27/5/2013

TOXICOLOGIA BSICA

CONCEITOS BSICOS
1. TOXICOLOGIA a cincia que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interaes de substncias qumicas com o organismo.

Profa. Dra. Maria Elisa Pereira Bastos de Siqueira Profa. Dra. Isarita Martins
Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas UNIFAL-MG

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ELEMENTOS DA TOXICOLOGIA
e suas inter-relaes Patologia

TOXICOLOGIA
CINCIA MULTIDISCIPLINAR

Farmacologia Citologia/ Histologia

Fisiologia

Substncia Efeito qumica nocivo

Organismo

Bioqumica

Qumica

Sade Pblica

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DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

idade mdia idade antiga Aspecto mdico, legal (Grcia) e legal/ criminal (Roma) 476 Aspecto criminal 1456 1789 idade contempornea Toxicologia como cincia

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

Pr-histria : observao de qual alimento produzia ou no efeitos txicos ou doenas. IDADE ANTIGA

idade moderna Aspecto cientfico

1500 a.C.: Papiro Ebers (Egito) descreve 800 ingredientes ativos, entre eles: - Metais (Pb e Cu) - Vegetais txicos: cicuta, acnito - Venenos de animais: cobras, escorpies, aranhas
Prof. Felix G. R. Reyes

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Prof. Felix G. R. Reyes

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Prof. Felix G. R. Reyes

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE ANTIGA - Grcia

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE ANTIGA - Grcia

470-399 a.C. Scrates condenado morte com cicuta 460-364 a.C. Hipcrates Pai da Medicina relao de venenos e princpios da Toxicologia clnica 370-286 a.C. Theophrastus referncias s plantas txicas no livro De Historia Plantarum

204-135 a.C. Nicandro fez poemas descrevendo venenos, envenenamentos e antdotos (Alexipharmaca e Theric) 40- 90 a.C. Dioscrides Pai da Farmcia classificao dos venenos (animais, vegetais e minerais), descrio e desenhos dos venenos; uso de emticos em envenenamentos e ventosas p/ picadas de cobras

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE ANTIGA - Roma

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE ANTIGA - Roma

120- 63 a.C. Midrdates rei do Ponto experimentos com envenamentos agudos e modos de evitar seus efeitos: ingesto voluntria de mistura de 36 diferentes ingredientes. Sculo IV a.C. envenenamentos em massa Locusta, Agripina, Cludio
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Ano 82 a. C. Sulla Lex Cornelia, para punir envenenadores 37-68 d.C. Nero usou veneno para matar Britanicus (seu meio-irmo)

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DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE MDIA

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE MDIA

1135-1204 Maimonides (Moses bem Maimon)escreveu um texto sobre tratamento dos envenenamentos por insetos, cobras e cachorros loucos.

Venenos usados largamente com finalidade poltica envenadores profissionais :

Toffana (cosmticos base de arsnio); Spara (uso de veneno p/ fins matrimoniais e financeiros); Brgias, como Alexandre VI e seus filhos Lucrcia e Csar. Catarina de Mdicis venenos da Itlia para a Frana.

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DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE MDIA

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

RENASCENA IDADE MODERNA

Marquesa de Brinvillers testava suas receitas em crianas, anotando seus efeitos (incio dos efeitos, potncia, local e modo de ao, sinais e sintomas) Catherine Deshayes, La Voisine envenadora na corte de Lus XIV a qual atribuda a morte de 2000 crianas Chambre Ardente comisso judicial para punir envenenadores.

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1493-1541 - PARACELSUS desenvolvimento do aspecto mdico, cientfico da Toxicologia; necessidade de experimentao; dose diferencia remdio de veneno e outras idias revolucionrias no campo da medicina e teraputica. Publicou o primeiro tratado de doenas em mineradores. Revoluo Industrial relatos de doenas profissionais por Ramazzini e Potts
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DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE CONTEMPORNEA

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE CONTEMPORNEA

Sculo XIX desenvolvimento extraordinrio da Qumica Orgnica e sntese de novos compostos (fosgnio, gs mostarda gases de guerra). Magendie (1783-1855) brometo, pio, estricnina na medicina; Claude Bernard (1813-1878) ao txica do curare; Ehrlich (1845-1915) mecanismos de ao de toxicantes
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1787-1853 ORFILA chamado de Pai da Toxicologia escreve o primeiro tratado voltado exclusivamente para a Toxicologia Trait de Toxicologie e este conhecimento passa a ser uma Cincia. Desenvolvimento do aspecto forense da Toxicologia, principalmente de mtodos de deteco de toxicantes em material biolgico.
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DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE CONTEMPORNEA Segunda Guerra Mundial: sntese de SQ, entre as quais os inseticidas organofosforados e organoclorados visando uso na Guerra. Paralelamente, houve o desenvolvimento de antdotos, como o BAL. Introduo dos aditivos para alimentos e seu controle

DESENVOLVIMENTO HISTRICO DA TOXICOLOGIA

IDADE CONTEMPORNEA Aps a Segunda Guerra desenvolvimento extraordinrio da Toxicologia: condies da exposio, e no apenas a dose, como desencadeantes de efeitos txicos; estabelecimento do risco x segurana no uso de SQ (padres de segurana); conhecimento de mecanismos de ao txica; aspectos preditivos e preventivos da Toxicologia; Toxicologia comportamental, Imunotoxicologia, Toxinologia, Ecotoxicologia, entre outros.
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TOXICOLOGIA
CINCIA MULTIPROFISSIONAL

