Rescate teraputico de la neurodegeneracin en la diabetes experimental tipo 3: Relevancia para la enfermedad de Alzheimer

1. Introduccin
La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa asociada a la demencia ms comn en las sociedades occidentales. Correlaciones considerables de demencia en la enfermedad de Alzheimer incluyen prdida de clulas y acmulos intraneuronales de protenas asociadas a microtbulos hiper-fosforiladas y poliubiquitinizadas, siendo consecuencia de la formacin de ovillos neurofibrilares, neuritis distrfica y fibras de neuropilos. Adems, la enfermedad de Alzheimer est caracterizada por un aumento de la deposicin de -amiloide y su precursor la protena precursora -amiloide en vasos menngeos y corticales, placas seniles, fibrillas corticales de neuropilos y somas neuronales, aunque lesiones similares frecuentemente ocurren en cerebros de individuos ancianes cognitivamente intactos. Mientras que los factores genticos pueden predisponer a individuos a desarrollar enfermedad de Alzheimer o una deposicin cerebral prematura y excesiva de -amiloide y protena precursora -amiloide, la gran mayora de los casos de enfermedad de Alzheimer ocurren espordicamente. Las lesiones estructurales caractersticas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer estn asociadas con una serie de anomalas bioqumicas, moleculares y celulares en el cerebro, incluyendo el aumento de la activacin de los genes pro-apoptticos y las vas de sealizacin, la disminucin del metabolismo energtico, la disfuncin mitocondrial, el estrs oxidativo crnico y la enfermedad cerebrovascular cauda por hipoperfusin cerebral. La unin conceptual de estos procesos de trastorno celular junto con los hallazgos previos de la disminucin de utilizacin de glucosa cerebral y metabolismo energtico en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer nos ha llevado a investigar los papeles de la insulina y la deficiencia y resistencia del factor de crecimiento insulnico (IGF) en relacin a la neurodegeneracin de la enfermedad de Alzheimer. Los anlisis de autopsias de tejido cerebral humano demuestran sorprendentes reducciones en la expresin del polipptido de la insulina y el IGF y los genes de receptores, con el aumento asociado de la expresin del gen pro-apopttico p53 y la protena precursora -amiloide y el -amiloide, y niveles incrementados de tau fosforilado en una enfermedad de Alzheimer avanzada relativa al envejecimiento normal. Posteriormente, mostramos que la resistencia y disminucin del gen insulina/IGF se desarrollan en el curso temprano de la enfermedad de Alzheimer y empeoran con el progreso de la enfermedad, y relacionan las disminuciones en la sealizacin de insulina y IGF cerebral con deficiencias en la homeostasis de la acetilcolina. Ya que la acetilcolina es uno de los principales neurotransmisores responsables del aprendizaje y la memoria, y la prdida de neuronas colinrgicas y acetilcolina se relaciona con la demencia, los resultados sugieren que las deficiencias en los factores de crecimiento de la insulina/IGF y la resistencia de la insulina/IGF median un deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. La coexistencia de la resistencia y la disminucin del gen insulina/IGF en el cerebro sugiere que la enfermedad de Alzheimer representa una forma especfica cerebral de diabetes que comparte rasgos con ambos tipos de diabetes, tipo 1 y tipo 2, y lleva al trmino de diabetes tipo 3. En este sentido, generamos un modelo animal experimental de neurodegeneracin de tipo Alzheimer mediante la administracin intracerebral de Streptozotocin (ic-STZ) que produce una disminucin y resistencia espcfica cerebral de la insulina/IGF.

