulaires en oxygne

1. Au niveau systmique : perte du contrle vasculaire Atteinte du systme sympathique Dveloppement de shunts artrio-veineux

2. Au niveau microcirculatoire : htrognit de la perfusion tissulaire Lsion endothliales Micro-embolies

3. Au niveau cellulaire : dfaut dutilisation de loxygne Atteinte mitochondriale Poisons (monoxyde de carbone)

Dun point de vue thorique, laltration des capacits dextraction tissulaires en oxygne peut rsulter de dysfonctionnements apparaissant diffrents niveaux (Tableau 5). Au niveau systmique, toute altration du contrle de la distribution du flux sanguin, secondaire par exemple la perte du tonus vasoconstricteur aboutit la perfusion exagre de certains organes demande mtabolique basse aux dpends dorganes besoins levs. Il en rsulte une baisse de lextraction priphrique doxygne par un mcanisme comparable celui du shunt artrio-veineux. Schlichtig et coll. (41) ont pu dmontrer que la redistribution flux sanguin entre les organes constituait, au
& O2 critique. Ladministration dun agent cours de lhmorragie, un facteur dterminant de la D

bloquant les rcepteurs alpha-adrnergiques comme la phnoxybenzamine saccompagne dune diminution significative du taux dextraction en oxygne au point critique (7). Louverture de shunts artrio-veineux a galement t voque pour expliquer la baisse des capacits dextraction tissulaire en oxygne. Bien que la prsence de telles anastomoses ait t dmontre exprimentalement, le dbit au travers celles-ci ne permet pas lui seul dexpliquer le dficit dextraction observ dans certains tats pathologiques comme le sepsis (2).
70

& O2 limite certainement la Limpossibilit de recruter des capillaires face une diminution de D

capacit des tissus maintenir leur taux dextraction au niveau requis. Drazenovic et coll. (13) observent chez le chien ladministration dendotoxine saccompagne dune diminution de la
& O2. La capacit des tissus augmenter le nombre de capillaires perfuss face une baisse de D

rgulation locale du dbit de perfusion participerait galement la redistribution globale du dbit cardiaque, mme en labsence de contrle central (49). Plusieurs travaux mettent en lumire le rle jou par lendothlium et les fibres musculaires lisses dans le contrle vasculaire du flux sanguin local (40). Laltration de la rponse endothliale ncessaire ce contrle pourrait ds lors contribuer laltration des capacits dextraction tissulaires en oxygne. La formation dagrgats de neutrophiles ou de micro-embolies plaquettaires observs notamment dans le syndrome de dtresse respiratoire de ladulte pourrait galement contribuer la baisse des capacits dextraction en oxygne rapporte dans certains tats pathologiques. Il semble nanmoins que les effets potentiels de ces micro-emboles soient lis aux modifications vasculaires quils induisent plutt qu lobstruction capillaire proprement dite (14). Le dfaut dextraction, observ dans les situations caractrises par une dpendance pathologique
&O2, peut rsulter dun transport en oxygne inadquat, mais aussi dune atteinte cellulaire de V

directe. Si le dommage primaire se situe au niveau de la cellule elle-mme, plusieurs mcanismes sont possibles. Il peut sagir soit dune limitation de la diffusion de loxygne dans le cytoplasme, soit dune dtrioration des oxydases mitochondriales, soit enfin dune atteinte des oxydases non mitochondriales (40). Plusieurs travaux ont ainsi explor directement la consommation doxygne cellulaire aprs administration de bactries ou dendotoxines. Aucun dentre eux na pu exclure formellement un effet indirect de lendotoxine administre ou libre par les bactries sur la mitochondrie. Tous suggrent nanmoins que les principaux bouleversements observs au niveau cellulaire rsulteraient essentiellement de modifications de lapport local doxygne (40).

