Tratamiento de la fibrosis qustica

N. Cobos Barroso, S. Gartner, A. Moreno Gald

Unidad de Neumologa Peditrica y Fibrosis Qustica. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona

RESUMEN

La expectativa de vida de los pacientes afectos de fibrosis qustica ha aumentado de manera extraordinaria en los ltimos aos, considerndose en la actualidad una supervivencia media estimada en ms de 30 aos. Entre los mltiples factores que se consideran responsables de esta evolucin destacan el diagnstico precoz, la antibioterapia moderna, el control de la nutricin, la rehabilitacin respiratoria y, particularmente, el hecho de que los enfermos se controlen en unidades especializadas. Las bases del tratamiento descansan en mantener limpia la va area mediante la fisioterapia, los broncodilatadores y los mucolticos. Los corticoides sistmicos o inhalados, el ibuprofeno y los macrlidos pueden contribuir al tratamiento de la inflamacin bronquial, y la antibioterapia frente a la Pseudomonas aeruginosa en un intento de erradicarla, evitar su colonizacin crnicas o, cuando menos, controlar sus exacerbaciones es absolutamente fundamental. Finalmente, en los casos en que se llega a una insuficiencia respiratoria irreversible, el trasplante bipulmonar es la nica opcin teraputica.

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INTRODUCCIN La expectativa de vida de los pacientes afectos de fibrosis qustica (FQ) ha aumentado de manera extraordinaria a lo largo de los ltimos 50 aos. En la dcada de 1950, ms del 80% de los nios afectos fallecan a lo largo de los 2 primeros aos de la vida. La supervivencia estimada actualmente en la mayora de los pases occidentales supera los 30 aos(1). Entre los mltiples factores que se consideran responsables de esta evolucin tan positiva, destacan el diagnstico precoz, la utilizacin de los modernos antibiticos anti-pseudomonas, el control adecuado de los trastornos nutritivos, los modernos mtodos de rehabilitacin respiratoria y, particularmente, el hecho de que los enfermos se traten en unidades especiales dedicadas a esta patologa. En la FQ, como ya se ha comentado antes, el defecto gnico condiciona la sntesis de una protena CFTR anmala, que es incapaz de regular correctamente el transporte inico transcelular de las clulas epiteliales. En consecuencia, las secreciones bronquiales anmalas favorecen la infeccin bacteriana, la sepsis bronquial crnica y la obstruccin de las vas areas. Se genera as un crculo vicioso que conduce a la formacin de bronquiectasias, a la destruccin del parnquima pulmonar y a la insuficiencia respiratoria crnica e irreversible. Por consiguiente, el hecho fundamental que se produce en la FQ es la infeccin respiratoria crnica, que se puede iniciar ya en las pocas ms tempranas de la vida(2) y que, como se ha podido demostrar, jue-

ga un papel fundamental en la morbilidad y en la mortalidad de estos pacientes. Se considera que es la responsable del 90% de los fallecimientos(3).

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR Las posibilidades teraputicas actuales y de futuro inmediato estn en relacin con los diferentes aspectos que configuran su complejo proceso fisiopatolgico(4) (Tabla I). En realidad, se puede establecer que las corrientes teraputicas actuales y de futuro inmediato las podemos englobar en dos direcciones: tratamiento etiopatgeno y tratamiento sintomtico. Tratamiento etiopatgeno El nico tratamiento etiolgico curativo posible radica en la terapia gnica, es decir, transferir el gen normal por medio de vectores vricos o lpdicos a las clulas epiteliales del aparato respiratorio. Los ensayos clnicos en humanos efectuados hasta el da de hoy no consiguen en general los efectos deseados. Es precisa la administracin frecuente y repetida de adenovirus lo que da lugar a la formacin de anticuerpos especficos(5). En estos momentos la terapia gnica no es una opcin teraputica para estos pacientes. La otra alternativa etiopatgena posible consiste en mejorar la produccin, el desplazamiento o la actividad de la protena CFTR. En este sentido se investiga la gentamicina como frmaco capaz de aumentar la produccin de CFTR(6). En los

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TABLA I. Posibilidades teraputicas actuales y de futuro en la fibrosis qustica Gen mutado Protena anmala Transporte de iones alterado Drenaje de secreciones Obstruccin del flujo areo Inflamacin bronquial Terapia gnica Terapia reparadora de la protena Agentes secretagogos del cloro (ATP, UTP) Bloqueantes del canal del cloro (amiloride) Fisioterapia. DNasa Broncodilatadores Glucocorticoides orales e inhalados Ibuprofeno/macrlidos Antiproteasas Antibiticos orales, endovenosos o inhalados Trasplante pulmonar

