Prof: Ral E.

Conejn Ibarra

Biologa y Ciencias Naturales

Instituto Nacional Jos Miguel Carrera GUIA DE BIOLOGA GENES y DESARROLLO

El estudio del desarrollo, el proceso por el cual las clulas se especializan y se estructuran en un organismo complejo, abarca algunos de los problemas ms fascinantes y difciles de la biologa actual. Durante las muchas divisiones celulares requeridas para que una sola clula se desarrolle hasta formar un organismo multicelular, los grupos de clulas gradualmente se especializan en patrones especficos de actividad gnica a travs de un proceso denominado determinacin. El paso final que conduce a la especializaci n celular es la diferenciacin. !na clula diferenciada puede ser reconocida por su aspecto y actividades caractersticos. "a morfognesis, o desarrollo de la forma, es una pieza a#n ms intrigante del rompecabezas del desarrollo. $onlleva un proceso de m#ltiples pasos conocido como formacin de patrones, por medio del cual las clulas en localidades especficas se organizan de manera progresiva en estructuras reconocibles. %asta finales del decenio de &'(), era poco lo que se saba acerca de la manera en que algunos genes interact#an con diversas se*ales de otros genes y del ambiente para controlar el desarrollo. +unque se haban identificado determinados genes que influyen en las vas del desarrollo, no se comprendan del todo sus funciones especficas en el organismo. $omo estas redes son demasiado complejas para dilucidarlas s lo con los mtodos tradicionales, lleg a pensarse que sera imposible comprender el proceso del desarrollo. ,in embargo, el rpido avance en la tecnologa de D-+ recombinante ha llevado a los cientficos a renovar su b#squeda de mutantes del desarrollo y a aplicar las tcnicas ms poderosas para su estudio. En la actualidad, los cientficos interesados en el desarrollo estudian diversos organismos mutantes elegidos con sumo cuidado con patrones de desarrollo alterados. !tilizan las herramientas de la ingeniera gentica combinadas con mtodos descriptivos y e.perimentales ms tradicionales para obtener nuevos indicios sobre el cometido de la informaci n gentica en el control del desarrollo. El organismo de la figura es Caenorhabditis, un gusano nematodo con varios atributos que lo hacen especialmente atractivo para estudios del desarrollo. /or ejemplo, su cuerpo peque*o y transparente permite a los investigadores localizar clulas en las cuales es activa una protena especfica de importancia para el desarrollo0 estas clulas se reconocen porque han sido modificadas por ingeniera gentica para producir una protena fluorescente verde, la 12/. El trabajo con tales organismos tiene profundas implicaciones para la comprensi n tanto del desarrollo humano normal como de los tipos de disfunciones que pueden dar por resultado defectos congnitos e incluso el envejecimiento 3normal3. +unque podra parecer que estos gusanos tienen poco en com#n con el ser humano, los cientficos estn descubriendo que muchos de los genes fundamentales para el desarrollo son muy similares en una amplia variedad de organismos. Estas semejanzas han dado por resultado nuevos mtodos para dilucidar relaciones evolutivas a travs del estudio de mecanismos genticos importantes desde el punto de vista del desarrollo, que al parecer estn enraizados en la historia evolutiva de los organismos multicelulares.

LA DIFERENCIACION CELULAR NO SUELE ACOMPAARSE DE CAMBIOS EN EL ACIDO DESOXIRRIBONUCLEICO

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El cuerpo humano, como el de la mayor parte de los vertebrados, contiene ms de 4)) tipos celulares reconocibles 5fig.&6. $ombinaciones de estas clulas se organizan en estructuras notablemente diversas y complejas, como el ojo, la mano y el cerebro, cada una de las cuales es capaz de realizar muchas actividades complicadas. ,in embargo, lo ms notable de todo es el hecho de que las estructuras corporales en general y las diferentes clulas que las componen provienen de un mismo vulo fecundado.