71

Approche clinique

Il y a prs de trente ans, Powers et coll. (33) voquaient pour la premire fois lexistence dune
&O2 chez des patients prsentant un syndrome de dtresse respiratoire dpendance pathologique de V

aigu (SDRA). Depuis, de trs nombreux travaux ont soit confirm, soit rfut lexistence de ce phnomne chez des patients en tat critique. Le manque dhomognit de la littrature en particulier dans la modlisation des tudes et dans lapplication des critres dinclusion complique singulirement une analyse critique de celle-ci. Bien que surestim dans les premiers travaux
&O2 peut apparatre chez le patient traitant du sujet, le phnomne de dpendance pathologique de V

en tat critique dans certaines circonstances. Lidentification du phnomne est cependant difficile, en raison de son caractre spcifique mais aussi de la prsence de nombreux cueils mthodologiques.
&O2 Spcificit de la dpendance pathologique de V

& O2 est avant tout un vnement transitoire, &O2 par rapport D La dpendance pathologique de V

associ au dveloppement dune dfaillance circulatoire aigu. Un certain nombre dtudes ont associ lexistence de ce phnomne au dveloppement dune hypoxie tissulaire suggre par lapparition dune acidose lactique ou la chute du pH de la muqueuse gastrique (11). Dautres
& O2 &O2 par rapport D tudes observent une indpendance de V

chez des patients septiques

prsentant un tat hmodynamique stable. Chez ceux-ci, lexistence ventuelle dun taux de lactate lev pourrait tre attribue une autre tiologie que le dveloppement dune hypoxie tissulaire, comme la prsence dune insuffisance hpatique ou dune noplasie en voie de gnralisation (65). Un taux de lactate lev ne doit faire suspecter le dveloppement dune hypoxie tissulaire quen prsence dune acidose mtabolique et dautres signes de dfaillance circulatoire (hypotension, oligo-anurie, troubles de la conscience).
& O2 globale, mesure au niveau systmique, reprsente en fait la somme des &O2- D La relation V

relations existant au niveau des diffrents tissus de lorganisme. Une diminution, mme modre du transport doxygne au niveau systmique peut saccompagner dune baisse de lapport doxygne au niveau rgional en-dessous de la valeur critique, avec dveloppement dune hypoxie cellulaire ce niveau. Lexistence dune dpendance pathologique rgionale aboutissant au dveloppement dune hypoxie tissulaire localise drive de travaux portant notamment sur la tonomtrie gastrique
& O2 chez des patients en tat critique &O2- D (19). Ltude de Ronco et coll. (36) tudiant le relation V

chez lesquels un arrt thrapeutique avait t dcid semble galement confirmer cette hypothse.
72

& O2 obtenue chez chacun &O2- D Dans cette tude, lanalyse de la partie indpendante de la relation V

des patients rvle lexistence dune pente relativement importante. Une telle pente pourrait
& O2 au niveau de certaines zones, la &O2 par rapport D suggrer lapparition dune dpendance de V &O2 dans certaines majorit des organes tant encore adquatement perfuss (42). La diminution de V & O2 globale aboutirait une diminution de la V &O2 zones hypoperfuses suite la baisse de D

systmique, alors que la valeur du taux dextraction en oxygne pour lequel la majorit des organes
& O2 dpendants restait inchange. deviennent D

cueils mthodologiques

Lapproche exprimentale a clairement soulign la difficult de dmontrer lexistence

dune

atteinte des capacits dextraction en oxygne dans diffrentes situations physiopathologiques. Une diminution de ces capacits peut conduire au dveloppement dune hypoxie tissulaire locale responsable dune dfaillance organique multisystmique sans que ncessairement des variations
& O2 nentranent de grandes variations de V &O2 globale. Les cueils mthodologiques modres de D & O2 chez le patient en tat critique renforcent encore la difficult de &O2- D rencontrs afin dvaluer V &O2 en pratique clinique (Tableau 6). dmontrer lexistence dune dpendance pathologique de V & O2 &O2 D Tableau 6. Problmes mthodologiques associs lvaluation clinique de V
1. Variations spontanes de la demande en oxygne 2. Globalisation des donnes 3. Couplage mathmatique

