CMO COMENZ LA VIDA EN LA TIERRA? Ms fundamental que determinar cuando comenz la vida, es determinar cmo comienzo.

Cmo se originaron los sistemas vivos a partir de elementos no vivos? Qu pasos clave e innovaciones se requirieron? En organismos modernos el DNA codifica protenas y las protenas copian en DNA, entonces cmo evolucin uno sin el otro? En trminos generales los cientficos han adoptado dos estrategias para abordar el cmo se inicio la vida y como esta evolucion en las caractersticas comunes que hoy reconocemos en todos los organismos vivientes modernos. En una aproximacin, la investigacin inicia considerando que la Tierra era un lugar hospitalario para que la vida evolucionara. La investigacin se centra en encontrar como las caractersticas de los organismos vivos podran haber comenzado a aparecer y utiliza simulaciones experimentales y tericas de las condiciones de la vida o bien de sistema protovivos. En una estrategia alternativa, los organismos modernos son comparados a fin de comprobar que sistemas eran antiguos y cuales son nuevos. Llegando los ms atrs en la historia que es posible, el objetivo es determinar cmo eran las primeras formas de vida. Qu era su sistema gentico? Qu procesos metablicos tenan? Ambas aproximaciones no son independientes entre s. Cada una genera informacin que permite refinamientos en la otra aproximacin. Usando los mtodos en conjunto, los cientficos han desarrollado una mejor entendimiento de como comenz la vida. De cada uno de los estudios, un nmero de pasos crticos han sido identificados que parecen ser necesarios para el origen de la vida. Las posibles formas en las que estos pasos pueden haber ocurrido han sido tambin identificadas. 1. La generacin de molculas orgnicas sencillas a partir de molculas inorgnicas. 2. La evolucin qumica para producir molculas orgnicas ms complejas y una red metablica primitiva. 3. El origen de la autoreplicacin y la creacin de genotipos. 4. Compartimentalizacin y creacin de clulas. 5. La unin entre el genotipo y el fenotipo. 6. El origen del cdigo gentico. 7. El reemplazo de los sistemas de replicacin tempranos por uno que involucra DNA. A pesar de cada paso es esencial para que la vida se origine, el orden de estos pasos es an incierto. Algunos procesos pueden haber ocurrido simultneamente. A continuacin revisaremos los 7 pasos como componentes separados en el origen de la vida.

MUCHAS MOLECULAS NECESARIAS PARA LA VIDA PUEDEN SER CREADAS POR MEDIOS QUIMICOS O FSICOS. Una pregunta que ha sido objeto de mucha investigacin es de dnde provienen las molculas requeridas para que comience la vida? Experimentos de qumica orgnica (que datan del siglo 19) han probado que molculas orgnicas complejas pueden ser sintetizadas a partir de compuestos inorgnicos simples. En el primero de estos experimentos (1828), el compuesto orgnico Urea fue sintetizado calentando dos sales inorgnicas, cloruro de amonio y cianato de plata, los cuales formaron unos intermediarios inestables, cianato de amonio, el cual luego forma urea. (Fig. 4.5) Este experimento ayud a refutar la teora del vitalismo, la que afirmaba que la qumica de los sistemas es fundamentalmente diferente de la de los organismos no vivos. En 1859, el aminocido alanina, fue producido mediante la exposicin de formaldehido y agua a la radiacin UV y chispas. Poco despus se demostr que la mezcla de formaldehido e hidrxido de sodio produce azcares. Entonces para el tiempo en que se publico el origen de las especies, ya era sabido que molculas orgnicas podan ser hechas a partir de compuestos inorgnicos mediante reacciones qumicas relativamente simples. En 1920 y 1930, Oparin y Haldane independientemente sugirieron que las condiciones tempranas de la Tierra podan haber permitido la acumulacin de molculas orgnicas que podran haber sido precursores de la vida. Sin embargo, estas y otras sugerencias tericas simplemente tomaron los resultados de estudios qumicos y trataron de conectarlos con el origen de la vida. Ellos no trataron de abordar que fue lo que pudo haberse formado en la Tierra primitiva. No fue sino hasta mediados del siglo 20 que los cientficos intentaron simular, en el laboratorio, condiciones que podran haber existido en la Tierra primitiva. Un experimento innovador, realizado por Stanley Miller, cambi la forma en que la mayora de los cientficos consideraban los experimentos de sntesis prebitica. Miller, un estudiante trabajando en el laboratorio de Urey, cre una interface simulada ocano-atmosfera en la cual el metano, amonio y hidrgeno gaseoso eran mezclados con agua hirviendo y circulada luego de una descarga elctrica (simulacin de un rayo)(Fig. 4.6). Despus de slo unos das bajo estas condiciones los productos de reaccin incluan aminocidos en alto rendimiento, incluyendo muchos de los que encontramos en las protenas modernas (Tabla 4.2). En experimentos subsecuentes usando condiciones similares, se cre una coleccin de diferentes molculas orgnicas, incluyendo adenina, guanina, cianoacetileno (posible precursor de uracilo y citosina) y una variedad de azcares. Un ejemplo es la ribosa, un azcar clave para los cidos nucleicos, la cual puede ser producida mediante una variante de la reaccion de la Formosa (Fig. 4.7). Cuando se agregaron condiciones adicinales, como ciclos de desecacin y evaporacin (los que ciertamente ocurrieron en la tierra primitiva), la variedad de productos orgnicos que se formaron incrementaron ampliamente. (Fig. 4.8)

