DESARROLLO PUBERAL Y PUBERTAD PRECOZ

Entendemos por pubertad la etapa de transicin entre la infancia y la edad adulta en la que se realizan los cambios morfolgicos y funcionales del organismo que conducen al inicio de la fertilidad. A lo largo de la historia, para muchas sociedades la pubertad ha sido un motivo de celebracin. Los cambios de la pubertad anuncian la condicin de frtil. Sin embargo, una mezcla de elementos psicolgicos, sociales y culturales hacen que la pubertad sea una transicin difcil, estresante para muchos individuos. Hoy en da la pubertad se inicia a una edad ms temprana y se ha vuelto difcil manejar una sexualidad tambin ms temprana. Los embarazos en las adolescentes son un problema relativamente nuevo ya que antes eran imposibles en trminos biolgicos. En contrate con este adelanto de la pubertad biolgica se observa que, por la complejidad de nuestra sociedad y el avance tecnolgico progresivo, el desarrollo psicolgico del adolescente sufre un retraso . Todo ello puede causar situaciones de inadaptacin. Desde un punto de vista fisiolgico el hito que marca el inicio de la pubertad es la activacin del eje hipotlamo-hipofiso-gonadal y seriamos ms estrictos si hablsemos ms bien de una reactivacin del mismo. Efectivamente, se activa por primera vez en la vida fetal. Hacia la mitad de la gestacin ya aparece una secrecin pulstil de Gn-RH (LH-RH, factor hipotalmico liberador de gonadotrofinas) responsable de la sntesis y liberacin de FSH y LH. Al final de la gestacin, y por tanto antes del nacimiento, el mecanismo de retroalimentacin negativo es ya operativo (feed-back). La retroalimentacin negativa implica la capacidad del hipotlamo e hipfisis de regular la sntesis y liberacin de sus hormonas (GnRH, FSH y LH) de manera inversamente proporcional a las concentraciones circulantes de hormonas esteroideas. La gran cantidad circulante de esteroides de origen placentario hace que los niveles de gonadotrofinas sean muy bajos y los ovarios no tengan produccin hormonal. Despus del parto y coincidiendo con la desaparicin de la fuente placentaria hay un incremento progresivo tanto de las gonadotrofinas como de los estrgenos ovricos circulantes, pero alrededor del duodcimo mes de vida los valores de ambos descienden hasta niveles muy bajos. Entramos en lo que se ha denominado PAUSA PREPUBERAL. Esta pausa se debe a que en este periodo, el sistema hipotlamo-hipofisario se hace altamente sensible a la retroalimentacin negativa de los estrgenos y as concentraciones muy bajas de estos son capaces de inhibir los pulsos de GnRH. Pero no parece que este sea el nico mecanismo del bloqueo central. Estudios en primates en los que se haba practicado una ovariectomia temprana o en nias afectas de sndrome de Turner en las que el ovario disgentico no produce estrgenos, demostraron que incluso en ausencia de actividad estrognica gonadal se mantena una actividad gonadotrpica muy baja. Para explicar esta situacin se estableci la teora del inhibidor intrnseco segn la cual el sistema generador de pulsos de GnRH en el ncleo arcuato estara bloqueado por un factor inhibidor procedente del SNC. Probablemente, no se trate de una sustancia nica y especfica sino la accin simultnea y coordinada de varios elementos (opiceos endgenos, melatonina, neurotransmisores). Este sistema de bloqueo se mantiene aproximadamente hasta los 8 aos de edad. En estos momentos la sensibilidad del sistema hipotlamo-hipofisario disminuye de forma progresiva y se precisan cantidades cada vez mayores de estrgenos gonadales para mantener frenada la secrecin de gonadotrofinas. Al mismo tiempo disminuyen las influencias inhibitorias del SNC. Cada vez gana ms adeptos la idea de un indicador metablico que pondra en marcha el desbloqueo del gonadostato. Es una teora atractiva que se basa en la coherencia de que la actividad reproductiva tan slo se inicia cuando se ha completado el crecimiento y desarrollo. Por tanto, un indicador metablico informa al gonadostato de que se ha alcanzado una etapa determinada de madurez. Hay muchas sustancias involucradas en esta idea pero no vamos a entrar en ello.