2ig &.8 "inajes celulares en vertebrados. 7odos los organismos multicelulares e.perimentan complicados esquemas de desarrollo. "as clulas de las races de las plantas, por ejemplo, tienen estructuras y funciones muy distintas de las propias de los diversos tipos de clulas localizadas en
4

Prof: Ral E. Conejn Ibarra Biologa y Ciencias Naturales las hojas. 7ambin puede encontrarse notable diversidad a nivel molecular0 lo que es ms sorprendente, cada tipo de clula vegetal o animal produce un conjunto altamente especfico de protenas. En determinados casos, como el de la protena hemoglobina de los gl bulos rojos, una protena especfica de alguna clula puede constituir ms de ')9 de la masa protenico total de la clula. :tras clulas pueden tener un complemento de protenas especficas de clula que estn presentes en peque*as cantidades pero que aun as tienen una funci n esencial. ,in embargo, dado que determinadas protenas son necesarias en todos los tipos de clulas 5p. e;., todas las clulas requieren determinadas enzimas para la gluc lisis6, las protenas especficas de clula suelen constituir s lo una fracci n del n#mero total de diferentes tipos de protenas. !na e.plicaci n al hecho de que cada tipo de clula diferenciada produce un conjunto #nico de protenas podra ser que durante el desarrollo cada grupo de clulas pierde los genes que no necesita y conserva s lo los que requiere. ,in embargo, salvo unas cuantas e.cepciones, al parecer esto no es cierto. ,eg#n el concepto de equivalencia nuclear, los n#cleos de todas las clulas adultas diferenciadas de un individuo son genticamente idnticos 5aunque no desde el punto de vista metab lico6 entre s y al n#cleo del vulo fecundado del cual descienden. Esto significa que de hecho todas las clulas somticas del adulto tienen los mismos genes, pero distintas clulas e.presan distintos subconjuntos de estos genes. El apoyo a la idea de la equivalencia nuclear proviene de casos en los cuales se ha observado que clulas diferenciadas o sus n#cleos son capaces de desarrollarse normalmente. ,e dice que tales clulas o n#cleos son totipotenciales 5o totipotentes).

Un ncleo toti otencial contiene to!a la in"or#aci$n necesaria ara !irigir el !esarrollo nor#al
En plantas, es posible demostrar que al menos algunas clulas diferenciadas pueden ser inducidas para que se conviertan en el equivalente de clulas embrionarias 5fig. 46. ,e recurre a tcnicas de cultivo de tejidos para aislar clulas individuales de algunas plantas y permitirles proliferar en un medio nutritivo. En algunos de los primeros e.perimentos sobre totipotencialidad celular en plantas, realizados por E$. ,te<ard y otros en la $omell !niversity, clulas individuales de raz de zanahoria fueron inducidas a dividirse en un medio nutritivo lquido y formar grupos de clulas llamadas cuerpos 3embrioides3 5parecidos a embriones6. Estos grupos de clulas en divisi n podan entonces transferirse a un medio de agar, el cual proporciona nutrimientos as como una estructura s lida para el desarrollo de las clulas vegetales. Despus de la transferencia, algunas de las clulas embrioides producan races, tallos y hojas. "os 3plantuloides3 resultantes, llamados as para distinguirlos de las plntulas verdaderas 5producidos por la reproducci n normal6, podan trasplantarse al suelo, donde por #ltimo se desarrollaban hasta plantas adultas capaces de producir flores y semillas viables. ,i todas estas plantas proceden del mismo progenitor original, son genticamente similares y por tanto constituyen una clona. "os mtodos de cultivo de tejidos vegetales se utilizan ahora en forma e.tensa para producir plantas manipuladas por ingeniera gentica, ya que permiten la regeneraci n de plantas completas a partir de clulas individuales en las que se han incorporado molculas de D-+ recombinante. ,e han intentado e.perimentos similares con clulas animales, pero hasta la fecha no ha sido posible inducir una clula somtica por completo diferenciada para que se

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2ig 7otipotencialidad $elular.

