UNIDAD DIDCTICA 10.

LA MAMA
La glndula mamaria es de origen ectodrmico y constituye la caracterstica fundamental de los mamferos, quienes alimentan a sus cras con el producto de su secrecin, la leche. En casi todos los mamferos la vida del recin nacido depende de la capacidad de su madre para amamantarlo, por lo tanto, una lactancia adecuada es esencial para completar el proceso de la reproduccin y la supervivencia de la especie. Por norma general, la leche de una especie no permite asegurar la supervivencia de las cras de otra especie. En la mujer, la glndula mamaria se encuentra en la estructura anatmica denominada mama. La histologa de la glndula mamaria es prcticamente la misma en todas las especies: un parnquima glandular, compuesto de alveolos y ductos, y un estroma de soporte. Cada clula alveolar se comporta como una unidad de secrecin, produciendo leche completa, sintetizando y transportando desde el plasma sanguneo las protenas, grasas, hidratos de carbono, sales minerales, anticuerpos y el agua, que son los principales constituyentes de la leche. El proceso de sntesis y de secrecin es similar en todas las especies de mamfero, pero la composicin qumica de la leche y la disposicin anatmica del sistema de almacenamiento de la leche en la glndula mamaria varan entre ellas. ANATOMA, FISIOLOGA E HISTOLOGA DE LA MAMA Las glndulas mamarias estn presentes en ambos sexos. En el hombre se mantienen rudimentarias toda la vida; en cambio, en la mujer, estn poco desarrolladas hasta antes de la pubertad, cuando empieza el proceso de maduracin. El mximo desarrollo de estas glndulas se produce durante el embarazo y, especialmente, en el periodo posterior al parto, durante la lactancia.

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Las mamas estn situadas en la parte anterior del trax y pueden extenderse en medida variable por su cara lateral. Su forma vara segn caractersticas personales, gentica y en la misma mujer de acuerdo a la edad y paridad. La mayor parte de la masa de la mama est constituida por tejido glandular y adiposo; durante el embarazo y la lactancia el tamao de la mama aumenta debido al crecimiento del tejido glandular. La base de la glndula mamaria se extiende, en la mayora de los casos, desde la segunda hasta la sexta costilla, desde el borde externo del esternn hasta la lnea axilar media. El rea superexterna de cada glndula se extiende hacia la axila y se denomina prolongacin axilar. La cara profunda de la mama es ligeramente cncava y se encuentra en relacin con el msculo pectoral mayor, el serrato anterior y la parte superior del oblicuo externo del abdomen. La mama est separada de estos msculos por la aponeurosis profunda; entre ambas hay un tejido laxo denominado espacio retromamario, que permite que la mama tenga cierta movilidad sobre la aponeurosis profunda que cubre el plano muscular. La cara superficial de la mama est cubierta por piel. Aproximadamente en el centro de esta cara se encuentra el pezn, que est en relacin al cuarto espacio intercostal en la nulpara. La base del pezn est rodeada por una zona de piel hiperpigmentada, de 2.5 cm, denominada areola. El pezn contiene numerosas fibras musculares, en su mayora de tipo circular, que se contraen al estimularlo mecnicamente originando la ereccin del pezn. La areola posee numerosas glndulas sebceas, entre las cuales se encuentran algunas que durante el embarazo y la lactancia determinan levantamiento de la piel de la areola, denominadas glndulas de Montgomery. Estas contienen estructuras histolgicas similares a la parte glandular de la mama y producen una secrecin grasa que lubrica el pezn y la areola. Bajo la areola se ubican las dilataciones de los conductos galactforos llamadas senos lactferos, que el beb debe exprimir al mamar para obtener la leche que acumulan.

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La glndula mamaria est formada por tres tipos de tejido: glandular de tipo tbulo-alveolar, conjuntivo para conectar los lbulos y adiposo ocupando los espacios interlobulares. El tejido celular subcutneo rodea la glndula sin que exista una cpsula claramente definida; desde este se dirigen hacia el interior numerosos tabiques de tejido conectivo que constituyen los ligamentos suspensorios de la mama o ligamentos de Cooper.

Un conjunto de quince a veinte lbulos mamarios conforman la glndula mamaria, cada uno con su aparato excretor, que se abre en el pezn por medio de un conducto lactfero. Los lbulos mamarios estn constituidos por numerosos lobulillos que se encuentran unidos entre s por tejido conectivo, vasos sanguneos y por su sistema excretor, los conductos lactferos.

Los lobulillos estn formados por diez a cien acinos, cada cual con su conducto excretor denominado conducto terminal. Los acinos estn estructurados por un conjunto de clulas secretoras que producen la secrecin lctea y conforman una cavidad a la cual vierten esta secrecin, estn rodeadas por clulas mioepiteliales y capilares sanguneos de singular importancia en el proceso de secrecin y eyeccin de la leche.
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El sistema de conductos lactferos que vaca la glndula mamaria es el siguiente: el acino se vaca a travs de un conducto terminal, el cual converge con sus congneres para formar el conducto lobulillar, que recoge la secrecin lctea de todos los acinos de un lobulillo. Los conductos lobulillares se renen para formar el conducto interlobulillar, que al unirse con otros conductos de este tipo, forma el conducto lobular o segmentario, de mayor calibre que los anteriores, que se dirige al pezn y antes de llegar a l, bajo la areola mamaria, se dilata formando el seno lactfero, que se angosta nuevamente al desembocar en el pezn. Los conductos estn revestidos por epitelio cbico o cilndrico. Por fuera de este epitelio, entre l y la membrana basal, exista una capa de clulas mioepiteliales muy ramificadas, que envuelven a los conductos y acinos. En los conductos de mayor tamao el epitelio consta de dos o ms capas de clulas que cerca del orificio externo del pezn se transforman en epitelio plano estratificado.