& O2 4. Interprtation du test utilis pour faire varier D

73

Sur le plan physiologique, toute modification de la demande en oxygne

& O2. Ds lors, toute modification du niveau dactivit saccompagne dun changement parallle de D

mtabolique chez un individu peut suggrer lexistence dune dpendance, physiologique ou non,
&O2. Les modification du niveau sdation, le rveil dune anesthsie, le sevrage de la ventilation de V

mcanique et certains gestes thrapeutiques comme la kinsithrapie peuvent induire des

&O2modifications importantes de la demande en oxygne des patients. Lanalyse de la relation V & O2 chez les malades en tat critique doit tenir compte de ces variations possibles de la demande D

en oxygne (64). Un problme de couplage mathmatique des donnes peut apparatre lorsque une mme variable est introduite dans les deux termes dune rgression. En effet, lerreur sur la mesure de cette variable force une association entre les deux paramtres (32). De nombreuses tudes cliniques
& O2 sont dtermins partir des &O2 et D sont confrontes ce type de problme, tant donn que V

mmes valeurs de dbit cardiaque, de saturation artrielle en oxygne et de concentration dhmoglobine. Lutilisation de paramtres coupls dans lanalyse, particulirement la mesure du dbit cardiaque par thermodilution, tendrait donc augmenter artificiellement la pente de la relation
& O2 (1). Plusieurs facteurs limitent nanmoins limportance du biais mthodologique &O2 et D entre V &O2. Le risque de couplage dans la mise en vidence dune ventuelle dpendance pathologique de V & O2 sont mathmatique des donnes est dautant plus faible que les variations induites de D

importantes. Il existe une correction statistique permettant de rduire le risque derreur li ce couplage (53). En outre, les erreurs lies aux mesures du dbit cardiaque pourraient tout aussi bien
&O2 plutt que den renforcer limportance cacher lexistence dune dpendance pathologique de V

(11). Enfin, le biais mthodologique incrimin ne permet dexpliquer lexistence dun phnomne
&O2 dans certains sous-groupes de patients et pas dans dautres, de dpendance pathologique de V & O2. Plusieurs alors que tous dmontrent des variations comparables de dbit cardiaque et de D &O2 lorsque celle-ci est calcule partir auteurs observent une dpendance pathologique de V &O2 indirecte : mesure du dbit cardiaque et des contenus artriel et veineux lquation de Fick ( V &O2 est calcule par ml en oxygne) alors que cette dpendance napparat pas lorsque V &O2 directe : analyse des mlanges gazeux). En thorie, les deux techniques calorimtrie indirecte ( V &O2 pulmonaire. En ne diffrent que par le fait que la mthode de Fick ne tient pas compte de la V

pratique, il existe une bonne concordance entre les deux mthodes, mme chez les patients en tat critique (10),(12). Labsence de concordance entre les deux techniques doit donc faire rechercher

74

&O2 mais aussi des problmes de mesure non seulement au niveau de la dtermination indirecte de V &O2 (Tableau 7). au niveau de la dtermination directe de V &O2 Tableau 7. Sources derreurs potentielles lies la dtermination de V
1. Mesure directe (calorimtrie indirecte) 1.1. Echanges gazeux instables 1.1.1. Variations des conditions de ventilation 1.1.2. Administration de bicarbonate 1.1.3. Modifications des rserves en CO2 sous leffet de changements brutaux du dbit cardiaque 1.2. Hautes FiO2 1.3. Fuites dans le circuit de ventilation 1.4. Interfrences avec dautres gaz (halogns, monoxyde dazote) 1.5. Humidit 2. Mesure indirecte ( partir de lquation de Fick inverse) 2.1. Mesure du dbit cardiaque par thermodilution 2.1.1. Non fiable en cas de trs bas dbit, rgurgitation tricuspide svre, shunt intra cardiaque 2.1.2. Injection inadquate ou irrgulire, temprature de linjecta leve 2.1.3. Constante de temps inadquate 2.2. Mesure du taux dhmoglobine et des saturations artrielle et veineuse mle 2.2.1. Prlvement inadquat ou contamin

