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Rev. bras. alerg. imunopatol.

Copyright 2008 by ASBAI

ARTIGO ORIGINAL

Teste de provocao em indivduos com hipersensibilidade aos antiinflamatrios no-esteroidais Proposta de uma abordagem prtica
Drug provocation test in non-steroid anti-inflamatory drug (NSAID) hypersensitivity patients suggestion of a practical approach
Luis Felipe C. Ensina1, Luciana Kase Tanno2, Ana Karolina B. de Oliveira2, Jorge Kalil4, Antonio Abilio Motta3
As reaes de hipersensibilidade aos AINE so comuns. O teste de provocao com droga (TPD) o mtodo de escolha para determinar alternativas teraputicas seguras nestes pacientes. Sugerimos uma abordagem prtica para a realizao do TPD. Mtodos: Avaliamos 52 pacientes com suspeita de reao imediata (urticria, angioedema, broncoespasmo e anafilaxia) aos AINEs em nosso servio durante 2006. Os pacientes foram testados com diferentes drogas, de acordo com sua histria clnica e gravidade da reao. O TPD foi realizado de acordo com os protocolos sugeridos pela ENDA. Resultados: Realizamos 33 provocaes (14 com viminol, sete com paracetamol, sete com etoricoxibe, quatro com benzidamina e uma com tramadol), todas com resultados negativos, exceto uma com etoricoxibe. Um paciente provocado com viminol apresentou reao duvidosa confirmada como negativa aps uma segunda provocao. Concluso: Demonstramos que o teste de provocao com AINEs um procedimento simples e seguro, que permite melhorar a qualidade de vida do paciente, proporcionando drogas alternativas para o uso. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2008; 31(2):60-63 Antiinflamatrios no esterides, hipersensibilidade a drogas.

Resumo

Abstracts

Rational: Non-allergic hypersensitivity reaction to NSAID are common. The drug provocation test (DPT) is the procedure of choice to determine safety alternative drugs to these patients. We suggest a practical approach to be used in the DPT. Methods: We evaluated 52 patients with suspicion of immediate reaction (urticaria, angioedema, bronchoconstriction and/or anaphylaxis) to NSAID in our clinic during 2006. The patients were challenged with different drugs, according to their clinical history and severity of the reaction. The DPT was performed following the ENDA protocols. Results: We performed 33 challenges (14 with viminol, 07 with paracetamol, 07with etoricoxib, 04 with benzidamine and 01 with tramadol), all of them with negative results, except one with etoricoxib. Another patient challenged with viminol had a doubtful event, confirmed as negative after a second challenge. Conclusion: We demonstrated that the DPT is a practical and safety method that helps us to improve the quality of life of our patients, giving them the possibility to use alternative drugs. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2008; 31(2):60-63 Non-steroid anti-inflammatory agents, drug hypersensitivity.

1. 2. 3. 4.

Mestre em Imunologia pela USP, Especialista em Alergia e Imunologia Clnica pela ASBAI, Doutor em Alergia e Imunopatologia pela Faculdade de Medicina da USP, Professor Titular da Disciplina de Imunologia Clnica e Alergia da Faculdade de Medicina da USP.

Artigo submetido em 11.09.2007, aceito em 13.01.2008.

Introduo
Os antiinflamatrios no-esteroidais (AINE), juntamente com os antibiticos, so os frmacos que provocam o maior nmero de reaes adversas, principalmente as cutneas1. Alm da urticria e do angioedema, os AINE tambm podem desencadear quadros de broncoespasmo, rinite ou anafilaxia. Apesar do grande nmero de casos e pacientes estudados, o mecanismo fisiopatognico que envolve as reaes aos AINE ainda no totalmente esclarecido. O cido araquidnico (AA) encontra-se preso nos fosfolpides de membranas celulares, sendo liberado pela ao da fosfolipase A2 (FLA2). Vrios estmulos podem liberar o AA como: leso celular, complexo antgeno-anticorpo, bradicinina, etc. Uma vez liberado ele pode seguir por duas vias de metabolizao: a da lipooxigenase (LPO) e a da ci-