El experimento de Miller-Urey y mucho de los estudios que siguieron fueron desarrollados bajo condiciones reductoras que en esencia, significa que el O2 no estaba presenta y que los compuestos que si estaban presentes eran pobres en oxigeno y ricos en hidrgeno (Ej: CH 4 y no CO2 y NH3 y no NO2). Miller uso condiciones fuertemente reductoras porque en ese tiempo el numero de cientficos que crean en una atmsfera temprana fuertemente reductora. Estudios ms recientes muestran que puede no haber sido as. En cambio las condiciones cercanas a la superficie de la tierra parecen haber sido ms cercanas a una mezcla poco reductora de

CO2 y N2, agua y otros componentes. Bajo estas condiciones, se crearan muchas menos molculas orgnicas. Por lo que los cientficos buscaron otras posibles locaciones donde las condiciones reductoras podran haber estado presentes. Una de estas locaciones es el espacio exterior, el cual, en general, es un ambiente altamente reductos. Los objetos en el espacio que carecen de atmsfera, como los cometas y los meteoros, bajo condiciones apropiadas, pueden servir como sustrato donde las reacciones tipo Miller-Urey ocurren. Billones de aos atrs, las reacciones que dan como productos compuestos orgnicos podran haber sido desarrolladas cuando estos objetos colisionaban con la Tierra. Este escenario es apoyado por anlisis de meteoritos y cometas, como es el meteorito que cay en Murchinson, Australia en 1969. El meteorito de Murchison tiene 4,6 By. Y contiene mucho de los productos formados en los experimentos de Miller-Urey incluyendo docenas de aminocidos. El espacio no es el nico lugar donde observar el origen de la vida. Incluso si la atmsfera de la Tierra primitiva, no hubiera sido un ambiente reductor, hay otros lugares en la Tierra que estuvieron cerca de serlo. Quizs uno de los mejores ejemplos son los respiraderos o fumarolas hidrotermales halladas en lo profundo del ocano (Fig.4.9). Estas fumarolas son sitios donde la suelo marino es esparcido, debido al movimiento de las placas tectnicas bajo el ocano y a partir de lo cual grandes corrientes ascendentes de compuestos muy calientes y altamente reducidos son liberados. $ millones de aos atrs, las molculas necesarias para el origen de la vida podran haber sido sintetizadas en estos lugares del ocano profundo. Importantemente, cuando una fumarola efluye y se encuentra con el agua fra del ocano circndate, las molculas orgnicas inestables generadas a altas temperaturas se fijan por las bajas temperaturas del agua en adicin, si la vida se origin en las fumarolas hidrotermales, estas molculas y los organismos primitivos podran haberse protegido de la mayora de la radiacin daina encontrada en la superficie de la Tierra. A pesar de que la idea de que la vida se origin en lo profundo del ocano puede haberse visto como una locura, esto cambio con el descubrimiento en 1977 de oasis repletos de vida en las fuentes hidrotermales situadas a miles de metros debajo de la superficie. Estos oasis son el lugar de algunos de los ms diversos e inusuales ecosistemas del planeta. (Fig. 4.9). La base de la cadena alimenticia de estos oasis es la quimiosntesis -la fijacin de carbono usando energa qumica. Por lo que estos sistemas no dependen de la energa solar.

