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INFLAMAO INTRODUO
VISO GERAL DA INFLAMAO
A inflamao a resposta, num tecido vascularizado, a uma leso (a leso origina trs problemas: hemorragia, invaso de microrganismos e destruio tecidular). a resposta protetora direcionada para eliminar a causa inicial da leso bem como as clulas e tecidos necrticos que resultam do insulto original. A inflamao diferente da infeo. A inflamao realiza a sua funo protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos (micrbios ou toxinas, por ex.) e pe em movimento os eventos que consequentemente cicatrizam e reparam os stios de leso. Embora a inflamao auxilie na remoo das infees e outros estmulos nocivos e inicie o reparo, a reao inflamatria e o processo subsequente de reparo podem, contudo, causar danos considerveis, sendo que a inflamao pode causar leso tecidual. Os componentes da reao inflamatria que destroem e eliminam os micrbios e tecidos mortos tambm so capazes de lesar os tecidos normais. Por isso, a leso pode coexistir com as reaes inflamatrias benficas e inteiramente normais, e a patologia pode mesmo tornar-se a caracterstica dominante se a reao for muito forte (por ex., quando a infeo acentuada), prolongada (por ex., quando o agente causador resiste erradicao) ou inapropriada (por ex., quando ela direcionada contra antignios prprios nas doenas autoimunes ou contra antignios ambientais geralmente inofensivos nos distrbios alrgicos). Algumas das muitas doenas humanas que causam sofrimento fsico so distrbios nos quais a base fisiopatolgica , frequentemente, uma inflamao crnica inapropriada. As molculas e clulas de defesa do hospedeiro circulam no sangue e o alvo da reao inflamatria traz-las para o local da leso. Estas incluem as protenas plasmticas (protenas diferentes; passagem atravs dos espaos entre clulas endoteliais) e os leuccitos (resolvem diferentes situaes; respondem a chamadas complexas; migram ativamente para fora dos capilares) no sangue, as clulas das paredes vasculares e as clulas da matriz extracelular (MEC) do tecido conjuntivo circundante.

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A inflamao um processo dinmico que engloba duas fases: Inflamao aguda: incio rpido e curta durao (primeiras horas); no especfica; exsudao de plasma e neutrfilos; inata. Inflamao crnica: de longa durao (ao fim de uma ou duas semanas); de acordo com o agente causal; influxo de linfcitos, macrfagos, plasmcitos e eosinfilos (clulas gigantes multinucleadas).

Os principais componentes da inflamao so a reao vascular e a resposta celular, ambas ativadas por mediadores derivados das protenas plasmticas e de vrias clulas. As etapas da resposta inflamatria podem ser lembradas como os cincos Rs: Reconhecimento do agente lesivo; Recrutamento de leuccitos; Remoo do agente; Regulao da resposta; Reparo.

TERMINOLOGIA
Exsudado: resulta de uma inflamao; mistura extravasada de fluido rico em protenas e clulas. Transudado: ultrafiltrado do plasma que se origina de vasos normais atravs de variaes da presso hidrosttica. Infiltrado inflamatrio: conjunto de clulas inflamatrias observadas ao microscpio. Sufixo ite: apndice + ite = apendicite; variaes: trompa de Falpio, canal lacrimal, cavidade oral. Derrame: descritivo, sem compromisso acerca do contedo em protenas e cluls. Flogstico e anti-flogstico: inflamatrio/anti-inflamatrio.

INFLAMAO NEUROGNI CA
A inflamao neurognica surgiu a partir do fato da estimulao de neurnios sensoriais produzirem vasodilatao, extravaso plasmticas e hipersensibilidade. O fenmeno da inflamao neurognica caracterizado pela ativao dos terminais nervosos sensoriais perifricos por despolarizao local, reflexos axnios ou reflexos da raiz dorsal, que libertam substncias bioativas. Estas substncias, por sua vez, atuam em clulas alvo na periferia, como mastcitos, clulas imunes, e no msculo liso vascular produzindo inflamao, caracterizada por rubor e calor (secundrios vasodilatao), inchao (secundrio extravaso plasmtica) e hipersensibilidade (secundria a alteraes na estabilidade de certos neurnios sensoriais). Portanto, a inflamao neurognica so os sintomas inflamatrios que resultam da libertao de substncias dos terminais nervosos sensoriais primrios. A gerao da inflamao neurognica tambm desencadeia pelos neurnios sensitivos de pequeno dimetro, que so sensveis capsicina (princpio ativo da pimenta e paprika). Injees intradrmicas de capsaicina rapidamente produzem hipersensibilidade e dilatao, e estes sintomas podem ser prevenidos por denervao ou pr-exposio capsicina, o que provavelmente elimina o contedo

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neuro-pptido dos terminais. Adicionalmente, a destruio das fibras capsicina-sensveis atenua a inflamao neurognica produzida pela estimulao anfidrmica das fibras sensoriais. Embora existam vrias potenciais substncias libertadas dos neurnios sensoriais capsicina-sensveis, os principais iniciadores da inflamao neurognica so os neuro-pptidos, a substncia P (SP) e a calcitonina gene-related peptide (CGRP). Estes supostos neurotransmissores esto localizados num subconjunto de clulas do gnglio da raiz dorsal, que do origem a fibras levemente mielinadas delta A e no-mielinadas C. A estimulao das fibras C liberta SP e CGRP perifericamente na espinha dorsal, que produzem sintomas de inflamao neurognica pela interao com as clulas endoteliais, mastcitos, clulas imunes e arterolas. Estes sintomas podem ser imitados pela administrao de agonistas SP e CGRP e atenuados pela administrao de anticorpos direcionados contra estes pptidos ou por antagonistas nos seus recetores. Glutamato e prostaglandinas so sintetizados e libertados pelos neurnicos sensoriais de pequeno dimetro. Uma vez que os recetores de glutamato e prostaglandina esto localizados nos neurnios sensoriais de pequeno dimetro, intrigante como estas substncias tm aes autcrinas e parcrinas quando libertadas. Existem vrias substncias e condies que ativam os neurnios sensoriais. Nesta abordagem, conclui-se que uma substncia tem uma ao estimulante direta nos neurnios sensoriais se 1) os recetores para a substncia excitatria forem expressos em neurnios sensoriais, 2) a ativao destes recetores aumento a entrada de clcio supostamente pela despolarizao ou ativao de correntes nos neurnios sensoriais e 3) a exposio de neurnios sensoriais isolados substncia estimula a libertao de transmissores.

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A acetilcolina inibe a inflamao e desativa os macrfagos ativados. A estimulao do nervo vago inibe a secreo heptica de TNF e desativa os macrfagos. A norepinefrina e a adrenalina inibem a ativao de macrfagos e aumentam a secreo de interleucina 10.

INFLAMAO GENERALIZADA
Caracteriza-se pela presena de mediadores qumicos da inflamao circulante. O choque um sndrome de reao inflamatria sistmica.

INFLAMAO AGUDA

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A inflamao aguda uma resposta rpida do hospedeiro que serve para entregar leuccitos e protenas plasmticas, como anticorpos, aos stios de infeo e leso tecidular. A inflamao aguda tem trs componentes importantes: 1. 2. 3. Alteraes no calibre vascular que conduzem ao aumento do fluxo sanguneo; Alteraes estruturais na microvasculatura que permitem que as protenas plasmticas e leuccitos saiam da circulao; Emigrao de leuccitos da microcirculao, acumulao no lugar de leso e ativao para eliminar o agente ofensivo.

ESTMULOS PARA A INFLAMAO AGUDA

Infees (bacterianas, virais, fngicas, parasitrias) e toxinas microbianas: os mamferos possuem vrios mecanismos para a deteo de micrbios. Entre os recetores mais importantes para produtos microbianos est a famlia de recetores Toll-like (TLRs) e vrios recetores citoplasmticos, que podem detetar bactrias, vrus e fungos. O acoplamento destes recetores desencadeia vias de sinalizao que estimulam a produo de vrios mediadores. Necrose dos tecidos de qualquer causa, incluindo isquemia, trauma e leso qumica e fsica (ex.: leso trmica, como nas queimaduras ou congelao; exposio a alguns qumicos ambientais). Vrias molculas libertadas das clulas necrticas so conhecidas por desencadear

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a inflamao, como o cido rico, ATP, e HMGB-1 (protena ligada ao DNA de funo desconhecida); mesmo o DNA quando libertado para o citoplasma e no sequestrado pelo ncleo. A hipoxia, normalmente subjacente leso celular, induz a resposta inflamatria. Esta resposta mediada pela protena HIF-1 (hypoxia-induced factor-1), que produzida pelas clulas privadas de oxignio e ativa a transcrio de vrios genes envolvidos na inflamao, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que aumento a permeabilidade vascular. Corpos estranhos (lascas, sujeira, suturas) desencadeiam a inflamao porque causam leso tecidual traumtica e transportam micrbios. Reaes imunes (reaes de hipersensibilidade): reaes na qual o sistema imunitrio normalmente protetor danifica os tecidos do indivduo. As respostas imunitrias que causam leso podem ser direcionadas contra anti-genes prprios, causando doenas autoimunes, ou podem ser excessivas contra substncias ambientais ou micrbios. A inflamao uma causa importante de leso tecidular nestas doenas. Uma vez que o estmulo para a resposta inflamatria (prprios tecidos) no pode ser eliminado, as reaes autoimunes tendem a ser persistentes e difceis de curar, esto associadas com inflamao crnica e so importantes causas de morbilidade e mortalidade. A inflamao induzida por citocinas produzidas por linfcitos T e outras clulas do sistema imunitrio. O termo doena inflamatria imunomediada normalmente usado para estas doenas.