La activacin del eje inicia el desarrollo funcional de los ovarios (gonadarquia) y de su produccin estrognica (fundamentalmente estradiol) que ser la responsable de los cambios puberales: 1.- Crecimiento 2.- Caracteres sexuales secundarios 3.- Desarrollo aparato genital 4.- Menarquia 5.- Desarrollo emocional y cambios de personalidad CRECIMIENTO El primer signo de pubertad es el aumento de la velocidad de crecimiento en talla, el estirn. Se produce por la accin de los estrgenos y al aumento concomitante de la produccin de hormona del crecimiento (STH) y de la estimulacin secundaria del factor de crecimiento tipo insulina-I (IGF-I). Especficamente el aumento de estrgenos aumenta la STH que estimula la produccin de IGF-I. El aumento de talla se hace a expensas de los huesos largos que aumentan de longitud rpidamente durante la pubertad. A medida que avanza la misma, los estrgenos sern los responsables de la fusin de las metfisis epifisarias cesando dicho crecimiento. Los estudios apuntan a que los estrgenos puedan tener un efecto directo sobre el crecimiento seo independientemente de la STH. En enanos tipo Laron en los que existe un defecto gentico en el receptor de la STH y no puede estimular la secrecin de IGF-I, hay un empuje puberal debido a los estrgenos. Es posible que el principal esteroide sexual de crecimiento puberal sea el estrgeno, tanto en nias como en varones y que en stos la fuente de estrgenos sea la aromatizacin de los andrgenos. Esta apreciacin provino de un hombre con una deficiencia de aromatasa, al que se trat con estrgenos con resultados sorprendentes. Las cantidades de estrgenos requeridas para estimular el crecimiento cortical de los huesos largos son increblemente pequeas, Dosis mnimas de estradiol administradas a sujetos sin gonadas son capaces de estimular la sntesis de STH y conseguir el crecimiento mximo mientras que son insuficientes para el inicio del desarrollo mamario. CARACTERES SEXUALES SECUNDARIOS PUBARQUIA. TELARQUIA. El desarrollo de vello pubiano y axilar se debe a un aumento de andrgenos de origen suprarrenal (DHES y S-DHEA). Es lo que genricamente se ha denominado adrenarquia. Su aparicin no guarda relacin con los mecanismos que desencadenan la pubertad. No se conoce el mecanismo de regulacin de la misma ni es un fenmeno imprescindible de la pubertad. La gonadarquia y la adrenarquia suelen ir paralelas pero en situaciones patolgicas se puede presentar una de ellas a pesar de la ausencia de la otra. TANNER (1962) propuso una valoracin del estado de la pubertad con un estadiaje del vello pbico y el desarrollo mamario. P1= ninguna vellosidad (prepber) P2= vello escaso, ligeramente pigmentado, liso o poco rizado, en labios mayores (media de edad 10,5 aos) P3= vello rizado, ms oscuro y se extiende a monte de Venus (11,4 aos) P4= vello adulto pero sobre una superficie ms pequea (12 aos). P5= pelo tipo adulto, en forma de tringulo invertido que llega a la cara interna de los muslos (13,7 aos). Para el estadiaje de la mama es importante valorar la morfologa y no el tamao que est sujeto a variaciones individuales. B1= slo el pezn est elevado sobre el nivel del torax (prepber) B2= brote mamario, elevacin de mama y pezn, areola agrandada (9,8 aos).