La estructura de la glndula mamaria vara con la edad y es influenciada por el embarazo y la lactancia. Antes de la pubertad, la mama posee unos pocos conductos rudimentarios cubiertos en su interior por epitelio plano y envuelto por tejido conectivo. Despus de la pubertad, debido a la influencia de las hormonas ovricas, especialmente los estrgenos, los conductos se comienzan a ramificar y en sus extremos se forman pequeas masas slidas, esfricas, de clulas polidricas, que constituirn los alveolos. Durante el estado de reposo, el epitelio glandular est separado del estroma vascularizado vecino por una fina capa de fibroblastos, a travs de los cuales no penetran vasos. Esta unin epitelio-estromal, posiblemente, ejerce un control sobre el paso de sustancias a las clulas secretoras. Los alveolos activos solo aparecen durante el embarazo, periodo en el cual los conductos se ramifican y en su parte terminal se forma un lumen que aumenta de tamao a medida que se va cargando de secrecin. Simultneamente aumenta la cantidad de tejido adiposo y la irrigacin de la mama. En las ltimas semanas del embarazo la secrecin adquiere caractersticas especiales y se denomina calostro. Algunos das despus del parto aparece la verdadera
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secrecin lctea, que distiende los alveolos que en ese momento estn tapizados por un epitelio cilndrico simple. A medida que aumenta la cantidad de secrecin, las clulas se aplanan, desapareciendo los espacios intercelulares o desmosomas. Despus de la menopausia la glndula mamaria se atrofia, y los elementos celulares de alveolos y conductos degeneran, disminuyendo en nmero. CITOLOGA DE LAS SECRECIONES POR EL PEZN Una secrecin espontnea por el pezn no relacionada con la lactancia siempre es un hallazgo anormal. Puede ser el resultado de una lesin de la mama (tal como un papiloma o carcinoma) o producto de una anormalidad hormonal (como un adenoma secretor de prolactina). El examen citolgico de una secrecin del pezn usualmente es de gran ayuda cuando no hay una masa palpable o una anormalidad mamogrfica definida; por otro lado, se puede realizar una aspiracin con aguja fina o una biopsia escisional. La sensibilidad para detectar una lesin maligna en una citologa de secrecin por el pezn tiene un rango entre 40-60%; adems, no puede ser utilizada como mtodo de screening para el cncer de mama debido a que las secreciones slo se presentan en muy escasas mujeres asintomticas. La muestra se toma haciendo un masaje suave de la mama en direccin al pezn y recogiendo las gotas de secrecin en un portaobjetos. Usualmente no hay necesidad de extender la secrecin, a menos que sea abundante. Las lminas se fijan con solucin de spray o por inmersin en alcohol etlico al 95, colorendose con Romanowsky (azul de metileno y eosina). o EVALUACIN DE SECRECIONES POR EL PEZN Una secrecin por el pezn puede ser unilateral o bilateral; las unilaterales tienden a ser malignas. La secrecin puede tener un aspecto lechoso, seroso, purulento o hemorrgico. Las lesiones cancergenas se asocian generalmente a estas ltimas. Caractersticas citolgicas diagnsticas de secreciones benignas Escasa celularidad por norma general. Clulas ductales. Clulas espumosas. Clulas inflamatorias. Eritrocitos. Las clulas ductales benignas se moldean unas con otras y se disponen en grupos cohesivos que pueden ser pequeos y esfricos o grandes y ramificados; clulas ductales aisladas son poco comunes. Las clulas son usualmente pequeas y con escaso citoplasma, aunque a veces pueden ser grandes con abundante citoplasma. Las clulas espumosas son histiocitos con abundante citoplasma vacuolado y ncleo redondo u oval. Cuando la secrecin tiene varios grupos de clulas ductales benignas, especialmente en grandes grupos con ramificacin, los diagnsticos pueden ser un papiloma intraductal o una hiperplasia intraductal florida. Estas lesiones slo pueden diferenciarse histolgicamente.
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Caractersticas citolgicas diagnsticas de secreciones malignas Grupos o clulas ductales sueltas aumentadas de tamao. Pleomorfismo nuclear. Ncleos desnudos. Nuclolos. Clulas inflamatorias. Eritrocitos. Ditesis tumoral. PAAF DE MAMA

o CRITERIOS La puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) de mama es un medio diagnstico de gran inters dadas la elevada frecuencia de patologa mamaria y la importante tasa de malignidad que esta conlleva, junto a la consideracin de mtodo sencillo, barato y seguro para reconocer dicha patologa. Los criterios que se tienen en cuenta para realizar una PAAF de mama son variados y discutidos. En principio, la puncin es necesaria en todos aquellos ndulos palpables cuyo diagnstico tiene alguna duda, es muy til en los quistes (ya que obtiene un diagnstico certero y elimina el problema de molestias o dolor) y, adems, puede ser utilizada para tranquilizar definitivamente a el paciente en lesiones, tambin palpables, con diagnstico clnico y/o mamogrfico benigno (reas mastopticas y fibroadenomas). Esta ltima razn, aparentemente ms social que mdica, est en debate. Su utilidad tambin est bien reconocida para el reconocimiento de posibles recidivas y metstasis. En las lesiones con diagnstico cierto de malignidad y clnicamente inoperables se puede hacer PAAF para obtener material con el que realizar un diagnstico del tipo tumoral, de la diferenciacin nuclear, estudios sobre receptores hormonales (estrgenos y progesterona), ndices de proliferacin de colagenasas y sus inhibidores y amplificacin de oncogenes y de contenido nuclear de ADN (citometra de flujo). Todo ello puede ser realizado con material de puncin, incluso con mejores resultados que los obtenidos con el tejido procesado para histologa al ser menor la manipulacin del material, aunque con las limitaciones que la escasez del mismo supone. Mucho ms discutida es la utilidad de la PAAF en ndulos con un diagnstico clnico y/o mamogrfico de malignidad en los que, adems, se suele realizar biopsia peroperatoria. En estos casos se aboga por sustituir el estudio preoperatorio con la PAAF, lo que no est universalmente aceptado. En cualquier caso, la relacin entre los clnicos y el patlogo suele ser decisiva en el protocolo a seguir; sin embargo, para lo que s puede ser til la citologa (aunque no especficamente la obtenida por PAAF) en estos casos es para el control peroperatorio de los bordes quirrgicos de reseccin mediante el raspado de los bordes de la pieza remitida. Tambin puede ser utilizada para el estudio de extensin prequirrgico si se realiza sobre ganglios axilares, algo que en un futuro puede ser una maniobra obligada en el protocolo de tratamiento del cncer de mama (1).
