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USO DE MEDICAMENTOS ANTIEPILPTICOS EN EPILEPSIA

WILLY REWALZ ZAPATA LUYO


INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS NEUROLGICAS
DEPARTAMENTO DE EPILEPSIA Lima, 10 de Enero del 2013

DEFINICIN
Desorden cerebral caracterizado por una predisposicin permanente para generar crisis epilpticas y sus consecuencias neurobiolgicas, cognitivas, psicolgicas y sociales de esta condicin.

ILAE 2005

EPIDEMIOLOGA DE LA EPILEPSIA EN EL MUNDO

Poster ILAE / IBE / WHO Campaa Global Contra la Epilepsia: Fuera de las Sombras

ETIOLOGA DE LA EPILEPSIA
Mutaciones y variantes epileptognicas
Gen 1 Gen 2 Gen 3
Monognico (canalopatas)

Trauma cerebral Injuria perinatal Ictus Trastornos del desarrollo Tumores Infecciones del SNC Crisis epilpticas previas

Epilepsia

Polignico (Herencia compleja)

Gen N-1 Gen N

Epilepsy Research 2011; article in press

Factores epileptognicos adquiridos

Sintomtico

Idioptico

Clasificacin de las crisis epilpticas

BASES FISIOPATOLGICAS DE LA EPILEPSIA


Incremento de la excitabilidad x alteraciones de la funcin neuronal y glial
Poblacin neuronal Neuronas aferentes Neuronas eferentes Interneuronas Red neuronal

Cambios en canales inicos Cambios en receptores

Cambios en sustancias inicas


Sustrato Gentico Cambios en corrientes inicas Cambios en NT excitadores Cambios en NT inhibidores Cambios en conexiones excitadoras Cambios en conexiones inhibidoras Cambios en transportadores gliales

Clulas gliales Neuronas a distancia


Ambiente neuronal

Hendidura sinptica Propagacin / Epileptognesis 2

ELECCIONES DE TRATAMIENTO

Fenobarbital Mefobarbital Fenitona Mefenitona Primidona Metosuximida Etotona Etososuximida Diazepam Carbamazepina Clonazepam Valproato Clorazepato

Felbamato Gabapentina Lamotrigina Topiramato Tiagabina Zonisamida Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina Rufinamida Lacosamida

24 opciones de Monoterapia

552 opciones de Poli (duo) terapia

?? Opciones de Poli (triple) terapia

PRINCIPALES MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAE


Mecanismo molecular de accin
Bloqueadores de canales de Na+ V-D

Frmacos
CBZ, PHT, VPA, FBM, LTG, OXC, TPM, ZNS, Lacosamida, Rufinamida, Eslicarbacepina, Licarbacepina, Carisbamato ESM, VPA, LTG, ZNS CBZ, FBM, TPM, GBP, PGB, LTG, OXC, ZNS, LEV, Carisbamato BZD, PB, FBM, TPM, LEV, Ganaxolona, Retigabina

Consecuencias de la accin
Bloquean la propagacin del potencial de accin Estabilizan las membranas neuronales liberacin de neurotransmisores descarga focal propagacin de la crisis despolarizacin lenta descargas punta-onda liberacin de neurotransmisores hiperpolarizacin de la membrana umbral convulsivo Atena las descargas punta-onda (BZD) Agrava las descargas punta-onda (PB) descarga focal niveles de GABA en la sinapsis hiperpolarizacin de la membrana descarga focal Agrava las descargas punta-onda la neurotransmisin excitatoria lenta la neurotoxicidad de aminocidos excitatorios Retarda la epileptognesis la neurotransmisin excitatoria rpida Atena la descarga focal liberacin de neurotransmisores

Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (tipo T) Bloqueadores de canales de Ca++ V-D (Tipo L, N, P/Q y R) Moduladores alostricos del receptor GABA A