Todas as reaes inflamatrias partilham as mesmas caractersticas bsicas, embora diferentes estmulos possam induzir as reaes com caractersticas distintas.

REAES NO VASOS SANGUNEOS NA INFLAM AO AGUDA

Na inflamao, os vasos sanguneos submetem-se a uma srie de alteraes para maximizar o movimento de protenas plasmticas e clulas circulantes para fora da circulao e para o lugar da infeo ou leso (cavidades corporais ou tecido intersticial) exsudao. Um exsudato um fluido extravascular que tem uma concentrao proteica elevada, contm detritos celulares e uma gravidade alta especfica. A sua presena implica um aumento da permeabilidade normal dos pequenos vasos na rea de leso e, assim, uma reao inflamatria. Por outro lado, o transudato o fluido com baixo contedo proteico (maioritariamente albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade especfica; um ultrafiltrado de plasma que resulta de distrbios osmticos ou hidrostticos ao longo da parede do vaso sem aumento na permeabilidade vascular. O edema representa excesso de fluido no tecido intersticial ou cavidade serosas, podendo ser um exsudato ou um transudato. O pus um exsudato purulento inflamatrio rico em leuccitos (principalmente neutrfilos), detritos de clulas mortas e micrbios.

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As reaes vasculares da inflamao aguda consistem em alteraes do fluxo sanguneo e permeabilidade dos vasos. A proliferao de vasos sanguneos (angiognese) proeminente durante o reparo e inflamao crnica.

ALTERAES NO FLUXO E CALIBRE VASCULARES

As alteraes no fluxo e calibre vasculares ocorrem cedo aps a leso: 1. Vasodilatao: uma das primeiras manifestaes da inflamao aguda; por vezes segue-se a uma constrio transitria das arterolas (segundos). A vasodilatao primeiro envolve as arterolas e depois conduz abertura dos novos leitos capilares na rea. O resultado aumento do fluxo sanguneo, a causa de calor e vermelhido (eritema) no local da inflamao. A vasodilatao induzida pela ao de vrios mediadores, incluindo histamina e NO, no msculo liso vascular. Aumento da permeabilidade da microvasculatura , com extravasamento de fluido rico em protenas para os tecidos extravasculares. A perda de fluido e aumento do dimetro dos vasos conduz diminuio do fluxo sanguneo, concentrao de glbulos vermelhos nos pequenos vasos e aumento da viscosidade sangunea. Estas alteraes resultam em dilatao de pequenos vasos que esto preenchidos com glbulos vermelhos de movimento lento estase, observada na congesto vascular (produzindo vermelhido localizada) aps examinao do tecido envolvido. medida que a estase se desenvolve, os leuccitos do sangue, principalmente neutrfilos, acumulam-se no endotlio vascular. Simultaneamente, as clulas endoteliais so ativadas por mediadores produzidos nos locais de infeo e dano tecidual, e expresso aumentada dos nveis de molculas de adeso. Os leuccitos depois aderem ao endotlio e logo depois elas migram atravs da parede vascular no tecido intersticial.

2. 3.

4.

AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR (VAZAMENTO VASCULAR)

O marco da inflamao aguda o aumento da permeabilidade vascular conduzindo ao escape do exsudato rico em protenas para o tecido extravascular, causando edema. Vrios mecanismos so responsveis por aumento da permeabilidade vascular: Contrao de clulas endoteliais resultando em aumento dos espaos interendoteliais o mecanismo mais comum de vazamento vascular e licitado por histamina, bradicina, leucotrienos, neuropptido substncia P e muitos outros mediadores qumicos. chamada resposta transitria imediata porque ocorre rapidamente aps exposio ao mediador e normalmente de curta durao. Em algumas formas de leso suave (ex.: aps queimaduras, radiao x, radio UV, exposio a certas toxinas bacterianas), o vazamento vascular comea aps 2 a 12 horas e dura por vrias horas ou dias; este vazamento prolongado atrasado pode causar contrao das clulas endoteliais ou dano endotelial suave (ex.: escaldo). Leso endotelial, resultando em necrose e separao das clulas endoteliais: o dano direto ao endotlio encontrado em vrias leses graves, como queimaduras, ou por ao de micrbios que marcam as clulas endoteliais. Os neutrfilos que aderem ao endotlio durante a inflamao tambm podem lesar as clulas endoteliais e amplificar a reao. Na maioria dos casos, o vazamento comea imediatamente aps a leso e mantido por vrias horas at que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. Transcitose aumento do transporte de fluidos e protenas pelas clulas endoteliais: este processo envolve canais que consistem em vesculas interligadas e uncoated chamadas organelos vesiculovasculares, muitos dos quais localizados perto das junes intercelulares.

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Certos fatores, como VEGF, promovem o vazamento vascular pelo aumento do nmero e tamanho destes canais. Embora estes mecanismos de aumento da permeabilidade vascular sejam descritos separadamente, eles contribuem em graus variados na resposta aos estmulos. Por exemplo, em diferentes fases de queimadura trmica, o vazamento resulta de contrao endotelial quimicamente mediada e leso endotelial direta e dependente de leuccitos. O vazamento vascular induzido por estes mecanismos pode causar perda de fluido lifethreatening em vrios queimados.

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RESPOSTAS DOS VASOS LINFTICOS

O sistema linftico e linfonodos filtra e direcionada os fluidos extravasculares. Na inflamao, o fluxo linftico est aumentado e ajuda a drenar o edema que se acumula devido ao aumento da permeabilidade vascular. Para alm do fluido, os leuccitos, detritos vasculares e micrbios podem direcionar-se para a linfa. Os vasos linfticos proliferam durante as reaes inflamatrios para assegurar o aumento da carga. Os linfticos podem tornar-se secundariamente inflamados (linfagite), assim como os linfonodos (linfadenite). Os linfonodos inflamados so normalmente maiores devido hiperplasia dos folculos linfoides e aumento do nmero de linfcitos e macrfagos. Este conjunto de alteraes patolgicas denominado linfadenite reativa ou inflamatria.

REAES DOS LEUCCITOS NA INFLAMAO

A funo da inflamao entregar leuccitos ao local da leso e ativ-los para eliminar os agentes ofensivos. Os leuccitos mais importantes encontrados nas reaes inflamatrias tpicas so aqueles capazes de fagocitose, os neutrfilos e macrfagos. Estes leuccitos ingerem e matam as bactrias ou outros micrbios e eliminam o tecido necrtico e substncias estranhas. Os leuccitos tambm produzem fatores de crescimento e ajudam no reparo. Consequentemente, o efeito defensivo dos leuccitos, quando ativados intensamente, pode induzir leso tecidual e prolongar a inflamao, porque os produtos leucocitrios que destroem os micrbios e tecidos necrticos podem causar leso dos tecidos hospedeiros normais. Este processo envolvendo os leuccitos na inflamao consiste no seu recrutamento do sangue para os tecidos extravasculares, reconhecimentos dos micrbios e tecidos necrticos e remoo do agente ofensivo.

RECRUTAMENTO DE LEUC CITOS PARA OS LOCAIS DE INFEO E LESO

O extravasamento passagem dos leuccitos do lmen dos vasos para o tecido intersticial pode ser divido: 1. No lmen: marginao, rolamento e adeso ao endotlio . O endotlio vascular normal, num estado inativo que no se ligam s clulas circulantes ou impede a sua passagem; na inflamao, o endotlio est ativo e pode ligar-se aos leuccitos, como meio da sua sada dos vasos sanguneos. Migrao atravs do endotlio e parede do vaso; Migrao nos tecidos em direo ao estmulo quimiottico.