El Streptozotocin [2-deoxi-2{[carbonil metil-nitrosamina]amina}d-glucopiranosa (C8H15N3O7)] es una glusamina-nitrosurea compuesta que cuando se metaboliza, genera un producto citotoxico que destruye preferentemente clulas beta en islotes pancreticos y produce diabetes mellitus. Las propiedades alquilantes de los metabolitos del STZ generan formas reactivas de oxgeno y causan estrs oxidativo y dao al ADN. En ratas adultas, la inyeccin intracerebroventricular de STZ reduce el metabolismo del glucgeno y la glucosa, el metabolismo oxidativo, y la funcin del receptor de insulina en el cerebro, y causa dficits progresivos en el aprendizaje, la memoria, la conducta cognitiva y el balance energtico cerebral. En cras de ratas, el STZ intracerebral causa neurodegeneracin severa con muchas de las anomalas bioqumicas que ocurren en la enfermedad de Alzheimer, incluyendo las disminuciones de la expresin gentica y unin al receptor de la insulina y IGF, y la up-regulation del gen de la protena precursora -amiloide, dejando la arquitectura pancretica y la expresin gentica de la insulina intactos. Adems, este modelo experimental simula la enfermedad de Alzheimer espordica. Demostramos ahora que el tratamiento temprano con agonistas del receptor peroxisoma-proliferador activado (PPAR) previene varios componentes de la neurodegeracin inducida por la administracin intracerebral de STZ y preserva el aprendizaje y la memoria en este modelo experimental de diabetes tipo 3.

Deficiencia y resistencia a la insulina en el cerebro como dianas teraputicas en la enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer y metabolismo de la glucosa en el cerebro
Marcas neuropatolgicas caractersticas de la enfermedad de Alzheimer incluyen: prdida neuronal, protenas del citoesqueleto hiper-fosforiladas en somas neuronales y fibras distrficas, y aumento en la expresin y procesamiento anormal de la protena precursora -amiloide, dando lugar a la deposicin del pptido APP-A en neuronas, placas y vasos. Evidencias crecientes apoyan el concepto de que la enfermedad de Alzheimer representa fundamentalmente una enfermedad metablica en la que la utilizacin de glucosa cerebral y la produccin de energa estn disminuidas. Las anomalas metablicas han relacionado la resistencia de la insulina y IFG cerebral con desorganizacin de las vas de sealizacin que regulan la supervivencia neuronal, la produccin de energa, la expresin gnica y la plasticidad. En una base celular, la inhibicin de la sealizacin insulina/IGF contribuye a la neurodegeneracin tipo Alzheimer por aumento de: 1) la actividad de kinasas que de forma aberrante fosforilan la protena tau; 2) expresin de protena precursora -amiloide y acumulacin de APPA; 3) niveles de estrs oxidativo y del retculo endoplsmico; 4) la generacin de formas reactivas de oxgeno y reactivas de nitrgeno que daan protenas, RNA, DNA y lpidos; 5) disfuncin mitocondrial; y 6) activacin de cascadas proinflamatorias y proapoptticas. En una base funcional, la resistencia a la insulina/IGF causa regulacin a la baja de los genes diana que son necesarios para la homeostasis colinrgica, y compromete sistemas que median la plasticidad neuronal, la memoria y la cognicin.