Inhibidores del catabolismo y recaptacin del GABA Antagonistas del receptor NMDA

VPA, VGB, GBP, TGB, Retigabina, Estiripentol FBM

Antagonistas del receptor AMPA/KA


Fijacin a la protena SV2A

PB, TPM, Talampanel, Parampanel


LEV, Brivaracetan, Seletracetan

Epilepsia 2005; 46(4S):31-7 / Epilepsy Research 2006; 68S:S21-S37 / Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAEs

Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MAEs

Nat Rev Drug Discov 2010; 9(1):68-82

ESPECTRO DE EFICACIA DE LOS PRINCIPALES MAEs


Crisis generalizadas Ausencia Etosuximida (ESM) Mioclnica Tnico Atnica Tnico-clnicos Crisis parciales
(incluye secundariamente generalizadas)

Frmacos de espectro restringido


Carbamacepina (CBZ), Fenitoina (PHT) Gabapentina (GBP), Oxcarbacepina (OXC), Pregabalina (PGB), Tiagabina (TGB), Vigabatrina (VGB) Lacosamida, Eslicarbacepina Frmacos de amplio espectro Acido valproico (VPA), Benzodiacepinas (BZD), Fenobarbital (PB) Lamotrigina (LTG), Levetiracetan (LEV), Topiramato (TPM), Zonisamida (ZNS), Felbamato (FBM) Rufinamida
POLITERAPIA RACIONAL
Lancet Neurol 2011; 10: 446-56

FARMACOCINTICA Por qu nos debe importar?


Se utiliza para definir esquemas iniciales de dosis. Optimizacin de la terapia (la mxima eficacia y mnimos efectos adversos). Predecir el impacto del medicamento, cuando se produce un cambio fisiolgico. Predecir / prevenir las interacciones medicamentosas y los efectos adversos.

RELACIN ENTRE FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA Farmacocintica


Absorcin
Dosis

Farmacodinmica

Distribucin
Metabolismo Excrecin
Concentracin srica total

Barrera hematoenceflica
Receptor en el cerebro

Respuesta farmacolgica
Concentracin srica libre Resultado teraputico Concentracin unida a protenas

(Libre de crisis epilptica)


Ther Drug Monit 2008;30:173-180

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MAEs CLSICOS


Frmacos Biodisponibilidad por va oral (%) 90 85 95 80 95 90 Unin a protenas plasmticas (%) 90 75 85 90 55 0 Eliminacin (% Heptico/Renal) >95 H >95 H >95 H >90 H 75 H/25 R 65 H Vida Media (h) 11 - 20 8 20 * 10 - 30 30 - 100 70 - 140 40 - 60 Tiempo en alcanzar estado estacionario (das) 2-4 24* 7 - 10 5 - 17 12 - 24 7 - 10

cido valproico Carbamacepina Clobazan Fenitoina Fenobarbital Etosuximida

Problemas con frmacos de 1ra generacin: Pobre solubilidad en agua Extensa unin a protenas Extenso metabolismo oxidativo Mltiples interacciones farmacolgicas

The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MAE MODERNOS


Frmacos Biodisponibilidad por va oral (%) <60 Unin a protenas plasmticas (%) 0 Eliminacin (% Heptico/Renal) 100 R Vida Media (h) 5-9 Tiempo en alcanzar estado estacionario (das) 1-2

Gabapentina

Lamotrigina
Levetiracetan Oxcarbazepina Pregabalina Topiramato Felbamato Tiagabina Vigabatrina

95
95 90 90 80 >90 90 60

55
0 40 0 15 25 96 0

90 H
66 R 45 H/45 R 100 R 30 - 50 H/50 - 70 R 50 H/50 R >90 H 100 R

15 35 **
6-8 5 - 15 5-7 20 - 30 16 - 22 5-9 5-8

3 6 **
1-2 23 1-2 4-5 3-4 1-2 1-2

Zonisamida

65

50

>90 H

50 - 70

9 - 12

Ventajas potenciales de los frmacos de 2da generacin: Mejor solubilidad en agua .... biodisponibilidad predecible Despreciable fijacin a protena .... no hay necesidad de preocuparse por hipoalbuminemia Menos dependencia del metabolismo heptico (CYP) ... tal vez una menor variabilidad en el tiempo
The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Epilepsia 2008; 49(7):1239-76