O campo da Toxicologia na poca atual est consideravelmente aumentado, tornando-se uma verdadeira cincia social, que tem como principal objetivo proteger a populao e permitir que a mesma se beneficie com segurana dos progressos da era contempornea. (Ren Truhaut Universidade de Paris)
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DIVISO
1 2

Toxicologia analtica ou qumica substncia qumica

3

Toxicologia clnica ou mdica organismo

Toxicologia experimental efeito txico

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TOXICOLOGIA Finalidades
PREVENIR TRATAR

TOXICOLOGIA
CONCEITOS BSICOS 2. Agente txico ou toxicante

INTOXICAES

Qualquer substncia qumica capaz de causar um efeito considerado nocivo ao sistema biolgico quando com ele interage.

DIAGNOSTICAR

3. Xenobitico
Qualquer substncia qumica estranha ao organismo, seja qualitativamente ou quantitativamente.

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TOXICOLOGIA Alteraes nocivas

Ao serem produzidas numa exposio prolongada resultem em transtornos da capacidade funcional e/ou da capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga So reversveis ou no e diminuem perceptivelmente a capacidade do organismo de manter sua homeostasia Aumentam a suscetibilidade aos efeitos indesejveis de outros fatores ambientais tais como os qumicos, fsicos, biolgicos ou os sociais.
National Academy of Science - NAS
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TOXICOLOGIA CONCEITOS BSICOS

4. Toxicidade
a propriedade inerente ou potencial da substncia qumica de provocar um efeito nocivo ao interagir num sistema biolgico. Como uma medida relativa do risco, a maneira mais usual de ser avaliada atravs da DOSE LETAL 50 (DL 50)
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Dose letal 50 (DL50)

Dose ou concentrao de um agente qumico que pode causar a morte de 50% de uma populao de organismos, em condies experimentais definidas.

TOXICOLOGIA CONCEITOS BSICOS

COMPARAO DA TOXICIDADE DE 2 SUBSTNCIAS

Prof. Felix G. R. Reyes Prof. Felix G. R. Reyes

TOXICOLOGIA CONCEITOS BSICOS

5. Intoxicao
o conjunto de sinais e sintomas que revelam os efeitos txicos provocados pelas substncias qumicas no organismo - a quebra do estado homeostsico do organismo ou seja, a presena de uma patologia.

TOXICOLOGIA
REAS E ASPECTOS REAS
AMBIENTAL OCUPACIONAL ALIMENTOS SOCIAL MEDICAMENTOS
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ASPECTOS Econmica Forense Peditrica Mecanstica Regulatria Etc...

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a manifestao dos efeitos nocivos

PAINEL DOS EFEITOS TXICOS

1. Quanto a regio atingida local e sistmico 2. Quanto durao do efeito agudo, subcrnico e crnico 3. Efeito idiossincrtico 4. Hipo e hiperreatividade 5. Exacerbao de doena pr-existente
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6. INTERAES Adio

PAINEL DOS EFEITOS TXICOS

2+2=4 2+0=3 3 + 4 = 10 5+2=1

Potencializao Sinergismo Antagonismo

qumico disposicional de receptor funcional

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FASES DA INTOXICAO
I - EXPOSIO
III - TOXICODINMICA

EXPOSIO - Vias de Introduo

II - TOXICOCINTICA

IV - CLNICA

TOXICOCINTICA - Absoro - Distribuio - Biotransformao - Armazenamento - Eliminao TOXICODINMICA - Dano bioqumico Figura- Fases da ao txica de um agente qumico no organismo

TOXICANTE
DISPONIBILIDADE QUMICA

TOXICIDADE
BIODISPONIBILIDADE

INTOXICAO

MEPBS

Fase Exposio Contato

Toxicocintica

FASES DA INTOXICAO
Toxicodinmica
I - EXPOSIO

Movimento

Interao

TOXICANTE
DISPONIBILIDADE QUMICA

MEPBS

FASE DA EXPOSIO condies

* VIA DE INTRODUO * DOSE/ CONCENTRAO * TEMPO E DURAO DA EXPOSIO * SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL
MEPBS

FASE DA EXPOSIO condies

* PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS - solubilidade; - pH e pKa (grau de ionizao); - tamanho e forma da molcula; - presso de vapor.

MEPBS

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VIAS DE INTRODUO
A efetividade de uma via de introduo decresce na seguinte ordem:
endovenosa subcutnea gastrintestinal pulmonar intramuscular drmica
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DOSE/ CONCENTRAO
Importante principalmente pelo fato das substncias qumicas usarem a difuso simples como principal mecanismo de passagem atravs da membrana celular A passagem passiva do agente qumico atravs da membrana depende da lipofilicidade do frmaco e da quantidade presente na forma no- ionizada. Lipofilicidade x hidrofilicidade
MEPBS

DURAO E FREQNCIA DA EXPOSIO

SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL

Longa, curta, mdia durao OU Crnica, subcrnica, aguda Exposies nicas ou mltiplas

Idade Sexo Herana gentica etc

MEPBS MEPBS

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS 1 - Solubilidade

Dependem da caracterstica qumicas do toxicante. Exemplos: (hidro) - OH, - NH2, - COOH, - COH, - N+ R3, etc. (lipo) alquila (tamanho da cadeia); halognio, etc.