4.8

comporte como cigoto. En cambio, ha podido verificarse cules pasos en el proceso de determinaci n son reversibles mediante el trasplante del ncleo de una clula en una fase relativamente tarda del desarrollo a un vulo cuyo propio n#cleo ha sido destruido 5fig.=6.

2ig =.8 7otipotencialidad -uclear En el decenio de &'>), ?. @riggs y 7.A. Bing realizaron e.perimentos en los cuales trasplantaron a vulos n#cleos de clulas de anfibio en distintas etapas del desarrollo. En algunos de los casos los vulos se desarrollaron en forma normal durante varias fases, y unos pocos incluso se convirtieron en renacuajos normales. $omo regla general, los n#cleos trasplantados de clulas en fases tempranas tuvieron mayor probabilidad de e.perimentar el desarrollo hasta la fase de renacuajo. + medida que el destino de las clulas se haca ms y ms determinado, la probabilidad de que un n#cleo trasplantado pudiera controlar el desarrollo normal disminua con rapidez.

En e.perimentos realizados por A.1urdon en el decenio de &'C) en

D

Prof: Ral E. Conejn Ibarra Biologa y Ciencias Naturales Englaterra, en unos cuantos casos los n#cleos aislados de las clulas intestinales especializadas de un renacuajo podan dirigir el desarrollo hasta otra fase de renacuajo. Esto ocurri pocas veces, pero en e.perimentos de esta naturaleza el .ito cuenta ms que el fracaso, y puede concluirse sin temor que cuando menos +lgunos n#cleos de clulas animales son en verdad totipotenciales. Durante muchos a*os no fue posible repetir con embriones de mamferos los .itos logrados antes en anfibios, lo cual llev a muchos bi logos especializados en el desarrollo a concluir que alguna caracterstica fundamental de la biologa reproductiva de los mamferos podra constituir una barrera infranqueable para la clonaci n de este grupo de vertebrados. Esta percepci n cambi en forma drstica en &''C y &''( con los primeros informes sobre el nacimiento de mamferos clonados. 7al vez no sea muy sorprendente el que los n#cleos no suelan perder material gentico durante el desarrollo0 despus de todo, no debe haber prdida de cromosomas en el transcurso de las divisiones celulares mit ticas normales. Estas demostraciones de la totipotencialidad nuclear tambin implican que genes en apariencia inactivos son capaces de e.perimentar reactivaci n cuando se colocan clulas o n#cleos en un ambiente propicio. ,in embargo, es importante reconocer que los n#cleos de las clulas embrionarias e.perimentan cambios metab licos progresivos que les dificultan a#n ms el permanecer en un estado totipotencial. Esto es especialmente cierto en el caso de los n#cleos de clulas animales, aunque los diversos tipos de animales suelen diferir en grado considerable en este sentido.

La #a%or arte !e las !i"erencias entre las clulas se !e&en a la e' resi$n !i"erencial !e genes
$omo al parecer no se pierden genes de manera sistemtica durante el desarrollo, las diferencias en la composici n molecular de las clulas deben de provenir de la regulaci n de las actividades de diferentes genes. Este proceso de regulaci n gnica del desarrollo a menudo se conoce como expresin gnica diferencial. $omo se analiz en la gua F?egulaci n y control de la e.presi n gnicaG, la e.presi n de los genes eucari ticos puede ser regulada de diversas maneras y a muchos niveles. /or ejemplo, es posible que una enzima especfica se produzca en forma inactiva y sea activada en un momento posterior. ,in embargo, gran parte de la regulaci n que es importante en el desarrollo ocurre a nivel de la transcripci n. "a transcripci n de conjuntos determinados de genes se reprime, en tanto que la de otros se activa. Encluso la e.presi n de genes que son constitutivos 5esto es, que se transcriben de manera constante6 y activos en todas las clulas puede ser regulada durante el desarrollo, de modo que la cantidad de cada producto vara con el tipo de tejido. /uede considerarse la diferenciaci n como una serie de vas o rutas que van de una sola clula a clulas en cada uno de los diferentes tejidos especializados, dispuestas en un patr n apropiado. En ocasiones una clula hace 3compromisos3 genticos sobre la va de desarrollo que seguirn sus descendientes. Estos compromisos poco a poco restringen el desarrollo de las clulas descendientes a un conjunto limitado de tipos de tejido finales. +s, la determinaci n es la fijaci n progresiva del destino de los descendientes de una clula. $omo el desarrollo de una clula se determina a lo largo de una va de diferenciaci n especfica, es posible que el aspecto fsico de la clula no cambie en grado significativo. ,in embargo, cuando una fase dada de determinaci n se completa, los cambios en la clula suelen hacerse autoperpetuantes y no se revierten con facilidad. /or ello, la diferenciaci n suele ser la #ltima fase en el proceso de desarrollo. En esta fase, una clula precursora se hace estructural y funcionalmente
>