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En cualquier caso, cada vez es ms universal la inclusin de la puncin, junto a la mamografa y la clnica, en un triple test necesario para asegurar la naturaleza de una determinada lesin, de forma que si los tres estudios arrojan una impresin de malignidad la probabilidad de que el diagnstico sea correcto es del 99%, mientras que cuando uno de los tres datos no apoya el diagnstico la certeza diagnstica baja en un porcentaje importante y la biopsia puede llegar a ser necesaria. o TCNICA La puncin requiere una jeringuilla, una aguja y un tirador, adems de porta una solucin fijadora, pudiendo realizarse en la propia consulta. Se utilizan agujas de 0.6 o 0.8 mm (25-23G) de grosor por 4.5 cm de longitud (o mayor, si el tamao de la mama lo requiere), y jeringuillas de 10 o 20 ml de capacidad. Se debe hacer siempre despus de la mamografa, para evitar artefactos en la imagen. El paciente puede estar sentado, aunque es preferible que se encuentre en decbito supino. La puncin en s consiste en sujetar la lesin con una mano, pincharla con la otra, aspirar el mbolo de la jeringuilla y realizar pequeos movimientos de entrada y salida de la aguja en el ndulo sin soltar la aspiracin. Finalmente, se suelta suavemente el mbolo para quitar la fuerza de aspiracin, se saca la aguja y se expulsa el material obtenido sobre varios portas. El material se extiende y se fija con alcohol-ter para tinciones tipo Pap (la ms utilizada) o se deja secar al aire para las del tipo MGG. La variante rpida de MGG, el Diff-Quick, se est imponiendo al ser de muy rpida y fcil elaboracin, lo que permite un control casi inmediato sobre la utilidad de la muestra para hacer un diagnstico, y con mucha frecuencia el diagnstico definitivo de la puncin realizada. Se puede, e incluso se debe, emplear el control eco o mamogrfico para ndulos de difcil localizacin y palpacin, lo que disminuye el porcentaje de muestras no tiles. Las lesiones subareolares y la ginecomastia son muy dolorosas, lo que obliga a un cuidado especial a la hora de pincharlas. o COMPLICACIONES La posible complicacin ms frecuente es hematoma local, que puede dificultar estudios radiolgicos posteriores; en muy raras ocasiones se dan neumotrax en pacientes delgados y con poca mama. Por otra parte, y como casi en prcticamente cualquier rgano sobre el que se realice PAAF, est descrita la necrosis de la lesin pinchada, lo que puede dificultar notablemente el estudio histolgico posterior. o RESULTADOS Los resultados de la PAAF son, en general, muy buenos, aunque dependen de factores como el nmero de pinchazos, el tamao y la naturaleza de la lesin y la experiencia de quien realiza la puncin y quien interpreta la muestra. Segn la SEC, la sensibilidad para benignidad es del 94.43% y del 93.93% para malignidad, siendo la especificidad del 94.37% para benignidad y del 94% para malignidad, excluyendo las muestras no valorables. Los falsos positivos y negativos no superaron el 3%.
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o CATEGORAS DIAGNSTICAS DEL FROTIS DE PAAF DE MAMA Frotis negativo para malignidad: Incluye quistes, abscesos, necrosis grasa, cambios fibroqusticos sin componente epitelial proliferativo, fibroadenomas y otros frotis negativos carentes de especificidad. Poca celularidad en general; los grupos celulares son muy compactos y con clulas uniformes de ncleo pequeo sin atipia ni nuclolo. El fondo suele ser limpio, seroso, con histiocitos, clulas apocrinas y mioepiteliales (con frecuencia binucleadas). (6 y 7) Frotis con clulas atpicas de significado clnico indeterminado: Incluye fibroadenomas muy celulares, papilomas intraductales, enfermedad fibroqustica con cambios proliferativos del epitelio y adenoma tubular. Cuando hay sospecha clnica o radiolgica de malignidad, la identificacin de esta categora de frotis implica la realizacin de una biopsia. Adems de los componentes propios de frotis negativo para malignidad, se observan aislados grupos celulares de morfologa muy irregular o papilar, con nuclolo o cierto amontonamiento de los ncleos. (8) Frotis sospechoso de malignidad: Incluye frotis de enfermedad fibroqustica cuyo componente epitelial proliferativo presenta algn grado de atipia (hiperplasia ductal atpica) y al fibroadenoma atpico o tumor fillodes. Un frotis incluido en esta categora requiere siempre estudio del cuadro mediante biopsia. Grupos con rasgos de malignidad (tridimensionalidad, anisonucleosis, nuclolos) entre algunas placas de aspecto benigno y/o un fondo con mioepitelio (9). Frotis positivo: Incluye aquellos frotis con malignidad evidente. Celularidad abundante en grupos irregulares, tridimensionales, con clulas que se desprenden de los bordes y elementos sueltos (disgregacin). En tumores escirros la celularidad puede ser muy escasa, e incluso proporcionar, repetidamente, material insuficiente. Los ncleos son grandes, estn amontonados, y presentan amoldamientos entre ellos. La atipia es variable, con polimorfismo y anisonucleosis, ncleos de cromatina gruesa y nuclolos. Puede haber multinucleaciones y un nmero muy variable de mitosis, a veces atpicas. Los citoplasmas estn mal definidos y a veces son vacuolados; las luces intracitoplasmticas con secrecin (cuerpos magenta) son mucho ms frecuentes en las lesiones malignas, pero no son exclusivas ni de malignidad ni de patologa de mama. El fondo de las tomas suele ser sucio, serohemorrgico, necrtico o inflamatorio. Normalmente no debe haber mioepitelio ni grupos benignos. Es un rasgo muy fiable de malignidad la existencia de grupos de estroma adiposo adheridos a grupos con atipia citolgica (10). Muestra insatisfactoria: Se incluyen en esta categora muestras que no llegan a un mnimo de celularidad. Este mnimo est tambin discutido, y adems depende de la lesin a estudiar: para una mastopata, escasos histiocitos y un grupo fibroadiposo puede ser suficiente; para un cncer de mama dudoso, no.