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS 1 - Solubilidade

Volume de solvente extrator adicionado (Vext) Volume de amostra (Vam) com Concentrao de analito (C)

Corg K = Caq

Lipofilicidade

Coeficiente de partio (Cp)

Cp = a razo da solubilidade da substncia qumica em equilbrio numa soluo aquosa e em uma no-aquosa.
MEPBS MEPBS

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SOLUBILIDADE E ABSORO
herona

PROPRIEDADES FSICOQUMICAS 2. pH e pKa

O grau de ionizao de uma molcula depende de dois fatores: 1. Constante de dissociao da substncia (pKa); 2. pH do meio onde se encontra o agente qumico.

Atravessa a barreira hematoenceftlica muito mais rapidamente que a morfina.

LIPOFILICIDADE
MEPBS

Coeficiente de ionizao

pKa
MEPBS

Afinal, o que pKa?

A proporo da SQ no ionizada/ionizada pode ser calculada pelas equaes de HENDERSON-HASSELBALCH, representadas a seguir:

o valor de pH do meio no qual a concentrao da substncia na forma ionizada igual concentrao na forma no ionizada. Esta constante (caracterstica de cada substncia) pode determinar quanto de uma molcula poder ser absorvida em determinado pH.
MEPBS

cidos RCOOH RCOO- + H+

pKa = pH + log [ cido no-ionizado] log [cido ionizado] pKa = pH + log [ RCOOH] log [RCOO-]
MEPBS

Bases RNH2 + H+ pKa = pH + RNH3+ log [base ionizada] log [base no-ionizada]

cido fraco HA
[1] HA

A- + H+
[1000] A+

(pKa 4,4)

H+

Plasma - pH 7,4
Barreira lipdica da mucosa

Suco gstrico - pH 1,4

pKa = pH +

log [RNH+3] log [RNH2]

MEPBS

[1]
HA

[0,001]
A+ H+

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PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS 3. Tamanho e forma da molcula

Difuso simples: a velocidade indiretamente proporcional ao tamanho da molcula (maior para molculas menores) Filtrao: apenas so passveis de serem filtradas molculas at 100 d, se esfricas, e at 400 d, se lineares.

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS 4. Presso de vapor

Depende do ponto de ebulio da SQ e da temperatura ambiente. a presso exercida pela forma de vapor de uma SQ, no estado de equilbrio (entre as formas lquida/vapor)

MEPBS

MEPBS

Presso de vapor a 20C de alguns solventes

solvente acetona clorofrmio benzeno anilina presso de vapor a 20C (mmHg) 180 160 75 1 PE (oC) 56 61 80 184
MEPBS

FASES DA INTOXICAO
I - EXPOSIO

II - TOXICOCINTICA

TOXICANTE
DISPONIBILIDADE QUMICA

TOXICIDADE
BIODISPONIBILIDADE

MEPBS

FASE DE TOXICOCINTICA
Estuda a relao entre a quantidade de um agente txico que atua sobre o organismo e a concentrao do mesmo no plasma, relacionando os processos de absoro, distribuio, acmulo,

FASE DE TOXICOCINTICA
Trato Gastrintestinal Pele Pulmes

ABSORO
Metabolismo Metablitos

Fgado

Circulao Sistmica

Bile Fluido Extracelular

Depsito

Rim

Pulmo

rgos,

Ossos

Tecido Adiposo

DISTRIBUIO/ METABOLISMO
Ar Exalado

biotransformao e excreo do agente, em funo do tempo.

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Fezes Urina

ELIMINAO

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FASE DE TOXICOCINTICA

FASE DE TOXICOCINTICA
ABSORO, DISTRIBUIO E EXCREO fenmenos semelhantes: dependem da passagem das SQ pelas membranas biolgicas (cintica)
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ABSORO
a passagem de uma substncia do local de contacto (meio externo) para a corrente sangnea. Nessa passagem, os agentes atravessam vrias barreiras que so as membranas biolgicas
DEPENDE: - Do agente qumico (solubilidade, grau de ionizao, tamanho e forma da molcula) - Da membrana biolgica a ser transposta
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TRANSPORTE DE AGENTES QUMICOS ATRAVS DAS MEMBRANAS

Membrana celular: estrutura lipoprotica, formada por uma camada bilipdica e por protenas, que atravessam toda a membrana (integrais) ou esto presas sua superfcie interna ou externa (perifricas).

MEPBS

TRANSPORTE DE AGENTES QUMICOS ATRAVS DAS MEMBRANAS As protenas desempenham diferentes funes, como transportadoras e formadoras de canais inicos. So estes componentes que conferem mobilidade s membranas e um alto grau de fluidez. A camada bilipdica possui uma parte polar, que hidroflica, e uma apolar, que hidrofbica.
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Estrutura da membrana celular

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Transporte atravs de membranas

1) Transporte passivo: Movimento da substncia na mesma direo de um gradiente de concentrao e no h gasto energtico pela clula. subdividido em difuso simples e difuso facilitada.
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Difuso simples

Difuso facilitada

Difuso: simples X facilitada

A difuso facilitada ocorre principalmente para substncias endgenas, que tm baixa velocidade de difuso simples pelas membranas (como a glicose).

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Transporte Ativo

Transporte Ativo
Por este mecanismo, podem ser transportados para o interior ou exterior da clula os ons H+(bomba de prtons), Na+ e K+(bomba de sdio-potssio), Ca2+, Cl-, I, aminocidos e monossacardeos.