LAS REACCIONES QUIMICAS PUEDEN EVOLUCIONAR PARA PRODUCIR MOLCULAS MS COMPLEJAS Y UN METABOLISMO PRIMITIVO. Incluso con un ambiente reductor adecuado que existiera billones de aos atrs, los resultados de los experimentos de sntesis prebiticos no son suficientes para explicar el origen de la vida en la Tierra. Primero, hay algunos compuestos importantes que parecen no haberse producido nunca en ningn experimento de sntesis prebitica, a pesar de las condiciones usadas. El ms notable de estos son los nucletidos, el bloque esencial de los cidos nucleicos. Segundo, muchos productos de reaccin son creados solo en cantidades minsculas y probablemente no son lo suficientemente estables para la vida, especialmente en soluciones acuosas. Estos compuestos no se habran acumulado en el tiempo pudiendo incluso haberse degradado. Por ejemplo, los azcares como la ribosa tienen una vida media corta, especialmente a altas temperaturas. Organismos protovivos deberan haber usado estos compuestos inestables muy rpido o convertirlos en compuestos ms estables. Las limitaciones de los experimentos de sntesis prebitica pueden ser explicadas de varias maneras. Quizs an no se prueban las condiciones experimentales correctas. Quizs las temperaturas o las presiones necesitan ser mayores, o las mezclas de los compuestos iniciales necesitan ser diferentes, o es necesario agregar una fuente de energa particular. Alternativamente, quizs todo lo que es necesario es suficiente tiempo para que las molculas se acumulen o quizs las molculas creadas eran suficientes para que los sistemas primitivos evolucionaran. Aunque estas explicaciones, pueden en cierta medida ser ciertas, muchos cientficos consideran otra posibilidad ms plausible: Reacciones qumicas adicinales utilizan las molculas producidas por los experimentos de sntesis prebitica para producir un conjunto completo de molculas necesarias para el origen de la vida. La variedad de compuestos que pueden ser producidos se vuelve mucho mayor si aceptamos el escenario en que el ambiente de la Tierra primitiva vario en el tiempo en el espacio. En adicin, y quizs ms importante, son los largos periodos donde estas reacciones se podran haber llevado a cabo. Por tanto, los cientficos han buscado la manera de predecir qu tipos de productos qumicos podran hacerse a travs de reacciones a largo plazo a partir de las molculas producidas por los experimentos sntesis prebitica. Estas reacciones a largo plazo son comnmente denominadas evolucin qumica. Un ejemplo de evolucin qumica es la formacin de compuestos biolgicos relevantes en reacciones impulsadas o dirigidas por sulfuros de metales. Compuestos como el sulfuro de hierro y el sulfuro de hidrogeno pueden proveer grandes cantidades de energa libre que impulsa las reacciones sin la necesidad de fuentes de energa externa como la luz o el calor. Esta energa qumica puede ser usada para convertir compuestos con enlaces simples de carbono (CO2 o CO) en compuestos orgnicos interesantes y generar polmeros complejos. Rocas y arcillas que son ricas en sulfuros metlicos pueden servir tanto como centros de reaccin como lugares de acumulacin de compuestos en alta concentracin proveyendo las condiciones adecuadas para la formacin de un metabolismo primitivo, sin la presencia de organismos (Fig. 4.10). Los sulfuros metlicos son encontrados

en abundancia en fumarolas hidrotermales, las cuales como ya discutimos, son uno de los lugares donde las molculas orgnicas necesarias para el origen de la vida podran haberse sintetizado.

Las teoras de evolucin qumica hipotizan que algunos de las reacciones quimias forman ciclos cerrados Tal como ocurren en los ciclos metablicos modernos, los componentes de ciclos cerrados no desaparecen del sistema. La mantencin de estos ciclos cerrados requiere de un input continuo de energa, adems de un input y output de algunos compuestos qumicos. Tales sistemas son tambin conocidos como redes autocatalticas. Si las redes autocalificas podan ser formadas en la Tierra primitiva, estas podran haber servido como ncleo para motores qumicos que dirigieron el origen de la vida. Quizs ms importante, la evolucin qumica podra haber contribuido a la creacin de polmeros complejos. Es de particular inters la creacin de polmeros de aminocidos y nucletidos, porque son esenciales para los sistemas de vida modernos. Como ya vimos, los polmeros de aminocidos pueden ser formados en experimentos de sntesis prebitica sin la necesidad de evolucin qumica. Incluso polmeros ms diversos pueden ser creados va evolucin qumica. Sin embargo, son los polmeros de nucletidos los ms importantes, debido a que podran tener mayor capacidad de evolucin. Pero como los polmeros de nucletidos se podran haber formado, es an poco claro. Por un lado, en experimentos que incluyen nucletidos dentro de los materiales iniciales, las diversas reacciones de evolucin qumica pueden extenderlos para formar polmeros.

surgen y son luego replicadas, las copias son de las variantes en vez del original. Estas son las propiedades de autoreplicacin de un genotipo. En esta seccin, consideraremos como un sistema autoreplicante puede evolucionar. Para entender alguno de los problemas asociados con el origen de la replicacin, es til considerar sistemas de replicacin sencillos. Quizs los ms simples involucran nucleacin, la cual ocurre cuando, en el ensamblaje de un complejo o en la formacin de un polmero desde monmeros, el primer paso de ensamblaje es energticamente menos favorable que el crecimiento continuo. Para que el primer paso ocurra, la reaccin necesita ser iniciada por una pequea porcin del complejo o polmero. La nucleacin puede ser una forma de autoreplicacin cuando la naturaleza del polmero o complejo es determinada por la naturaleza del segmento inicial. Un ejemplo de nucleacin iniciada por un segmento se muestra en la figura 4.13A. Tal sistema puede producir diferentes tipos de polmeros basado en diferentes apareamientos de monmeros iniciales. (Fig. 4.13B). Los Priones, molculas de protenas infecciosas responsables de la encefalopata espongiforme bovina pueden replicarse por nucleacin. Un ejemplo es la red autocataltica de la figura 4.11. Otro ejemplo es la unin de los nucletidos y pequeos oligmeros de nucletido en cadenas largas mediante radiacin UV (Fig. 4.12) Por otro lado, es difcil formar cadenas nucleotdicas tiles en experimentos donde los nucletidos no son parte de los reactantes iniciales. Los experimentos de sntesis prebitica generalmente no tienen rendimiento de nucletidos que puedan ser usados para hacer polmeros de cidos nucleicos. Quizs el problema ms importante es la formacin de polmeros en los cuales cada subunidad es el mismo esteroismero. (Fig. 4.18)