Cette dernire technique prsente certaines limitations mthodologiques qui rendent notamment son utilisation difficile chez les patients hmodynamiquement instables, pour lesquels justement une
&O2 pourrait tre suspecte (12). dpendance pathologique de V & O2 requiert une &O2 par rapport D La mise en vidence dun phnomne de dpendance de V & O2. Le remplissage vasculaire, la intervention thrapeutique entranant une variation aigu de D

transfusion sanguine, ladministration dagents vaso-actifs et lutilisation dune PEP (pression expiratoire positive) ont t utiliss. Les limitations propres chacune de ces interventions doivent tre prises en compte dans linterprtation du test thrapeutique. Quel que soit le mcanisme impliqu, laccroissement du dbit cardiaque peut saccompagner dune augmentation de la demande en oxygne de certains organes comme le c ur, les reins et le foie. Les catcholamines peuvent galement tre responsable dune augmentation de la demande en oxygne de lorganisme par leurs effets stimulants directs du mtabolisme cellulaire (8). Cet effet, li la dose, et dpend de la sensibilit des rcepteurs -adrnergiques et du niveau dactivit sympathique propre du patient.

75

& 2 dans la priode priopratoire & 2 D C. Relation V O O

De nombreux facteurs vont modifier les apports et la demande en oxygne des tissus dans la priode priopratoire. Lactivation des rflexes neuro-humoraux lie aux stimulations nociceptives, les variations de la concentration dhmoglobine lies aux pertes et aux transfusions sanguines, les modifications de volmie, de temprature et lanesthsie elle-mme vont interfrer
& O2. Plusieurs tudes ont tent dvaluer la relation V & O2 au cours &O2 et D &O2- D diversement avec V

dinterventions chirurgicales lourdes (50),(26), (66). Toutes rapportent

une diminution des

capacits dextraction tissulaires en oxygne, pouvant aboutir dans certains cas au dveloppement dune hypoxie tissulaire (66),(51). Bien que parfois limites par de srieux biais mthodologiques,
& O2 en rapport avec ces observations dmontrent nanmoins la ncessit dvaluer ladquation de D

la demande mtabolique, en tenant compte des facteurs spcifiques lacte opratoire.

Effets des lsions tissulaires

La chirurgie lourde se caractrise par lassociation de pertes sanguines importantes et de lsions tissulaires lies lacte opratoire proprement dit. Il a t bien dmontr exprimentalement quen cas dhmorragie, lexistence de lsions tissulaires et la stimulation des terminaisons nerveuses sensitives priphriques prcipitent lapparition dun tat de choc (35). Les mcanismes responsables du dveloppement prcoce dun tat de dfaillance circulatoire aigu en prsence dun
& O2 traumatisme impliquent une altration de la performance cardiaque, une augmentation de la D

critique et, dans une moindre mesure, une majoration de lhypovolmie par perte du volume
& O2 critique dmontre dans diffrents modles plasmatique (34). Laugmentation de la D

exprimentaux rsulte la fois dune augmentation de la demande en oxygne des tissus et dune diminution des capacits dextraction doxygne. En effet, les lsions tissulaires induisent une rponse inflammatoire locale et systmique responsable dune augmentation de la demande mtabolique et dune altration de la distribution du flux sanguin de rgions mtaboliquement actives comme le tube digestif vers des zones moins actives comme les muscles (27). Lhypoperfusion splanchnique et lischmie intestinale qui en rsulte amplifieraient la production de mdiateurs de linflammation. Ceux-ci vont majorer le phnomne de maldistribution du flux sanguin au niveau systmique et microcirculatoire par leurs effets dltres sur le contrle du tonus vasomoteur (48).