B3= mama aumentada que sobrepasa el rea de la areola. Elevacin de mama y areola en un mismo plano (11,2 aos) B4= en las proyecciones laterales areola y pezn forman una segunda elevacin de la mama (12,1 aos). B5= mama adulta, slo el pezn sobresale sobre el contorno del pecho. La areola se encuentra a nivel de la piel (14,6 aos) El botn mamario suele aparecer antes en un lado que en el otro, en pocas ocasiones es simultneo. Otros caracteres secundarios: acmulo de grasa en caderas y pubis, nalgas y muslos ms redondeados, acn, aumento de secreciones sudorparas, cambio de olor corporal, el sudor adquiere su olor caracteristico. DESARROLLO DE APARATO GENITAL Aparte de los cambios en ovarios (volumen y estructura interna) y tero (volumen, relacin cuerpo/cuello) hay modificaciones en genitales externos: aumento de labios menores y engrosamiento de mayores, aumenta el tamao del himen y empieza a aparecer un flujo genital segregado por glndulas productoras de moco situadas en vulva, vagina y cervix. MENARQUIA Tiene lugar en los estados finales de la pubertad. En un momento dado los estrgenos segregados por el ovario alcanzan niveles suficientes para producir una proliferacin del endometrio que por fenmenos espordicos de deprivacin hormonal conducirn a la descamacin endometrial con hemorragia menstrual. Frisch observ una clara correspondencia entre la aparicin de la menarquia y el momento en que se alcanza un ndice determinado de masa corporal. Esto le llev a formular su teora del peso crtico segn la cual no se presenta la menarquia si no se alcanza un peso cercano a los 47 Kg para una talla media de 1.60m. Probablemente ms importante que el peso total es el cambio en la composicin con un mayor porcentaje de grasas (16%-23.5%) lo que a su vez depende del estado nutricional (porcentaje entre peso graso y peso magro). En realidad, las nias con una obesidad moderada (20%-30% de sobrepeso) la menarquia aparece ms temprano que en las nias con peso normal. A la inversa, las anorxicas o las que realizan ejercicicos fsicos intensos (bajo peso o bajo porcentaje de grasas) experimentan menarquia tarda o amenorrea. El retraso de la menarquia en las nias con obesidad patolgica (>30%) o peso normal y actividad fsica intensa demuestra que intervienen otros factores. No se sabe por qu las nias ciegas tienen menarquia temprana. Adems, en nias con pubertad precoz idioptica la menarquia puede aparecer con un porcentaje total de grasa corporal del 19% y hay casos de nias sin signos de pubertad con un porcentaje del 27%. CRONOLOGIA DE LA PUBERTAD El mecanismo y el desarrollo de la pubertad femenina siguen un patrn temporal que es influenciado por: determinantes genticos (el principal) influencias alimentarias entorno socioeconmico estado de salud individual actividad corporal ubicacin geogrfica (latitud, altura) La influencia de algunos de estos factores (salud, alimentacin) han determinado en el ltimo siglo una tendencia al adelanto de la pubertad. La menarquia, que aparece como veremos en la pubertad tarda, es un buen marcador para conocer esta tendencia. Se ha cifrado en 2-3 meses de adelanto por cada 10 aos en los ltimos 100 aos. En el siglo XIX la media de la

menarquia estaba situada en los 17 aos pasando a los 13 aos en el sigloXX. Esta aseveracin es vlida lgicamente para los pases desarrollados. En Espaa la edad media de la menarquia es de 12,6 aos. Las medias mundiales oscilan entre un mnimo de 12 aos en USA a un mximo de 16,5 aos en Ruanda. En los pases ricos esta tendencia ces alrededor de 1960, probablemente por llegar a un nivel ptimo los factores mencionados. La pubertad se inicia con un aumento de la velocidad de crecimiento en talla pero el fenmeno ms evidente es la aparicin del botn mamario. En el 15% de los casos la aparicin de vello pubico precede al desarrollo de la mama. La menarquia aparece entre 1 y 3 aos despus coincidiendo con un estado IV de Tanner. El pico de crecimiento se sita en el estado II-III y se produce un ao antes de la menarquia. A partir de sta, el crecimiento se enlentece y crecen por trmino medio todava 8 cm aunque este valor puede variar segn la edad de la menarquia ( si fue a los 10 aos crecer 10cm, si a los 14 aos slo 5cm).

