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Rev Inst Cinc Sade 2007; 25(4):391-7

Aspergilose em ces reviso Aspergillosis in dogs review


Priscila Phlio Sanches* Selene Dall Acqua Coutinho**

Resumo Aspergillus spp. so fungos ubquos no ambiente e as espcies de maior importncia na clnica veterinria so A. fumigatus, A. terreus e A. deflectus. A. terreus mais comumente associado aspergilose sistmica e A. fumigatus a infeces localizadas. A ocorrncia da aspergilose est ligada queda de imunidade por diversas causas como uso de imunossupressores, corticides e doenas debilitantes intercorrentes. Pode-se suspeitar de aspergilose com base no histrico e exame fsico e a doena confirmada atravs de rinoscopia, radiografia, tomografia computadorizada, cultura de fungos, histopatologia e achados sorolgicos. O tratamento efetivo da doena difcil, sendo a terapia tpica uma alternativa vivel e com resultados positivos na aspergilose nasal, mas no suficiente quando o agente atingiu os tecidos moles extra-cavidade, sendo necessria terapia sistmica conjunta; o protocolo sistmico requer terapia prolongada, a qual nem sempre eficaz. Embora se disponha de diversos registros dessa doena na literatura mundial, ainda so escassas suas descries em nosso pas. A aspergilose canina uma doena de relevada importncia na clnica veterinria e o rpido diagnstico resulta em melhor resposta terapia e prognstico para os animais. Abstract Aspergillus are ubiquitous in environment and the most species involved in veterinary diseases are A. fumigatus, A. terreus and A. deflectus . A. terreus is usually related to systemic diseases, and A. fumigatus with no disseminated infections. Aspergillosis is associated with immunodeficiency, caused by immunosuppressive drugs, corticosteroids and debilitated diseases. Suspicion of aspergillosis is based on the historic and physical examination of the animal, and diagnosis is confirmed using rhinoscopy, radiography, computed tomography, culture, histopathology and sorology tests. The effective treatment of the disease is really hard; topic therapy is an alternative on nasal aspergillosis, but is not enough when the fungus has reached the soft tissues extra cavity, becoming necessary systemic therapy, which is longer and presents low efficacy. Although it has many descriptions of these diseases in available literature, in Brazil there are a few references about that. Concluding, canine aspergillosis could not forget by veterinary clinicians, because the fastest Key words: Aspergillus; Aspergillosis; Dogs; Fungi Palavras-chave: Aspergillus; Aspergilose; Ces; Fungos

Introduo Os fungos do gnero Aspergillus quando referidos como causadores de doena esto geralmente associados a infeces oportunistas8,11. A aspergilose invasiva aumentou sua importncia em medicina humana com o surgimento dos primeiros casos de AIDS; em Medicina Veterinria a sua ocorrncia tambm tem se relacionado a pacientes imunossuprimidos11. Ambas as formas clnicas, a nasal e a disseminada, geralmente esto associadas a doenas intercorrentes31 e emprego de corticosterides e/ou outras drogas imunossupressoras23,35. Estima-se que a aspergilose nasal seja uma das maiores causas de descarga nasal mucopurulenta crnica em ces, podendo representar mais de 30% dentre

as doenas respiratrias registradas3,28,34,36; j a aspergilose disseminada rara, mas documentada na literatura veterinria, principalmente em ces da raa pastor alemo1,5,11,13,19,24,35. Esta raa considerada como a mais predisposta infeco, talvez devido a uma deficincia nas respostas imunes, tanto celular como humoral6,11,22. Embora se disponha de diversos registros dessas doenas na literatura mundial, ainda so escassas suas descries em nosso pas. Etiologia

O gnero Aspergillus apresenta mais de 180 espcies15, que so saprbias e oportunistas1,11,15,23,25-26,30,35. As diferentes espcies podem ser isoladas de matria orgnica, solo, gua, detritos vegetais, ar atmosfrico e

* Mdica Veterinria Autnoma, graduada pela Universidade Paulista (UNIP). ** Professora Doutora dos Cursos de Graduao em Medicina Veterinria e Ps-Graduao em Imunopatologia Veterinria da UNIP. Pesquisadora do Grupo de Pesquisa em Clnica e Doenas Infecciosas Veterinrias CLININFEC-CNPq. E-mail: selene@uol.com.br