LA AUTOREPLICACIN ES NECESARIA PARA LA EVOLUCIN. La produccin de qumicos complejos y ciclos qumicos por cualquier medio, no es suficiente para la vida. Es tambin absolutamente crtica la habilidad de replicar, y cuando las variantes de la entidad replicante

Aunque los sistemas basados en nucleacin satisfacen algunos de los requerimientos para la autoreplicacin, son limitados en muchas formas. Por ejemplo, debido a que son dirigidos por un segmento inicial y encausado a la produccin de polmeros repetitivos que son mltiples en la semilla, los sistemas de nucleacin no permiten la produccin de polmeros diversos. En adicin, si una variante fue introducida en el polmero, no sera heredable, ya que es la semilla la que dirige la formacin del polmero. Entonces, los sistemas de nucleacin son insuficientes para permitir cantidades significantes de evolucin necesarias para producir las primeras formas de vida. En un sistema autoreplicativo alternativo, los replicadores iniciales podran haber operado va polimerizacin guiada en la cual el ambiente qumico o fsico influenciara el orden de los monmeros ensamblados en la cadena. Una forma intrigante en la que los monmeros pueden auto organizarse en polmeros es a travs de interaccin con sustratos minerales, como las arcillas. Esto ha sido demostrado experimentalmente usando monmeros de nucletidos, los cuales son activados o preparados para reaccionar con otros monmeros u oligmeros para formar pequeas cadenas. Un sistema auto-organizador que produce oligmeros de cualquier monmero puede evolucionar. Aunque la poblacin de oligmeros fueran predominantemente las molculas ms estables o aquellas que se forman ms rpidamente, sta seleccin de estabilidad y rapidez no es evolucin por seleccin natural, debido a que carece de generacin de variacin y la supervivencia diferencial de las variantes. La llave de la vida es la habilidad para que la evolucin por seleccin natural ocurra. Esto podra requerir de polmeros que puedan hacer copias de ellos mismos y un mecanismo de variaciones heredable, en el cual el replicador comete errores (creando variantes) y estas nuevas variantes pueden hacer copias de ellas mismas. Aunque una variedad de compuestos qumicos pueden ser capaces de nucleacin o autoreplicacin, los cidos nucleicos han atrado mayormente la atencin como potenciales replicadores primitivos debido a su habilidad para aparear bases, las cuales permiten la polimerizacin basada en un templado. Para que un oligmeros de nucletidos utilice el apareamiento de bases como un mecanismo de replicacin, todo lo que es necesario es un sistema que una los monmeros a la base apareada con el polmero. Cualquiera sea mecanismo, la entidad que realice la autoreplicacin puede ser llamada una replicasa. A pesar de lo fcil de imaginar como una replicasa podra evolucionar, aparecen dificultades cuando se consideran aspectos como la precisin de la replicacin y la compartimentalizacin, la cual es discutida luego. LA COMPARTIMENTALIZACIN FACILITA LA AUTO-ORGANIZACIN Y EVOLUCIN ACELERADA. Los investigadores estudiando los orgenes de los sistemas replicativos han identificado cuellos de botella que restringen la capacidad de los sistemas simples para convertirse en sistemas ms complejos. Muchos de estos obstculos se podran haber superado si los sistemas de replicacin tempranos fueran compartimentalizados. En esta seccin, introducimos tres de estos problemas, indicando como la