2. 3.

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ADESO DOS LEUCCITOS AO ENDOTLIO

Uma vez que a corrente sangunea desacelera na inflamao (estase), as condies hemodinmicas alteram-se (diminuio da tenso de cisalhamento) e mais glbulos brancos assumem a posio perifrica ao longo da superfcie endotelial. Este processo de redistribuio leucocitria a marginao. Subsequentemente, os leuccitos aderem transitoriamente ao endotlio, separam-se e ligam-se novamente, surgindo o rolamento no vaso sanguneo. As clulas finalmente descansam num ponto em que aderem firmemente (lembrando seixos sobre os quais corre um riacho sem perturb-los). A adeso de leuccitos s clulas endoteliais mediada por adeso complementar das molculas nos dois tipos de clulas cuja expresso intensificada pelas protenas secretadas citocinas. As citocinas so secretadas pelas clulas os tecidos em resposta a micrbios e outros agentes de leso, assegurando que os leuccitos so recrutados para os tecidos onde estes estmulos esto presentes. As interaes do rolamento inicial so mediadas por uma famlia de protenas, as selectinas. Existem trs tipos de selectinas: expressas nos leuccitos (L-seletinas), no endotlio (E-seletinas) e nas plaquetas e no endotlio (P-seletina). Os ligandos para as selectinas so oligossacardeos ligados a esqueletos glicoproteicos mucin-like. A expresso de selectinas e dos seus ligandos regulada por citocinas produzidas em resposta infeo e leso. Os macrfagos do tecido, mastcitos e clulas endoteliais que encontram os micrbios e tecidos mortos respondem pela secreo de vrias citocinas, incluindo TNF (fator de necrose tumoral), IL-1 e quimiocinas (citocinas quimioatraentes). O TNF e a IL-6 atuam nas clulas endoteliais de vnulas ps-capilares adjacentes infeo e induzem a expresso coordenada de vrias molculas de adeso. Dentro de 1-2 horas, as clulas endoteliais comeam a expressar E-selectina e ligandos para a L-selectina. Outros mediadores como a histamina, trombina e fator de ativao plaquetria (PAF) estimulam a redistribuio da P-selectina dos seus armazenamentos intracelulares normais nos grnulos das clulas endoteliais (corpos Weibel-Palade) para a superfcie celular. Os leuccitos expressam L-selectina e ligando para as selectinas E e P, todos ligados s molculas complementares nas clulas endoteliais. Estas so interaes de baixa afinidade com elevada off-rate, sendo facilmente perturbadas pelo fluxo sanguneo. Como resultado, os leuccitos ligam-se, desprendem-se e ligam-se novamente, comeando a rolar pela superfcie endotelial.

Estes interaes de rolamento fracas desaceleram os leuccitos e permitem que estes se liguem firmemente ao endotlio. A adeso firme mediada pela famlia de protenas de superfcie dos leuccitos integrinas. O TNF e IL-1 induzem a expresso endotelial de ligandos para as integrinas, principalmente a molcula de adeso celular vascular 1 (VACM-1, ligando para a integrina VLA-1) e molcula de adeso intercelular 1 (ICAM-1, lidando para as integrinas LFA-1 e Mac-1). Os leuccitos normalmente expresso as integrinas num estado de baixa afinidade. As quimiocinas produzidas no

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local de leso entram para o vaso sanguneo, ligam-se aos proteoglicanos das clulas endoteliais e so encontradas em altas concentraes na superfcie endotelial. Estas quimiocinas ligam-se e ativam os leuccitos rolling. Consequentemente a esta ativao a converso de VLA-4 e LFA-1 para um estado de alta afinidade. Assim, os leuccitos ligam-se firmemente as estas integrinas, param de rolar, o citoesqueleto reorganizado e eles espalham-se pela superfcie endotelial.

MIGRAO DE LEUCCITOS PELO ENDOTLIO TRANSMIGRAO OU DIAPEDESE

A transmigrao dos leuccitos ocorre principalmente em vnulas ps-capilares. As quimiocinas atuam nos leuccitos aderentes e estimulam as clulas para migrar pelos espaos interendoteliais em direo ao gradiente de concentrao qumico, ou seja, em direo ao local de leso ou infeo onde as quimiocinas esto a ser produzidas. Vrias molculas de adeso presentes nas junes intercelular entre as clulas endotelial esto envolvidas na migrao de leuccitos. Estas molculas incluem um membro da superfamlia da imunoglobulina PACAM-1 (molcula de adeso celular plaquetria endotelial) ou CD31 e vrias molculas de adeso juncional. Aps atravessarem o endotlio, os leuccitos perfuram a membrana basal, provavelmente pela secreo de colagenases e entram no tecido extravascular. As

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clulas depois migram em direo ao gradiente quimiottico e acumulam-se no espao extravascular. No tecido conetivo, os leuccitos so capazes de aderir matriz extracelular por integrinas e CD44. Assim, os leuccitos so retidos no local onde so necessrios .

QUIMIOTAXIA DOS LEUC CITOS

Aps sarem da circulao, os leuccitos migram nos tecidos em direo ao local de leso por um processo chamado quimiotaxia, a locomoo orientada por um gradiente qumico. As substncias endgenas e exgenas podem atuar como quimioatraentes. Os agentes exgenos mais comuns so produtos bacterianos, incluindo pptidos com terminal N-formylmethionine aminocido e alguns lpidos. Os quimioatraentes endgenos incluem vrios mediadores qumicos: citocinas (particularmente da famlia quimiocinas como IL-8), componentes do sistema complemento (C5a) e metabolitos do cido araquidnico (AA), principalmente leucotrienos B4 (LTB4) . Todos estes agentes quimiotticos ligam-se a recetores especficos transmembranares G-protein-coupled na superfcie dos leuccitos. Os sinais iniciados por estes recetores resultam na ativao de mensageiros secundrios que aumentam o clcio citoslico e ativam guanosina-trifosfatases e cinases. Estes sinais induzem a polimerizao da actina, resultando no aumento da quantidade de actina polimerizada no limite condutor da clula e localizao dos filamentos de miosina no fim. Os leuccitos movem-se por extenso da filopodia que puxa o fim da clula na direo da extenso. A rede resulta na migrao leucocitria em direo do estmulo inflamatrio na direo do gradiente de quimioatraentes localmente produzidos. A natureza do infiltrado leucocitrio varia com a idade da resposta inflamatria e o tipo de estmulo. Na maioria das formas de inflamao aguda, os neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio durante as primeiras 6-24 horas e so substitudos por moncitos nas 24-48 horas. O surgimento precoce dos neutrfilos ocorre por serem numerosos no sangue, responderem rapidamente s quimiocinas e atrarem mais firmemente s molculas de adeso que so rapidamente induzidas nas clulas endoteliais, como selectinas P e E. Aps a entrada nos tecidos, os neutrfilos tm uma vida curta, sofrem apoptose e desaparecem aps 24-48 horas. Os moncitos sobrevivem mais, proliferao nos tecidos e tornam-se a populao dominante nas reaes de inflamao crnica. Existem excees para este padro de infiltrao celular. Em certas infees, como nas produzidas pela bactria Pseudomonas, o infiltrado celular dominado por neutrfilos continuamente recrutados durante vrios dias; nas infees virais, os linfcitos podem ser as primeiras clulas a chegar; em algumas reaes de hipersensibilidade, os eosinfilos podem ser o tipo celular predominante.

RECONHECIMENTO DE MI CRBIOS E MORTE DE TECIDOS

Uma vez recrutados os leuccitos (neutrfilos e moncitos), eles tm que ser ativados para atuar. A resposta leucocitria consiste em dois eventos sequenciais: 1. Reconhecimento dos agentes ofensores, que produzem sinais que

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2.

Ativam os leuccitos para ingerir e destruir os agentes ofensores e amplificar a reao inflamatria.