PUBERTAD PRECOZ
Se entiende por pubertad precoz (PP) el comienzo de la pubertad en una edad significativamente menor que la habitual en la poblacin normal. Consideramos PP la aparicin de los caracteres sexuales secundarios por debajo de 2,5 desviaciones standard respecto a la media de la poblacin. Conforme a esta definicin se admite como PP la aparicin de la telarquia (B2 de Tanner) antes de los 8 aos o el advenimiento de la menarquia antes de los 10 aos. Cuando el proceso puberal se inicia entre los 8 y los 9 aos (entre 1 y 2 DS por debajo de la media) podemos considerarlo como una pubertad temprana, forma sta aceptada como extremo inferior de la normalidad. Para considerarla PP debe cumplir dos requisitos: - debe producirse de una forma armnica con una presentacin progresiva de caracteres sexuales y somticos (telarquia, pubarquia, crecimiento,menarquia,...) No basta con la aparicin aislada de un solo fenmeno de desarrollo puberal (formas incompletas de PP). - el desarrollo debe ser isosexual, es decir, los caracteres sexuales secundarios deben ser los propios del sexo cromosmico. Los fenmenos de masculinizacin propios por ejemplo del sndrome adrenogenital corresponden a otra patologa. La importancia de la PP reside en varios aspectos: 1.- La talla adulta definitiva alcanzada precozmente suele ser baja, pese a una aceleracin inicial del crecimiento, debido a un cierre precoz de las metfisis epifisarias. Estas nias son transitoriamente altas para su edad pero la talla definitiva por regla general se encuentra por debajo del tercer percentil (151-154 cm). 2.- Los efectos psicosociales. Lo que ha venido en llamarse neurosis de maduracin. La edad intelectual y psquica corresponde a la cronolgica y no guarda relacin con los cambios puberales. Debido a su aspecto ms maduro son objeto de unas exigencias intelectual, emocional, social e incluso sexual que causan dificultades potencialmente serias a estas jvenes y a sus familias. Ellas mismas se buscan amigas en el crculo de muchachas de igual desarrollo corporal sin contar con su experiencia social. Existe riesgo de agresin sexual y en algunos casos de embarazo. 3.- En determinados casos la causa puede residir en un proceso patolgico de diversa gravedad y por tanto se aaden los problemas propios del cuadro etiolgico. TIPOS DE PUBERTAD PRECOZ Se distinguen segn su origen dos tipos de PP 1.- PP central o verdadera (PPC): el eje H-H-O se activa precozmente pero de forma similar a la de la poblacin normal. Existe la posibilidad de ser frtil. 2.- PP perifrica o pseudopubertad precoz (PPP): no hay funcionamiento del gonadostato hipotalmico que active la hipfisis. Sin embargo hay una respuesta orgnica a esteroides sexuales. Por tanto tiene que haber una secrecin extrahipofisaria de gonadotrofinas o

una secrecion de estrgenos autnoma o una administracin hormonal exgena. Es una pubertad no frtil. ETIOLOGIA DE LA PUBERTAD PRECOZ CENTRAL a). PPC Idioptica: Constituye el 75% de los cuadros de PP. Es un diagnstico de exclusin, cuando no encontramos causas que justifiquen la activacin precoz del gonadostato. Conforme han ido incorporndose nuevos mtodos diagnsticos, el nmero de PP etiquetadas como idiopticas ha disminuido. El hallazgo de una elevada incidencia de trazados electroencefalogrficos anormales en estas pacientes sugiere la posibilidad de que en muchas ocasiones existan lesiones del SNC todava no determinadas. Se pueden distinguir dos formas: -constitucional o familiar: se observan en varios miembros de una familia y por lo general se produce muy cerca de la edad lmite de 8 aos. -No constitucional: ms frecuente. No se observa en otros integrantes y se presenta mucho ms temprano. La expectativa reproductiva de estas nias generalmente es normal y la edad de la menopausia tiende a retardarse ms que adelantarse. b). PPC por lesin del SNC: 7% de las PP. Recordemos que durante la infancia, el SNC ejerce un efecto inhibitorio sobre el gonadostato. Una lesin del SNC puede interferir la accin del inhidor intrnseco. En aproximadamente dos terceras partes de los casos las lesiones se encuentran en el hipotlamo posterior. Las lesiones pueden ser muy variadas: - tumores: el ms frecuente es el hamartoma hipotalmico que contiene neuronas secretoras de Gn-RH que no estn sometidas a las influencias inhibidoras nerviosas centrales. Se comportan como generadores pulstiles de Gn-RH ectpicos. Es tipico de llos el inicio muy precoz de la pubertad, alrededor del primer o segundo ao de vida.Otros tumores seran astrocitomas, ependimomas, gliomas,... - anomalas congnitas: microcefalias, silla turca vaca,... - secuelas a traumatismos o radiaciones. - procesos inflamatorios: TBC miliar, meningoencefalitis, toxoplasmosis,... c). PPC secundarias a PPP: puede ocurrir que en casos de PPP, independientemente de las causas que han originado sta, se alcance un nivel crtico de desarrollo somtico que active el gonadostato. Sucede as que a la PPP se suma la PPC. El