La mejor forma para diagnosticar definitivamente la enfermedad de Alzheimer es realizar una autopsia del cerebro, con el objetivo de demostrar ms all del normal envejecimiento asociado a densidades de ovillos neurofibrilares, placas neurticas, y depsitos de APP-A en estructuras crtico-lmbicas, teniendo en cuenta que la neurodegeracin frecuentemente involucra otras mltiples regiones corticales de la misma forma. El hilo comn entre estas lesiones caractersticas es que albergan agregados insolubles de anormalmente tau fosforilado y ubiquitinizado, y APP-A neurotxico en la forma de oligmeros, agregados fibrilares, o placas extracelulares. Oligmeros de APP-A secretados han demostrado ser neurotxicos y causantes de inhibir a largo plazo la potenciacin del hipocampo, es decir, la plasticidad sinptica. La enfermedad de Alzheimer est asociada con prdida de neuronas, fibras y sinapsis, desorganizacin de la arquitectura laminar cortical, gliosis, proliferacin de neuritos distrficos, y respuestas neuroinflamatorias, incluyendo activacin de las clulas de la microglia. Indicios de que la enfermedad de Alzheimer podra representar una enfermedad metablica surgen de estudios que muestran que las etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer estaban marcadas por dficits de la utilizacin de glucosa cerebral y que al progresar la enfermedad, las anomalas fisiolgicas y metablicas empeoraban. Ms tarde, la enfermedad de Alzheimer mostraba estar asociada con resistencia a la insulina del cerebro y deficiencia de insulina, con anomalas significativas en la expresin de genes y activacin de kinasas que estn reguladas por la sealizacin de la insulina y el IFG. Adems, la enfermedad de Alzheimer mostraba descensos progresivos en la utilizacin de glucosa cerebral, y dficits en la sealizacin de insulina y expresin gnica sensible a la insulina empeoran con la gravedad de la enfermedad. En particular, los genes de la insulina/IGF regulados, incluyendo la colinacetiltransferasa, tau y la gliceraldehido-3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH), que media funciones metablicas, colinrgicas/cognitivas y del citoesqueleto neuronal, son suprimidas en la enfermedad de Alzheimer. La resistencia a la insulina mediada por disminuciones en el metabolismo energtico dan lugar a estrs oxidativo, generacin de especies reactivas de oxgenos (ROS), dao al DNA, y disfuncin mitocondrial, todos los cuales conducen a cascadas proapoptticas, proimflamatorias, y pro- APP-A. Animales experimentales en los que la funcin y expresin del receptor de insulina cerebral estaban suprimidas mostraron prdida cognitiva y neurodegeneracin con rasgos que se superponen con la enfermedad de Alzheimer. En los cerebros con enfermedad de Alzheimer, los dficits de sealizacin en insulina/IGF son debidos a los efectos combinados de la deficiencia y resistencia a la insulina/IGF. La resistencia a la insulina/IGF est manifestada por niveles reducidos de unin al receptor de insulina/IGF y por sensibilidad disminuida a la estimulacin de insulina/IGF, mientras que la deficiencia del factor trfico est asociada con reducidos niveles de insulina polipptido y expresin gnica en el cerebro y LCR.

Acciones en el cerebro de la insulina y el factor de crecimiento insulnico

La insulina, el IGF-1 y el IGF-2 y los genes de receptores son expresados en neuronas y clulas gliales a lo largo de todo el cerebro, y sus altos niveles de expresin estn en estructuras tpicamente elegidas como blanco por enfermedades neurodegenerativas. La insulina y los IGFs regulan una amplia gama de funciones neuronales a lo largo de la vida, desde el desarrollo embrinico y fetal hasta la edad adulta. Las vas de sealizacin correspondientes son activadas por la unin de la insulina y el IGF a sus propios receptores, dando lugar a la fosforilacin y activacin de

los receptores intrnsecos tirosn kinasas. Las siguientes interacciones entre los receptores fosforilados y las molculas del receptor de insulina (IRS) promueven la transmisin de seales camino a bajo que inhiben la apoptosis, y estimulan el crecimiento, la supervivencia, el metabolismo y la plasticidad. Los mecanismos antiapoptticos inhibidos por la estimulacin de la insulina/IGF incluyen el BAD (inhibidor del Bcl-2), el Forkhead Box O (FoxO), la glucgeno sintasa kinasa 3 (GSK3), y el factor nuclear kappa B (Nf-B). La GSK-3 regula la sealizacin Wnt mediante la fosforilacin de -cateninas y as siendo el objetivo para la degradacin mediada por ubiquitinizacin/proteosoma. La sealizacin Wnt media la plasticidad sinptica en el SNC. Por lo tanto, las funciones principales apoyadas por el eje de sealizacin de insulina/IGF incluyen, crecimiento neuronal, supervivencia, diferenciacin, migracin, metabolismo energtico, expresin gnica, sntesis de protenas, formacin del citoesqueleto, formacin de sinapsis, funcin neurotransmisora, y plasticidad. De forma correspondiente, la sealizacin disminuida a travs de los receptores de insulina y IFG tiene consecuencias graves con respecto a la integridad funcional y estructural del SNC.