76

Effets des variations du taux dhmoglobine

Au cours de lanmie aigu, la rduction des capacits de transport de loxygne secondaire la baisse du taux dhmoglobine dclenche une rponse physiologique tant au niveau systmique quau niveau microcirculatoire, aboutissant une augmentation du dbit cardiaque et du taux dextraction en oxygne. Lefficacit de ces mcanismes dpend de plusieurs facteurs dont le plus important est le maintien d'un volume circulant adquat. Laugmentation des capacits dextraction en oxygne au cours de lanmie iso volmique rsulte dajustements physiologiques au niveau systmique et microcirculatoire. Au niveau systmique, la baisse de viscosit associe lhmodilution saccompagne dune redistribution du flux sanguin vers le c ur et le cerveau, aux dpends notamment de la rgion splanchnique (55). Cette redistribution du flux rsulterait, du moins en partie, dune activation du systme sympathique. Au niveau microcirculatoire, lhmodilution aboutit une acclration de la vitesse de passage des globules rouges secondaire une lvation de la pression au niveau des artrioles terminales, elle-mme stimulant la

vasomotricit artriolaire (30). Ces deux effets se conjuguent pour amliorer la distribution des globules rouges dans le rseau capillaire (63). Lamlioration des capacits dextraction en oxygne lie la mise en jeux de ces mcanismes a t mise en vidence dans un travail exprimental ralis chez le chien anesthsi soumis un choc hmorragique (59). Il a t confirm trs rcemment au cours du sepsis, dans une autre tude utilisant un tout autre modle exprimental (9).
& O2 &O2- D De nombreux travaux ont explor les effets de la transfusion sanguine sur la relation V

chez le patient en tat critique (22). Bien que la plupart dentre eux dmontrent une augmentation
& O2, peu observent une augmentation de V &O2. Nanmoins, laccroissement de V &O2 ne doit tre de D & O2 , &O2 par rapport D attendu que chez les patients chez lesquels existe une dpendance de V

laquelle est difficile dmontrer en pratique clinique. Deux travaux exprimentaux ont tudi ce
&O2 obtenu par hmodilution isovolmique chez des problme dans un modle de dpendance de V &O2 alors que rongeurs (16),(52). Les auteurs observent que la transfusion de sang frais restaure la V

la transfusion de sang de banque g de plus de 28 jours ne la restaure pas. Cette observation a t attribue aux effets de la conservation sur les globules rouges, savoir une chute du taux de 2,3 diphosphoglycrate ce qui accrot laffinit de lhmoglobine pour loxygne, et une diminution de la dformabilit des globules rouges par perte de leur pouvoir anti-oxydant, ce qui entrave leur
&O2 passage dans les capillaires (29),(22). Un travail exprimental rcent compare les effets sur la V

de la transfusion de sang frais et de laugmentation du dbit sanguin dans un modle de dpendance

77

& O2, les deux &O2 obtenu par circulation extra-corporelle (57). A augmentation identique de D de V &O2. traitements accroissent de manire similaire la V

Effets de lhypothermie

Lhypothermie est frquemment rencontre au cours dinterventions chirurgicales longues associes des pertes sanguines et liquidiennes significatives. Lhypothermie diminue la demande mtabolique des tissus. Ainsi, pour une temprature de 30-32C, la demande en oxygne des tissus est rduite denviron 45%, sans effet majeur sur la fonction cardiaque (31). Nanmoins, lhypothermie altre la distribution du flux sanguin accrot la viscosit sanguine et augmente laffinit de lhmoglobine pour loxygne. Ces effets pourraient avoir comme consquence une diminution des capacits dextraction en oxygne par les tissus ainsi que le suggrent plusieurs travaux (44),(56). Leffet bnfique de lhypothermie sur la demande mtabolique des tissus doit donc tre nuanc par ces effets sur les capacits dextraction en oxygne ainsi que par ses autres effets secondaires, notamment sur lhmostase.