392 so freqentemente contaminantes em laboratrios2,15,25. Aspergillus spp. se caracterizam por apresentar conidiforo que termina em uma vescula recoberta por filides, a partir da qual se originam os condios, hialinos ou pigmentados em seu miclio areo, que do colorao ao fungo2,15,25. As espcies so classificadas de acordo com a morfologia das filides, forma, cor, parede celular das vesculas, dos conidiforos e condios15. As espcies de maior importncia em Medicina Veterinria como causadores de aspergilose so A. fumigatus, A. terreus e A. deflectus, embora muitas outras espcies j tenham sido descritas causando doena no homem e nos animais7,15,25. Aspergillus terreus comumente associado a doenas sistmicas e A. fumigatus a infeces localizadas1,11,30. Epidemiologia produtores de hemolisinas, proteases e micotoxinas12,25. A capacidade de invaso do agente est ligada virulncia da espcie e dose infectante (quantidade de condios que foi inalada)11,35. A principal porta de entrada tanto na aspergilose nasal, quanto na disseminada a via respiratria11,25. Condios de Aspergillus sp so constantemente inalados do ambiente, mas raramente causam doena devido proteo natural das vias areas. Os mecanismos de defesa incluem limpeza mucociliar das vias respiratrias superiores, protenas de defesa antifngicas produzidas pelo epitlio respiratrio, glicoprotenas que impedem a ligao do fungo ao epitlio, secreo de IgA, e fagocitose pelos polimorfonucleares e macrfagos11. Aspergilose nasal

Os fungos do gnero Aspergillus so de distribuio mundial, com algumas espcies ocorrendo em alta porcentagem em pases de clima quente e subtropical15,25. Em vista da disseminao do agente etiolgico na natureza, a aspergilose canina j foi descrita em pases de quase todos os continentes1,4,7,13,18,24,30. A aspergilose afeta todos os mamferos e aves. Em aves a doena mais comum e de carter contagioso, em mamferos menos freqente e ocorre como uma doena individual, no contagiosa 2,8,35. A doena adquirida pelos ces geralmente por inalao de produtos do ambiente, j que o fungo ubquo2,25. Existem diversos fatores que predispem os ces aspergilose, como condies climticas inadequadas, diminuio da imunidade do hospedeiro, uso excessivo de antibiticos e predisposio gentica8,34. O uso prolongado de corticosterides e drogas imunossupresivas23, diabetes mellitus, tratamentos quimioterpicos podem causar no animal um estado de neutropenia persistente, que aumenta a incidncia de aspergilose disseminada6; no entanto, a aspergilose nasal em ces pode ocorrer em animais imunocompetentes8. Ces de qualquer idade podem manifestar a doena, sendo que 40% dos animais apresentam trs anos ou menos e 80% menos de oito18,29,30. Raas dolicocfalas e mesaticfalas so as mais acometidas, raramente ocorrendo aspergilose em braquiocfalas4,11,28,30,35-36, embora, at o momento, este aspecto no esteja elucidado. Ces da raa pastor alemo, de dois a oito anos de idade, so os mais susceptveis doena1,5-6,8,10-11,13,18,23-24,28,34-35, provavelmente devido a um defeito imunolgico transmitido geneticamente1,11,23,26,32,35. Nesta raa verifica-se uma deficincia funcional nas clulas NK (natural killer), linfcitos T e produo de citocinas6,24. Paralelamente, outros estudos mencionam uma diminuio da resposta imune humoral, com baixas concentraes de IgA e/ou IgM contra o fungo, nesses animais1,6,26. Patogenia

Na forma no invasiva da aspergilose nasal, ocorre a formao de um aspergiloma (bola fngica) que se organiza na cavidade nasal, mas no invade a mucosa, sendo esta forma considerada rara em ces, mas freqente em humanos11,15,30. A forma invasiva a mais comum em ces e, embora, as leses sejam limitadas cavidade e aos seios paranasais, causam marcada destruio da mucosa e atingem os tecidos moles periorbitais e ossos18,30. Aspergilose disseminada

Na aspergilose disseminada os esporos so inalados1,11, penetram nos pulmes, atingindo em seguida a corrente sangunea, ocorrendo fungemia11,30. Aps esta disseminao, o agente atinge seus stios mais comuns: discos intervertebrais, bao, corao, ossos, glomrulos renais e olhos11,30. A formao de micrombolos e estase vascular so importantes fatores para a patogenia da aspergilose disseminada, porque as colnias desenvolvem-se em reas com menor fluxo sanguneo1,8. comum a presena de broncopneumonia necrosante ou hemorrgica, com reao inflamatria aguda, neutroflica, com vasos da periferia apresentando tromboses que levam ao infarto pulmonar15. Sinais clnicos