Sealizacin de la insulina/IGF disminuida y patologa tau en la enfermedad de Alzheimer

En la enfermedad de Alzheimer, tau es una protena asociada a microtbulos que se encuentra hiperfosforilada debido a la activacin inapropiada de varias kinasas prolinadirigidas, incluyendo la GSK-3. Como resultado, la protena tau se pliega y se agrega con ella misma en unas estructuras fibrilares insolubles (filamentos helicoidales y filamentos rectos emparejados) que forman ovillos neurofibrilares, neuritos distrficos, e hilos neuropilos. Las acumulaciones intraneuronales de tau fibrilar desorganizan las redes citoesquelticas neuronales y el transporte axnico, dando lugar a la desconexin sinptica y la neurodegeneracin progresiva. Adems la tau fibrilar, tau pre-fibrilar puede agregarse, formando olgomeros de tau solubles o grnulos de tau insolubles, que contribuyen a la neurodegeneracin causada por desconexin sinptica y muerte neuronal. La ubiquitinizacin consiguiente de tau hiper-fosforilada, combina con la disfuncin del sistema ubiquitn-proteosoma, causa adems acumulacin de tau fibrilar insoluble, estrs oxidativo, y generacin de ROS, que juntos promueven la apoptosis neuronal, la disfuncin mitocondrial y la necrosis en el Alzheimer. Evidencias crecientes sugieren que muchos de los aspectos celulares citados de la neurodegeneracin en el Alzheimer puede estar causada por resistencia de la insulina/IGF en el cerebro que, como en otros estados de resistencia a la insulina cerebral, da como resultado la inhibicin hacia abajo de las vas de sealizacin procrecimiento y pro-supervivencia. La expresin gnica de tau y la fosforilacin estn reguladas por la estimulacin de insulina y IFG. En el Alzheimer la resistencia a la insulina y IGF en el cerebro da lugar a sealizacin disminuida a travs de la fosfoinositol trifosfato kinasa (PI3K), Akt, y Wnt/-catenina, y la activacin incrementada de la GSK-3. La sobre-activacin de la GSK-3 es en parte responsable de la hiper-fosforilacin d la protena tau, que lleva al plegamiento de la tau y agregacin fibrilar. Adems, la hiper-fosforilacin de la tau en el Alzheimer est mediada por un incremento de la activacin de la kinasa-5 dependiente de ciclina (cdk5) y kinasas c-Abl., y la inhibicin de las protenas fosfatas 1 y 2A. Adems de la hiperfosforilacin, la tau patolgica en el Alzheimer est mediada por disminucin de la expresin gnica de tau debido a la reducida sealizacin de la insulina/IGF. Las consecuencias incluyen, fallo para generar las cantidades suficientes de protena tau soluble normal, cara a cara con la acumulacin de la tau fibrilar insoluble hiper-

fosforilada, y acompaada de la exacerbacin del colapso del citoesqueleto, retraccin de las neuritas, y desconexin sinptica.