Effets des agents anesthsiques

& O2 de diffrentes manires. Dune part les agents utiliss &O2- D Lanesthsie affecte la relation V

affectent directement la balance en O2 de lorganisme. Dautre part ils interfrent avec plusieurs mcanismes compensateurs mis en jeu en cas danmie et ou dhypovolmie. En outre, lanesthsie inhibe les centres thermorgulateurs, augmentant ainsi la susceptibilit du patient dvelopper une hypothermie au cours dune intervention chirurgicale (4).
& O2 est rendue complexe par &O2- D Ltude des effets des agents anesthsiques sur la relation V & O2 et V &O2. Dun ct, ils diminuent le le fait que la plupart dentre eux rduisent la fois D

transport doxygne essentiellement en rduisant le dbit cardiaque par leurs proprits

&O2 directement par leurs effets vasodilatatrices et inotropes ngatives. De lautre, ils rduisent la V

sur certains organes comme le c ur et indirectement en rduisant lactivit du systme sympathique et en supprimant le travail des muscles respiratoires (61). Rouby et coll. (37) observent chez les patients en tat critique que ladministration de morphine saccompagne dune diminution
& O2 sans modification du taux dextraction, suggrant que la baisse de &O2 et de D simultane de V & O2 . &O2 est lie une diminution de la demande en oxygne des tissus plus qu la baisse de D V

78

Cette observation est confirme par Boyd et coll. (6) qui remarquent galement que les effets de la
& O2 dpendent troitement de la profondeur de celle-ci . Le fait que les &O2 et la D sdation sur la V & O2 tendent indiquer labsence deffet &O2 soient plus importants que ceux sur la D effets sur la V

dltre de la sdation sur la balance globale en O2 de lorganisme. Dautres auteurs (66),(15) rapportent au cours dinterventions chirurgicales lourdes lapparition dune acidose lactique, tmoin du dveloppement dune hypoxie tissulaire. Selon ces auteurs, ce phnomne sexpliquerait par une
&O2 plus importante que la diminution de la demande en O2 des tissus, impliquant un diminution de V

dfaut dutilisation de loxygne par les tissus au cours de lanesthsie. Schweizer et coll. (47) suggrent un effet toxique des agents anesthsiques sur les mitochondries, mais cette hypothse na jamais t confirme. Shibutani et coll. (50) supposent quant eux que les anesthsiques pourraient diminuer les capacits dextraction tissulaires en oxygne. Cette dernire hypothse a t confirme par deux tudes exprimentales valuant leffet des principaux agents anesthsiques sur la relation
& O2 dans un modle de choc hmorragique (58),(60). A lexception de la ktamine tous les &O2- D V

agents anesthsiques tests rduisent de manire dose-dpendante les capacits dextraction en

& O2 critique. Ce phnomne sexpliquerait oxygne des tissus, aboutissant une augmentation de D

notamment par les proprits vasodilatatrices des agents tests, mais aussi par leurs effets
& O2 est dpresseurs sur le systme sympathique dont le rle dans la redistribution du flux lorsque D

rduit a t bien dmontr (28). Lagent ayant le moins deffet dltre sur les capacits dextraction en O2, la ktamine, est aussi le seul prsenter des proprits sympathicomimtiques (23).