Os leuccitos expressam vrios recetores que reconhecem os estmulos externos e entregam sinais de ativao: Recetores para produtos microbianos: recetores toll-like (TLRs) reconhecem os componentes de diferentes tipos de micrbios. Os TLRs esto presentes na superfcie celular e nas vesculas endossomais dos leuccitos (e outros tipos de clulas), sendo capazes de detetar os produtos extracelular e ingerir micrbios. Estes recetores funcionam atravs de cinases associadas a recetores para estimular a produo de substncias microbianas e citocinas pelos leuccitos. Outras protenas citoplasmticos dos leuccitos reconhecem os pptidos bacterianos e RNA viral. Recetores G protein-coupled encontrados nos neutrfilos, macrfagos e leuccitos reconhecem pptidos bacterianos pequenos com resduos N-formilmetionil. Uma vez que todas as protenas bacterianas e poucas protenas mamferas (apenas as sintetizadas na mitocndrias) so iniciadas por N-formilmetionil, este recetor permite que os neutrfilos detetem e respondam a protenas bacterianas. Outros recetores G protein-coupled reconhecem quimiocinas, produtos terminais do complemento como C5a e mediadores lipdicos (como fator ativador plaquetrio, prostaglandinas e leucotrienos), todos produzidos em resposta a micrbios e leso celular. A ligao de ligandos, como produtos e mediadores microbianos, aos recetores G protein-coupled induzem a migrao das clulas do sangue para o endotlio e produo de substncias microbicidas (antibiticas) pela ativao da resposta respiratria. Recetores para opsoninas: os leuccitos expressam recetores para protenas que so o coat para os micrbios. O processo de coating de uma partcula, como nos micrbios, para que esta seja alvo de ingesto (fagocitose) a opsonizao e as substncias que o fazem so as opsoninas. Estas substncias incluem anticorpos, protenas do complemento e lectinas. Uma das formas mais evidentes de estimular a fagocitose das partculas o coating das partculas com anticorpos IgG especficos para as partculas, que so depois reconhecidos por recetores Fcy dos fagcitos. Os componentes do sistema complemento, especialmente fragmentos da protena do complemento C3, tambm so opsoninas potentes, porque estes fragmentos ligam os micrbios e os fagcitos expressam um recetor, chamado recetor do complemento tipo 1 (CR1), que reconhece os produtos terminais do C3. As lectinas plasmticas tambm se ligam s bactrias e entregam-nas aos leuccitos. A ligao de partculas opsonizadas aos recetores leucocitrios Fc e C3 promove a fagocitose das partculas e ativa as clulas.

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Recetores para citocinas: os leuccitos expressam recetores para as citocinas que so produzidos em resposta a micrbios. Uma das citocinas mais importantes o interfero- (IFN), que secretado por clulas assassinas naturais reagindo a micrbios e por linfcitos T ativados por antigenes durante a fase adaptativa da resposta imune; uma citosina ativadora de macrfagos importante.

REMOO DE AGENTES OFENSORES

O reconhecimento de micrbios ou clulas mortas pelos recetores descrito acima induz vrias respostas leucocitrias ativao leucocitria. A ativao resulta de vias de sinalizao que so desencadeadas pelos leuccitos, resultando no aumento do Ca2+citoslico e ativao de enzimas como protena cinase C e fosfolipase A2. As respostas funcionais que so mais importantes para a destruio de micrbios e outros ofensores so a fagocitose e assassnio intracelular. Outras respostas ajudam nas funes de defesa da inflamao e podem contribuir para as suas consequncias lesionantes.

FAGOCITOSE
Envolve trs passos sequenciais: 1. 2. Reconhecimento e ligao da partcula a ser ingerida pelo leuccito; Imerso, com formao subsequente de um vacolo fagoctico;

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3.

Morte ou degradao do material ingerido.

Os recetores mannose, recetores scavenger e recetores para opsoninas funcionam para ligar-se e ingerir micrbios. Os recetores mannose dos macrfagos a lectina que se liga ao terminal mannose e fucose de resduos de glicoprotenas e glicolpidos. Estes glcidos so tipicamente parte de molculas encontradas nas paredes de clulas microbianas, enquanto as glicoprotenas e glicolpidos mamrios contm terminais N-acetylgalactosamine ou cido silico. Assim, o recetor mannose reconhece os micrbios e no as clulas hospedeiras. Os recetores scavenger dos macrfagos ligam-se as vrios micrbios e partculas LDL modificiadas. As integrinas dos macrfagos, principalmente Mac-1 (CD11b/CD18), tambm se podem ligar aos micrbios por fagocitose. Os recetores de opsoninas reconhecem anticorpos IgG, C3b produto do complemento e algumas lectinas plasmticas no coat dos micrbios.

IMERSO

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Aps uma partcula estar ligada aos recetores fagocticos, as extenses citoplasmticas ( pseudpodes) circundam-na e a membrana plasmtica destaca-se para formar uma vescula (fagossoma) que engloba a partcula. O fagossoma depois funde-se com o lisossoma, resultando na descarga do contedo lisossmico no fagolisossoma. Durante este processo, o fagcito pode libertar o contedo do controlo para o espao extracelular. O processo de fagocitose complexo e envolve a integrao de muitos sinais iniciadores de recetores para conduzir a remodeling da membrana e alteraes citoesquelticas. A fagocitose depende da polimerizao dos filamentos de actina; assim, os sinais que desencadeiam a fagocitose so muitos dos mesmo envolvidos na quimiotaxia.

ASSASNIO E DEGRADAO
O passo final na eliminao de agentes infeciosos e clulas necrticas o seu assassnio e degradao em neutrfilos e macrfagos, o que ocorre mais eficientemente aps ativao dos fagcitos. O assassnio microbiano atingido em grande parte por espcies reativas de oxignio (ROS) e espcies reativas de nitrognio, derivadas do NO. A gerao de ROS devido rpida formao e ativao de NADPH (oxidase fagoctica), que oxida o NADPH e que reduz o oxignio ao anio superxido. Nos neutrfilos, esta reao oxidativa rpida desencadeada por ativao de sinais e acompanha a fagocitose, sendo chamada de resposta respiratria. A oxidase fagoctica ativada nos neutrfilos em resposta a estmulos; assim, as ROS so produzidas no lisossoma onde as substncias ingeridas so secretadas e os organelos celular so protegidos de efeitos lesivos das ROS. O anio superxido depois convertido a perxido de hidrognio (H2O2); este no capaz de matar os micrbios por si s. No entanto, os grnulos dos neutrfilos que contm a myeloperoxidase (MPO), que, na presena de um halido como Cl , convertem H2O2 a hipoclorite (OCL.), um potente agente antimicrobiano que destri os micrbios por halogenao (na qual a hipoclorite convertida a constituintes celulares) ou por oxidao de protenas e lpidos (peroxidao lipdica). O sistema H2O2-MPO-halido o sistema antibitico mais eficiente nos neutrfilos. O H2O2 tambm convertido ao radical hidroxilo, outro agente destruidor poderoso. O NO tambm participa no assassnio microbiano. O NO reage como o superxido para originar radicais livres altamente reativos peroxinitratos (ONOO.). Estes radicais livres derivados de oxignio e nitrognio atacam e danificam os lpidos, protenas e cidos nucleicos dos micrbios assim como fazem nas macromolculas hospedeiras. As espcies reativas de oxignio e nitrognio tm aes sobrepostas. O assassnio microbiano tambm pode ocorrer pela ao de outras substncias como grnulos leucocitrios. Os grnulos neutroflicos contm vrias enzimas, como elastase, que contribuem para o assassnio microbiano; defensivas, grnulos ricos em arginina que so txicos para os micrbios; catelicidinas, protenas antimicrobianas encontradas nos neutrfilos e outras clulas; lisoenzima, que hidrolisa ligaes no coat de todas as bactrias; lactoferrina, protena presente em grnulos especficos; protena bsica major, protena eosinfila com atividade antibitica limitada mas citotxica a vrias parasitas; protena antibitica/aumentadora da permeabilidade, que liga bactrias endotxicas e importante na defesa do organismo contra bactrias de gram-negativo.

OUTRAS RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LEUCCITOS ATIVADOS

Os leuccitos, especialmente os macrfagos, produzem vrios fatores de crescimento que estimulam a proliferao de clulas endoteliais e fibroblastos, sntese de colagnio e enzimas que alteram os tecidos conectivos. Estes produtos conduzem o processo de reparo aps leso tecidular. Os macrfagos podem ser ativados de duas formas diferentes:

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Ativao clssica, que responde a produtos microbianos e citocinas de clulas T como INF- e tm uma atividade antibitica intensa; Ativao alternativa, na qual os macrfagos respondem a citocinas como IL-4 e IL-3 (produtos tpicos do subconjunto de clulas T TH2) e esto principalmente envolvidos no reparo tecidular e fibrose.

Diferentes estmulos ativam os leuccitos para secretar mediadores inflamatrios e inibidores da resposta inflamatria e servem para amplificar e controlar a reao.