Prof: Ral E. Conejn Ibarra Biologa y Ciencias Naturales reconocible como clula sea, por ejemplo, y su patr n de actividad gnica es distinto al de una clula nerviosa. LA GENE(ICA MOLECULA) E*(A )E+OLUCIONANDO EL E*(UDIO DEL DE*A))OLLO El desarrollo ha sido un rea importante de investigaci n durante muchos a*os, y se ha invertido considerable trabajo en estudios sobre el desarrollo de invertebrados y vertebrados. +l identificar patrones de desarrollo de los tejidos en diferentes animales, los investigadores han podido reconocer similitudes y diferencias en el plan bsico de desarrollo desde vulo fecundado hasta adulto en organismos que van desde el erizo de mar hasta algunos mamferos. +dems de estudios descriptivos, se han realizado e.perimentos clsicos que aportan datos importantes sobre la manera en que se determinan grupos de clulas en vas de desarrollo especficas. "os investigadores han dise*ado elaborados programas para detectar mutaciones que les permitan identificar grandes cantidades de genes del desarrollo tanto en plantas como en animales, y estn e.plotando una amplia variedad de tcnicas de gentica molecular y otras metodologas avanzadas para determinar el modo en que estos genes funcionan e interact#an a fin de coordinar el proceso del desarrollo.

Algunos organis#os son es ecial#ente i!$neos ara estu!ios so&re el control gentico !el !esarrollo
En los estudios sobre el control gentico del desarrollo, la elecci n de un organismo como sistema e.perimental se ha hecho cada vez ms importante. !no de los mtodos ms poderosos implica el aislamiento de mutantes con desarrollo suspendido o anormal en una fase especfica. -o todos los organismos tienen caractersticas #tiles que permitan aislar y mantener cepas mutantes para estudio posterior. "a gentica de la mosca de la fruta, Drosophla melanogaster, se conoce de manera tan completa que este organismo se ha convertido en uno de los sistemas ms importantes para los estudios referidos. :tros organismos, como el gusano nematodo Caenorhabditis elegans y el rat n de laboratorio (Mus musculus), as como diversas plantas y algunos eucariotes sencillos, tambin se han vuelto importantes en el estudio de la gentica del desarrollo. $ada uno de estos organismos tiene atributos que lo hacen particularmente propicio para e.aminar determinados aspectos del desarrollo.

D)O*O,-IIA MElANOGA*(E)
,)O,O)CIONA A LO* IN+E*(IGADO)E* UNA G)AN CAN(IDAD DE MU(AN(E* DEL DE*A))OLLO ,in lugar a dudas, los ejemplos ms difundidos 5e impresionantes6 de genes que controlan el desarrollo se han identificado en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. !na de las principales ventajas de utilizar Drosophila como organismo de investigaci n es la abundancia de mutantes 5incluyendo mutantes del desarrollo6 disponibles para el estudio, adems de la relativa facilidad con que una nueva mutaci n puede mapearse de manera directa en los cromosomas. El anlisis gentico es facilitado en gran medida por cromosomas especiales presentes en tejidos especficos con grandes clulas metab licamente activas, como las glndulas salivales de las larvas. Estos cromosomas politnicos 5policatenarios6 son cromosomas interfsicos
C