A substncia move-se de uma regio de menor para uma de maior concentrao (contra um gradiente de concentrao), requer gasto de energia.

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MEPBS

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Transporte ativo

Pinocitose e Fagocitose
Na

sua expresso mais simples, a endocitose um mecanismo pouco ou nada especfico do objeto a captar. A pinocitose para substncias lquidas e a fagocitose para as slidas.
Endocitoses A: pinocitose B: fagocitose

MEPBS

MEPBS

FILTRAO
o transporte de pequenas molculas ou ons que se faz atravs dos poros da membrana. Depende: - gradiente hidrosttico ou hidrosmtico; - tamanho do poro; - tamanho e forma da molcula; - carga eltrica da molcula em relao do poro.
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Filtrao do sangue pelos rins

1. ABSORO Vias
1. ORAL - absoro na mucosa bucal, no estmago, no intestino por transporte passivo, e, excepcionalmente, por filtrao, pinocitose e transporte ativo 2. DRMICA - transfolicular e transepidrmica 3. PULMONAR ( gases e vapores) 4. OUTRAS: intradrmica, intramuscular, subcutnea, peritonial, intravenosa, intranasal. MEPBS

1. Via oral- Trato Gastrintestinal

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1. Via oral- Trato Gastrintestinal (TGI)

1. Via oral- Trato Gastrintestinal

Fatores que interferem na absoro pelo TGI pKa da substncia pH do meio para cidos e bases fracas

Equao de Henderson-Hasselbach

cidos fracos
pKa -pH= log [no ionizado] [ionizado]

bases fracas

Equao de Henderson-Hasselbach

pKa -pH= log [ionizado] [no ionizado]

Poro do TGI:

ABSORO
CIDO FRACO absoro pelo estmago

-Bucal: Difuso simples e filtrao. Poros pequenos. Ex: cocaina, CN-. - Estomacal: Difuso simples e filtrao. Poros pequenos, Mucosa grossa, tempo de contato. Ex: etanol. - Intestinal: Difuso simples e facilitada, filtrao e transporte ativo. Poros grandes. Grande rea (140m2). Ex: Pb por transportador de Ca (DF); CH3-HGCys por transporte ativo; AsO3 por pinocitose.

MEPBS

1. Via oral- Trato Gastrintestinal

Fatores que interferem na absoro pelo TGI
presena de alimentos e motilidade intestinal presena de vilos e microvilos no intestino microflora intestinal concentrao da substncia circulao idade tamanho e forma molecular presena de alimentos e/ou outras substncias qumicas

FIGURA - Os processos de absoro que podem ser influenciados por interaes de drogas com outras drogas e de drogas com alimentos.

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- A interao de frmacos com alimentos, outros frmacos e mesmo com os excipientes da formulao farmacutica podem alterar a funo fisiolgica GI e influenciar na absoro - A absoro das drogas e as interaes esto relacionadas com as diferenas existentes entre as pores do TGI
QUADRO 3 - Propriedades Fisiolgicas do TGI em estado de jejum
Regio Estmago Duodeno Jejuno leo Clon pH 1.5-2 4.9-6.4 4.4-6.4 6.5-7.4 7.4 Tempo de permanncia 0-3 horas 3-4 horas 3-4 horas 3-4 horas mais que 18 horas

A idade e algumas doenas podem alterar a fisiologia GI e intensificar as conseqncias das interaes medicamentosas na absoro

QUADRO 4 - Alteraes na fisiologia GI devido idade ou a doenas

Situao Idade avanada Irritao ou doenas intestinais inflamatrias Remoo cirrgica do trato GI Fibrose cstica AIDS Mudanas na fisiologia GI diminuio da taxa de secreo cida e aumento do pH gstrico aumento do transporte paracelular e diminuio de transporte mediado por transportadores especficos Diminuio da rea de absoro Diminuio do pH intestinal Diminuio da secreo cida e aumento no pH gstrico

2. Via drmica

2. Via drmica Fatores que interferem na absoro pela via drmica LIGADOS REA EXPOSTA LIGADOS AO AGENTE QUMICO LIGADOS PRESENA DE OUTRAS SUBSTNCIAS

Via cutnea: - Transfolicular: ao redor do folculo piloso. Todo tipo de substncia. Difuso simples - Transepidrmica: difuso simples AT lipo difuso passiva pelos lipdeos entre a queratina AT hidro superfcie externa do filamento de queratina. * Solubilidade da SQ, grau de ionizao e tamanho
Regio Palmar/plantar Queratina Armazena MP Difcil absoro

R-SH

Hg Pb As

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Via cutnea: Fatores que influenciam na absoro - relacionados ao local de absoro rea; Inflamao (no possui extrato crneo) Quantidade de plos; Abraso; vascularizao; Hiperemia; queimaduras.

Via cutnea: Fatores que influenciam na absoro - relacionados presena de substncias Vasoconstritores; Vasodilatadores; Veculos; gua; Detergentes.

Fases da intoxicao
3. Via pulmonar
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo Absoro Locais de absoro do agente txico
Trato respiratrio: Superfcie pulmonar = 90 m 2; Alto fluxo sanguneo facilidade de dissoluo de AT; Agentes passiveis de absoro pulmonar: - gases e vapores. Ex: CO, Vapores cidos; - aerodispersides. Ex: poeiras, fumos.

Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo Absoro Locais de absoro do agente txico
Trato respiratrio: Importncia em Toxicologia Ocupacional. - Volume de ar inalado durante a jornada de trabalho: 5 a 6 L min-1 /repouso; 15 a 30 L min-1 / esforo. Facilidade de contato; - Aumento rpido dos nveis plasmticos.

Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo Absoro Locais de absoro do agente txico

C) Trato respiratrio: Gases e vapores 1. Vias areas superiores e mdias: - No dada muita importncia essa via; - hidrossolubilidade reteno pelo muco: expelido com o muco; deglutido com o muco; absorvido; sofrer hidrlise.
Ex: PCl3 + H2O HCl SO2 + H2O H2SO4

Asbestose (pulmo de pedra)

Amianto

Irritao

Favorece a absoro

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Fases da intoxicao
Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo Absoro Locais de absoro do agente txico
Trato respiratrio: Gases e vapores 2. Alvolos -Contato entre duas fases: Ar/sangue Comportamento do sangue - Veculo inerte (dissoluo fsica). Ex: Nicotina - Meio reativo (reao qumica). Ex: CO
Sangue

Trato respiratrio: Gases e vapores 2. Alvolos Fatores que afetam a absoro alveolar - Coeficiente de distribuio ar/sangue Fatores relevantes: Sangue - fase aquosa (3/4 do sangue gua) - fase orgnica (protenas, lipdeos) Pequeno tempo de contato ar/sangue.

1 m Ar

Absoro

- Concentrao do AT no ar alveolar (presso parcial) CA > > > C S CA < < < C s Absoro Excreo

CA/S

[ar alveolar] [sangue]

CA/S

absoro

Endotlio capilar Epitlio alveolar

Fases da intoxicao
Trato respiratrio: Gases e vapores 2. Alvolos Fatores que afetam a absoro alveolar - Coeficiente de distribuio alvolo/sangue Fase II Toxicocintica
Movimento do agente txico no organismo Absoro Locais de absoro do agente txico

Cl Cl Cl

CA / S

[ar alveolar] [sangue ]

Benzeno

Cl Tetracloreto de carbono

ter

Trato respiratrio: Gases e vapores 2. Alvolos Fatores que afetam a absoro alveolar - Freqncia respiratria (FR)e cardaca (FC)
1 m Ar Sangue

CA /S

[ar alveolar] [sangue ]

AT com AT com

afinidade sangue afinidade sangue ou

sofre influncia da FC sofre influncia da FR

Substncia ter etlico Benzeno CCl4

Hidrossolubilidade mL L-1 97 2 0.5

CA/S 1/15 1/6,6 1/2,5

Epitlio capilar Epitlio alveolar

AT com AT com

CA/S CA/S

sofre influncia da FC sofre influncia da FR

Trato respiratrio: Aerossis ou aerodispersides Definies: Poeira: partculas atomicamente idnticas ao material de origem, formadas por desagregao mecnica. Fumo: o aerossol quimicamente diferente do material de origem. Mais perigoso porque atinge o alvolo. < 0,5 m. Fumaa: combusto de material orgnico animal ou vegetal. Partculas pequenas. Nvoa: aerossol lquido formado por processo mecnico (spray) com propelente ou no. Com propelente tamanho de partculas. Neblina: Condensao de vapores.
Pb 0
O2

3. Via pulmonar - Introduo de material particulado

tamanho regio/processo remoo

PbO

30-5 m nasofarngea/ impactao mucociliar 5-1 m traqueobronquial/ sedimentao mucociliar < 1 m alveolar/ difuso macrfagos

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2. DISTRIBUIO
Protenas plasmticas/ clulas sanguneas

2. DISTRIBUIO
1. Fatores gerais
- irrigao local;

Compartimento Central

Compartimento Perifrico

- propriedades fsico-qumicas do toxicante; - afinidade por ligantes de tecidos.

Pka / Lipossolubilidade

Vd= Dose/ Concentrao plasmtica

MEPBS

2. DISTRIBUIO
2. Fatores especiais
2.1 Protenas plasmticas albumina, alfa-glicoprotena cida (AGA), globulinas, lipoprotenas forma livre forma ligada

2. DISTRIBUIO
2. Fatores especiais
2.4 Tecido adiposo por dissoluo 2.5 Tecido sseo por troca inica ou adsoro 2.6 Cabelos e unhas distribuiao e eliminao 2.7 Barreiras hematenceflica e placentria REDISTRIBUIO
MEPBS MEPBS

2.2 Eritrcitos superfcie e interior 2.3 Fgado e rins locais de biotransformao e excreo; ligantes especiais

3. ELIMINAO

3.1 BIOTRANSFORMAO
um conjunto de reaes por que passam as substncias qumicas no organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais facilmente excretado do organismo, isto , mais hidroflico.