TERMINAO DA RESPOSTA INFLAMATRIA AGUDA

A inflamao diminui em parte porque os mediadores inflamatrios so produzidos por respostas rpidas, apenas enquanto o estmulo persiste, tm semi-vidas curtas e so degradados aps a sua libertao. Os neutrfilos tambm tm semi-vidas curtas nos tecidos e morrem por apoptose dentro de poucas horas aps abandonarem o sangue. medida que a inflamao se desenvolve, tambm desencadeia uma variedade de sinais stop que servem para terminar ativamente a reao. Estes mecanismos de terminao ativos incluem uma alterao do tipo de metabolitos do cido aracnoide produzidos, de leucotrienos pr-inflamatrios a lipoxinas anti-inflamatrias; a libertao de citocinas anti-inflamatrias como o TGF- dos macrfagos e outras clulas; a produo de mediadores lipdicos anti-inflamatrios, chamados resolvinas e protectinas, derivadas de cidos gordos polinsaturados; e impulsos neurais (descarga colinrgica) que inibe a produo de TNF nos macrfagos.

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CLULAS ENVOLVIDAS NA INFLAMAO

NEUTRFILOS
Especialidade: bactericida; 55% da medula ssea: produzir neutrfilos; 100 bilhes/dia entram na corrente sangunea; circulam entre 12-20 horas; Morrem por apoptose ou em servio; No existem nos tecidos normais; Tem capacidade de se mover (ameboide) e capaz de ser mover dos vasos para os tecidos; o movimento pode ser direcional, atrado pelas quimiotaxinas; Tem capacidade secretria: produzem citocinas pr e anti-inflamatrias, quimioquinas, e so mediadores inflamatrios derivados do cido araquidnico; Tem 2000 grnulos de 4 tipos diferentes: primrios mieloperoxidase, 10 tipos diferentes de protenas anti-microbianas; especficos protenas anti-microbianas: lactoferrina; grnulos de gelatinases; vesculas secretoras; Numerosas mitocndrias; Abundantes reservas de glicognio; Eliminados no bao, pulmes, focos inflamatrios por macrfagos.

EOSINFILOS
Especialidade: parasitas; Ativao por interleucina 5 e 3 (medula ssea); Vida mdia: sangue 4 dias; tecidos semanas; Fagocitose; bactericida; existem nos tecidos (predominantemente associados a macrfagos); Quimiocinas dos tecidos eotaxina 1 e 2.

MONCITO/MACRFAGO
Especialidade: master mind; Moncito circula 6 dias; Migram para os tecidos e permanecem como macrfagos inativos.

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MASTCITOS E BASFILOS
Estrutura e funes semelhantes; Grnulos ricos em histamina e outros mediadores inflamatrios: em quantidade suficiente para, se libertados simultaneamente, produzir a morte do organismo; Tem TNF, PAF, leucotrienos, quimiocinas, citocinas, FGF; Fagocitose (bactrias, partculas coloidais circulantes); Funo: ativar nos tecidos a resposta inflamatria aguda (inata).

LINFCITOS T E B
Presena em tecidos que normalmente no tm estas clulas significa ativao da resposta imune local inflamao crnica; Funes: processar antigenes, segregar citocinas (ativar as clulas em redor e recrutar leuccitos do sangue circulante), segregar anticorpos, matar clulas.

OUTRAS CLULAS
Plaquetas, clulas natural killer, clulas dendrticas, clulas endoteliais e fibroblastos.

MEDIADORES INFLAMATRIOS
Os mediadores inflamatrios so os mediadores qumicos responsveis pelas reaes da inflamao; so molculas geradas geradas num local com inflamao e modelam a resposta inflamatria de algum modo; podem ser endgenos ou exgenos (origem no agressor microbiolgico). So gerados de clulas ou protenas plasmticas; Mediadores ativos so produzidos como resposta a vrios estmulos; Um mediador pode estimular a libertao de outros mediadores; Os mediadores variam a sua gama de clulas alvo; Uma vez ativados e libertados da clula, a maioria dos mediadores tm uma semi-vida curta; A resposta celular depende da concentrao do mediador; Cada mediador tem um ou mais inibidores; Qualquer funo celular pode ser o alvo; os efeitos de cada mediador variam de tecido para tecido.

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MEDIADORES DERIVADOS DE CLULAS AMINAS VASOATIVAS: HISTAMINA E SEROTONINA

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So armazenadas como molculas de ao nas clulas, esto entre os primeiros mediadores a ser libertados durante a inflamao e atuam nos vasos sanguneos. A histamina est presente nos grnulos dos mastcitos (os mastcitos esto normalmente presentes no tecido conectivo adjacente aos vasos sanguneos), basfilos e plaquetas. libertada pela desgranulao dos mastcitos em resposta a uma variedade de estmulos, incluindo (1) leso fsica, como trauma, frio e calor, (2) ligao de anticorpos aos mastcitos, subjacente s reaes alrgicas, (3) fragmentos do complemento chamadas anafilatoxinas (C3a e C5a), (4) protenas libertadoras de histamina derivadas dos leuccitos, (5) neuropptidos (ex.: substncia P), e (6) citocinas (IL-1, IL-8). Causa dilatao das arterolas e aumenta a permeabilidade das vnulas. considerada o principal mediador da fase imediata transitria de aumento da permeabilidade vascular, produzindo espaos interendoteliais nas vnulas. Os seus efeitos vasoativos so mediados principalmente via ligao a recetores H1 nas clulas endoteliais microvasculares. A serototina um mediador vasoativo com aes semelhantes histamina. Est presente nas plaquetas e certas clulas neuroendcrinas (ex.: trato GI). A libertao de serotonina (e histamina) das plaquetas estimulada quando as plaquetas se agregam aps contacto com o colagnio, trombina, adenosina, difosfato e complexos antigene-anticorpo. Assim, a reao de libertao de plaquetas um fator-chave da coagulao e resulta do aumento da permeabilidade vascular este um dos links entre a coagulao e inflamao.

METABOLITOS DO CIDO ARAQUIDNICO (AA): PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS

Quando as clulas so ativadas por estmulos como produtos microbianos e vrios mediadores inflamatrios o AA membranar rapidamente convertido pelas aes das enzimas para produzir prostaglandinas e leucotrienos. Estes mediadores lipdicos servem como sinais intra e extracelulares que afetam uma variedade de processos biolgicos, incluindo inflamao e hemostasia. Estmulos fsicos, qumicos e mecnicos e outros mediadores (ex.: C5a) libertam AA dos fosfolpidos membranares atravs da ao de fosfolipases celulares, principalmente fosfolipase A2. Os sinais 2+ bioqumicos envolvidos na ativao da fosfolipase A2 incluem aumento no Ca citoplasmtico e ativao de vrias cinases em resposta a estmulos externos. Os mediadores derivados do AA eicosanides ligam-se aos recetores G-protein-coupled de vrios tipos de clulas e podem mediar os passos da inflamao. As prostaglandinas (PGs) so produzidas pelos mastcitos, macrfagos, clulas endoteliais e outros tipos de clulas e esto envolvidas nas reaes vasculares e sistmicas da inflamao. So produzidas por duas cicloxigenases, a COX-1 e COX-2. As prostaglandinas mais importantes na inflamao so as prostaciclinas PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 e o tromboxano A2 (TXA2), cada um dos quais derivado da ao de uma enzima especfica num intermedirio da via. As enzimas lipoxigenases so responsveis pela produo de leucotrienos, secretados principalmente pelos leuccitos, so quimioatraentes para os leuccitos e tm efeitos vasculares. Existem 3 lipoxigenases diferentes, sendo a 5-lipoxigenase a predominante nos neutrfilos. Esta enzima converte o AA a um precursor dos leucotrienos, que quimiotxico para os neutrfilos. O LTB4 um quimiotxico potente e ativador dos neutrfilos, causando agregao e adeso das clulas ao endotlio venular, gerao de ROS e libertao de enzimas lisossomais. Os leucotrienos C4, D4 e E4 (LTC4, LTD4, LTE4) causam vasoconstrio intensa, broncoespasmo (importante na asma) e aumento da permeabilidade vascular. O extravasamento vascular, como ocorre com a histamina, restrita a vnulas. Os leucotrienos

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so muito mais potentes do que a histamina para aumentar a permeabilidade vascular e causando broncoespasmo. As lipoxinas so geradas pela via lipoxigenase a partir do AA mas so inibidores da inflamao por inibio do recrutamento de leuccitos e componentes celulares da inflamao.

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FATOR DE ATIVAO PLAQUETRIA (PAF)

O PAF outro mediador derivado de fosfolpidos. As plaquetas, basfilos, mastcitos, neutrfilos, macrfagos e clulas endoteliais podem elaborar PAF nas formas secretada e de ligao celular. Para alm da agregao plaquetria, o PAF causa vasoconstrio e broncoconstrio; em concentrao extremamente baixas causa vasodilatao e aumento da permeabilidade venular. O PAF aumenta a adeso leucocitria ao endotlio (por estimulao da ligao leucocitria integrina-mediada), quimiotaxia, desgranulao e resposta oxidativa. O PAF tambm estimula a sntese de outros mediadores, particularmente eicosanoides, por leuccitos e outras clulas.