compartimentalizacin podran haber proporcionado una manera para superarlos, y discute como los sistemas de compartimentalizacin temprana podran haber evolucionado. El primer problema con los sistemas de replicacin temprana concierne a las tasa de mutacin y el tamao de los genomas (este problema es llamado la paradoja de Eigen, y fue propuesto por Manfred Eigen en 1971). Las tazas de mutacin para estos sistemas fueron ciertamente muy altas, debido a que las enzimas involucradas eran poco precias. Para tasas de mutacin ms bajas, se requera de una maquinaria de correccin de errores. Pero esta maquinara debera ser codificada en genomas ms grandes. Genomas ms grandes, sin embargo, podran no evolucionar hasta que la taza de mutacin fuera menor, debido a que los genomas pequeos podran ser replicado ms precisamente. Eigen propuso que sin enzimas de correccin de error, una molcula replicante no podra ser ms larga que 100 pb, demasiado pequea para codificar una enzima que corrija errores de replicacin. Una segunda dificultad es que los sistemas de replicacin podan ser fcilmente paralizados. Si sistemas mltiples interactan entre ellos, por ejemplo, en el ocano primordial, los productos de un sistema podran cooptar para otro sistema. Si un sistema autoreplicativo tambin codifica para otras molculas (no replicativas), entonces aparece un tercer problema. En un ambiente donde se efectuaban constantes mezclas (como en el ocano primordial), la conexin entre la informacin codificada y los productos hechos podra ser difcil de sostener, debido a que la mezcla podra verse interrumpida por reacciones en curso e interacciones moleculares. Una forma de evitar estos problemas es aislar parcialmente del alrededor, los sistemas replicativos. La compartimentalizacin de sistemas replicativos reduce el parasitismo debido a que restringe el flujo de molculas y permite que la energa sea secuestrada. En adicin, las concentraciones locales de metabolitos pueden volverse bastante altas, lo cual a su vez puede ayudar a dirigir las reacciones. Quizs de manera ms importante, la compartimentalizacin crea un marco en el cual diferentes entidades (e.i., reaccin ocurriendo en diferentes compartimentos) pueden cooperar. Esto incluso sugiere una solucin a la paradoja de Eigen: Cada sistema replicativo compartimentalizado es suficientemente pequeo para minimizar las tazas mutacionales catastrficas, pero los sistemas separados cooperan en otro nivel para crear mas estructuras complejas y procesos. Cul fue el primer sistema compartimentalizado? Una posibilidad es un sistema basado en el mismo tipo de molculas que forman parte de los compartimentos celulares modernos: Lpidos. Los lpidos espontneamente forman compartimentos debido a su estructura anfiptica. Un extremo de la molcula, la cabeza con grupo polar, interacta con el agua hidroflica) y el otro extremo, las largas colas de carbono, evitan las interacciones con agua (hidrofbica) (Fig. 4.14A) Los lpidos pueden espontneamente formar una bicapa, una estructura en la cual dos capas se asocian entre ellas, con las porciones hidrofbicas orientadas hacia el interior y las porciones hidroflicas orientadas al exterior (Fig.4.14B). Los cientficos han encontrado que con un poco de mezclado vigoroso, las bicapas lipdicas en solucin acuosa pueden ser inducidas a adoptar estructuras similares a las clulas, en la cual la bicapa se dobla sobre s misma para formar una esfera, atrapando agua dentro de la

esfera, la cual est tambin rodeada por un ambiente acuoso. Estas estructuras son conocidas como liposomas. (Fig. 4.14C). Entonces, eran los liposomas los primeros compartimentos, o quizs no. Ni los lpidos ni los cidos grasos de cadena larga que forman las colas hidrocarbonadas son productos comunes en los experimentos de sntesis prebitica. A pesar de que es posible que el proceso tenga un parecido a la evolucin qumica y que podra haber formado dichos compuestos, alternativamente, podra haber habido una clase diferente de sistemas compartimentalizados usados en la vida temprana y prebitica, la cual se forma fcilmente a partir de pptidos antipticos que son productos comunes en los experimentos de sntesis prebitica.

Cuando introducimos la compartimentalizacin, notamos que los sistemas replicativos deberan ser slo parcialmente aislados de sus alrededores. Debe haber algn grado de movimiento de las molculas dentro y fuera del compartimento. Hoy las protenas de transporte en la membrana celular transportan las molculas. Unas pocas teoras han sido propuestas para explicar cmo los compartimentos primitivos pueden haber permitido dicho movimiento en ausencia de protenas de transporte. Por ejemplo, los compartimentos podran haber sido discontinuos, con agujeros creados por objetos como superficies minerales o grandes macromolculas (Fig. 4.10). Estos agujeros podran funcionar como una puerta: cosas podran moverse hacia y desde el interior a travs del agujero, pero el resultado sera una separacin entre el interior relativamente separado del exterior. Cualquiera sea la base molecular de este compartimento, su ventaja crtica fue que la entidad autoreplicativa primitiva poda mantener muchos de los productos de sus procesos metablicos para ella misma y defender su maquinaria de replicacin del parasitismo, permitiendo que la evolucin por seleccin natural comenzara y eventualmente procediera ms rpidamente.

EL PROBLEMA DEL HUEVO Y LA GALLINA RESUELTO: EL RNA PUEDE ACTUAR EN UN ROL DOBLE COMO UN TRANSPORTE DE INFORMACIN Y CATALIZADOR. Hoy, todos los organismos celulares usan DNA como la molcula de heredabilidad (junto al RNA) y protenas para llevar a cabo las instrucciones. Retrocediendo desde los organismos celulares actuales, encontramos un problema del huevo y la gallina cuando concebimos como la vida se origin. El DNA codifica la informacin para hacer protenas, las cuales son incapaces de autoreplicarse. Pero las protenas son necesarias para catalizar la replicacin del DNA. Parece poco probable que el sistema entero pudiera haber evolucionado al mismo tiempo a partir de cero. Las protenas podra haber sido una vez autoreplicativas. Parece poco probable. Parece improbable tambin que el DNA- un qumico relativamente inerte- pueda haber tenido actividad cataltica. En 1960, Francis Crick sugiri una posible solucin a este acertijo: quizs el RNA podra servir tanto como portador de informacin como catalizador en el origen de la vida. Sus argumentos eran en su mayora tericos, pero la idea de que el RNA podra haber sido ambos, genotipo y fenotipo, recibi un enorme impulso cuando los estudios experimentales revelaron que incluso hoy, que el RNA funciona como catalizador. Aqu bosquejamos la evidencia terica y experimental que apoya la posibilidad de que el mundo RNA existi en algn momento del pasado. En los organismos modernos, el RNA tiene una diversidad de roles celulares (Tabla 4.3) mientras el rol del DNA est limitado a ser material gentico. El rol mejor conocido del RNA es el de mensajero (mRNA), retransmitiendo el mensaje en el DNA al aparato de traduccin de protenas. En adicin, el RNA juega un papel clave en la traduccin, en la cual el RNA de transferencia (tRNA) y el RNA ribosmal (rRNA) tiene roles crticos. La naturaleza multifuncional del RNA es evidencia de que podra haber jugado un rol incluso ms central en el pasado. Adems, considerando las molculas modernas y los procesos en los cuales el RNA y los ribonucletidos estn involucrados. La mayora de ellos son ubicuos y podran ser antiguos. Por esta razn estas molculas y procesos han sido llamados fsiles moleculares. Por ejemplo, muchas coenzimas esenciales (NAD+ y FAD) usados en todos los organismos son derivados de ribonucletidos. Los desoxiribonucletidos son sintetizados desde ribonucletidos (Fig. 4.15). La replicacin de DNA usa un RNA como partidor. El ATP, el portador universal de energa, es un ribonucletido. Estos roles antiguos del RNA sugieren que tuvo un rol crucial en la evolucin de la vida.