inters reside en que, al instaurarse el tratamiento, se debe aadir al del trastorno causal los medios adecuados para inhibir el el eje hipotlamo-hipofiso-ovrico. ETIOLOGIA DE LA PUBERTAD PRECOZ PERIFERICA a). Tumores ovricos: el 11% de las nias con PP tienen un tumor ovrico productor de estrgenos. Puede tratarse de un quiste folicular pero ms frecuentes son los tumores de la granulosa y tecomas, lesiones generalmente benignas que pueden alcanzar un gran tamao. b). Sindrome de McCune-Albright: 5% de las PP. Sindrome caracterizado por una triada tpica: pubertad precoz, manchas cutneas de color caf con leche de diferentes formas y tamaos y displasia fibrosa poliosttica (mltiples lesiones seas qusticas diseminadas que se fracturan con facilidad). La PP se debe a la formacin espordica de quistes foliculares que funcionan autnomamente. c). Iatrgena: la ingesta accidental de estrgenos (ACO, THS,..), de alimentos tratados con estrgenos o la aplicacin de cremas, lociones capilares o cosmticos que contienen estrgenos pueden producir una PP. La supresin de la fuente conduce a la curacin. d).Hipotiroidismo no tratado: se estima que los cambios hormonales seran debidos a una estimulacin de los receptores foliculares del ovario por el aumento de TSH. En estos casos no hay aceleracin del crecimiento ya que la situacin metablica hipotiroidea lo impide. Puede haber galactorrea. d). Tumor feminizante suprarrenal: 1% de las PP. Tumores productores de HCG : disgerminona de ovario, hepatoblastoma,..

FORMAS INCOMPLETAS DE PUBERTAD PRECOZ Incluyen la aparicin aislada de una caracterstica sexual antes de los 8 aos de edad (telarquia, pubarquia o menarquia aisladas) sin que haya aceleracin de la edad sea y del crecimiento. Telarquia prematura: en el 90% de los RN de ambos sexos se puede apreciar tejido mamario palpable en los dos primeros das de vida atribuibles al paso intrauterino de estrgenos placentarios. Con frecuencia hay incluso un aumento de volumen mamario en las dos primeras semanas de vida, a veces acompaado de una pequea secrecin (leche de brujas). Este aumento puede persistir un cierto tiempo, incluso hasta 10 meses, aunque lo habitual es su desaparicin antes de tres meses. Se entiende por telarquia prematura la persistencia de tejido mamario palpable despus de los 10 meses o si desapareci, el desarrolllo de un nuevo brote antes de los 8 aos. Es entre dos y tres veces ms frecuente que una PP completa. En general, se trata de un brote mamario que no sobrepasa el estado II de Tanner. Probablemente es un problema de hipersensibilidad del tejido efector que no precisa tratamiento. El crecimiento de las mamas pude revertir al cabo de unos meses, presentar altibajos durante aos o durar hasta la pubertad. Puede ser unilateral. Pubarquia precoz: aparicin de vello pubiano antes de los aos de edad en ausencia de cualquier otro signo de desarrollo puberal salvo quizs acn, sudoracin y olor corporal de adulto. Es la consecuencia de un aumento moderado y temprano de los andrgenos suprarrenales aunque dentro de los lmites propios de la poca prepuberal (S-DHEA). El cuadro no reviste importancia pero hay que descartar procesos de hiperandrogenismo (hiperplasia adrenal) mediante determinacin de 17OH-progesterona. Menarquia prematura: aparicin de hemorragia de apariencia menstrual entre el primero y el noveno ao de vida. Es una presentacin extremadamente rara y sin importancia. Se debe a una elevacin espordica de estrgenos. Hay que descartar otra posible etiologa patolgica: vaginitis, cuerpo extrao, neoplasias uterinas o vaginales, traumatismos,... DIAGNOSTICO Casi el 75% de las PP son idiopticas, lo que entraa un buen pronstico y lo que resulta imprescindible es descartar causas patolgicas orgnicas, por otra parte de muy diversa gravedad. Anamnesis: -antecedentes de PP en padres o hermanos -edad de comienzo (en nias menores de 4 aos habitualmente hay una lesin del SNC) -sntomas: cefaleas, alteraciones visuales, fracturas,... -ingesta de estrgenos o uso de cremas, lociones,...con estrgenos. Exploracin fsica: -determinar peso y talla obteniendo percentiles correspondientes a la edad. Las variaciones de la talla sern seguidas longitudinalmente durante seis meses antes de plantearse un tratamiento. -estados de Tanner y cambios genitales -exploracin abdominal (tumores), pelviana (tacto rectal) y vaginoscopia en caso de hemorragia -examen neurolgico -otros: galactorrea, manchas color caf con leche, signos de hipotiroidismo (estatura corta, piel seca, mixedema,...),... Exploraciones complementarias: -Rx de crneo: silla turca, calcificaciones intracraneales,... -Rx de mano izquierda, estudio de los ncleos de osificacin. La edad sea, que muestra el grado de exposicin a los estrgenos, indica el potencial de crecimiento y puede predecir la talla adulta. Es un mtodo til para valorar la eficacia del tratamiento. -TAC y RNM craneal. -Ecografa abdominal y plvica: a descartar tumores -Otras: campimetra, EEG,...