ESPCIES REATIVAS DE OXIGNIO (ROS)

Os radicais livres derivados de oxignio podem ser libertados extracelularmente dos leuccitos aps exposio a micrbios, quimiocinas e complexos imunes, ou aps fagocitose. A sua produo dependente do sistema da NADPH oxigenase. O anio superxido (O2-.), perxido de hidrognio (H2O2) e . -. hidrxido (OH ) so as principais espcies celulares e o O2 pode combinar-se com o NO para formar espcies reativas de nitrognio. A libertao extracelular de baixos nveis destes mediadores pode aumentar a expresso de quimiocinas (IL-8), citocinas e molculas de adeso endotelial de leuccitos, amplificando a resposta inflamatria. As ROS nos leuccitos destroem micrbios fagocitados, mas a libertao destes mediadores por causar disfuno endotelial do hospedeiro. Dano endotelial celular, com resultante aumento da permeabilidade vascular: os neutrfilos aderentes, quando ativados, produzem as suas prprias espcies txicas e estimulam a produo de ROS nas clulas endoteliais. Leso de outros tipos de clulas (clulas parenquimatosas, glbulos vermelhos); Inativao de antiproteases, como 1-antitripsina. Isto conduz a aumento da destruio da MEC. No pulmo, a inibio das anti-proteases contribuem para a destruio dos tecidos elsticos, como no enfisema.

O srum, fluidos dos tecidos e clulas hospedeiras possuem mecanismos antioxidantes que protegem contra radicais derivados de oxignio potencialmente prejudiciais. Estes antioxidantes incluem (1) a enzima superxido dismutase, encontrada ou pode ser ativada em vrios tipos celulares, (2) enzima catlase, que destoxifica o H2O2, (3) peroxidase glutatione, que destoxifica o H2O2, (4) protena srica contentora de cobre ceruloplasmina e (5) tranferrina. Assim, a influncia de ROS nas reaes inflamatrias depende do equilbrio entre produo e inativao destes metabolitos por clulas e tecidos.

XIDO NTRICO (NO)

O NO um gs solvel que produzido por clulas endoteliais, macrfagos e alguns neurnios cerebrais. Atua de forma parcrina nas clulas alvo pela induo da guanosina monofosfatase cclica que, por sua vez, inicia uma srie de eventos intracelulares conduzindo a uma resposta, como relaxamento das clulas musculares lisas dos vasos. Tem uma semi-vida muito pequena, pelo que o gs atua apenas nas clulas que lhe esto prximas do seu local de produo.

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sintetizado da L-arginina pela enzima sintase do xido ntrico (NOS). Existem trs tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e induzvel (iNOS). Os eNOS e nNOS so expressos em nveis baixos 2+ e podem ser rapidamente ativados por aumento do Ca citoplasmtico. O iNOS, por sua vez, induzido quando os macrfagos e outras clulas so ativadas por citocinas (TNF, IFN-) ou produtos microbianos.

O NO tem duas aes na inflamao: relaxa o msculo liso vascular e promove a vasodilatao, contribuindo para a reao vascular, e um inibidor do componente das respostas inflamatrias. O NO reduz a agregao plaquetria e adeso, inibe vrias caractersticas da inflamao induzida por mastcitos e inibe o recrutamento de leuccitos. Devido a estas aes inibidoras, a produo de NO um mecanismo endgeno para o controlo de respostas inflamatrias . O NO e os seus derivados so microbicidas e assim o NO um mediador da resposta defensiva do hospedeiro contra a infeo . Os elevados nveis de NO induzido por iNOS so produzidos por leuccitos, principalmente neutrfilos e macrfagos, em resposta aos micrbios.

CITOCINAS E QUIMIOCINAS

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As citocinas so protenas produzidas por vrios tipos de clulas (principalmente linfcitos e macrfagos ativados, mas tambm clulas endoteliais, epiteliais e do tecido conectivo) que modulam as funes de outros tipos de clulas. Esto envolvidos na resposta imune e inflamao aguda e crnica.

FATOR DE NECROSE TUM ORAL E INTERLEUCINA 1

O TNF e IL-1 so duas citocinas importantes que medeiam a inflamao. So principalmente produzidas por macrfagos ativados. A secreo de TNF e IL-1 pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes e leso fsica e uma variedade de estmulos inflamatrios. As suas aes inflamatrias mais importantes so ao nvel do endotlio, leuccitos e fibroblastos e induo de reaes sistmicas da fase aguda. No endotlio, induzem um espectro de alteraes ativao endotelial; particularmente, induzem a expresso de molculas de adeso endotelial, sntese de mediadores qumicos, incluindo citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides e NO, produo de enzimas associadas com o remodeling da matriz e aumento da superfcie trombognica do endotlio. O TNF tambm aumenta a resposta dos neutrfilos a outros estmulos como endotoxinas bacterianas. A produo de IL-1 controlada por um complexo celular multi-proteico, o inflammasome, que responde a estmulos microbianos e clulas mortas. Este complexo ativa proteases da famlia das caspases que sintetizam um percursor inativo do IL-1 na citocina ativa. Mutaes nos genes deste complexo proteico causam sindromes autoinflamatrio hereditrios (como a febre mediterrnea familiar). O TNF e IL-1 (como a IL-6) induzem a resposta sistmica de fase aguda associada com infeo e leso. O TNF regula o balano energtico pela promoo da mobilizao lipdica e proteica e supresso do apetite; a produo contrinua de TNF conduz a cachexia.

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As quimiocinas so uma famlia de pequenas proteinas que atua primariamente como quimioatraentes

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para tipos especficos de leuccitos: C-X-C quimiocinas ou -quimiocinas: atua primariamente nos neutrfilos. A IL-8 pertence a este grupo; secretada por macrfagos ativos, clulas endoteliais e outros tipos de clulas e causa a ativao e quimiotaxia de neutrfilos, com atividade limitada nos moncitos e eosinfilos. Os seus estimulantes mais importantes so produtos microbianos e outras citocinas, a IL-1 e TNF. Quimiocinas C-C ou -quimiocinas: incluem monocyte chemoattractant protein (MCP-1), eotaxin, macrophage inflammatory protein-1 (MIP-1), and RANTES (regulated and normal T-cell expressed and secreted) e geralmente atraem moncitos, eosinfilos, basfilos e linfcitos, mas no neutrfilos. Quimiocinas C ou quimiocinas: so relativamente especficas para linfcitos. Quimiocinas CX3C fractalquina: aparece em duas formas forma de produo de ligao de superfcie celular que pode ser induzida nas clulas endoteliais por citocinas inflamatrias e promove adeso de moncitos e clulas T; forma solvel com potente atividade quimioatraentes.

As quimiocinas medeiam a sua atividade por ligao ao recetores G-protein-coupled. Estes recetores apresentam caractersticas especficas para cada ligando e os leuccitos geralmente expressam mais do que um tipo de recetor. Tm duas funes principais: estimulam o recrutamento de leuccitos na inflamao e controlam a normal migrao de clulas em vrios tecidos . Algumas quimiocinas so produzidas transitoriamente em resposta a estmulos inflamatrios e promovem o recrutamento de leuccitos para os lugares de inflamao. Outras quimiocinas so produzidas nos tecidos e funcionam na organizao de diferentes tipos celulares. Em ambas as situaes, as quimiocinas podem estar em elevadas concentraes ligadas a proteoglicanos na superfcie das clulas endoteliais na matriz extracelular.

OUTRAS CITOSINAS NA INFLAMAO AGUDA

A IL-6 produzida por macrfagos e outras clulas e est envolvida nas reaes locais e sistmicas. A IL7 produzida principalmente por linfcitos T e promove o recrutamento de neutrfilos.