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Como norma general, se puede considerar como muestra mnima seis grupos epiteliales cohesivos, cada uno de ellos con un mnimo de cinco clulas ductales. Sin embargo, es necesario reconsiderar estas limitaciones cuando se valoran mamas muy fibrosas, ndulos fibroadiposos o la puncin de un quiste, pues no proporcionan normalmente los grupos epiteliales indicados en la norma. DIAGNSTICOS BENIGNOS NEGATIVO Fondo seroso, azulado, con ncleos pequeos y ovoides de mioepitelio-clulas estromales, algn PMN y hemates. El origen de los ncleos desnudos del fondo de los frotis es discutido, aunque parece que corresponden a ambos tipos celulares, mioepitelio y fibroblastos. El epitelio ductal es muy escaso, en grupos o placas de clulas monocapa, de ncleos uniformes o con ligera variacin del tamao, redondos u ovoides y pequeos, sin nuclolo visible. La actividad hormonal determina citoplasmas vacuolados y ncleos excntricos con nuclolos prominentes (3 y 6). Durante el embarazo hay cuerpos del calostro: clulas espumosas con ncleo perifrico, grnulos eosinfilos de protena y espacios claros correspondientes a gotas de lpidos. Ocasionalmente puede verse algn grupo acinar de pequeas luces con epitelio perifrico cbico y uniforme. Normalmente grupos de tejido adiposo maduro, y rara vez fragmentos de estroma conectivo, metacromticos y con clulas de ncleo alargado (7 y 23). GALACTOCELE Se produce tras la supresin brusca de la lactancia que determina la formacin de espacios qusticos en los conductos galactforos, que quedan ocupados por un material lcteo. Puede complicarse con un proceso inflamatorio sobreaadido denominado galactoforitis. Frotis: fondo lactescente con abundantes clulas espumosas en diferentes grados de degeneracin. El componente inflamatorio depende del estado de la lesin, pudiendo ser rico en PMN cuando se transforma en galactoforitis (11). GALACTOFORITIS Es un proceso inflamatorio que afecta a los conductos galactforos. Puede asentar sobre un galactocele o no y cursa con fiebre y dolor local. Frotis: fondo lactescente con clulas espumosas, parcialmente rotas y degeneradas, PMN y un nmero moderado de linfocitos.

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MASTITIS AGUDA Es un cuadro infrecuente que normalmente se da durante la lactancia y que generalmente es debido a Stafilococo aureus. Si se reconoce su naturaleza no se debe pinchar. Frotis: fondo inflamatorio, con fibrina y restos necrticos, PMN, linfocitos, clulas plasmticas, histiocitos y clulas gigantes, as como epitelio degenerado que puede presentar rasgos de atipia. Puede haber material clcico (12). ABSCESO RETROAEROLAR Frotis: similar al de la mastitis aguda, con presencia abundante de escamas anucleadas y cristales de colesterol (13). DD: carcinomas con necrosis y especialmente el carcinoma medular, debido al epitelio degenerado y a las agrupaciones de histiocitos. La historia clnica y el fondo inflamatorio, predominantemente necrtico y agudo, deben ser de suficiente valor diagnstico; adems, las clulas epiteliales presentan rasgos degenerativos ms que verdadera atipia. El absceso se diferencia de la galactoforitis en que en esta hay menos necrosis y el fondo de las tomas incluye clulas espumosas. MASTITIS DE CLULAS PLASMTICAS Parece ser una ectasia ductal (trastorno que resulta de la dilatacin de los conductos galactforos en la regin subareolar originando dilatacin y distorsin de los mismos, junto con cambios en los tejidos circundantes en forma de fibrosis e inflamacin), con respuesta inflamatoria crnica alrededor del ducto. Es poco frecuente y suele darse en pacientes multparas mayores de 55 aos, cursando con galactorrea intermitente. Frotis: fondo necrtico con histiocitos en las fases con mucha ectasia; escasa celularidad, entre la que destacan las clulas plasmticas, con epitelio que puede mostrar mucha atipia. MASTITIS TUBERCULOSA Es una lesin muy rara en nuestro medio, aunque los trabajos publicados le dan una incidencia del 1% de los ndulos que se pinchan en los pases desarrollados. La inmunosupresin y las malas condiciones higinicas y sanitarias aumentan esta incidencia. Frotis: grupos de clulas epiteliodes sobre un fondo de PMN y linfocitos. Adems, suelen verse clulas gigantes, pero slo en la mitad de los casos hay necrosis. La tincin de Zielh-Nielsen es definitiva para el diagnstico cuando demuestra la existencia del bacilo, pero su efectividad es limitada. DD: otros procesos inflamatorios granulomatosos, cuya expresin en PAAF es similar; slo la necrosis permite orientar el cuadro hacia un origen fmico.