clooxigenase 1,2 e 3 (COX-1, COX-2 e COX-3). Quando o AA segue a via da LPO ocorre a formao dos leucotrienos (LT), principalmente do LTC4 e LTD4 que so broncoconstrictores. Se a via for a da ciclooxigenase aparecem os tromboxanos e prostaglandinas: a PGF2 (broncoconstrictora), a PGD2 (espasmgena) e a PGE2 (broncodilatadora, vasodilatadora)2. Um dos mecanismos de ao propostos dos AINE o efeito farmacolgico de inibio da enzima prostaglandina-endoperoxido-H-sintetase (PGHS) 1 e/ou 2. A inibio destas enzimas pode criar um desequilbrio entre PGHS e a 5-lipoxigenase na cascata do cido aracdnico, levando a menor produo da prostaglandina (PG) PGE2 (broncodilatadora), e uma produo relativamente maior de leucotrienos (LT) LTC4 e LTD4 (broncoconstritores). Este o mecanismo da asma induzida pela aspirina2-3. A maioria das reaes aos AINE so consideradas reaes de hipersensibilidade no-alrgicas (pseudo-alrgica), pois no h mecanismo imunolgico conhecido, embora alguns AINE j foram citados na literatura sendo capazes de produzirem reaes alrgicas, principalmente os derivados da pirazolona (dipirona), do cido acetil-saliclico (aspirina), derivados do cido antranlico e o diclofenaco2-3.

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Dado o grande nmero de pacientes que so encaminhados ao nosso servio com histria de reao de hipersensibilidade drogas, principalmente analgsicos e AINE, para esclarecimento diagnstico e conduta, alguns destes pacientes so orientados de forma correta a evitar as drogas suspeitas e todas as outras relacionadas, no entanto, as opes disponveis acabam sendo muito restritas, o que torna difcil a deciso da melhor conduta em determinadas condies, principalmente nas relacionadas com dor crnica. Por outro lado, alguns pacientes simplesmente no recebem qualquer tipo de orientao do mdico que realizou o atendimento inicial da reao, o que gera uma insegurana muito grande quanto possibilidade de novos episdios ao tomar qualquer tipo de medicao. Em ambos casos, fundamental que o paciente tenha uma soluo adequada para o seu problema. Uma vez que no existem outros mtodos que auxiliem no diagnstico e orientao dos pacientes com reaes de hipersensibilidade aos AINE, optamos em nosso servio por realizar os testes de provocao com drogas (TPD) em todos os pacientes que tenham indicao do procedimento. Um problema freqente na prtica clnica encontrar drogas alternativas para os pacientes que apresentam hi-

persensibilidade aos AINE. A escolha acaba sendo direcionada para classes de AINE diferentes daquelas responsveis pelas reaes, e que ofeream menor probabilidade de reao adversa. O teste de provocao com droga a administrao controlada de um medicamento, em paciente com histria sugestiva de reao a drogas. Este medicamento pode ser uma droga alternativa, estruturalmente ou farmacolgicamente relacionada droga suspeita, ou ela mesma. A European Network for Drug Allergy (ENDA) recomenda o uso do TPD para confirmao de reaes de hipersensibilidade a drogas, embora as opinies sejam controversas e no exista nenhum consenso quanto a este tipo de procedimento nos Estados Unidos4. Apesar de suas limitaes, o TPD ainda considerado o padro ouro para o diagnstico das reaes de hipersensibilidade drogas, mas s deve ser realizado quando no existirem outros mtodos diagnsticos, e somente se o resultado for til para auxiliar na conduo do tratamento do paciente. indicado para confirmar ou excluir uma reao de hipersensibilidade droga ou, em casos especficos, proporcionar alternativas teraputicas quando necessrio (quadro 1)4.