ENZIMAS LISOSSOMAIS DOS LEUCCITOS

Os neutrfilos e moncitos contm grnulos lisossomais que, quando libertados, podem contribuir para a resposta inflamatria. Os neutrfilos tm dois tipos principais de grnulos: os grnulos especficos (ou secundrios) pequenos que contm lisoenzimas, colagenases, gelatinases, lactoferrina, ativador do plasminognio, histamina e fosfatase alcalina, e os grandes grnulos azurofilos (ou primrios) que contm mieloperoxidases, fatores bactericidas (lisoenzimas, defensinas), hidrlases cidas e proteases neutras (elastase, catepsina G, colagenases no-especfcas, proteinase 3). Os grnulos fundem-se com vacolos fagocticos que contm material imerso ou os contedos do grnulo so libertados para o espao extracelular. As diferentes enzimas dos grnulos tm diferentes aes: Proteases cidas: degradam as bactrias e detritos nos fagolisossoma, nos quais um pH cido alcanado; Proteases neutras: capazes de degradar componentes extracelulares, como colagnio, membrana basal, fibrina, elastina e cartilagem, resultando em destruio do tecido que acompanha o processo inflamatrio. As proteases neutras tambm podem cortar as protenas

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do complemento C3 e C5, libertando anafilatoxinas, e libertam um pptido do kininognio. A elastase neutroflica degrada fatores virulentos das bactrias e combatem infees bacterianas. Macrfagos e moncitos tambm contm hidrlases cidas, colagenases, elastases, fosfolipases e ativador do plasminognio . Estes podem ser particularmente ativos nas reaes de inflamao crnica.

Devido aos efeitos destrutivos das enzimas lisossomais, a infiltrao leucocitria inicial, se unchecked, pode potenciar inflamao posterior e dano tecidular. Estas proteases danificadoras fazem o check por um sistema de antiproteases no srum e fluidos dos tecidos, entre as quais a antitripsina-1 que um importante inibidor da elastase neutroflica, e a 2-macroglobulina.

NEUROPPTIDOS
So secretados por nervos sensoriais e vrios leuccitos e desempenham um papel na iniciao e propagao das respostas inflamatria. A substncia P e neurokinina A so produzidas nos sistemas nervosos central e perifrico. Os nervos que contm substncia P so proeminentes nos pulmes e trato gastrointestinal, sendo responsvel pela transmisso de dor, regulao da presso sangunea, estimulao de secreo por clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular.

MEDIADORES DERIVADOS DAS PROTENAS PLASMTICAS SISTEMA COMPLEMENTO

O sistema complemento consiste em mais de 20 protenas, numeradas entre C1 e C9. Este sistema funciona na imunidade inata e adaptativa para defesa contra patogenes microbianos. No processo de ativao do sistema complemento, vrios produtos da clivagem das protenas do complemento so elaborados e causam aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonizao.

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A ativao do sistema complemento inicia-se com a protelise do C3. A clivagem do C3 pode ocorrer por uma de 3 vias: (1) via clssica, desencadeada por fixao do C1 ao anticorpo (IgM ou IgG) que foi combinado com o antigene; (2) via alternativa, desencadeada por molculas de superfcie bacterianas (ex.: endotoxina ou LPS), complexos polissacardeos, venenos de cobra e outras substncias, na ausncia de anticorpos, e (3) via da lectina, na qual a lectina plasmtica se liga aos carbohidratos dos micrbios e ativa diretamente o C1. Todas estas vias conduzem formao uma enzima ativa, a C3 convertase, que divide o C3 em dois fragmentos funcionais distintos, o C3a e C3b. O C3a libertado e o C3b torna-se covalentemente ligado clula ou molcula onde o complemento est a ser ativado. Mais C3b se liga aos fragmentos previamente gerados para formar C5 convertase, que cliva o C5 para libertar C5a e deixar o C5b ligado superfcie da clula. O C5b liga-se aos componentes tardios (C6RC9), culminando na formao de um complexo membranar de ataque (MAC, composto por mltiplas molculas C9). As funes biolgicas do sistema complemento caem em trs categorias: Inflamao: C3a, C5a e, em menor extenso, C4a so produtos da clivagem dos componentes do complemento correspondentes que estimulam a libertao de histamina dos mastcitos e aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatao. So chamados anafilatoxinas porque tm efeitos semelhantes aos mediadores dos mastcitos envolvidos na reao de anafilaxia. O C5a tambm um potente agente quimiotxico para neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos, e ativa a via da lipoxigenase para o metabolismo do AA nos neutrfilos e moncitos, causando libertao posterior de mediadores inflamatrios. Fagocitose: o C3b e o seu produto de clivagem iC3b (C3b inativo), quando fixados parede de uma clula microbiana, atuam como opsoninas e promovem a fagocitose por neutrfilos e macrfagos, que ligam recetores de superfcie celular aos fragmentos do complemento. Lise celular: a deposio de MAC nas clulas torna-as permeveis gua e ies e resulta na morte por lise celular.

Os componentes do complemento mais importantes como mediadores inflamatrios so o C3a e C5a; estes tambm podem ser clivados por vrias enzimas proteolticas presentes no exsudato inflamatrio, sendo elas a plasmina e enzimas lisossomais libertadas pelos neutrfilos. Assim, as aes quimiotxicas do complemento e os efeitos da ativao do complemento nos neutrfilos podem iniciar um ciclo self-perpetuating de recrutamento neutroflico. A ativao do complemento estreitamente controlada por protenas regulatrias associadas a clulas e circulantes. Diferentes protenas regulatrias inibem a produo de fragmentos do complemento ativos ou removem os fragmentos que se depositam nas clulas. Estes reguladores so expressos nas clulas hospedeiras normais e so designados para prevenir tecidos saudveis de ser lesados nos lugares de ativao do complemento. As protenas regulatrias podem ser oprimidas quando grandes quantidades de complemento se depositam das clulas e tecidos hospedeiros, como ocorre nas doenas autoimunes, nas quais os indivduos produzem anticorpos complemente-fixing contra os antigenes dos seus prprios tecidos.

COAGULAO E SISTEMA DAS CININAS

A inflamao e a coagulao sangunea esto frequentemente interligados, com cada um deles a promover o outro. O sistema de coagulao est dividido em duas vias que convergem, culminando na ativao da trombina e formao de fibrina. A via de coagulao intrnseca uma srie de protenas plasmticas que podem ser ativadas pelo fator Hageman (fator XII), uma protena sintetizada pelo fgado que circula na sua forma inativa. O fator XII ativado aps contacto com superfcies negativamente carregadas, por exemplo quando a permeabilidade vascular aumenta e as protenas plasmticas passam para o espao extravascular e contactam com o colagnio, ou quando entra em contacto com a membrana basal exposta como resultado de dano endotelial. O fator XII depois submete-se a uma

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alterao conformacional (tornando-se fato XIIa), expondo um centro ativo serino que pode subsequentemente clivar substratos proteicos e ativar uma variedade de sistemas mediadores. A inflamao aumenta a produo de vrios fatores coagulantes, torna a superfcie endotelial prtrombognica e inibe mecanismos anticoagulantes, promovendo a coagulao. Por outro lado, a trombina, produto da coagulao, promove a inflamao pelo envolvimento de recetores chamados recetores ativados por proteases (PAR) porque se ligam a proteases serinas tripsina-like para alm da trombina. Estes recetores so G-protein coupled expressos nas plaquetas, clulas endoteliais e musculares lisas. O envolvimento de PAR-1 por proteases, particularmente a trombina, desencadeia respostas que induzem a inflamao: mobilizao da P-selectina, produo de quimiocinas e outras citocinas, expresso de molculas de adeso endotelial para integrinas leucocitrias, induo da cicloxigenase-2 e produo de prostaglandinas, produo de PAF e NO e alteraes na forma endotelial.

As quininas so pptidos vasoativos derivados de protenas plasmticas, as kininogenes, pela ao de proteases especficas, as kalikreinas. A quinina e o sistema de coagulao esto tambm interligados. A forma ativa do fator XII, o fator XIIa, converta a prekalikreina para numa forma proteoltica ativa, a enzima kalikreina, que cliva o precursor plasmtico kininogene para produzir bradicinina.