Biotransformao e Excreo

A maioria destas reaes tambm diminuem ou eliminam a atividade da SQ (inativao ou destoxificao). Entretanto, s vezes, ocorre a ativao do composto.
MEPBS MEPBS

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3.1 BIOTRANSFORMAO

3.1 BIOTRANSFORMAO
Exemplos de biotransformao onde os produtos formados so mais txicos:

Reaes de Fase I

Reaes de Fase II

acetilcolinesterase) Anilina- fenilidroxilamina (agente asfixiante) Naftaleno- diiidroxinaftaleno (provoca catarata) Benzo(a)pireno- epxidos (carcinognicos)
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Metanol- cido fmico (afeta o nervo ptico) Paration- paraoxon (inibidor da

3.1 BIOTRANSFORMAO
SQ original
Produtos metablicos menos ativos inativos

Locais da biotransformao

Fgado Rins Pulmo Pele

Atividade aumentada
MEPBS

Trato

gastrintestinal outros

MEPBS

FASES DA BIOTRANSFORMAO
Reaes de Fase I : SQ apolares so em geral inativadas ou , em alguns casos , ativadas pela introduo de grupos polares como (OH, COOH , NH2 , SH ) atravs de reaes de: oxidao reduo hidrlise
MEPBS

FASES DA BIOTRANSFORMAO

Reaes de fase II : Os compostos polares so inativados por processos de sntese ou conjugao, tais como metilao, acilao, conjugao com cido glicurnico, conjugao com aminocidos, entre outras.

MEPBS

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Tecido heptico Homogeneizao + centrifugao

Ncleo, lisossomas, fragmentos de membrana, mitocndrias.

FASES DA BIOTRANSFORMAO
Fragmentos endoplasmtico de retculo

Sobrenadante

9000g

Precipitado

Sobrenadante

105000g

Precipitado

Frao

Absoro

Biotransformao

Excreo

microssomal
Catalisam principalmente reaes de fase I Enzimas solveis no citosol celular.

Fase I Toxicante

Fase II Conjugado

Frao solvel
Catalisam reaes de fase II principalmente

Oxidao Reduo hidrlise

Lipoflico

Conjugao

Hidroflico
MEPBS

REAES DA FASE I
OXIDAES
1. Do sistema do citocromo P-450: vrias famlias e subfamlias (cerca de 54 em humanos)- CYP3A2 (Isoenzima do sistema citocromo P450, famlia 3, subfamlia A, identidade conferida pelo nmero 2)

BIOTRANSFORMAO PELO CITOCROMO P450

dependente de: hemoprotena do citocromo P450 NADPH citocromo P450 redutase NADH citocromo b5 redutase oxignio molecular

MEPBS

MEPBS

BIOTRANSFORMAO PELO CITOCROMO P450

O xenobitico reage com a forma oxidada do citocromo P450 (Fe 3+) para formar um complexo enzima-substrato. A citocromo P450 redutase aceita um eltron do NADPH que, por sua vez, reduz o complexo oxidado citocromo P450 xenobitico.

O complexo citocromo P450 substrato reduzido (Fe 2+) reage com o oxignio molecular e com um outro eltron do NADH doado atravs da flavoprotena redutase para formar uma espcie de oxignio ativado. Nas etapas finais, um tomo de oxignio liberado como H2O e o outro transferido para o substrato. Aps a liberao do substrato oxidado, a enzima citocromo P450 oxidada regenerada
MEPBS

MEPBS

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PRINCIPAIS REAES DE OXIDAO DO SISTEMA CYP

1.1 HIDROXILAAO aromtica ou aliftica 1.2 DESALQUILAO 1.3 DESAMINAO 1.4 DESULFURAO 1.5 SULFOXIDAO 1.6 DESAMINAO 1.7 DESALOGENAO

SISTEMA DO CITOCROMO P-450 (CYP)

MEPBS

1.8 EPOXIDAO
MEPBS

BIOTRANSFORMAO - Fase I
Reao de Oxidao 1-Citocromo P-450 (somente no retculo endoplasmtico) Hidroxilao aromtica
R3 R1 C R2 R1 R3 C R2
OH O

BIOTRANSFORMAO - Fase I

Hidroxilao aromtica

OH

destoxificao

Ativao - epxido MEPBS

BIOTRANSFORMAO Fase I Hidroxilao aliftica

R CH2 CH3 R CH OH CH3

BIOTRANSFORMAO - Fase I

Hidroxilao aliftica

Desalquilao
R R R N O S C2H5 CH3 CH3 R R R

N H + H3C-COH O H + HCOH S H + HCOH

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BIOTRANSFORMAO - Fase I

BIOTRANSFORMAO - Fase I

O- Desalquilao

N- Desalquilao

BIOTRANSFORMAO - Fase I

S- Desalquilao

BIOTRANSFORMAO - Fase I Desaminao

R CH2 NH2 R C H O

Sulfoxidao
O R S R' R S R'

BIOTRANSFORMAO - Fase I

BIOTRANSFORMAO - Fase I

Desaminao

Sulfoxidao

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BIOTRANSFORMAO - Fase I

BIOTRANSFORMAO - Fase I Dessulfurao

R C S R' R C O R'

Dessulfurao

Desalogenao
X R C H H R X C H OH R O C H

BIOTRANSFORMAO - Fase I

BIOTRANSFORMAO - Fase I

Epoxidao

Epoxidao
R
H

O
H

OUTROS SISTEMAS ENZIMTICOS DE OXIDAO

Microssomas NADP+ H2O

BIOTRANSFORMAO - Fase I
OH

2. Amino oxidase: para aminas (MAO, DAO, PAO) Ex.: R C NH2 H2 RC=0 0

CH3CH NADPH + H+ + O2 OH CY P2E1 H 2O

Mitocondria

Citosol ADH CH3CH2OH CH3C

acetaldeido H NAD+ NADH + H+ etanol

NAD+

ALDH

3. Monooxigenases / FAD. Transforma N, S, P nucleoflicos 4. Sistemas de oxidao de lcoois, aldedos e cetonas NAD+ Ex. lcool desidrogenase (AD)
MEPBS