Prof: Ral E. Conejn Ibarra Biologa y Ciencias Naturales poco comunes que se forman cuando el D-+ se duplica muchas veces sin e.perimentar mitosis ni citocinesis. !n cromosoma politnico tpico consiste en ms de & ))) dobles hlices de D-+ 5junto con histonas y otras protenas asociadas6 alineadas lado a lado. "os cromosomas politnicos son por ello bastante grandes y presentan un patr n de bandas que es muy #til para asignar un gen especfico en un sitio dado del cromosoma. $uando un gen est activo, la banda cromos mica en la cual reside se descondensa y forma una borla 5los anillos de @albiani6, que es un sitio de intensa sntesis de ?-+. Esta demostraci n de la actividad de los genes es similar a la que se observa en los cromosomas en escobill n de algunas clulas reproductivas femeninas en meiosis. !na vez que se ha determinado la posici n cromos mica del gen mutante es posible clonarlo por medio de una tcnica denominada recorrido cromosmico, a partir de un gen cercano que se haya clonado antes. "os estudios sobre Drosophila tambin son facilitados por el hecho de que puede inyectarse D-+ ajeno en vulos, el cual se incorpora en el D-+ de la mosca por un proceso llamado transformacin 5por analoga con la transformaci n en los procariotes6.

El ciclo .ital !e Droso /ila co# ren!e los esta!os !e /ue.o0 lar.a0 u a % a!ulto
El ciclo de,,ida de Drosophila consiste en varios estados de desarrollo bien delimitados 5fig. D6. Despus de que el vulo es fecundado, ocurre un periodo de embriognesis durante el cual el cigoto o huevo se convierte en una forma inmadura conocida como larva. Despus de la eclosi n, cada larva e.perimenta varias mudas 5durante las cuales se desprende la cubierta e.terna, o cutcula6. $ada muda permite un incremento de tama*o hasta que la larva est lista para transformarse en pupa. "a pupacin implica una muda y el endurecimiento de la nueva cutcula e.terna, de modo que la pupa queda por completo encapsulada. El insecto sufre entonces una metamorfosis 5cambio de forma6 completa. En este tiempo la mayor parte de los tejidos larvarios degeneran y otros se diferencian para formar los rganos de la mosca adulta se.ualmente madura 5a la que se denomina imago). "as larvas tienen el aspecto de gusanos y no se parecen en nada a las moscas adultas. ,in embargo, en una fase muy temprana de la embriognesis de la larva en desarrollo las clulas precursoras de muchas de las estructuras del adulto se organizan en estructuras pares relativamente indiferenciadas a las que se denomina discos larvarios o histoblastos. $ada disco larvario ocupa una posici n definida en la larva y formar una estructura especfica en el cuerpo del adulto, como un ala o una pata 5fig. >6. "os discos se constituyen hacia el tiempo en que la embriognesis se completa y la larva est lista para comenzar a alimentarse. En algunos sentidos, la larva puede considerarse una compleja fase de desarrollo que s lo sirve para alimentar a las clulas precursoras que darn forma a la mosca adulta 5la #nica forma o etapa que
(

Prof: Ral E. Conejn Ibarra puede reproducirse6.

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2ig >.8 Discos larvarios "a organizaci n de los precursores de las estructuras adultas, incluyendo los discos larvarios, est bajo un complejo control gentico. %asta la fecha se han identificado ms de >) genes distintos que especifican la formaci n de los discos, sus posiciones en la larva y sus funciones definitivas en la mosca adulta. Dichos genes se han identificado a travs de mutaciones que impiden la formaci n de algunos discos o que alteran su estructura o su destino final.

Muc/as #utaciones !el !esarrollo !e Droso /ila a"ectan el lan cor oral
,e han identificado muchas mutaciones del desarrollo de Drosophila. ,e han e.aminado y estudiado de manera e.tensa a nivel molecular sus efectos sobre el desarrollo en varias combinaciones. +qu se dar consideraci n especial a las que afectan el plan corporal segmentado del organismo, tanto en la larva como en el adulto.