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A bradicinina aumenta a permeabilidade vascular e causa contrao do msculo liso, dilatao dos vasos sanguneos e dor quando injetada na pele . Estes efeitos so semelhantes aos da histamina. A ao da bradicinina de pouca durao, porque rapidamente inativada pela enzima kininase. Qualquer kinina restante inativada durante a passagem de plasma pelo pulmo pela enzima conversora de angiotensina. A kalikreina um potente ativador do fator XII, permitindo uma amplificao autocataltica do estmulo inicial; a kalikreina tem atividade quimiottica e converte C5 ao produto quimioatraentes C5a. Simultaneamente, o fator XIIa induz a formao de cogulos de fibrina e ativa o sistema fibrinoltico. Esta cascada contrabalana a coagulao pela clivagem da fibrina, solubilizando o cogulo. A kalikreina, um ativador do plasminognio libertado do endotlio, leuccitos e outros tecidos, cliva o plasminognio, uma protena plasmtica que se liga fibrina do cogulo para gerar plasmina, uma protease multifuncional. O sistema fibrinoltico contribui para o fenmeno vascular da inflamao de vrias formas. Embora a funo primria da plasmina seja a lise dos cogulos de fibrina, durante a inflamao ela cliva a C3 do complemento para produzir fragmentos C3 e degrada a fibrina para formar produtos, com propriedades de induo da permeabilidade. A plasmina tambm pode ativar o fator XII, que amplifica a resposta. Bradicinina, C3a e C5a, como mediadores do aumento da permeabilidade vascular, C5a como mediador quimiotxico, e trombina, com efeitos nas clulas endoteliais e outros tipos de clulas, so os mais importantes. C3a e C5a podem gerados por vrias reaes: Reaes imunolgicas, envolvendo anticorpos e complemento (via clssica); Ativao das vias alternativa e lectina-complemento por micrbios, na ausncia de anticorpos; Agentes no diretamente relacionado com respostas imunes, como plasmina, kalikreina e algumas proteases serinas encontradas no tecido normal. O fator XII ativo XIIa inicia quatro sistemas que envolvem a resposta inflamatria: Sistema kinina, que produz kininas vasoativas; O sistema de coagulao, que induz a formao de trombina, com propriedades inflamatrias; Sistema fibrinoltico, que produz plasmina e degrada a fibrina para produzir fibrinopptidos, que induzem a inflamao; Sistema complemento, que produz anafilotoxinas e outros mediadores. Alguns dos produtos desta iniciao, particularmente a kalikreina, podem ativar o fator XI por feedback, resultando na amplificao da reao.

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RESULTADOS DA INFLAMAO AGUDA

Todas as reaes inflamatrias podem ter um destes resultados: Resoluo completa: quando as reaes inflamatrias, aps neutralizar e eliminar o estmulo de leso, terminam com restauro do stio de inflamao aguda para o normal; o resultado comum quando a leso limitada, de pouca durao ou quando houve pouca destruio do tecido e o dano das clulas parenquimatosas pode ser regenerado. Envolve a remoo dos detritos celular e micrbios por macrfagos e reabsoro de edema pelos linfticos. Cura por substituio com tecido conectivo fibrose: ocorre aps destruio tecidual substancial, quando a leso inflamatria envolve os tecidos incapazes de regenerao ou quando existe exsudao de fibrina abundante no tecido ou cavidade serosas (pleura, peritoneu) que no podem ser adequadamente limpas. Nestas situaes, o tecido conectivo cresce na rea de dano ou exsudato, convertendo-a numa massa de tecido fibrose processo tambm chamado organizao. Progresso para inflamao crnica: pode seguir a inflamao aguda ou a resposta pode ser crnica desde o incio. A transio de agudo para crnico ocorre quando a resposta da

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inflamao aguda no pode ser resolvida, como resultado de agente infecioso persistente ou interferncia com o normal processo de cura. Por exemplo, a infeo bacteriana no pulmo pode comear como focos de inflamao aguda (pneumonia), mas a sua insuficincia para resolver pode conduzir a destruio tecidular extensa e formao de uma cavidade na qual a inflamao continua a progredir, conduzindo eventualmente a um abcesso pulmonar crnico. Outro exemplo de inflamao crnica com estmulo persistente a lcera peptdica no duodeno ou estmago. As ulceras ppticas pode persistir por meses ou anos e manifestam-se por reaes inflamatrias aguas ou crnicas.

PADRES MORFOLGICOS DA INFLAMAO AGUDA

Os marcos morfolgicos para todas as reaes inflamatrias agudas so a dilatao de pequenos vasos sanguneos, diminuio do fluxo sanguneo e acumulao de leuccitos e fluido no tecido extravascular. No entanto, padres morfolgicos especiais podem ser sobrepostos s caractersticas gerais, dependendo da severidade da reao, causa especfica e tecido e lugar envolvidos. A importncia do reconhecimento de padres grosseiros e microscpicos que eles normalmente fornecem pistas sobre a causa subjacente.

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INFLAMAO SEROSA
A inflamao serosa marcada pelo extravasamento de um fluido fino que pode ser derivado do plasma ou de secrees das clulas mesoteliais que revestem as cavidades pleurais, pericrdias e peritoneais. A acumulao de fluido nestas cavidades chamada efuso. As bolhas da pele resultantes de uma queimadura ou infeo viral representam uma grande acumulao de fluido seroso, que na ou imediatamente abaixo da epiderme da pele. Ex.: derrame pleural e pericrdio, leses vsico-bolhosas da pele.

INFLAMAO FIBRINOSA
Com o grande aumento da permeabilidade vascular, grandes molculas como o fibrinognio passam a barreira vascular e a fibrina formada e depositada no espao extracelular. Um exsudato fibrinoso caracterstico da inflamao no revestimento das cavidades corporais, como meninges, pericrdio e pleura. Histologicamente, a fibrina parece uma malha eosinfila de fios ou cogulos amorfos. O exsudato fibrinoso pode ser removido por fibrinlise ou limpeza de outros detritos pelos macrfagos. Se a fibrina no for removida, pode estimular o crescimento de fibroblastos e vasos sanguneos e conduzir cicatrizao. A converso do exsudato fibrinoso a tecido de cicatriz ( organizao) no saco pericrdico conduz a um espessamento opaco e fibrinoso do pericrdio e epicrdio na rea de exsudao e, se a fibrose for extensa, eliminao do espao pericrdio. Ex.: inflamao fibrinosa nas superfcies serosas: pleuresia, pericardite. A pleuresia a inflamao da pleura; pode ser serofibrinosa, hemorrgica ou purulenta.

INFLAMAO SUPURATIVA
Este tipo de inflamao caracterizado pela produo de uma grande quantidade de pus ou exsudato purulento constitudo por neutrfilos, necrose liquefativa e edema. Certas bactrias (ex.: staphylococci) produzem esta supurao localizada e so por isso referidas como bactrias piognicas (produtoras de pus). Um exemplo comum de inflamao supurativa aguda a apendicite aguda. Os abcessos so colees localizadas de tecido inflamatrio purulento , causados por supurao enterrada no tecido, rgo ou espao confinado. Eles so produzidos por propagao profunda de bactrias piognicas num tecido. Os abcessos tm uma regio central que parece uma massa de leuccitos necrticos e clulas do tecido. Normalmente existe uma zona de neutrfilos preservados em redor deste focos necrtico e fora desta regio de dilatao vascular e a proliferao parenquimatosa e fibroblstica ocorre, indicando inflamao crnica e reparo. Com tempo, o abcesso pode tornar-se sem paredes e ultimamente ser substitudo por tecido conectivo.

LCERAS
Uma lcera um defeito ou escavao local na superfcie de um rgo ou tecido que produzido desprendimento (corte) de um tecido necrtico inflamado. A ulcerao pode ocorrer apenas quando o tecido necrtico e inflamao resultante existe na ou perto da superfcie. mais comumente encontrada na mucosa oral, gstrica, intestinal ou trato genitourinrio e na pele ou tecido subcutneo das extremidades inferiores de pessoas idosas com distrbios circulatrios que predispem necrose isqumica extensa.

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As ulceraes so melhor exemplificadas pela lcera pptica do estmago ou duodeno, nas quais as inflamaes aguda e crnica coexistem. Durante a fase aguda, existem um intenso infiltrado polimorfonuclear e dilatao vascular nas margens do defeito. Com cronicidade, as margens e base da lcera podem desenvolver proliferao fibroblstica, cicatrizao e acumulao de linfcitos, macrfagos e clulas plasmticas.

MANIFESTAES CLNICAS E PATOLGICAS

As manifestaes clnicas e patolgicas da resposta inflamatria so causadas por vrias reaes. Os fenmenos vasculares da inflamao aguda so caracterizados por aumento do fluxo sanguneo rea lesionada, resultando principalmente de dilatao arteriolar e abertura dos leitos capilares induzida por mediadores como a histamina. O aumento da permeabilidade vascular resulta na acumulao de fluido extravascular rico em protenas, formando um exsudato. As protenas plasmticas abandonam os vasos, mais comumente atravs de junes celulares interendoteliais alargadas entre as vnulas. A vermelhido (rubor), aquecimento (calor) e inchao (tumor) da inflamao aguda so causadas por aumento do fluxo sanguneo e edema. Os leuccitos circulantes, inicialmente predominantemente neutrfilos, aderem ao endotlio via molculas de adeso, atravessam o endotlio e migram para o local da leso sob influncia de agentes quimiotticos. Os leuccitos que so ativados pelo agente ofensor e mediadores endgenos podem libertar metabolitos txicos e proteases extracelularmente, causando leso tecidular. Durante o dano, e em parte como resultado da libertao de prostaglandinas, neuropptidos e citocinas, um dos sintomas locais dor.