Os sinais clnicos da doena variam de acordo com o rgo afetado, a extenso das leses, o tempo de evoluo e a resistncia do hospedeiro15. Aspergilose nasal

Embora a patogenia dos fungos do gnero Aspergillus ainda no seja perfeitamente conhecida, estes so

A aspergilose nasal uma doena inflamatria, que causa tipicamente rinites e sinusites21,30,36. Os sinais clssicos so intensa descarga nasal mucopurulenta ou serosanguinolenta, ulceraes das partes externas das narinas e desconforto facial, com dor14,18-19,21,30,36. A descarga nasal pode ser uni ou bilateral, podendo ocorrer despigmentao das narinas4,19, e mesmo osteomielite dos seios paranasais36.

Sanches PP, Coutinho SDA. Aspergilose em ces reviso. Rev Inst Cinc Sade. 2007;25(4):391-7.

393 Aspergilose disseminada Na maioria dos casos de aspergilose disseminada ocorrem discoespondilites e osteomielites1,5,8,13. Os sinais de leses vertebrais incluem dor em membros, na regio cervical e relutncia ao levantar, correr ou saltar11. Ainda h sinais no especficos como pirexia, anorexia, perda de peso, fraqueza, vmitos, sinais de envolvimento do sistema nervoso central, linfoadenomegalia, uvetes, poliria e polidipsia8,11. Quando uvetes so detectadas em ces da raa pastor alemo deve-se fazer pesquisa de aspergilose, pois em cerca de um tero dos casos de uvete pode-se detectar aspergilose disseminada ocorrendo concomitantemente10. Pneumonia fngica por Aspergillus sp tambm comum, causando dispnia e expectorao sanguinolenta; na endoscopia pode ser observado sangue nos lobos craniais e na radiografia enfisema pulmonar e massas fngicas22. Em doena disseminada, principalmente causada por A. terreus, pode ocorrer aspergilose renal, com sinais como poliria, polidpsia, incontinncia urinria e hematria32. Patologia sualizao da reao granulomatosa caracterstica2,11,25. As coloraes base de prata so ideais na anlise das hifas e estruturas reprodutivas do fungo8,25. Cultivo e identificao Fragmentos de tecidos podem ser cultivados em gar Sabouraud dextrose acrescido de cloranfenicol25,30. A identificao dos fungos feita pelo tamanho e comprimento dos conidiforos, formato das vesculas, tamanho e forma das cadeias de condios e outros critrios morfolgicos25. Diagnstico por imagem

Quando a visualizao direta do fungo e das leses no possvel, podem ser usados exames radiogrficos e tomografia computadorizada11. Exames radiogrficos O uso de exames radiogrficos se configura em uma boa tcnica para auxiliar no diagnstico da aspergilose nasal, pois permite a avaliao da radiopacidade dos ossos27-28, visto que 80% dos ces apresentam aumento da radiotransparncia, com eventual destruio ssea30,34. Tomografia computadorizada A tomografia computadorizada um mtodo de diagnstico por imagem superior ao exame radiogrfico, pois atravs desta se obtm parmetros melhores do grau das leses sseas e da mucosa, avaliando o crnio em fatias, sem sobreposies11,27-29. Uma vez que os seios frontais so estruturas repletas de ar, possibilitam um contraste entre o ar e os tecidos moles e ossos, facilitando a visualizao das leses por esses mtodos de diagnstico por imagem28. Aspergilose disseminada

As alteraes macroscpicas incluem granulomas plidos disseminados por diversos rgos, medindo de 2 a 20 mm8,11. O infiltrado celular composto predominantemente de neutrfilos, sendo observados tambm macrfagos e clulas gigantes8. Diagnstico