Infeccin bronquial Lesin pulmonar irreversible

casos de mutaciones tipo 2, como en la F508del, la protena queda atrapada en el endoplasma de la clula, donde las enzimas proteolticas la destruyen, siendo muy poca la cantidad que alcanza la zona apical celular. Se estn efectuando ensayos clnicos con fenilbutirato, CPX y genistena, compuestos que intentan modular el paso y la actividad de la CFTR(7). En un intento de mejorar la secrecin de cloro o inhibir la absorcin de sodio, se han realizado diversos ensayos clnicos utilizando UTP y amiloride. Los resultados tampoco son convincentes. Tratamiento sintomtico Las especiales y especficas caractersticas fisiopatolgicas de la FQ condicionan una obstruccin bronquial precoz y progresiva ocasionada fundamentalmente por las secreciones bronquiales anmalas, un importante grado de inflamacin en la va area que, adems de empeorar los fenmenos obstructivos, da lugar a una serie de mediadores de la inflamacin que des-

truyen, lenta pero progresivamente, los tejidos broncopulmonares. Ya sea causa o consecuencia de los fenmenos mencionados, los pacientes afectos de FQ presentan infeccin bronquial crnica desde los primeros meses de la vida. Mltiples trabajos indican que la progresin ms o menos rpida de la enfermedad est en relacin con la aparicin de una sepsis bronquial crnica en la que la Pseudomonas aeruginosa representa el eterno invitado del que jams podemos desprendernos. Tratamiento de la obstruccin bronquial Limpieza de la va area Fisioterapia respiratoria La fisioterapia respiratoria debe instaurarse rutinariamente en todos los pacientes de FQ, tanto en las fases sintomticas como asintomticas, e incluso en los lactantes recin diagnosticados mediante el cribaje neonatal.

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La fisioterapia respiratoria se considera la tcnica estndar de limpieza de la va area. Se conoce tambin como clapping o percusin y drenaje. El drenaje postural consiste en la adopcin de determinadas posturas durante un perodo de tiempo de unos 10 minutos para que, utilizando la fuerza de la gravedad, las secreciones se desplacen desde las vas areas ms perifricas hacia las centrales para su drenaje posterior. Existen diferentes posiciones para cada uno de los lbulos. El drenaje postural se complementa con la vibracin y la percusin. En la percusin se dan palmadas con las manos ahuecadas sobre las distintas partes del trax, y en la vibracin se ejerce una presin manual sobre el trax a modo de sacudidas en la fase espiratoria. Ciclo activo de respiracin A diferencia de la fisioterapia, en el ciclo activo de respiracin no se precisa de la colaboracin de ninguna otra persona. En esta tcnica se combina el control de la respiracin, la expansin torcica y la tcnica de espiracin forzada. Los nios, a partir de los 8-9 aos de edad, ya pueden practicar este tipo de tcnicas. Drenaje autgeno El objetivo de esta tcnica es respirar a diferentes volmenes pulmonares para crear el mayor flujo areo posible en las diferentes generaciones bronquiales. As, el moco se despega a volmenes pulmonares pequeos, se rene a volmenes pulmonares medios, y se evaca a volmenes pulmonares altos.

Presin positiva espiratoria y flutter La presin positiva espiratoria (PEP) es una tcnica encaminada a reducir el colapso de la va area que se produce a causa de las bronquiectasias. Se respira contra una resistencia que crea una presin de espiracin positiva. Para conseguir una presin espiratoria positiva oscilante, se utiliza un pequeo aparato manual llamado flutter. Al espirar se producen oscilaciones de presin y de vibraciones en las paredes bronquiales, que despegan y movilizan el moco. Compresin torcica de alta frecuencia En esta tcnica se utiliza un chaleco inflable que provoca compresiones oscilatorias sobre toda la caja torcica. Diversos trabajos han demostrado su eficacia, aunque el coste del aparato es alto. Ejercicio Diversos trabajos indican que el ejercicio fsico se relaciona con un aumento en la eliminacin de las secreciones, con una mejora en los parmetros cardiovasculares del paciente, una mejora en la funcin pulmonar y una evidente mejora en su calidad de vida. Se puede resumir este apartado insistiendo en el papel fundamental que la rehabilitacin respiratoria juega en la FQ(8) y que, por consiguiente, el fisioterapeuta representa una figura clave para el conocimiento y la aplicacin de todas las tcnicas disponibles para la limpieza bronquial, de tal manera que el paciente y sus cuidadores puedan escoger en cada momento la mejor opcin.