Quadro 1 - Indicaes para os testes de provocao com drogas (TPD) segundo a European Network for Drug Allergy 1. Excluir reao de hipersensibilidade em paciente com histria no sugestiva de hipersensibilidade a droga e em pacientes com sintomas no-especficos, como sintomas vagais durante anestesia local. 2. Fornecer drogas farmacologicamente e/ou estruturalmente no relacionadas, seguras, em casos de hipersensibilidade comprovada, como outros antibiticos em pacientes com alergia aos beta-lactmicos. Isso tambm pode auxiliar nos casos de pacientes ansiosos que se recusam a tomar a medicao recomendada sem a comprovao de tolerncia. 3. Excluir reatividade cruzada de drogas relacionadas em casos de hipersensibilidade comprovada, como por exemplo, cefalosporina em pacientes com alergia a penicilinas, ou AINE alternativos em pacientes com asma por AAS. 4. Estabelecer diagnstico em pacientes com histria sugestiva de RAD e testes negativos, no conclusivos, ou no disponveis, como na erupo maculo-papular durante tratamento com aminopenicilina e testes alergolgicos negativos.

Objetivo

Sugerir uma abordagem prtica para os pacientes com indicao do teste de provocao com analgsicos e AINE, baseados na experincia de um servio especializado em reao adversa a drogas.

Todos os pacientes atendidos no ambulatrio de RAD do HC-FMUSP so submetidos a questionrio especfico adaptado da European Network for Drug Allergy5. Selecionamos para o presente estudo apenas aqueles que apresentaram histria sugestiva de reao de hipersensibilidade aos AINE durante o ano de 2006. Os critrios utilizados para indica-

Mtodos

o do teste de provocao oral foram os recomendados pela ENDA (quadro 1). Os pacientes foram orientados quanto aos riscos do procedimento e assinaram termo de consentimento ps-informado. A escolha das drogas para o DPT feita de acordo com a histria clnica do paciente (quadro 2). Todos os testes de provocao com drogas so precedidos de uma dose de placebo, sem o conhecimento do paciente. As drogas so diludas em gua e administradas por via oral, a cada 20 minutos. A primeira dose equivale a 10% da dose teraputica. As doses subseqentes equivalem a 20%, 30% e 40%, at atingir uma dose cumulativa total equivalente dose teraputica da droga.

Quadro 2 - Condutas nos pacientes com hipersensibilidade aos AINEs no Servio de Imunologia Clnica e Alergia do HC-FMUSP: 1. Orientaes: evitar todos os AINEs relacionados com a droga que causou a reao 2. Reaes leve/moderada: permitido o uso de viminol, tramadol e paracetamol, sem necessidade do teste de provocao. 3. Reaes graves: permitido o uso de viminol sem o teste de provocao. As demais drogas (tramadol e paracetamol) so liberadas apenas aps o teste de provocao. 4. Pacientes com hipersensibilidade ao paracetamol: realizar teste de provocao com benzidamina. 5. Pacientes com dor crnica ou necessidade de antiinflamatrio mais potente: realizar teste de provocao com benzidamina e/ou etoricoxibe 6. Pacientes inseguros: realizar teste de provocao com qualquer uma das drogas indicadas.

Antes de cada dose (incluindo o placebo) e uma hora aps a ltima dose, so realizadas: medidas de sinais vitais: freqncia cardaca, pulso, presso arterial; ausculta pulmonar, pico de fluxo expiratrio, saturao de O2 e exame fsico da pele. Diante de qualquer sintoma significativo ou alterao nos parmetros anteriores do exame fsico, o teste imediatamente interrompido e o paciente tratado.