Los genes !e e"ecto #aterno organi1an el cito las#a !el $.ulo

"as primeras fases del desarrollo de Drosophila son controladas por genes maternos que organizan la estructura del vulo. Hientras ste se desarrolla en el ovario de la hembra, se transfieren a l desde las clulas maternas circundantes dep sitos de ?-+ mensajero 5m?-+6, junto con protenas vitelinas y otras molculas citoplsmicas. +s, todas estas molculas de m?-+ se transcriben de manera e.clusiva a partir de genes presentes en la madre. "os genes que codifican estas molculas de m?-+ se denominan genes de efecto materno. El anlisis de mutantes deficientes en estos genes ha revelado que muchos participan en el establecimiento de la polaridad del embri n, determinando cul parte del huevo es dorsal o ventral y cul es anterior o posterior. 52ig C6 En la figura C8+ se ilustran los gradientes de concentraci n para tipos especficos de m?-+ materno en el embri n incipiente. Estos m?-+ transcritos de algunos de los genes de efecto materno pueden identificarse por su capacidad de hibridarse con sondas de D-+ radiactivo a partir de genes clonados. De manera alternativa. sus productos protenicos pueden identificarse por medio de anticuerpos que

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2ig C.8 Desarrollo temprano de Drosophila. se unen a ellos de manera especfica. +l parecer, la protena que resulta de la traducci n del m?-+ es parte de un sistema de determinantes que organizan el patr n temprano de desarrollo embrionario. Es posible que una combinaci n de estos gradientes protenicos proporcione informaci n posicional que especifique el destino de cada n#cleo o clula en el embri n. Esa informaci n puede ser interpretada entonces por una clula como se*ales que especifican la va de desarrollo que debe seguir. /or ejemplo, debido a la ausencia de se*ales especficas en el huevo, las mutaciones de efecto materno son capaces de producir un embri n con dos cabezas o dos e.tremos posteriores. En muchos casos, los fenotipos asociados a una mutaci n de efecto materno pueden revertirse si se inyecta m?-+ materno normal en el embri n mutante, $uando se hace esto, la mosca se desarrolla del modo normal, lo cual indica que el producto gnico es necesario s lo por un corto tiempo en las fases iniciales del desarrollo.

Los genes !e seg#entaci$n cig$ticos continan % a# l2an el rogra#a !e !esarrollo

Enmediatamente despus de la fecundaci n, el n#cleo del cigoto de Drosophila se divide, con lo que inicia una notable serie de &= divisiones mit ticas. $ada una de estas divisiones requiere s lo > o &) min, lo cual significa que el D-+ de los n#cleos se duplica de manera constante y con gran rapidez. Durante ese tiempo, los n#cleos no sintetizan ?-+. -o se realiza la citocinesis, y los varios miles de n#cleos producidos por las primeras siete divisiones permanecen en el centro del embri n hasta que ocurre la octava. En ese momento, la mayor parte de los n#cleos comienzan a emigrar del centro a la periferia del embri n 52ig. C8b6. ,e inicia la producci n embrionaria de m?-+, y empiezan a e.presarse algunos de los genes cigticos. 5,e acostumbra denominar genes cig ticos a los genes del embri n mismo, aunque el embri n ya no es cigoto.6 Determinados genes cig ticos comienzan a ampliar el programa de desarrollo
'

Prof: Ral E. Conejn Ibarra Biologa y Ciencias Naturales ms all del patr n establecido por el genoma materno. %asta la fecha, los genetistas han identificado cuando menos 4D genes de segmentacin cigticos encargados de generar un patr n repetitivo de segmentos en el embri n. "os genes de segmentaci n, que se ilustran en la figura (, se agrupan en tres clasesJ genes de intervalo, genes de regla de dos y genes de polaridad de segmento, que representan una jerarqua apro.imada de la acci n gnica.