NADH + H+

O CH3C
cido actico

OH

Peroxissoma

CATALASE H 2O2 H 2O

Biotransformao do etanol MEPBS

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lcool desidrogenase e aldedo desidrogenase (frao solvel)

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Hidrlise

1. CARBOXILESTERASES destoxificao hidrlise do ster carboxlico, de amida, do tioster, do ster do cido fosfrico
R C = O + H2O OR R C = O + OH R OH MEPBS

Cocana
1carboxilesterases 2- colinesterases 3- enzimas P-450

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Hidrlise

PARAOXONASE R P = O + H2O R OR R P = O + OH R R OH

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Hidrlise

Hidrlise de amida
O R C NH R' + H2O R C OH O + H2N R'

Do tioster
O O + SR' H2O R C OH + HS R' R C

Destoxificao de inseticidas organofosforados

MEPBS

MEPBS

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BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Hidrlise

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Hidrlise

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Hidrlise

2. EPXIDO HIDROLASE: frao microssmica de praticamente TODOS os tecidos (prximo do sistema P-450). Pode sofrer INDUO enzimtica, pelos mesmos agentes que induzem o citocromo P-450. Cataliza a trans adio de gua aos epxidos de areno e de alcenos 1,2-trans diidrodiis reao de destoxificao
O OH

BIOTRANSFORMAO - Fase I
exemplos:
H R O H R H2O HO OH H OH

OH

+
H

H2O H

CH2OH

+
R H

H2O

R H

CH2OH
MEPBS

Estireno 7, 8 epxido

Estireno 7, 8 glicol

MEPBS

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Reduo

1. NITROreduo R NO2 2. AZOreduo R- N =N R CCl4 CCl3.
MEPBS

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Reduo Nitro- Reduo

R NH2 2 R NH2

3. DESALOGENAO REDUTIVA

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BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Reduo de sulfetos

BIOTRANSFORMAO - Fase I Reao de Reduo Desalogenao redutiva

BIOTRANSFORMAO - Fase II
1. GLUCURONOSILTRANSFERASES UDPGA
DESTOXIFICAO Para grupamentos: - COOH, - COH, - SH, - COH, - OH Glicose 1 P + UTP UDPG + 2 NAD+ H2O UDP - 2 D glicose (UDPG) UDP GA + NADH + 2 H+

BIOTRANSFORMAO - Fase II

UDP-GA = uridina difosfato cido glicurnico Ex. Morfina glicurondeo de morfina

MEPBS

BIOTRANSFORMAO - Fase II

- glicuronidase intestino quebra da ligao e REABSORO da SQ livre

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BIOTRANSFORMAO - Fase II
2. SULFOTRANSFERASES - PAPS
DESTOXIFICAO Para grupamentos - OH ATP + SO4 APS + ATP
PAPS = 3 fosfoadenosina, 5 - fosfosulfato

BIOTRANSFORMAO - Fase II
2. SULFOTRANSFERASES - PAPS

APS + P2O7-4 PAPS + ADP

Ex.

fenol

sulfato de fenol
MEPBS

BIOTRANSFORMAO - Fase II
2. SULFOTRANSFERASES - PAPS

BIOTRANSFORMAO - Fase II

3. METILTRANSFERASES SAM (S adenosina metionina)

DESTOXIFICAO OU ATIVAO Transfere grupos metila CH3 - para tomos de O, N ou S eletroflicos. Ex. nicotina metilnicotina
MEPBS

BIOTRANSFORMAO - Fase II

BIOTRANSFORMAO - Fase II
4. ACETILTRANSFERASES/ acetila CoA
Polimorfismo gentico bem estabelecido: acetiladores rpidos e lentos Fentipo de lenta atividade Egpcios 70% Americanos 50% chineses e japoneses 25%

4. ACETILTRANSFERASES/ acetila CoA

DESTOXIFICAO OU ATIVAO Transfere grupos acetila da acetila CoA para substratos com grupamentos amina formando uma amida Ex. anilina acetilanilina

MEPBS

MEPBS

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BIOTRANSFORMAO - Fase II
4. ACETILTRANSFERASES/ acetila CoA

BIOTRANSFORMAO - Fase II 5. CONJUGAO COM AMINOCIDO (glicina/ glutamina) CoA ligases, ATP, CoA

DESTOXIFICAO Para compostos contendo radicais carboxila - COOH amidas (reao da amina do aa com a carboxila da SQ

MEPBS

BIOTRANSFORMAO - Fase II 5. CONJUGAO COM AMINOCIDO

BIOTRANSFORMAO - Fase II 6. GLUTATIONA S- TRANSFERASES / glutationa

Fase I

DESTOXIFICAO Para compostos contendo radicais eletroflicos a. Transferncia do SH da glutationa p/ o radical eletroflico do AQ tioster b. Quebra do complexo c. Derivado cistenico mercaptricos (urina) derivado cistenico acetilao cidos
MEPBS

Fase II

BIOTRANSFORMAO - Fase II 6. GLUTATIONA S- TRANSFERASES / glutationa

Fase I

BIOTRANSFORMAO - Fase II 7. RODANASE

DESTOXIFICAO Para compostos que liberam o on CIANETO CN no organismo CN + S2O3-2 SCN- + SO3