O diagnstico definitivo da aspergilose difcil e geralmente realizado quando a doena j progrediu demasiadamente, dificultando o sucesso do tratamento10,18,35. Muitas tcnicas podem ser aplicadas para o diagnstico da doena, embora um nico teste geralmente no seja o suficiente para um diagnstico definitivo8,11,17,28-29. Aspergilose nasal Visualizao direta Uma tcnica simples o uso de otoscpio com auxlio de luz forte nas narinas, porque o fungo destri o tecido local abrindo um grande espao, o que facilita a visualizao da regio. As colnias geralmente aparecem amarelas, brancas ou verde-claras11,30. A destruio tecidual tambm facilita a introduo de um endoscpio para a realizao de rinoscopia, que o mtodo mais sensvel para a visualizao direta30. Embora a rinoscopia permita a visualizao direta de colnias e verificao de tecidos com anormalidades, no detecta problemas como destruio do septo nasal e outras alteraes sseas28. Exame histopatolgico

Exames hematolgicos e bioqumicos Anormalidades no hemograma como neutrofilia, eosinofilia e/ou monocitose podem ocorrer. Em testes bioqumicos, pode-se detectar aumento das protenas totais e enzimas hepticas (ALT, AST, FAL)8,11. Cultivo e identificao De qualquer fragmento de rgo ou tecido lesado, e fluidos corpreos, como sangue e urina, pode-se promover cultivo, isolamento e identificao das espcies de Aspergillus, na aspergilose disseminada25-26. Entretanto, muitas vezes o animal tem de ser submetido a procedimentos invasivos para obteno das amostras clnicas. Exame histopatolgico

Uma bipsia do tecido, guiada pelo endoscpio, seguida de exame histopatolgico uma boa forma de se visualizar as estruturas fngicas30. Esta tcnica, alm de confirmar a etiologia fngica do processo, permite a vi-

A partir de bipsias, o exame histopatolgico pode ser realizado, como descrito para a aspergilose nasal, possibilitando a confirmao do diagnstico11.

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394 Testes sorolgicos Embora testes sorolgicos usados para se detectar os nveis de IgG anti-Aspergillus no soro sejam possveis de se realizar empregando-se ELISA, imunodifuso em gar gel e imunoeletroforese, estes so pouco confiveis como mtodo nico de diagnstico, pois podem ocorrer tanto falso-positivos, como negativos8,10-11. Diagnstico por imagem No diagnstico por imagem radiogrfica ou por tomografia computadorizada, podem ser observadas alteraes condizentes com discoespondilites e osteomielites, que so as principais manifestaes clnicas da aspergilose disseminada1,5,8,11,20,23-34. Tratamento no invasivo Na tcnica no invasiva o medicamento administrado com uso de catter atravs das narinas, at preench-las de medicao 3-4. Para diminuir o risco de aspirao e perda da droga pela nasofaringe e trato respiratrio inferior, o co permanece em decbito dorsal, com esponjas absorventes na orofaringe e nasofaringe (ao redor do tudo endotraqueal por onde infundida a anestesia inalatria) e o cuff do tubo endotraqueal inflado para fechar a luz da traquia4,19. A tcnica no invasiva para infuso intranasal resulta em melhor distribuio do medicamento na cavidade nasal e em seios frontais do que a tcnica de colocao cirrgica de catteres; alm disso, pode ser infundida maior quantidade de medicamento e o risco de aspirao menor19. A droga de eleio para a infuso o clotrimazol numa soluo de propilenoglicol, com aplicao sob presso por um perodo de uma hora18,30. Num estudo com 60 ces tratados com clotrimazol por esta tcnica, 65% tiveram resoluo do problema com um nico episdio de infuso de medicamento19. As complicaes da utilizao da tcnica no invasiva so ocorrncia de espirros durante a infuso, edema de faringe, vmitos e aspirao acidental da soluo4,19,30. Tratamento via endoscpio Por causa das dificuldades inerentes aos procedimentos anteriores surgiu um novo tratamento, guiado por endoscpio, que s possvel em animais com leses extensas, onde a passagem de ar fica aumentada 17 . O tratamento utilizando endoscpio, para guiar os catteres, tem sido empregado principalmente em animais que apresentam "bola fngica" na cavidade nasal29. A infuso de medicamentos feita atravs dos catteres que, com o auxlio do endoscpio, so levados at os seios frontais. Neste tipo de tratamento realiza-se um debridamento meticuloso, lavagem local com soluo salina, para remoo mxima de tecido necrosado 36 , o que aumenta a absoro da droga31. Na tcnica guiada por endoscpio tem-se obtido alta taxa de sucesso no tratamento dos pacientes testados; embora descarga nasal, espirros e aspirao da droga possam ocorrer17,36. Embora as tcnicas no invasivas tambm necessitem de anestesia do animal, por no se tratarem de cirurgia, o desconforto para o paciente menor, assim como o custo para o proprietrio31. Conceio et al.7 (2005) testaram em um co com aspergilose nasal a associao do tratamento local com o sistmico, com instilao de clotrimazol nas narinas, a cada oito horas, e itraconazol via oral, a cada doze horas. Embora se tratando de apenas um caso, chama ateno a simplicidade do tratamento, uma vez que quatro meses aps o incio da medicao o animal apresentava cura clnica.