MAE INDUCTORES E INHIBIDORES HEPTICOS


Inductores
(3A4, 2C9, 2C19, UGT, EH) Fenitoina Carbamacepina Levemente inductores

Oxcarbacepina (3A4, UGT)


Topiramato, Felbamato (3A4) Metabolismo heptico Fase I: oxidacin: CYP450 Fase II: Conjugacin: UGT Lamotrigina (UGT) Levemente inhibidores (2C19) Oxcarbacepina

Fenobarbital
Inhibidores (2C9, 2C19, UGT, EH) cido valproico

Topiramato
Zonisamida Clobazan

Felbamato (2C19)

The Neurologist 2008;14: S55-S65 / Semin Neurol 2008;28:305-316 / Neurol Clin 2010; 28:843-852

EPILEPSIA EN EL ADULTO MAYOR: COMORBILIDAD


Prevalencia de condiciones crnicas principales entre adultos mayores, por grupo de edad, 2005

Rowan James. Geriatrics 2005 Volume 60: 30 34.

COMEDICACIONES DE INTERACCIN POTENCIAL USADAS POR ANCIANOS EN CASAS DE REPOSO TRATADOS CON DAES
n=4,291
Antidepresivos Antipsicticos Benzodiazepinas Suplementos Tiroideos Anticidos AEDs Bloquead. de Canales de Ca Warfarina Cimetidina 0

19% 12.7%

22% 14%
8% 12% Medicacin de mantenimiento usado por ancianos en casas de reposo + AED 6 meds
10 15 20 25

7%
5.9% 2.5%
5

AED 5 meds
30

% usuarios de DAEs
Lackner et al. Epilepsia 1998;39:1083-87

EPILEPSIA EN EL ADULTO MAYOR: ORIENTACIONES EN EL TRATAMIENTO


DAE

de 1 eleccin:
Levetiracetam

Farmacocintica predecible.
No un inductor / inhibidor enzimtico. Excelente tolerabilidad.

Oxcarbacepina
Lamotrigina CBZ CR GBP / PGB

Alta eficacia.
Influencia en la comorbilidad. Disponibilidad de una formulacin parenteral. Facilidad en el uso / implicancias en el cumplimiento. Bajo costo.

DAE

de 2 eleccin:

CBZ / PHT / AVP / TPM Departamento de Epilepsia - INCN

DOSIFICACIN Y PRESENTACIN DE LOS MAEs (ADULTOS)


Frmacos Presentacin

Inicio (mg/da)

Intervalo de dosis diaria

Dosis de mantenimiento Titulacin* (mg/da)


Rpida Lenta Lenta Rpida Lenta Rpida Lenta Rpida Lenta Rpida Lenta

Primera generacin cido Valproico Depakene 500mg 500 3 veces 1000-3000 Urbadan 10mg Clobazan 10-15 3 veces 30-60 Carbamazepina Tegretol 200 y 400mg 200 3 veces 800-1800 Epamin 100mg Fenitona 300 3 veces 300-600 Luminal 100mg Fenobarbital 100 1 vez 150-300 Segunda generacin Neurontin 300, 400 y 600mg Gabapentina 900 3 veces 2400 Lamictal 5, 25, 50,100mg Lamotrigina 50 2 veces 200-500 Kepra 500 y 1000mg Levetiracetam 1000 2 veces 1000-3000 Trileptal 150, 300 y600mg Oxcarbazepina 150-300 2 veces 600-2400 Lyrica 75,150 y 300 mg Pregabalina 150 3 veces 150-600 Topamac 25, 50, 100mg Topiramato 25 2 veces 200-1000 * Titulacin (velocidad para llegar a dosis teraputica): Rpida: <2 semanas, Lenta: 2-12 semanas

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