Ex. glicosdeos cianognicos (mandioca) liberam o CN- no organismo Fase II

MEPBS

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BIOATIVAO
Xenobitico metablito excreo

reao intermediria

ligao covalente (DNA, DNA,aa)

danos necrose

hapteno antgeno

mutagnese carcinognese
MEPBS

FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAO

1. Relacionados substncia qumica concentrao da SQ no stio ativo da enzima 2. Relacionados ao organismo raa, idade, sexo, espcie, estado nutricional, etc . 3. Induo e inibio enzimtica

Induo: hidrocarbonetos policclicos aromticos,

praguicidas organoclorados

Inibio: chumbo, monxido de carbono

MEPBS

Excreo de substncias polares hidrossolvies.

3.2 EXCREO
1. RENAL filtrao glomerular difuso tubular secreo tubular

Mecanismos: a) Filtrao glomerular: 1) No h gasto de energia. 2) Grande dimetro dos poros dos capilares glomerulares 3) Passam todos os elementos, menos macromolculas 4) AT-protena no passa. 5) As hidro so excretadas pela urina, e as lipo so reabsorvidas no tbulo proximal. b) Secreo tubular: 1) H gasto de energia. 2) Contra gradiente de concentrao. 3) Cintica de saturao. 4) Processo rpido * Reabsoro tubular: 1) Maioria ocorre por processo passivo. 2) pode haver transporte ativo. Ex: glicose e cido rico. 3) Deve ser lipoflica e no carregada. MEPBS

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EXCREO de cidos e bases fracas pela urina

MEPBS

MEPBS

Exemplo prtico no tratamento da intoxicao Alcalinizao urinria

O H N O H H O

3.2 EXCREO
2. GASTRINTESTINAL 2. PULMONAR 3. BILIAR eliminao com as fezes ciclo enteroeptico 4. SUOR, SALIVA, LEITE

acelera a excreo renal de um barbitrico (cido orgnico fraco), que por estar em sua forma ionizada (pH alcalino), ter dificuldade em sofrer reabsoro tubular, favorecendo o controle da intoxicao.

N H

Estruturas qumicas de um barbitrico MEPBS MEPBS

FASES DA INTOXICAO
2. GASTRINTESTINAL
I - EXPOSIO
III - TOXICODINMICA

II - TOXICOCINTICA

TOXICANTE
DISPONIBILIDADE QUMICA

TOXICIDADE
BIODISPONIBILIDADE MEPBS

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FASE TOXICODINMICA

FASE TOXICODINMICA Xenobitico rgo alvo rgo crtico

caracterizada pela presena, em stios especficos, do agente txico ou do seu produto de biotransformao. Compreende a interao entre as molculas do agente txico e os stios de ao, especficos ou no, dos rgos e, conseqentemente, o aparecimento de desequilbrio homeostsico
Prof. Felix G. R. Reyes

rgo em que se evidencia maior dano ao organismo

Prof. Felix G. R. Reyes

Mecanismos de ao txica

Fundamental importncia para a aplicao de medidas preventivas e teraputicas de intoxicao As estruturas-alvo e os mecanismos de ao txica dependem:

Estrutura qumica Propriedades fsico-qumicas dos agentes txicos

Prof. Felix G. R. Reyes

Afinidade enzima-substrato

FASES DA INTOXICAO
I - EXPOSIO
III - TOXICODINMICA

II - TOXICOCINTICA

IV - CLNICA

TOXICANTE
DISPONIBILIDADE QUMICA

TOXICIDADE
BIODISPONIBILIDADE

INTOXICAO

MEPBS

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FASE CLNICA: EFEITOS

FASE CLNICA
a fase em que h evidncias de sinais e sintomas, ou ainda alteraes patolgicas detectveis mediante provas diagnsticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interao do agente txico com o organismo.
Prof. Felix G. R. Reyes

TXICOS
Agente qumico
Absoro

SANGUE

Efeitos farmacolgicos Efeitos patolgicos reparo

BIOTRANSFORMAO Danos ao DNA replicao reparo

destoxificao

metablito no-txico ativao

metablito txico
DNA ALTERADO MEPBS

FASE CLNICA
Resumindo, as intoxicaes podem ser: 1. Quanto aos efeitos: agudos, subcrnicos, crnicos 2. Quanto durao: curto, mdio e longo prazo 3. Quanto intensidade: letais, graves, moderadas e leves
Prof. Felix G. R. Reyes

FASE CLNICA
3. Interao entre os agentes txicos aditiva: 2+ 2 = 4 sinrgica: 1 + 3 = 7 potenciao: 0 + 3 = 6 antagonismo: 3 + 1 = 2

SUBSTNCIA QUMICA (AGENTE TXICO)

2
VIA GSTRICA MUCOSA ORAL

ORGANISMO
VIA DRMICA

TRATO GASTRINTESTINAL

VIA PULMONAR

OUTRAS VIAS

SANGUE protenas do plasma DEPSITOS DE ARMAZENAMENTO FGADO RINS BILE URINA FEZES AR EXPIRADO PULMES STIOS DE AO

INTOXICAO

RESPOSTA (SINAIS E SINTOMAS)

ELEMENTOS BSICOS QUE ENVOLVEM A INTOXICAO

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