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Tratamiento broncodilatador La mayora de los clnicos prescriben broncodilatadores a sus pacientes FQ en un intento de mejorar el componente obstructivo que casi todos presentan, y sobre todo si se tiene en cuenta que entre el 25 y el 50% de los enfermos muestran hiperrespuesta bronquial(9). Sin embargo, algunos autores han sealado que en determinados pacientes, la administracin de salbutamol inhalado puede disminuir la funcin pulmonar a consecuencia del colapso dinmico de las vas areas. Tambin se ha estudiado el efecto de los broncodilatadores de larga accin. Al parecer la administracin de salmeterol es ms eficaz que la de salbutamol(10,11). Mucolticos Entre los diversos componentes del moco en la FQ, y uno de los responsables directos de su especial viscosidad, est el cido deoxirribonucleico (DNA), procedente en su mayor parte de la degradacin de los neutrfilos, acumulados en exceso como respuesta a la sepsis bronquial crnica de estos pacientes. En estos ltimos aos se ha podido sintetizar una enzima recombinante, la DNasa, que degrada el ADN y reduce la viscosidad de las secreciones. Los diversos trabajos publicados a lo largo de estos ltimos aos demuestran que no todos los pacientes se benefician con este tratamiento, por lo que algunos autores proponen que la respuesta durante los primeros 3-6 meses de administracin puede representar un buen criterio para decidir si se mantiene o se suspende

el tratamiento(12). La dosis habitual es de 2,5 mg/da. El suero salino hipertnico (3-7%) y la N-acetil-cistena tambin han demostrado que mejoran la funcin pulmonar a corto plazo, pero posiblemente por sus efectos irritantes no son muy tiles a largo plazo(13). Tratamiento de la inflamacin pulmonar No existe ninguna duda sobre el papel fundamental que la inflamacin crnica juega en el progreso de la enfermedad, y que ya est presente desde los primeros meses de la vida. En condiciones normales, la respuesta inflamatoria del organismo es protectora y auto-limitada, pero en la FQ, la presencia continua de las bacterias y de los neutrfilos y, en consecuencia, sus antgenos y sus citocinas proinflamatorias establecen una respuesta inflamatoria crnica ms destructiva que beneficiosa. Es el llamado circulo vicioso. Partiendo de estas premisas, se comprende que se hayan investigado los posibles efectos beneficiosos de determinados frmacos antiinflamatorios. Glucocorticoides sistmicos El tratamiento con prednisona oral a 2 mg/kg a das alternos ha demostrado una mejora de la funcin pulmonar y una disminucin de las exacerbaciones. Administrada a lo largo de 2 aos en un estudio multicntrico en EE.UU. y comparando con placebo, se demostr que, efectivamente, disminua la declinacin anual de la funcin pulmonar, pero los efectos secundarios eran demasiado importantes(14).

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La mayora de los clnicos utilizan los glucocorticoides orales en la aspergilosis broncopulmonar alrgica, y en las exacerbaciones pulmonares de los pacientes con afectacin pulmonar avanzada, recordando que en la ltima revisin de la Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders se concluye que en el uso de glucocorticoides sistmicos a largo plazo se deben tener muy en cuenta los efectos secundarios(15). Glucocorticoides inhalados Aunque los estudios epidemiolgicos demuestran que casi el 50% de los enfermos de fibrosis qustica toman glucocorticoides inhalados, no existen trabajos que demuestren su eficacia a medio o largo plazo. En la revisin Cochrane del 2000 se concluye diciendo que no existe evidencia suficiente para recomendar su uso de forma sistemtica(16). En cambio, se pueden indicar en pacientes con hiperrespuesta bronquial demostrada o en aquellos afectos tambin de asma bronquial. Ibuprofeno El nico trabajo que estudia el efecto del ibuprofeno a largo plazo en los pacientes afectos de FQ es el de Constan et al.(17), que administran ibuprofeno a 85 pacientes durante 4 aos y demuestran que la declinacin anual de la funcin pulmonar en el grupo tratado era menor que la del grupo placebo. Sin embargo, es preciso mantener unas concentraciones plasmticas entre 50 y 100 g/mL, lo cual precisa de determinaciones sanguneas peridicas. Por otro lado, la toxicidad gstrica y la renal fueron bastante frecuentes.