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NECROSIS GRASA Puede ser de origen traumtico, quirrgico o accidental, aunque en ms de la mitad de los casos falta este dato clnico. Son ndulos dolorosos en su inicio y duros en la fase cicatricial, ya que el proceso supone un cuadro inflamatorio con fase aguda (necrtica) y crnica (reparativa). La radiologa y la clnica pueden ser sugerentes de malignidad. Frotis: fondo serohemorrgico con vacuolas pticamente vacas, histiocitos espumosos y microvacuolados, cristales de colesterol, PMN y epitelio degenerado, en la fase aguda. Clulas gigantes y fibroblastos activados en la fase crnica. En ambas fases hay, adems, mioepitelio/clulas estromales en el fondo del frotis (14). DD: carcinomas con necrosis, en particular en la fase aguda; los histiocitos y el componente inflamatorio mixto deben orientar hacia la necrosis grasa. MASTOPATA FIBROQUSTICA Es la patologa que con ms frecuencia resulta susceptible de puncin. Afecta a un 40% de mujeres de entre 30 y 50 aos, suele ser bilateral y cursa con clnica de dolor y mamas tensas y multinodulares, con oscilaciones del cuadro clnico relacionadas con las fases del perodo menstrual. Histolgicamente, es un cuadro de difcil definicin, que agrupa muy diversas y diferentes imgenes histolgicas: fibrosis ms o menos densa, quistes con o sin metaplasia apocrina y ectasia canalicular, algn grado de inflamacin y algn grado de hiperplasia del epitelio ductal (epiteliosis/papilomatosis) o lobulillar (adenosis, adenosis esclerosante y proliferaciones del mioepitelio). Solo las proliferaciones del epitelio estn relacionadas con un incremento de aproximadamente el doble en la incidencia del cncer de mama. Frotis: es muy frecuente el frotis limpio, con material insuficiente por la puncin a ciegas sobre un rea fibrosa. A veces slo se obtiene tejido fibroadiposo en pequeos grupos, o pequeos grupos de epitelio, escaso mioepitelio (ncleos desnudos oscuros y alargados), y aislados histiocitos/clulas espumosas. Si se pincha alguno de los cuadros histolgicos mencionados podremos ver: Quiste: tienen tamaos muy variables y permiten obtener un lquido en cantidad y aspecto igualmente variable, normalmente turbio y pardoverdoso, lechoso en el galactocele. Los frotis tienen un fondo seroso con detritus, PMN, linfocitos e histiocitos con citoplasmas oscuros o claros segn tengan o no material fagocitado, as como placas o grupos papilares de epitelio apocrino, de lmites citoplasmticos netos, ncleo redondeado y nuclolo pequeo y marcado (15, 16 y 17). En el epitelio apocrino no son raras las clulas multinucleadas con citoplasma amplio y rosado, procedentes de la pared del quiste, e incluso clulas con cierta atipia que no deben ser tenidas como sospechosas. A veces se ven escasas y aisladas clulas ductales y ocasionalmente algn grupo estromal. Los cristales de
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colesterol son indicativos de quistes de larga evolucin. La puncin de los quistes de mama suele ser agradecida, ya que el paciente tiene una sensacin casi inmediata de solucin de su problema, y nosotros tenemos un diagnstico fcil. Por el contrario, no es rara la recidiva o la aparicin de nuevos quistes, y habr que tener especial cuidado en que no se nos pase por alto un tumor maligno qustico (<1% de cncer de mama), pinchando de nuevo si tras vaciar el quiste persiste algn ndulo. Adenosis: pequeos grupos de disposicin acinar, que tienen clulas pequeas, uniformes y muy agrupadas, con pequeo nuclolo (18 y 19). Fibroadenomatosis: placas como en un fibroadenoma. Papilomatosis: placas densas de elementos pequeos y regulares sin atipia, sobre un fondo albuminoso caracterstico que corresponde a contenido ductal (20). Hiperplasia ductal: grupos epiteliales cohesivos con espacios intercelulares irregulares y ncleos amontonados. Hay leve variabilidad en el tamao nuclear y cromatina con pequeas condensaciones (21). Proliferacin ductal atpica: grupos irregulares, laxos, papilares o cribiformes, con ncleos hipercromticos, y elementos sueltos con alta relacin N/C. El fondo suele tener clulas mioepiteliales, pero estas son raras dentro de los grupos epiteliales (22). Mastopata fibrosa focal: son reas densas mal definidas que descaman con pequeos grupos de estroma poco celular entre los que a veces destacan estructuras ductales o lobulares.

FIBROADENOMA (FA) Es un ndulo bien delimitado, firme, no adherido, normalmente de pequeo tamao (3 cm). Se da en un 25% de las mujeres, preferentemente entre los 20 y 30 aos, y presenta un crecimiento muy irregular, siendo mltiple en un 20% de los casos. Frotis: abundante o moderada celularidad en placas grandes y cohesivas, de morfologa muy variada (en cuerno de alce), con mioepitelio en su periferia y dentro de las placas. El fondo es serofibrinoso, limpio, con los pequeos ncleos de mioepitelio/estroma desnudos. El epitelio de las placas es muy regular, con citoplasmas bien delimitados, ncleos redondeados y, a veces, un nuclolo. Suele haber fragmentos de estroma. No son nada raros los cambios mucinosos o mixoides en el estroma, y a veces se observan clulas gigantes multinucleadas (23, 24 y 25). En las formas juveniles, ese mismo epitelio aparece ms agrupado, con una cierta tridimensionalidad, pero conservando mioepitelio, junto a mayor componente estromal en grupos laxos. La celularidad es mayor y puede verse cierta falta de uniformidad celular. Son lesiones relativamente grandes que se dan en mujeres menores de 20 aos.

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Adenoma tubular: se cree que corresponde a una variante de FA pericanalicular al presentar cierta similitud citolgica; tiene grupos redondeados ms que placas epiteliales, ms pequeos que las placas del FA tpico. El epitelio puede tener cierta anisonucleosis y nuclolos ms llamativos, aunque predomina la uniformidad. Hay abundante mioepitelio, pero el estroma, si existe, es muy escaso (26). Fibroadenoma atpico: la celularidad del frotis es muy abundante, tanto en el componente estromal como en las placas epiteliales, ambos con celularidad ms cohesiva y cierta atipia nuclear. A veces incluso pueden verse mitosis. DD: el FA est considerado como una de las lesiones ms fciles de identificar en PAAF; no obstante, siempre es necesario descartar un tumor fillodes, que tiene placas estromales ms densas en celularidad, y no olvidar que un FA puede tener un epitelio muy activo capaz de sugerir un carcinoma. El mioepitelio de fondo y un aspecto general del frotis de FA deben resolver la duda. Por contra, en las mujeres por encima de 45 aos los frotis sugerentes de FA deben ser cuidadosamente revisados para evitar falsos negativos. ADENOMA DEL PEZN Es una lesin que provoca telorragia y, con frecuencia, lcera del pezn. Frotis: fondo serohemorrgico, con mioepitelio, clulas espumosas y apocrinas y grupos de epitelio de morfologa variada (papilas, mrulas y placas). La celularidad carece de atipia franca, pero puede presentar ncleos oscuros y a veces nuclolos. Puede haber metaplasia pavimentosa. DD: el carcinoma papilar tiene ms atipia celular y carece del mioepitelio del fondo de las tomas, adems de que los grupos papilares presentan un eje fibrovascular destacado. El papiloma intraductal suele tener un fondo ms sucio y mayor componente pavimentoso, pero su diferenciacin es muy difcil. PAPILOMA INTRADUCTAL Es una lesin nodular subareolar, grande y nica, que suele cursar con telorragia. La edad media de presentacin es de 50 aos. Frotis: fondo serohemorrgico en el que destacan grupos de epitelio ductal ramificados y cohesivos con la celularidad ms marcada en sus bordes, entre histiocitos, mioepitelio y placas de metaplasia apocrina. El epitelio de los grupos tiene cromatina fina y nuclolo poco llamativo. A veces hay fondo necrtico, macrfagos con hemosiderina y epitelio con metaplasia pavimentosa o con rasgos degenerativos como citoplasmas muy vacuolados (27). DD: al igual que con el caso anterior, el carcinoma papilar tiene ms atipia celular y carece del mioepitelio del fondo de las tomas, adems de que los grupos papilares presentan un eje fibrovascular destacado. La diferenciacin con el adenoma del pezn es muy difcil.