2ig (.8 7res clases de genes de segmentaci n cig ticos En Drosophila. +l parecer, los genes de intervalo son los primeros conjuntos de genes cig ticos en actuar. ,e cree que interpretan la informaci n materna sobre direcci n anteroposterior en el huevo y comienzan la organizaci n de los segmentos. !na mutaci n en uno de los genes de intervalo suele causar la ausencia de uno o ms segmentos en el embri n. "as otras dos clases de genes de segmentaci n no act#an en peque*os grupos de segmentos, sino en todos ellos. /or ejemplo, las mutaciones en los genes de regla de dos suprimen segmentos alternados, mientras las mutaciones en los genes de polaridad de segmento producen segmentos en los cuales una parte est ausente y la parte restante se duplica como una imagen en el espejo. "os efectos de las distintas clases de mutaciones se resumen en la 7abla E. /uede demostrarse que cada gen tiene momentos y lugares especficos en el embri n en los cuales es activo. El patr n observado de e.presi n de los genes matemos y cig ticos que controlan la segmentaci n indica que las clulas destinadas a formar estructuras del adulto son determinadas por una serie progresiva de decisiones de desarrollo. /rimero, el eje antero posterior 5cabeza a cola6 y las regiones dorsal y ventral del embri n son determinados por genes de segmentaci n maternos que se cree forman gradientes de morfgenos en el huevo. 5!n morf geno es un agente qumico que influye en la diferenciaci n de las clulas y el desarrollo de la forma.6 "os genes de segmentaci n cig ticos reaccionan entonces a las cantidades de diversos morf genos en cada ubicaci n para controlar la producci n de una serie de segmentos desde la cabeza hasta la regi n posterior. Despus, dentro de cada segmento, son activados otros genes que leen la posici n del segmento e interpretan la informaci n para especificar en cul parte corporal debe convertirse ese segmento. Dentro de cada uno de stos, la posici n de cada clula es especificada a#n ms, de modo que cada clula tiene ahora una 3direcci n3 especfica, la cual es designada por combinaciones de las actividades de los diversos genes reguladores. Tabla I.

&)

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,e piensa que los genes de segmentaci n cig ticos act#an en secuencia8 !lases de genes que intervienen en la formacin de patrones en segmentos embrionarios de Drosophila "itio de la #fectos de los alelos mutantes $ Tipo de gen actividad gentica funcin%es) propuesta%s) de los genes Huchas mutaciones de efecto materno afectan la polaridad del embri n0 inician la &enes de efecto 7ejidos maternos formaci n de patrones activando genes materno 5ovario6 reguladores en los n#cleos de sitios especficos del embri n.
&enes de segmentos cigticos

1enes de Entervalo

Embri n

"os alelos mutantes causan la ausencia de uno o ms segmentos0 algunos pueden influir en la actividad de genes de regla de dos, de polaridad de segmento y home ticos. $uando mutan causan la ausencia de segmentos alternados0 algunos influyen en la actividad de genes de polaridad de segmento y home ticos.

1enes de regla de dos

Embri n

"os alelos mutantes suprimen parte de cada segmento0 la sustituyen por imgenes en espejo de la estructura restante0 pueden influir en la actividad de genes home ticos. "as mutaciones home ticas propician que en partes de la mosca se formen &enes hometicos Embri n estructuras cuya formaci n normalmente ocurre en otros segmentos0 controlan la identidad de los segmentos primero los genes de intervalo, luego los de regla de dos, y por #ltimo los de polaridad de segmento. +dems, los miembros de cada grupo interactuar mutuamente. $ada vez que act#a un nuevo de ames. las clulas de un grupo especfico se restringen de ms precisa en cuanto a la forma en que se desarrollarn. + medida que el embri n se desarrolla, se subdivide de manera progresiva en regiones especificadas ms peque*as. "a mayor parte de los genes de segmentaci n, si no es que todos ellos 5matemos y cig ticos6, codifican factores de transcripcin . /or ejemplo, algunos de los genes de segmentaci n codifican una protena reguladora de uni n a D-+ del tipo 3dedo de zinc3. :tros codifican tipos distintos de factores de transcripci n. El hecho de que muchos de los implicados en el control del desarrollo codifiquen factores de transcripci n indica que tales protenas en efecto act#an como 3interruptores3 genticos que regulan la e.presi n de otros genes. !na vez que se han identificado protenas que act#an como factores de transcripci n, es posible purificarlas y emplearlas para identificar las secuencias blanco de D-+ a las cuales se unen. Este mtodo ha contribuido cada vez ms a identificar partes adicionales de la va regulatoria implicada en diferentes fases del desarrollo. "os factores de transcripci n tambin participan en el cncer.