Tratamento

O tratamento efetivo da doena comprovadamente difcil. Quanto mais rpido so o diagnstico e o incio do tratamento, melhores os resultados e a resoluo da doena3,10,35. Existe um nmero limitado de drogas de eleio para o tratamento de infeces por Aspergillus sp. Pacientes com problemas pr-existentes e a nefro e hepatotoxicidade das drogas podem ser fatores limitantes na escolha do protocolo teraputico11. A abordagem teraputica mais utilizada consiste na remoo cirrgica dos tecidos onde se encontram as colnias fngicas, combinada com aplicao tpica e/ou sistmica das drogas escolhidas32,35. A administrao tpica de imidazlicos mais efetiva que seu uso por via oral7,19; entretanto, somente a terapia tpica no suficiente quando o agente atingiu os tecidos moles, extra cavidade nasal, sendo necessria terapia sistmica conjunta8,29. O uso sistmico dos antifngicos exige terapia prolongada13,36 e o sucesso limitado dessas drogas tem sido atribudo pouca penetrao delas nas colnias fngicas e nos tecidos necrosados 4 , alm da resistncia natural apresentada por algumas espcies do gnero33. Aspergilose nasal

Tratamento invasivo O tratamento invasivo consiste na colocao cirrgica de catteres, aps anestesia, na cavidade nasal e seios frontais, e aplicao do medicamento duas vezes ao dia durante 7 a 10 dias, com os catteres fixados ao animal, o que requer manuteno constante do paciente4,9. As drogas mais utilizadas tm sido enilconazol e clotrimazol4,9,30,36. O tratamento invasivo apresenta resultados satisfatrios em muitos animais, mas ocorrem complicaes como deslocamento dos catteres, enfisema subcutneo no ps-operatrio e inapetncia17,19,30; complicaes essas que impulsionaram a criao de uma nova tcnica, no invasiva19.

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395 Aspergilose disseminada O tratamento para aspergilose disseminada de longa durao e ainda um desafio11. Este consiste em suporte com fluidoterapia e uso sistmico de anfotericina B associada a um azol8,15. Na classe dos azis, cetoconazol, itraconazol, fluconazol, clotrimazol e enilconazol demonstram ao in vitro contra grande variedade de espcies de Aspergillus, sendo as drogas mais empregadas tanto na aspergilose nasal canina, como na disseminada8,11,30. Na clnica mdica humana, entretanto, se tem obtido resultados favorveis na aspergilose disseminada apenas com poucas drogas: anfotericina B, itraconazol, voriconazol e caspofunginas16,33; sendo imprescindvel a identificao da espcie causadora do processo, pois A. terreus resistente anfotericina B33. No tratamento sistmico, quando se emprega anfotericina B h necessidade de internao do paciente, pois a droga requer aplicao endovenosa lenta; ainda, o animal deve sofrer monitoramento sistemtico, pois droga nefrotxica11,15,30. Prognstico O diagnstico precoce provavelmente o aspecto mais importante para o bom prognstico da aspergilose canina1. Ces com aspergilose nasal tm prognstico mais favorvel do que com doena disseminada8,11. Concluses

1. Provavelmente a aspergilose canina seja pouco relatada em nosso pas, devido falta de diagnstico, uma vez que somente a histria e os sinais clnicos no possibilitam a confirmao da doena. 2. Falhas no tratamento geralmente so decorrentes do diagnstico tardio, da espcie de Aspergillus envolvida no processo e, ainda, de deficincias imunolgicas dos animais11,21. 3. O advento de tcnicas mais simples de tratamento, alm da pesquisa de novos antifngicos, mais eficazes e com menores efeitos colaterais, aumentaro as chances de sucesso no tratamento de animais com aspergilose.

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Recebido em 17/10/2006 Aceito em 10/01/2007

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