En definitiva, son muy pocas las unidades de FQ que recomiendan el ibuprofeno de manera sistemtica a sus pacientes. Macrlidos Diversos trabajos han podido constatar el efecto antiinflamatorio de los macrlidos. Los primeros utilizaban la eritromicina y los ms recientes, la azitromicina. Aunque el mecanismo de accin no est bien establecido, se ha demostrado que inhiben la produccin de diferentes citocinas, disminuyen la adherencia de determinadas bacterias y disminuyen la formacin de alginato, etc. Uno de los trabajos publicados recientemente en adultos(18) demuestra que 250 mg/da de azitromicina durante 3 meses disminuye el nmero de ciclos de tratamiento antibitico endovenoso y mejora la calidad de vida de los pacientes. Tratamiento de las infecciones respiratorias La prevencin y el tratamiento de la infeccin pulmonar bacteriana constituyen el primer objetivo del tratamiento de la FQ. El gran aumento en la supervivencia que se ha producido en los ltimos aos se atribuye en su mayor parte a los modernos antibiticos y a las nuevas estrategias teraputicas en su utilizacin. La colonizacin bacteriana se produce ya en los primeros meses de la vida. Los primeros grmenes que aparecen son el Haemophilus influenzae (HI), y el Staphylococcus aureus (SA). Al cabo de meses o aos, se produce la colonizacin por la Pseudomonas aeruginosa (PA).

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Antes de comentar los diferentes aspectos teraputicos de la infeccin respiratoria, se exponen a continuacin algunas definiciones extradas del consenso europeo sobre el tratamiento contra la PA(19): Primocolonizacin. Primer cultivo positivo a PA en secreciones del aparato respiratorio sin ninguna manifestacin clnica ni presencia de anticuerpos especficos. Colonizacin crnica. Tres o ms cultivos positivos a PA en el curso de 6 meses con un intervalo por lo menos de 1 mes, sin manifestaciones clnicas ni inmunolgicas. Infeccin broncopulmonar. Primocolonizacin asociada a signos clnicos de infeccin o anticuerpos anti-PA positivos. Infeccin broncopulmonar crnica. Colonizacin crnica asociada a signos clnicos de infeccin. Tambin se puede diagnosticar la infeccin crnica en aquellos enfermos con cultivos negativos, pero que muestran por lo menos dos determinaciones de anticuerpos positivas. Los antibiticos se han utilizado de manera profilctica en un intento de prevenir la colonizacin o infeccin por PA. En este sentido y teniendo en cuenta que la colonizacin por SA precede a la colonizacin por PA, algunos clnicos efectan tratamiento profilctico continuo con antibiticos anti-estafiloccicos por va oral. Sin embargo, algunos estudios parecen indicar lo contrario, es decir, que esta estrategia puede ser que aumente la incidencia de infecciones por PA(20).

En general, el tratamiento frente al SA o el HI slo se realiza en las exacerbaciones. Tratamiento de la primocolonizacin por Pseudomonas aeruginosa Su finalidad es evitar o retrasar la colonizacin o infeccin crnica por PA. La estrategia generalmente ms utilizada consiste en la administracin por va oral de ciprofloxacino a la dosis de 30-40 mg/kg/da repartido en dos tomas durante 21 das, ms un antibitico por va inhalatoria, ya sea con tobramicina solucin para inhalacin, a la dosis de 300 mg cada 12 horas en ciclos de 28 das seguidos de 28 das sin tratamiento, o con colimicina a la dosis de 1-2 millones de unidades cada 12 horas en rgimen continuo. Al cabo de 1-2 meses como mximo, se repite el cultivo. Si el cultivo resulta positivo, se administra un nuevo ciclo de ciprofloxacino oral de 21 das, y si todava persiste positivo, se pautar un ciclo de antibiticos endovenosos de 14 das de duracin. Si se sigue cultivando el germen consideraremos situacin de colonizacin crnica y actuaremos en consecuencia. Si, por el contrario, el cultivo se ha negativizado, se va confirmando esta erradicacin con cultivos bimensuales y cuando transcurran 6 meses se suspende el antibitico inhalado. La combinacin de antibiticos endovenosos ms utilizada es la de un betalactmico, ceftazidima generalmente a 150200 mg/kg/da repartido en tres dosis y un aminoglucsido, ya sea la tobramicina a 8-10 mg/kg/da en una sola dosis o la amikacina a 30 mg/kg/da tambin en una sola dosis.