79

Implications cliniques
&O2 et donc la possibilit de voir se dvelopper une Le concept dune dpendance pathologique de V

dette en oxygne dans la priode priopratoire a conduit certains experts proposer daugmenter
& O2 jusqu des valeurs supra-physiologiques dans la priode postopratoire afin de rduire la D

morbidit et la mortalit postopratoire. Depuis, plusieurs auteurs ont remis en question cette pratique, arguant du fait que celle-ci nest probablement pas bnfique chez tous les patients subissant une chirurgie lourde tant donn que le niveau de la demande en oxygne, le degr daltration de la fonction cardiaque et des capacits dextraction en oxygne peuvent varier grandement au sein de cette population. Une mta-analyse rcente ne retrouve pas un diminution significative de la mortalit des patients en tat critique bnficiant dinterventions visant atteindre ces valeurs supra-physiologiques (21). En outre, lobtention de ces valeurs par le remplissage vasculaire ou par ladministration dagents adrnergiques comporte un risque de complications non ngligeable, responsables dune ventuelle augmentation de la mortalit (20). Plusieurs travaux semblent nanmoins dmontrer que loptimalisation de
& O2 ralise D

prventivement, en pr- et per-opratoire, afin dviter lapparition dune dette en oxygne, pourrait savrer bnfique en terme de mortalit et de morbidit postopratoire dans certains groupes de
& O2 peut &O2- D patients haut risque (5). Cest dans ce cadre que lvaluation de la relation V

reprsenter un outil complmentaire lvaluation clinique et hmodynamique des patients risque afin dadapter au mieux la thrapeutique. Le dosage rpt du lactate sanguin pourrait galement y trouver place. Enfin, lefficacit dune telle approche devrait tre mesure non seulement au niveau systmique, mais aussi au niveau rgional, en utilisant des paramtres locaux dvaluation de la perfusion et de loxygnation tissulaire (17).

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ANNEXE : NOTATION DE WANDRUP. Les ambigu ts de notation restent frquentes, et la typographie nest pas vraiment standardise. Ainsi certains imprimeurs contribuent-ils la confusion en crivant tout mme la ligne : CO2 (le contenu en oxygne) devient alors CO2 , comme le dioxyde de carbone. CO (cardiac &, se confond avec le monoxyde de carbone. Pour pallier ces output), utilis la place de Q inconvnients, Wandrup a propos un nouvelle notation dbarrasse de ces ambigu ts et dont lordre dcriture peut sembler plus logique. Elle indique en premier lieu et en italiques labrviation de la variable [p pour pression, etc] , suivie du symbole de la molcule ou du nom du produit [CO2, B pour blood, le sang ,] , et termine par mentionner entre parenthses le lieu du prlvement ou de la mesure [ (A) pour lalvole, ( v ) pour le sang veineux mlang, etc). La notation J reprsente une quantit par unit de temps, ce qui vite les difficults typographiques lies aux reprsentations des drives. Le contenu (concentration totale) sindique ct . La liste cidessous compare les deux notations pour certaines variables frquemment utilises.

Notation Courante PaO2 FiO2 PvO2 P v O2 PACO2 PETCO2 & Q

& O2 D

Description

Notation Wandrup pO2(a) FO2(I) pO2(v) pO2( v ) pCO2(A) pO2(ET) JB(a) JO2(a) p50 ctO2 CO2 sO2(a) FHbCO p(amb) pB(pcw)

Pression partielle en O2, dans les artres Fraction en O2, dans l'air inspir Pression partielle en O2, en veineux Pression partielle en O2 dans lartre pulmonaire Pression partielle en CO2 dans lalvole idem, dans le tube endotrachal (end-tidal) Dbit cardiaque Quantit dO2 transporte par minute Pression partielle dO2 saturant 50% Concentration totale en O2 Dioxyde de carbone Saturation en O2, dans les artres Fraction en carboxyhmoglobine Pression atmosphrique ambiante Pression dans un capillaire pulmonaire bloqu

P50 CO2 CO2 SaO2 FHbCO Pamb PCWP

Daprs : Wandrup J H Analytical notes Physicochemical logic and simple terminology of oxygen status. Blood Gas News 2: 9-11, 1993.

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