El RNA ha sido identificado como un componente cataltico de muchos procesos celulares modernos. Estas funciones incluyen el plegamiento de algunos transcritos de RNA, replicacin de extremos de RNA, traduccin de protenas, y clivaje de precursores de tRNA. Pareciera que muchos de otros ejemplos de molculas de RNA con funciones catalticas permanecen an sin descubrir. En adicin, los experimentos de evolucin in vitro han mostrado que las molculas de RNA pueden ser creadas con actividades catalticas capaces de catalizar diversas reacciones, y exhibiendo alosterismo. La actividad cataltica del RNA es debido en su mayor parte a dos caractersticas. La primera, la molcula es capaz de plegarse en diversas estructuras tridimensionales. Este plegamiento toma ventaja de los pares de bases para formar que son llamados estructuras secundarias (tallos y loops), los cuales pueden plegarse para formar estructuras tridimensionales ms complejas. (Fig.4.16). A pesar de que el DNA de hebra simple puede plegarse en diversas estructuras, carece de un nivel de reactividad que le permita catalizar reacciones. El segundo componente crtico de la catlisis del RNA es su reactividad. El RNA es qumicamente ms reactivo que el DNA debido a la presencia del grupo OH en el carbono 2. Esta reactivadad extra es en parte lo que permite que el RNA tenga ms potencial cataltico. (Por el contrario, la actividad cataltica limitada del DNA lo hace una mejor molcula para el almacenamiento de la informacin). La consideracin toda esta evidencia nos ha llevado a una aceptacin generalizada de la conclusin de que la vida temprana fue un mundo RNA en el cual el RNA funcion como genotipo y fenotipo.

EL HUEVO Y LA GALLINA, PARTE 2: COMO PODRA UN SISTEMA DE REPLICACIN RNA HABER EVOLUCINADO? Cmo se origin un sistema de replicacin RNA? Quizs los monmeros de RNA simplemente reaccionaron para formar cadenas. Esto podra haber sido suficiente para formar una variedad de cadenas de RNA. Si una de esas cadenas de RNA tiene actividad RNAligasa, esto podra crear muchas cadenas largas. La formacin de una ligasa est apoyada en los experimentos de evolucin in vitro en los cuales las RNAligasa se forman a partir de secuencias azarosas a partir de unas pocas rondas de mutacin y seleccin. Con el apareamiento de bases, esta actividad ligasa podra servir como una forma primitiva de replicacin. No es un salto bioqumico grande ir desde la RNAligasa a la RNApolimerasa. Una vez que la polimerasa aparece, esta podra copiarse a s misma (Fig. 4.17). Sin embargo, la replicasa podra tambin copiar otras molculas de RNA, quizs contundentemente a la RNApolimerasa y RNAs parasitarios (Fig. 4.17). Como ya hemos visto, la compartimentalizacin podra solucionar este problema, en tanto permite la evolucin de la cooperacin y limitando la evolucin del parasitismo.

Una limitacin en la evolucin de un replicador RNA es que los monmeros de cidos nucleicos pueden venir en dos formas distintas basados en la orientacin de enlaces particulares con las molculas: una forma D y una forma L. (Fig. 4.18). Una mezcla de las formas L y D de los nucletidos podran interrumpir la replicacin de polmeros de cidos nucleicos si tales sistemas fueran basados en el apareamiento de bases. Los cientficos han buscado distintas aproximaciones experimentales para producir slo una de las dos formas (Lo D) o para identificar las condiciones bajo las cuales los mecanismo de replicacin podran preferentemente usar uno en vez de los dos.