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Tratamiento de la infeccin respiratoria en fase de exacerbacin Se recomienda tratar las exacerbaciones por va endovenosa (evidencia A). Se administrar un ciclo de antibiticos endovenosos durante 2 a 4 semanas en funcin de la gravedad del cuadro y de la respuesta teraputica. Se asociar un antibitico por va inhalatoria, ya sea desde el inicio o al terminar el tratamiento endovenoso. A partir de aqu, si se trataba de una primoinfeccin, se seguir el protocolo de la primocolonizacin, y si se trataba de una colonizacin crnica, se seguir a su vez el protocolo pertinente. Tratamiento de la colonizacin crnica El tratamiento de mantenimiento en esta fase tiene como objetivo disminuir la carga bacteriana, evitar las exacerbaciones y retrasar en lo posible la prdida de funcin pulmonar. Se trata, por consiguiente, de efectuar un tratamiento antibitico programado y sistemtico de la colonizacin o infeccin crnica. Existen fundamentalmente dos estrategias teraputicas en esta situacin. Algunos clnicos, fundamentalmente nrdicos, efectan ciclos sistemticos de antibiticos endovenosos cada 3-4 meses con o sin tratamiento antibitico inhalado en los perodos intermedios. Otros grupos efectan tratamiento de mantenimiento con antibiticos inhalados, aadiendo un ciclo de ciprofloxacino oral o de antibiticos endovenosos en cuanto aparecen mnimos signos de agravacin clnica o cada de la funcin pulmonar. No existe

ningn trabajo comparativo en este sentido, pero s existe un trabajo multicntrico con un nivel A de evidencia que demuestra que la administracin de altas dosis de tobramicina solucin para inhalacin en ciclos de 28 das seguidos de 28 das sin tratamiento mejora la funcin pulmonar y evita en parte la aparicin de exacerbaciones(21). Se favorecern cuando sea posible los tratamientos endovenosos a domicilio, sobre todo en los nios de ms de 4-5 aos, ya que se reduce as el nmero de ingresos hospitalarios, disminuye el coste sanitario, el paciente tiene mejor calidad de vida y la aceptacin del tratamiento por parte del paciente es mucho mayor. Podemos recomendar un tratamiento antibitico endovenoso a domicilio cuando los cuidadores estn bien entrenados y predispuestos, cuando se trate de un ciclo programado de mantenimiento o cuando la exacerbacin sea leve o moderada, y cuando el paciente no requiera de ningn otro tipo de soporte teraputico y tenga una va de acceso segura. Por el contrario, si la exacerbacin es moderadamente grave o grave, si el paciente presenta una hemoptisis, si necesita fisioterapia especial u otras medidas de soporte, y sobre todo cuando la predisposicin del paciente o de sus cuidadores no sea la adecuada, el tratamiento se realizar en rgimen de ingreso hospitalario. Trasplante pulmonar La sepsis bronquial crnica da como resultado la formacin de bronquiectasias y la destruccin progresiva del parnqui-

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ma pulmonar culmina con el desarrollo de una insuficiencia respiratoria irreversible. En las fases terminales de la enfermedad el trasplante bipulmonar es la nica opcin teraputica. Aunque resulta difcil determinar el momento ms adecuado para introducir a un paciente en lista de trasplante, la mayora de las unidades consideran que un FEV1 inferior al 30% en un paciente en rgimen teraputico mximo es un buen indicador para recomendar el trasplante. La supervivencia de los pacientes trasplantados es peor que para los otros r-

ganos. A los 3 aos del trasplante la supervivencia es de un 60%. INSUFICIENCIA PANCRETICA Y NUTRICIN Diversos trabajos han demostrado que un estado nutricional malo empeora el pronstico de la enfermedad, por lo que otro de los objetivos del tratamiento es conseguir que los pacientes se siten en su percentil de peso adecuado. La dieta hipercalrica, la administracin de enzimas pancreticas, suplementos calricos orales y vitaminas generalmente lo consiguen.

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