Resistencia a la insulina/IGF y neurotoxicidad del -amiloide

El Alzheimer est asociado con la expresin desregulada y el procesamiento de la APP, dando lugar a la acumulacin de fibras oligomricas de APP-A o ms grandes fibrillas agregadas insolubles (placas) que son neurotxicas. Fisiopatolgicamente, el aumento de la expresin gnica de APP, junto con la protelisis alterada, da lugar a la acumulacin de 40 o 42 aminocidos de longitud A en el cerebro que pueden agregarse. En formas familiares del Alzheimer, la mutacin de los genes de la APP, presenilina 1 (PS1) y PS2, o la herencia del alelo de la apolipoprotena E 4 (ApoE-4), son responsables del aumento de sntesis y deposicin de pptidos de A en el cerebro. Sin embargo, en el Alzheimer espordico lo que representa el 90% o ms de los casos, las causas de acmulo y toxicidad del A estn todava bajo intensa investigacin. En los ltimos aos, el inters por la prdida de sealizacin de insulina/IGF tanto como la causa o consecuencia de la expresin de APP-A desregulada y el procesamiento de protenas, ha crecido. El concepto de que la toxicidad del A causa resistencia a la insulina y el argumento apuesto de que la resistencia a la insulina cerebral acompaada por el estrs oxidativo y neuroinflamacin promueve la acumulacin y toxicidad de A son ambas apoyadas por datos experimentales. Por ejemplo, estudios han establecido que la estimulacin de la insulina acelera el trfico de A desde la red trans-Golgi, donde se genera, a la membrana plasmtica y que la insulina estimula la secrecin extracelular de A e inhibe su acumulacin intracelular y degradacin por la enzima degradadora de insulina. Aunque permanece sin conocerse si estas acciones fisiolgicas de la insulina en el procesamiento de la APP contribuyen a la carga de A, lo que es aparente es que la disminucin de la sealizacin de insulina puede desorganizar el procesamiento de la APP y el despeje de A. La acumulacin de A agrava el problema porque el A desorganiza la sealizacin de insulina mediante la competicin con insulina o reduciendo la afinidad de unin de la insulina con su propio receptor. Adems, oligmeros de APP inhiben la transmisin neuronal de las seales estimuladoras de insulina desensibilizando y reduciendo la expresin de receptores de insulina. Adems, la APP-A intracelular interfiere directamente con la activacin de la IP3 kinasa a la Akt, que conduce a la prdida de sealizacin de supervivencia, aumento de la activacin de la GSK-3 e hiper-fosforilacin de la protena tau. La tau hiperfosforilada es propensa a plegarse, agregarse y pasar a estar ubiquitinizada, llevando a la formacin de lesiones en el citoesqueleto neuronal por los filamentos helicoidales emparejados asociados a la demencia. Ya que la supresin de la actividad de GSK-3 reduce los efectos neurotxicos de la APP, las propiedades neuroprotectoras de estos factores trficos relacionados (IGF-1 o IGF-2) podran ser explotados para propsitos teraputicos del Alzheimer.

Figura 1: Papeles de la deficiencia de insulina en el cerebro y de la resistencia a la insulina en el cerebro en la patologa tau
La protena tau est normalmente regulada por la sealizacin de insulina y IGF. La deficiencia de insulina y la resistencia a la insulina llevan a la sobre activacin de las kinasas y a la inhibicin de fosfotasas, cuyo resultado es la hiper-fosforilacin de la tau. Acompaando el aumento de estrs oxidativo conlleva la generacin de ROS y ubiquitinizacin, seguida por el plegamiento de la tau. La tau plegada se agrega y forma fibras insolubles retorcidas que son neurotxicas y median la demencia asociada a

procesos neuropatolgicos, es decir, la formacin de ovillos neurofibrilares, la proliferacin de neuritas distrficas e hilos neuropilos, y desconexin sinptica.

Figura 2: Resistencia a la insulina en el cerebro y depsito y toxicidad de la

APP-A La resistencia a la insulina en el cerebro causada por enfermedades que producen resistencia a la insulina perifrica o txicos primarios y procesos neurodegenerativos en el cerebro promueve la neuroinflamacin y aumenta la expresin de APP. A travs de la accin de las - y -secretasas, la APP es troceada para generar pptidos excesivos de APP-A que se agregan formando placas y fibrillas insolubles, o oligmeros y ligandos difusibles derivados de la APP-A (ADDLs), que son neurotxicos. Los oligmeros de APP-A y ADDLs promueven el estrs oxidativo y aumentan la activacin de kinasas que lleva a la hiperfosforilacin de la tau, y su consiguiente ubiquitinizacin, plegamiento y agregacin. Los oligmeros de APP-A y ADDLs pueden tambin bloquear la funcin del receptor de insulina y contribuir a la resistencia a la insulina. Los portadores del alelo ApoE 4 o mutaciones de presenilina estn predispuestos a un excesivo y anormal troceado de la APP, y la acumulacin de APP A, agregacin y formacin de fibras.