1enes de polaridad de segmento

Embri n

Genes /o#e$ticos es eci"ican la i!enti!a! !e ca!a seg#ento

!na funci n de los genes de segmentaci n cig ticos es regular la
&&

Prof: Ral E. Conejn Ibarra Biologa y Ciencias Naturales e.presi n, de un conjunto separado de genes que en realidad designan la estructura final del adulto formada por cada uno de los discos larvarios. Estos son los llamados genes hometicos. Debido a su participaci n en la identidad de los segmentos, las mutaciones en los genes home ticos hacen que una parte del cuerpo sea sustituida por otra que produce algunos cambios muy peculiares en el adulto. Entre los ms notables de stos se encuentra la mutaci n Antennapedia, en la cual el individuo mutante tiene patas en la cabeza en la posici n que normalmente sera ocupada por las antenas 5fig. I6.

2ig I.8 "ocus +ntennapedia En Drosophila, los genes home ticos se identificaron originalmente debido a los fenotipos alterados producidos por alelos mutantes. $uando los genetistas analizaron las secuencias de D-+ de varios genes home ticos, descubrieron una corta secuencia de D-+ de unos &I) pares de bases, la cual es caracterstica de muchos genes home ticos as como de algunos otros genes que participan en el desarrollo. ,e le ha denominado secuencia 5o caja) hometica. El uso de la secuencia home tica de bases como sonda molecular hizo posible clonar nuevos genes home ticos en Drosophila que no se haban identificado antes. De manera sorpresivo, por medio de la sonda de secuencia home tica, se han identificado secuencias de D-+ hom logas en muchos otros organismos, incluyendo el ser humano. Este descubrimiento gener considerable revuelo porque los mutantes del desarrollo son difciles de obtener en muchos organismos, sobre todo vertebrados. "a secuencia home tica ha permitido a los investigadores identificar y clonar varios genes que, seg#n se cree, controlan el desarrollo en organismos complejos. ,e han determinado las secuencias home ticas de una gran cantidad de genes. "as comparaciones han demostrado que la secuencia de D-+ misma se ha conservado en alto grado durante la evoluci n, y presenta notables similitudes entre organismos tan diversos como erizos de mar, levaduras y el ser humano. $ada caja home tica codifica una regi n protenico funcional llamada dominio hometico, consistente en C) aminocidos, la cual forma cuatro hlices alfa. !na de stas sirve como hlice de reconocimiento, que puede unirse a secuencias de D-+ especficas e influye en la transcripci n. De este modo, los productos de los genes home ticos, como los propios de los genes de segmentaci n que act#an en fase ms temprana, son factores de transcripci n. De hecho, algunos de los genes de segmentaci n tambin
&4

Prof: Ral E. Conejn Ibarra contienen secuencias home ticas. 52ig '6

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genes

2ig '.8 1rupos de %:K.

En la figura ' se observa que los grupos de genes %o. de Drosophila y el rat n de laboratorio se correlacionan con las partes del cuerpo en que se e.presa cada gen. :bsrvese que en cada organismo el orden de los genes en el cromosoma refleja su orden espacial de e.presi n en el embri n. "os genes que se e.presan en posici n ms anterior se muestran a la izquierda, en tanto que los que se e.presan en posici n ms posterior estn a la derecha.

&=