Resultados
Avaliamos 52 pacientes com histria sugestiva de reao de hipersensibilidade imediata por AINE, sendo 39 do sexo feminino e 13 do sexo masculino. Os principais sintomas referidos foram angioedema (46), urticria (36), broncoespasmo (seis) e anafilaxia (seis) (considerando como anafilaxia o acometimento de dois ou mais rgos/siste-

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mas). O teste de provocao foi indicado em 29 pacientes. Realizamos um total de 33 TPD, sendo 14 com viminol, sete com paracetamol, sete com etoricoxibe, quatro com benzidamina e um com tramadol. Todos os DPT com viminol foram negativos, incluindo o de uma paciente asmtica que durante o procedimento queixou-se de falta de ar e cansao, mas ao repetir o teste posteriormente no manifestou qualquer sintoma, confirmando o resultado negativo. Os TPD com paracetamol, benzidamina e tramadol tambm foram todos negativos. Um paciente provocado com etoricoxibe apresentou quadro urticariforme e angioedema aps 60 minutos do incio do teste, com dose cumulativa de 40mg, sendo o teste considerado positivo. Os demais TPD com etoricoxibe foram negativos. No houve qualquer reao ao placebo durante as provocaes.

Discusso
Em nosso servio, os pacientes com histria sugestiva de reao a qualquer AINE so orientados a evitar o uso de todos os outros AINE relacionados, no entanto, procuramos sempre oferecer ao paciente alguma alternativa teraputica segura. A escolha das drogas permitidas para o uso domiciliar, bem como das utilizadas nos testes de provocao, vai depender da histria clnica do paciente e gravidade da reao (quadro 2). Entre as drogas que so permitidas aos pacientes com histria de reao leve/moderada, sem necessidade de provocao, est o para-hidrobenzoato de viminol. O viminol um analgsico de ao central, no-narctico, sem ao antiinflamatria, que inibe os estmulos nociceptivos por ao no sistema nervoso central em nvel subcortical, sem provocar as alteraes respiratrias e cardiovasculares e autonmicas prprias dos opiides. uma droga segura, com poucos efeitos colaterais. No h relato na literatura de reao de hipersensibilidade ao viminol. Outra opo teraputica, especialmente para os casos de dor mais intensa, o tramadol, um analgsico de ao central, derivado opiide, no entanto, embora no apresente estrutura semelhante dos AINE, o tramadol tambm pode, por desgranulao direta de mastcitos, provocar quadros de prurido, urticria e eritema cutneo. Entre os AINE, aquele que demonstra maior segurana nos pacientes com hipersensibilidade a esta classe de droga o paracetamol. Isso se deve ao fato do paracetamol ser um fraco inibidor da COX, o que o torna um analgsico pouco potente, sem efeito antiinflamatrio significativo em baixas doses. Apesar de sua segurana, alguns pacientes tambm desenvolvem reaes com o paracetamol, especialmente em doses superiores a 650mg, quando sua capacidade de inibir a COX aumenta6. Nos pacientes com histria de reao grave, ou naqueles indivduos que no toleram o paracetamol, permitimos apenas o uso de viminol, sem a necessidade do teste de provocao, no entanto, os pacientes com histria de reaes graves, e tambm os pacientes com histria de mltiplas reaes a diferentes AINE, costumam apresentar insegurana para utilizar qualquer tipo de medicao, incluindo aquelas que orientamos sem necessidade de provocao. Nestes casos, o DPT indicado como forma de mostrar ao paciente que aquela droga segura. por este motivo que quase metade dos testes de provocao realizados em nosso servio durante 2006 foram com o viminol. Embora no existam estudos especficos na literatura de TPD com viminol, nossa experincia mostra que uma droga segura, uma vez que todos os 14 indivduos testados apresentaram resultado negativo. Apesar da segurana do viminol, um dos pacientes se queixou de falta de ar e cansao durante o teste. Por se tratar de um sintoma subjetivo, em um paciente sabidamente asmtico,