Resistencia a la insulina/IGS, estrs oxidativo y disfuncin metablica en el Alzheimer

El consumo y la utilizacin de glucosa en el cerebro son dependientes del transporte de la glucosa. El GLUT4 est expresado abundantemente con receptores de la insulina a lo largo de las estructuras del lbulo medial temporal, que de forma notable son las principales dianas de la neurodegeneracin en el Alzheimer. La insulina estimula la expresin gnica de GLUT4 y el trfico de protenas desde el citosol a la membrana plasmtica para modular el consumo y utilizacin de glucosa. Por lo tanto, la estimulacin de insulina de GLUT4 es crtica para la regulacin del metabolismo neuronal y la generacin de energa necesaria para la memoria y la cognicin. Aunque estudios en cerebros despus de muertos no han detectado reducciones significativas de la expresin de GLUT4 en el Alzheimer, los dficits bien documentados en la utilizacin de glucosa y metabolismo energtico en el cerebro frente a la resistencia cerebral a la insulina/IGF podra estar mediada por disminuciones del trfico de GLUT4 entre el citosol y la membrana plasmtica. Las deficiencias en el metabolismo energtico causadas por un aumento de la inhibicin de la sealizacin de insulina/IGF, incrementa el estrs oxidativo, la disfuncin mitocondrial y la activacin de citoquinas pro-inflamatorias. El estrs oxidativo conduce al aumento de la generacin y acumulacin de las especies reactivas de oxgeno (ROS) y especies reactivas de nitrgeno (RNS), que atacan a los componentes subcelulares y organelas. Las modificaciones qumicas resultantes, incluyen aductos formadas con DNA, RNA, lpidos y protenas, que comprometen la integridad funcional y estructural de las neuronas. Las consecuencias incluyen, la prdida de las funciones de la membrana celular, la desorganizacin del citoesqueleto neuronal con la distrofia y desconexin sinptica, dficits en la funcin neurotransmisora y plasticidad neuronal, y perturbacin de la seal de transduccin y vas enzimticas requeridas para el metabolismo energtico, homeostasis y supervivencia neuronal. La disfuncin mitocondrial exacerba la funcin de la cadena de transporte de electrones, reduciendo la generacin de ATP y el aumento de la produccin de ROS. La

activacin de citoquinas pro-inflamatorias est mediada por respuestas neuroinflamatorias en la microglia y los astrocitos. El aumento de la neuro-inflamacin aumenta el estrs oxidativo, la disfuncin de las organelas, y la sealizacin de la proapoptosis. Adems, el estrs causado por inhibicin de la sealizacin de insulina/IGF estimula la expresin gnica de APP y el troceado de APP aberrante, acompaada del aumento de depsito de APP-A y formacin de fibras txicas en el cerebro. El estrs oxidativo persistente conduce a la activacin constitutiva de kinasas como por ejemplo la GSK-3, que promueve la hiper-fosforilacin aberrante de la tau. Por lo tanto, en el Alzheimer, el estrs oxidativo y la disminucin del metabolismo energtico derivado desde la resistencia a la insulina/IGF cerebral contribuye a la prdida neuronal, la toxicidad de la APP, la patologa de la protena tau del citoesqueleto, y la neuro inflamacin.