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GINECOMASTIA Es un aumento del tamao de la mama masculina, que suele cursar con dolor (la propia puncin de la ginecomastia suele ser muy dolorosa) y que suele aparecer como respuesta a estmulos metablicos y hormonales. Frotis: abundantes lminas y grupos tridimensionales de celularidad uniforme, aunque hay amoldamiento y celulares hipercromticas. El fondo tiene pequeos fragmentos de tejido conectivo con fibroblastos fusocelulares. ADENOMA DE LA LACTANCIA Es un cuadro muy infrecuente que aparece durante el embarazo y la lactancia. Frotis: presenta gran celularidad, con frecuencia en elementos aislados, de ncleo grande con nuclolo y cromatina gruesa (cuerpos del calostro) en un fondo sucio con necrosis y detritus celulares. DD: el frotis puede sugerir malignidad si no se conoce la circunstancia clnica de embarazo. HAMARTOMA Se presenta como un ndulo bien definido, en pacientes jvenes. Frotis: la celularidad obtenida no difiere de la que se encuentra en la mama normal: acinos, ductos y estroma fibroadiposo, sin rasgos de atipia. DIAGNSTICOS MALIGNOS El cncer de mama tiene una elevada frecuencia en nuestro medio, suponiendo casi el 20% de todos los cnceres a nivel mundial. La tasa de frecuencia actual del cncer de mama con respecto al total de neoplasias en Espaa es de 12.70% en la poblacin, 24.98% considerando slo mujeres; es decir, en 1 de cada 4 mujeres con cncer ste ser de mama, y se calcula que 1 de cada 14 mujeres padecer la enfermedad, con un pico de incidencia entre los 45 y los 55 aos. La mitad de los casos se dan en el cuadrante superoexterno de la mama y con frecuencia son bilaterales. La tcnica de PAAF juega un importante papel en la deteccin precoz, ya que nos permite establecer la malignidad, identificar el tipo histolgico y estudiar factores pronsticos. Por lo que se refiere al tipo histolgico, puede ser muy difcil de establecer, y es poco relevante si se va a proceder a una reseccin quirrgica de la lesin. Entre los factores pronsticos puede ser muy bien establecido el grado nuclear, y es posible emplear el material de puncin para estudiar factores de proliferacin, grupos genticos y comportamiento hormonal, datos que normalmente se estudian en el material de biopsia (ms abundante pero no mejor). La mayor utilidad se enfoca, por tanto, a establecer el carcter de la lesin, para lo cual la malignidad del frotis tiene unos criterios establecidos referidos al carcinoma ductal infiltrante, que constituye un 50% de las lesiones de mama en forma pura y un 20% como parte de un tipo histolgico mixto (asociado a carcinoma tubular, lobulillar, mucinoso,).

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o AUTOEXPLORACIN DE SENOS El examen de senos debe realizarse una vez al mes, preferentemente en los das siguientes al final de la menstruacin, en la primera semana postmenstrual (antes de la ovulacin). Si se est en la menopausia es aconsejable escoger un da fijo al mes. El procedimiento para la autoexploracin es el siguiente: De pie y en posicin erecta, frente a un espejo, visualizar los senos y evaluar la simetra de estos, existencia de hundimientos y hoyuelos o alteraciones de la piel del pezn. Levantar los brazos lentamente hasta colocarlos detrs de la cabeza, observando si se presenta alguno de los parmetros anteriores. En posicin erecta, o preferiblemente acostada sobre la espalda, colocar el brazo derecho sobre la cabeza y con los dedos de la mano izquierda en pequeos movimientos circulares explorar el seno derecho. Iniciar el recorrido por la mitad interna del seno desde la periferia hasta el pezn, de arriba abajo y de afuera hacia adentro. A continuacin explorar la mitad externa de igual forma. Finalmente apretar el pezn suavemente para verificar si hay alguna secrecin no evidenciada anteriormente. Repetir la maniobra colocando la mano izquierda sobre la cabeza y explorar el seno izquierdo con la mano derecha de la forma descrita.

CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE Celularidad abundante, en grupos y en elementos sueltos (28). Tridimensionalidad en los grupos, con clulas desprendidas en sus bordes (29). Clulas de talla variable, con bordes angulosos, moldeamiento o verdaderas figuras de canibalismo y aumento de la relacin N/C (30). Atipia nuclear franca, con anisonucleosis, cromatina gruesa y nuclolos; multinucleaciones y mitosis (31). Citoplasmas mal definidos, a veces vacuolados. Fondo sucio, serohemorrgico, necrtico o inflamatorio, con ausencia de mioepitelio. Grupos de estroma adiposo adherido a grupos tumorales. En las formas mixtas, grupos de la porcin no ductal. Variantes: Lesiones con crecimiento comedo: grupos irregularmente redondeados con tridimensionalidad en cuyo centro se puede ver el polvillo nuclear de la necrosis y la cariorrexis (32).