codones similares. Por ejemplo, GAU y GAC codifican para aspartato, mientras que otro aminocido cido, el glutamato, es codificado por GAG y GAA. Una tercera caracterstica es que, a pesar de las muchas referencias a un cdigo gentico universal, el cdigo no es de hecho universal. En cambio, existe un cdigo que es usado por muchas especias el cual puede ser denominado el cdigo estndar o cannico, y las excepciones al cdigo estndar son encontrados en varios organismos y organelos. Los patrones en el cdigo gentico moderno proveen de una mirada a lo que el mundo RNA podran haber sido y como la traduccin evolucion. Basados en esta informacin, se han identificado 4 estados en el origen de un cdigo gentico: 1. El origen de un sistema codificante, incluyendo tanto el uso de codones como el uso de adaptadores tRNA. 2. Expansin del sistema codificante y aminocidos adicinales. 3. Adaptacin del sistema codificante 4. Modificacin del sistema en ciertos linajes. Aqu nos enfocamos en el origen del sistema codificante. Para aproximarnos al origen del sistema codificante necesitamos investigar (1) la sntesis de protenas guiada por RNA, (2) el mapa de secuencias particulares de RNA para aminocidos particulares, y (3) el origen del rol de los adaptadores tRNA. Antes de que existiera la traduccin, las molculas de RNA y aminocidos eran propensas a interactuar de formas distintas. Los aminocidos podran haber estabilizado estructuras de RNA, como muchas de las protenas lo hacen hoy en da. Los aminocidos podran haber sido usados tambin como cofactores de enzimas, aumentado las actividades catalticas de molculas RNA o facilitando el desarrollo de nuevas funciones. Eventualmente, los RNAs podran haber desarrollado funciones que formen los cimientos de un sistema de traduccin. Podran haber desarrollado vas de sntesis y estabilizacin de aminocidos, mecanismos para adquirir y secuestrar aminocidos particulares, la habilidad para formar cadenas pequeas de aminocidos, tal como sucede en vas de sntesis no ribosomales hoy en da, y como lo hacen las tRNA-aminoacilsintetasa hoy, la habilidad pata unir aminocidos a otros RNAs. La asociacin uno a uno de un aminocido a una molcula de tRNA determina mucho de la especificidad de nuestro sistema de traduccin actual. Cmo esta asociacin se form es la clave a la cuestin del origen de la vida. Hay dos teoras prevalente (fig. 4.19). La primera sugiere que la unin se dio por el desarrollo de molculas tRNA usadas en la construccin de pequeos pptidos. Es plausible que algunos de las molculas de RNA evolucionaran hacia la habilidad de cargar otros RNAs con aminocidos. Esta posibilidad es apoyada por la evolucin de tales sistemas en experimentos de seleccin in vitro. En el tiempo, estos sistemas podran evolucionar hacia una mayor precisin si la seleccin favoreciera uno de los RNA para cada (o a lo ms para uno pocos) aminocido(s). En el sistema de traduccin proteica moderno, los tRNA se unen al mRNA en el ribosoma. Un sistema de traduccin primitivo podra haber alcanzado resultados similares si tuviese un anlogo al mRNA para guiar la ubicacin de las molculas de tRNA cargadas y un mecanismo para unir aminocidos y pptidos. A

AVANDONAR EL MUNDO RNA REQUIRI DE LA EVOLUCIN DEL SISTEMA DE TRADUCCIN Y DEL CDIGO GENTICO. Cuando comenzamos este captulo, definimos dos aproximaciones interdependientes que los cientficos utilizan para determinar como comenz la vida top-down y bottom-up. Si, como parece ser, existi previamente un mundo RNA, podemos preguntar, cmo las cosas se movieron desde el mundo RNA a un mundo RNA, DNA y protenas. Ms especficamente, cmo se origin un cdigo gentico comn y su aparato de traduccin asociado? Para entender las teoras vinculadas al origen de un sistema de traduccin, es til revisar algunas de las caractersticas de la traduccin de protenas moderna. Las molculas de RNA de transferencia (tRNAs) y los aminocidos se unen en un proceso llamado aminoacilacin o carga. Cada tRNA es cargado con su animocido especfico. Un tRNA cargado se alinea con el primer codn de la secuencia codificante a travs del apareamiento de bases de su secuencia anticodn. El segundo tRNA se alinea con el siguiente codn y el aminocido del tRNA anterior es unido al del segundo a travs de la formacin de un enlace peptdico. tRNA adicionales se unen a los codones siguientes y el pptido es extendido hasta que se recibe una seal para detener el proceso de traduccin. Recordar que el RNA es el componente cataltico de los sistemas de traduccin modernos. (Tabla 4.4). As, las protenas no tienen que existir antes de la evolucin de algn tipo de sistema de traduccin. Si consideramos el origen de un cdigo gentico, es importante reconocer que a pesar de que el cdigo gentico es redundante, la redundancia no es azarosa. Por ejemplo, adems de que un aminocido es codificado por mltiples tripletes, los tripletes (codones) usualmente varan en la tercera posicin. (Hay tres excepciones para esto: serina, arginina, y leucina, los cuales son codificados por 6 codones cada uno). Otro aspecto importante del cdigo es que los aminocidos relacionados qumicamente, son en algunos casos, codificados por

travs de una orientacin fina, se podra formar un sistema gua basado en tripletes. Si este modelo es correcto, entonces el mapeo de codones para aminocidos particulares podra en esencia ser azaroso. Esta teora es conocida como la hiptesis de accidente congelado o frozen accident.