LABORATORIO Sabemos que en la PPC hay una elevacin de gonadotrofinas que no existe en la perifrica. Los estudios basales de estas hormonas arrojan poca luz ya que sus concentraciones plasmticas pueden variar notablemente a lo largo del da y los lmites de normalidad para los primeros estados de la pubertad difieren poco de los valores de la prepubertad. Ms inters tiene el test de estimulacin con Gn-RH: bolo de 100 microgramos subcutneo y determinaciones posteriores de FSH y LH. En casos de PPP hay una respuesta nula o prepuberal. En casos de PPC la LH incrementa en 3-4 veces su valor basal y la relacin LH/FSH es igual o superior a la unidad (respuesta tpica puberal). Pueden interesar otras determinaciones hormonales: TSH, T4 libre, prolactina, HCG, andrgenos,... TRATAMIENTO Los objetivos son: - tratar la posible enfermedad intracraneana. - detener el proceso de maduracin - atenuar y disminuir las caractersticas precoces ya establecidas. - ayudar a conseguir una talla adulta normal - evitar daos emocionales y problemas psquicos a la paciente, as como evitar la angustia paterna - disminuir el riesgo de abuso sexual y ayudar a evitar contactos sexuales demasiado prematuros. El tratamiento en los casos de PPP y PPC por lesiones del SNC depender de la etiologa ( ciruga, radioterapia, hormona tiroidea, anulacin de la fuente exgena de estrgenos,...) El tratamiento de eleccin en la PP idioptica son los anlogos de laGn-RH. Despus de la estimulacin aguda breve de la liberacin de gonadotrofinas, se produce una desensibilizacin de las clulas gonadotropas del lbulo anterior de la hipfisis lo que lleva a una disminucin significativa de gonadotrofinas y por ende de estrgenos. Se frena la velocidad de crecimiento intentando as que ulteriormente se logre una talla adulta adecuada. Los mejores resultados se obtienen en nias menores de seis aos. Entre los seis y ocho aos los beneficios en lo que se refiere a la talla son escasos. El desarrollo de las mamas puede regresar a partir del tercer mes de tratamiento en aquellos casos que se encuentren en estadios II-III de Tanner y suele permanecer invariable en los estados IV-V. El vello pbico no suele progresar durante el tratamiento aunque es posible que la adrenarquia contine dado su sistema de control independiente. Si hay menstruaciones, cesan. Conseguir una dosis del anlogo que sea efectiva es muy importante. Su nivel de eficacia se puede controlar con determinaciones de estradiol. El objetivo es mantener sus niveles por debajo de 10 pg/ml. Debido a que muchas de las tecnicas de laboratorio no tienen su sensibilidad en este rango, a veces es necesario confirmar la supresin adecuada mediante la demostracin de la falta de respuesta gonadotrpica a la administracin de Gn-RH. En general, las nias requieren para conseguir la supresin dosis ms altas que los adultos. El tratamiento tiene que continuarse hasta que la edad esqueltica se corresponda con la cronolgica para as asegurar el potencial de crecimiento. La recuperacin de la actividad del eje hipotlamo-hipofiso-gonadal se produce a los pocos meses de suspender el tratamiento.