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Carcinomas ricos en lpidos: celularidad con citoplasmas amplios y claros y ncleos rechazados a la periferia de la clula (33). Carcinoma cribiforme: grupos tridimensionales con espacios redondeados vacos en su interior. CARCINOMA LOBULILLAR Supone el 10% de los casos de cncer de mama. Frotis: celularidad pequea, en conglomerados densos, tubos celulares e hileras. Los ncleos son ms pequeos y uniformes, y abundan los ncleos desnudos. Son frecuentes vacuolas intracitoplasmticas (34, 35, 36, 37 y 38). Variantes: en el carcinoma de clulas en anillo de sello casi todas las clulas presentan una gran vacuola PAS+ y ncleo rechazado a la periferia. DD: las clulas en anillo de sello sin clara vacuola citoplasmtica son ms propias de un carcinoma ductal; en la adenosis observamos ncleos menos uniformes, en disposicin anular sobre una luz central que a veces es slo una hendidura; en linfomas slo se ven elementos sueltos sin formar grupos, de ribete citoplasmtico muy delgado y muy basfilo. CARCINOMA MEDULAR Supone entre el 1 y el 6% de los casos de cncer de mama. Frotis: conglomerados laxos con abundantes clulas aisladas. Son clulas grandes, muy atpicas, de cromatina gruesa y nuclolo llamativo (39 y 40). DD: el fondo suele tener abundantes linfocitos y clulas plasmticas, lo que obliga a descartar un linfoma. CARCINOMA COLOIDE DE MAMA Supone el 2.5% de los casos de cncer de mama. Frotis: presenta en el fondo de las preparaciones un material mucoso metacromtico con MGG y rojo con PAS, entre el que destacan grupos celulares de escasa atipia, ncleo redondeado y citoplasma amplio y eosinfilo, solo a veces vacuolado (41). DD: su mayor problema diferencial es descartar lesiones benignas que incluyan reas de tipo mucocele, que normalmente presentan frotis en los que el mioepitelio y otros componentes acompaantes de la patologa benigna permiten una diferenciacin aceptable. CARCINOMA PAPILAR Es una lesin rara (<1%), fcil de sospechar en citologa PAAF. Frotis: abundante celularidad en conglomerados muy grandes y muy densos, con bordes marcados, en empalizada, y eje fibrovascular central. Las clulas presentan cromatina gruesa y atipia leve o moderada. El fondo es muy hemtico y hay histiocitos con hemosiderina; adems, con frecuencia se observa calcio (42 y 43).
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DD: en las lesiones papilares benignas hay mioepitelio y ms uniformidad nuclear, as como epitelio apocrino y clulas espumosas. CARCINOMA TUBULAR Supone el 2% de los casos de cncer de mama, y se considera la lesin ms difcil de identificar mediante PAAF, ya que la atipia es muy escasa. Frotis: las clulas se encuentran conformando tubos, rectos o doblados, con sus extremos angulados. La celularidad de los tubos es muy densa y los ncleos presentan cromatina borrosa y mal definida. El fondo de las muestras carece del mioepitelio caracterstico del frotis benigno (44). DD: el adenoma tubular presenta los grupos de clulas ms placulares y acinares que tubulares. CARCINOMA APOCRINO Es tambin un tumor raro, suponiendo menos del 2% de los casos. Frotis: clulas aisladas o en pequeos grupos, de citoplasma amplio y granular, azulado con MGG y rosado con PAP, de bordes mal definidos. Hay anisonucleosis marcada, ncleos voluminosos, cromatina gruesa y nuclolo prominente, en un fondo con mayor o menor componente necrtico. Cuando forma parte de un cuadro ms complejo, como una mastopata fibroqustica, presenta fondo con mioepitelio, sin necrosis y con epitelio ductal benigno (45). LESIONES RARAS CON METAPLASIA Son lesiones de difcil valoracin citolgica y con muy mal pronstico. Suelen hacer la metaplasia hacia un carcinoma epidermoide, pero puede verse cualquier tipo de sarcoma, lo que provoca cuadros de difcil interpretacin en los que siempre buscaremos el componente ductal. Tumores mioepiteliales: los sospecharemos cuando el frotis presente clulas con citoplasma amplio y claro (49). Tumores de clulas granulares: clulas aisladas de amplio citoplasma con borde mal definido y fina granulacin PAS+; el ncleo es redondeado, benigno y excntrico. Pueden ser difciles de diferenciar de lesiones con histiocitos, que hay que tener en cuenta si existe una historia quirrgica traumtica previa. Tumores de partes blandas: el ms frecuente es el angiosarcoma, reconocible cuando el aspirado presenta luces amplias ocupadas por material hemtico. Carcinoma adenoqustico: la celularidad descama en grupos de clulas pequeas entre los que destacan espacios vacos y ocupados por bolas de material metacromtico con MGG. Igualmente, en la mama son posibles tumores similares a los de las glndulas salivales, como el adenomioepitelioma, el carcinoma mucoepidermoide o el tumor mixto o adenoma pleomorfo. Linfoma: quiz no sea difcil su sospecha, pero s definirse con certeza sobre su existencia y tipo. Suelen ser linfomas no Hodgkin, de bajo grado de
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malignidad. Hay que tener en cuenta que en la mama, aunque raramente, puede haber ganglios, especialmente en su cuadrante superoexterno, cerca de la axila. Su puncin puede llevarnos a un diagnstico errneo de linfoma si no reparamos en el polimorfismo de la poblacin linfoide aspirada. Adems, la lobulitis linfocitaria esclerosante de la mama, as como diversos cuadros inflamatorios, cuyas PAAF pueden ser muy ricas en linfocitos, deben ser convenientemente descartadas. o OTRAS LESIONES TUMOR FILLODES Son lesiones que pueden alcanzar un gran tamao cuya benignidad o malignidad es difcil de confirmar incluso con material histolgico, por lo que la citologa tiene un importante reto en este campo. Frotis: placas de epitelio muy similares a las del FA, con mioepitelio, y densas placas de estroma. Cuanto ms estroma y mayor anaplasia haya en l, las posibilidades de que la lesin sea maligna son ms altas. A veces se asocia con atipia del epitelio glandular. DD: principalmente con el propio FA, especialmente en formas juveniles, ricas en estroma, que suelen tener ms uniformidad en las placas de epitelio y menos densidad celular en los grupos estromales (46, 47 y 48). Los verdaderos sarcomas, que tambin pueden aparecer en la mama, carecen del componente epitelial. METSTASIS La lesin metastsica ms frecuente es la procedente de un carcinoma en la mama contralateral, seguida de los tumores de pulmn, el melanoma y cuadros de origen en ovario y aparato digestivo. La presencia de melanina, cuerpos de psammoma (calcificaciones, masas eosinfilas redondeadas con mltiples capas de material calcreo) y las empalizadas celulares perifricas, pueden ayudar a identificar el origen, respectivamente, en los tres ltimos casos, pero con frecuencia es difcil incluso hablar de metstasis. o PROBLEMAS DIAGNSTICOS EN LA PAAF DE MAMA LECHO TUMORAL: RECIDIVA vs FOCOS DE NECROSIS POSTRADIACIN Las atipias que puedan verse se intentan dilucidar mediante ICQ, pero en recidivas los factores de proliferacin se ven modificados al alza o a la baja y a veces el tumor pierde toda referencia ICQ. Tras la RT suele haber necrosis grasa de difcil resolucin, y tras la colocacin de prtesis la reaccin cicatricial puede incluir fibroblastos activados con ncleos irregulares, por lo que en ambos casos hay que ser cautos antes de dar un diagnstico de recidiva. El fondo inflamatorio y las grandes atipias, con clulas gigantes, suele indicar benignidad, y la atipia nuclear franca es ms sugerente de malignidad.