Mecanismos de resistencia neurodegeneracin

la

insulina/IGF

cerebral

en

la

Aunque la edad es claramente el factor de riesgo dominante para el Alzheimer, evidencias crecientes sugieren que la resistencia a la insulina perifrica con la obesidad, la diabetes tipo 2, el sndrome metablico (estados dislipmicos) y la esteatohepatitis no alcohlica median la resistencia a la insulina/IGF cerebral y de este modo contibuyen a la patognesis de la prdida cognitiva media, la demencia y el Alzheimer. Contribuciones de la obesidad y la diabetes 2 a la prdida cognitiva y la neurodegeneracin Estudios epidemiolgicos han demostrado que individuos con intolerancia a la glucosa, dficits en la secrecin de insulina, o diabetes 2 tienen un riesgo significativamente aumentado para desarrollar prdida cognitiva media o demencia tipo Alzheimer. Estudios longitudinales han provisto adems evidencias de que la diabetes 2 y la obesidad/desrdenes dislipmicos estaban relacionados con el desarrollo posterior de demencia, prdida cognitiva media o Alzheimer. Sin embargo, un estudio mostraba que la obesidad por s misma, con o sin superposicin de la diabetes 2, aumentaba el riesgo para la prdida cognitiva media, Alzheimer u otras formas de neurodegeneracin, sugiriendo que factores sistmicos relacionados con la obesidad, otros de la diabetes 2, pueden promover la neurodegeneracin. Por otra parte, aunque un alto porcentaje relativo de individuos con prdida cognitiva media o demencia tienen diabetes 2, resistencia a la insulina perifrica, u obesidad, la vasta mayora de los pacientes con Alzheimer no tienen estas enfermedades. Un nmero de estudios ya han demostrado que tratamientos con agentes sensibles a la insulina o la hipoglucemia pueden ser protectores reduciendo la incidencia y severidad del Alzheimer. Dficits colinrgicos y disfuncin glutamatrgica como dianas Inhibidores de la acetilcolinesterasa son usados para tratar el Alzheimer porque los niveles de ACh estn reducidos significativamente en las etapas tempranas del Alzheimer, y el sistema colinrgico media la funcin cognitiva y la plasticidad neuronal. Uno de los factores principales que contribuye a los dficits de ACh en el Alzheimer es la prdida de neuronas colinrgicas en el prosencfalo basal, stas proyectan ampliamente a la corteza cerebral. Un segundo factor es que la expresin y actividad de colinacetiltransferasa est reducida incluso en neuronas viables en cerebros con Alzheimer. La expresin y actividad de la colinacetiltransferasa notablemente est regulada por la estimulacin de la insulina/IGF. Aunque no hay evidencia de que la actividad de la AChE est significativamente incrementada en el Alzheimer, la lgica

para el tratamiento de paciente con inhibidores de la colinesterasa es que tal frmaco podra ayudar a mantener los niveles normales de ACh reduciendo su degradacin. Adems los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos teraputicos fuera del objetivo por la estimulante produccin de factores trficos tales como la hormona del crecimiento y el IGF-1, los cuales tambin apoyan la funcin cognitiva. Una tercera razn para administrar inhibidores de la AChE es que pueden ser protectores frente a la neurotoxicidad del glutamato y promover la supervivencia neuronal a travs de la activacin de la PI3 kinasa-Akt. Hay evidencias sugiriendo que la administracin combinada de inhibidores de AChE con antioxidantes puede aumentar ms efectivamente la cognicin que cualquier otro componente solo. Por lo tanto las medidas teraputicas para inhibir la excitotoxicidad del glutamato puede ayudar a restablecer las funciones metablicas del cerebro, particularmente en el contexto de tratamientos con tratamiento de insulina o sensibilizadores de insulina. Terapia insulnica Insulina intranasal aumenta los niveles de insulina en el cerebro y aumenta el rendimiento de las tareas de la memoira mientras tiene un pequeo efecto en la glucosa plasmtica y los niveles de insulina. Adems la insulina intranasal enviada mediante un atomizador elctrico aumenta la atencin. Reduciendo las cantidades relativas de APPA42 debera ser neuroprotector. En una prueba clnica controlada, los individuos ApoE-4 negativos demostraron beneficios significativos en el rendimiento cognitivo. El hecho de que los sujetos ApoE-4 positivos no diera beneficios con el mismo tratamiento sugiere que la insulina intranasal, puede haber estado adaptada de acuerdo con los particulares factores de riesgo gentico y biomarcadores de la enfermedad.