optamos por interromper o teste, mesmo com saturao de O2, pico de fluxo expiratrio e ausculta pulmonar normais. Ao repetir o teste posteriormente, com o quadro de asma plenamente controlado, no ocorreu qualquer tipo de reao, sendo autorizado o uso da medicao. A ocorrncia de sintomas subjetivos durante os testes de provocao uma das principais desvantagens do mtodo. freqente o paciente apresentar queixas subjetivas logo no incio do procedimento, antes mesmo da primeira dose da medicao ser testada. Dessa forma, fica evidente a importncia do uso do placebo durante o teste de provocao. Apesar de no observarmos nenhuma reao objetiva ao placebo durante as provocaes com AINE, em provocaes com drogas de outras classes em nosso servio, a incidncia de reaes ao placebo por volta de 20%. Esse ndice relativamente elevado de reaes ao placebo pode ser atribudo ao alto grau de ansiedade dos pacientes que realizam o DPT, o que poderia inclusive comprometer a confiabilidade e eficcia do teste, levando a resultados falso-positivos7. Por outro lado, alguns indivduos, especialmente aqueles com dor crnica (fibromialgias, artroses, etc), demonstram ansiedade em conseguir uma alternativa teraputica mais efetiva do que as drogas citadas anteriormente. Muitas vezes, existe a necessidade de se utilizar alguma droga com efeito antiinflamatrio um pouco mais potente. Nestes pacientes, realizamos testes de provocao com a benzidamina e com o etoricoxibe. A opo pela benzidamina se deve ao fato desta droga ter apresentado segurana em pacientes com reao aos AINE, uma vez que seu mecanismo de ao difere um pouco dos demais AINE. Ela age parcialmente atravs de um efeito inibitrio na fosfolipase A2 diminuindo a liberao de cido aracdnico, e parcialmente como um inibidor fraco da PGHS1 e/ou 2, reduzindo a produo de prostaglandinas. A provocao com benzidamina tambm pode ser realizada nos pacientes com histria consistente de reao ao paracetamol. Todos os pacientes que foram testados com esta droga no manifestaram qualquer tipo de reao, o que mostra segurana compatvel com a apresentada na literatura, onde no estudo mais significativo a incidncia de reaes foi de 2%8. O etoricoxibe, por sua vez, um inibidor seletivo da COX-2, e portanto, mais bem tolerado em indivduos com reaes aos outros AINE, no entanto, existe um percentual de pacientes com hipersensibilidade aos AINE que tambm apresentam reao aos inibidores seletivos da COX-2. De todas as provocaes com AINE realizadas em nosso servio durante o ano de 2006, o nico resultado positivo ocorreu justamente com o etoricoxibe. A reao ao etoricoxibe ocorreu em paciente do sexo feminino de 49 anos, que referia histria de reaes a mltiplas drogas, como por exemplo perda de conscincia durante procedimento dentrio e posteriormente durante parto cesrea, alm de inchao na face e plpebras por diversas vezes, relacionado ao uso de amitriptilina e diclofenaco. Foi investigada atravs de testes de provocao com lidocana e amitriptilina, ambos negativos, alm de teste cutneo negativo para o ltex. Apesar de tolerar o paracetamol, necessitava de medicao mais potente para tratamento de fibromialgia. Durante o teste de provocao apresentou quadro de urticria e angioedema aps receber dose cumulativa de 40mg (quase metade da dose teraputica). Foi tratada com anti-histamnicos e recebeu alta aps a resoluo do quadro. Dados da literatura demonstram que a incidncia de reao ao etoricoxibe nos testes de provocao em pacientes com histria de hipersensibilidade aos AINEs de 7-8%. Em nosso servio, esse ndice foi de 14%, provavelmente pelo menor nmero de pacientes testados9-10.

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Por outro lado, a positividade geral dos testes de provocao com drogas foi baixa (3%). Apesar do pequeno nmero de eventos adversos (02), o risco de reao durante o TPD existe e deve ser considerado. Este risco a principal desvantagem do procedimento. por esse motivo que os testes de provocao devem sempre ser realizado em ambiente hospitalar, por profissionais experientes, com infra-estrutura adequada para o atendimento de emergncias.

5.

Concluso
Podemos concluir que os pacientes atendidos em nosso servio se beneficiaram dos testes de provocao com AINE, uma vez que foi possvel indicar medicaes alternativas, atravs de procedimento relativamente simples e seguro, desde que realizado com pessoal treinado e em condies adequadas.

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Referncias

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