aminocidos con RNA especficos fue va molculas tipo tRNA, y una gua RNA fue aadida ms tarde, como en la teora del accidente congelado. EL DNA REEMPLAZA EL RNA. En el mundo RNA, el RNA era genotipo y fenotipo. Este fue un aso critico en el origen de la vida. Sin embargo, una vez que el sistema de traduccin evolucin, las protenas rpidamente tomaron la mayora de las funciones catalticas- un rol que mantienen hasta hoy. Hay muchas ventajas de tener protenas en vez de RNA como enzimas. Las protenas tienen un alfabeto ms complejo y eso permite la formacin de una variedad de arreglos en los polmeros. Esto les permite tener actividades catalticas mucho ms diversas que el RNA. Por ejemplo, no se han encontrado molculas de RNA que puedan producir reacciones de oxidacin y reduccin o romper enlaces carbono-carbono. Como el RNA dejo de tener dominio exclusivo sobre el fenotipo, las fuerzas evolutivas podran haber comenzado a seleccionar nuevas molculas genticas. Eventualmente el DNA tomo este rol (al menos en organismos celulares) Hay muchas posibles razones por las cuales el DNA reemplazo al RNA como centro de informacin. La baja reactividad de DNA lo hace un portador ms estable del material gentico. La alta reactividad el RNA es en parte lo que permite que sea tan buen catalizador. Sin embargo, esto hace tambin que el RNA sea ms propenso a reacciones qumicas que podran daar el material gentico. El apoderamiento de DNA podra haber trado ventajas al dividir la labor entre el RNA y el DNA. Con el RNA portando una variedad de reacciones qumicas y procesos metablicos, podra haber estado menos disponible para procesos de replicacin o podra haber estado ms expuesto a qumicos potencialmente dainos. As el secuestro del material gentico en el DNA podra permitirle al RNA portar sus funciones catalticas y estructurales con pocas restricciones. El uso de diferentes cidos nucleicos para el centro de informacin (DNA) y el portador de la informacin (RNA) podra hacer ms sencilla la distincin entre las molculas en la clulas que deberan estar haciendo que proceso (DNA y RNA tiene mltiples diferencias qumicas). Dado que hay muchas razones por las que el DNA podra haber reemplazo del RNA como material hereditario, la mayora de la investigacin en esta rea se ha enfocado en como ocurri el cambio. Recordando que en los organismos modernos, los precursores de DNA estaban hechos de precursores de RNA, sugiriendo que el DNA podra haber sido hecho con relativa facilidad una vez que los organismos hubieran hecho RNA. Aun uno necesita tener una forma de convertir la informacin de RNA a DNA. Hoy, las enzimas de transcripcin reversa pueden hacer esto. Estas se encuentran en muchos virus y transposones y posiblemente son reliquias del tiempo cuando el mundo RNA fue convertido en mundo DNA. Quizs la conversin RNA a DNA ocurri solo despus de que las protenas fueron sintetizadas (como la transcriptasa reversa) (Fig. 4.20) Alternativamente, quizs una RNAreplicasa simple evolucion para convertir en una transcriptasa reversa primitiva, capaz de convertir molculas de RNA en molculas de DNA.

Un modelo alternativo hipotiza que la interaccin original de los aminocidos estaba ligada a la gua de la secuencia de RNA a travs de restricciones estereoqumicas (y es entonces conocida como a teora estereoqumica). Carl Woese originalmente propuso esta idea basado simplemente en la observacin de encajes estructurales entre los codones y los aminocidos. Esta teora ha ganado mucho apoyo de los experimentos que muestran que las molculas de RNA pueden ser seleccionadas basadas en su unin preferencia a ciertos aminocidos. En muchos casos, el RNA seleccionado contiene un codn que hace juego con el cdigo cannico para ese aminocido. Adems, estos codones parecen ser el sitio probable de unin para el aminocido. Hasta ahora, los resultados sugieren que quizs la mitad de los 20 aminocidos utilizados en protenas modernas se unen preferentemente a uno de sus codones tripletes correspondientes ms que a otros posibles tripletes de ARN. As el cdigo gentico podra haberse originado como una extensin de la interaccin aminocidosecuencia especifica de RNA. La aparente habilidad de secuencias especificas de RNA para interactuar con aminocidos especficos podran haber contribuido tambin a la evolucin inicial del las interaccin RNAaminocidos. Esto podra explicar, por ejemplo, porque algunos aminocidos estn presentes en la Tierra primitiva no son usados en el cdigo gentico. Podran haber carecido de la habilidad para formar interacciones altamente especificas con secuencias de RNA. La teora estereoqumica aun requiere una manera de usar molculas adaptadoras en lugar de la interaccin directa con guas de RNAs. Quizs la interaccin original de