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HIPERPLASIA EPITELIAL vs CARCINOMA DUCTAL DIFERENCIADO Es un problema serio que se plantea en un importante nmero de punciones, del 5 al 20%. Son rasgos orientadores de malignidad: Predominio de grupos sobre placas. Grupos grandes con arquitectura cribiforme: figuras en arco y en puente romano, o espacios claros y redondeados en el seno de grupos tridimensionales. Este rasgo parece especialmente indicador de un carcinoma de tipo cribiforme (50). Amontonamiento nuclear y prdida de la polaridad de los ncleos. Membrana nuclear gruesa y nuclolos. Mitosis. El estudio de ADN mediante citometra de flujo, si bien no resulta definitorio, s puede emplearse en el diagnstico diferencial de cuadros benignos vs malignos, ya que una aneuploida alta es muy sugerente de corresponder a un cuadro maligno, aunque en estos casos la morfologa celular tambin suele ser insuficientemente clara. Igualmente tiles parecen ser los organizadores nucleolares (AgNORs), que incluso tienen relacin con el grado de diferenciacin segn varios autores. CARCINOMA IN SITU vs CARCINOMA INFILTRANTE Es prcticamente imposible hacer una diferenciacin, con material de puncin, entre las clulas procedentes de un tumor in situ y de un proceso infiltrante. No obstante, las lesiones in situ con necrosis tipo comedo proporcionan tal suciedad en el fondo del frotis, con un aspecto tan epidermoide, que, segn algunos autores, a veces pueden sugerirse. PROLIFERACIONES PAPILARES Las proliferaciones papilares suelen ser muy difciles de calificar y ante la menor duda es aconsejable realizar una biopsia. Los rasgos que favorecen la idea de malignidad son la uniformidad celular, especialmente si hay rasgos neuroendocrinos, y la actividad mittica. Las papilas del carcinoma papilar pueden tener un eje fibrovascular del que carecen las pseudopapilas de los procesos benignos. La expresin de ciclina D1 tambin orienta hacia un carcter maligno. TUMOR FILLODES El tumor fillodes presenta una dificultad particular tanto en su reconocimiento como en indicar su naturaleza. Las formas benignas precisan diferenciarse del FA, especialmente del juvenil. El tumor fillodes se da en edad mucho ms avanzada, con placas epiteliales ms blandas y grupos estromales ms densos. Las formas malignas pueden plantear problemas con los sarcomas, que suelen ser ms atpicos en sus elementos estromales y suelen carecer de componente epitelial. Adems, ante una lesin con elementos fusocelulares, hay que descartar un carcinoma con crecimiento fusocelular, una neoplasia mioepitelial y una lesin proliferativa, no sarcomatosa, de partes blandas.
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FACTORES PRONSTICOS El estado clnico de la enfermedad, junto a una cuidadosa valoracin de determinadas caractersticas morfolgicas, como el tamao tumoral, el tipo, el grado, la presencia de invasin vascular y la afectacin ganglionar resultan esenciales para determinar el pronstico y fijar el tratamiento en un carcinoma de mama. Sin embargo, factores nuevos como la determinacin de los receptores de estrgenos y progesterona, el ndice de proliferacin celular y los anlisis genticos son actualmente asequibles y pueden proporcionar informacin valiosa para determinar el pronstico, jugando un papel esencial en la seleccin del tratamiento ms adecuado. Las ventajas de la inmunohistoqumica son claras: estos marcadores pueden emplearse en tejidos archivados y la valoracin puede ser realizada preservando la histologa. Adems, a veces la prdida del antgeno despus del procesado puede minimizarse usando tcnicas de rescate antignico. TAMAO TUMORAL Existe una fuerte correlacin entre el tamao tumoral y el riesgo de recidiva. Incluso dentro de la categora T1 hay variacin en el riesgo. Tumores con un tamao menor o igual a 1 cm tienen un excelente pronstico respecto a tumores entre 1.1 y 2 cm de dimetro. En general, el riesgo de recurrencia aumenta con el tamao tumoral. Los tumores deben ser medidos en al menos dos dimensiones, solo midiendo el componente invasivo. La mayor de ellas da el estado. Si el componente in situ es extenso tambin se realiza medicin sobre preparacin histolgica, debiendo correlacionarse las mediciones macro y microscpica. Esta ltima prevalece para establecer el estado. GRADO NUCLEAR Es un factor bien documentado. Cuando est determinado por un patlogo experimentado discrimina entre grupos pronsticos favorables y desfavorables. El grado nuclear alto se asocia con mayor riesgo de recidiva. TIPO HISTOLGICO Varios subtipos tienen un pronstico favorable, aunque suponen una incidencia minoritaria. Estos subtipos son el tubular, el coloide (mucinoso) y el papilar. Deben seguirse criterios estrictos de diagnstico para encuadrar la neoplasia dentro de uno de estos tipos al igual que en el caso de los carcinomas medulares, cuyos criterios distintivos han sido ampliamente descritos. GANGLIOS Es el factor ms importante para determinar la supervivencia y la recurrencia. Debe sealarse el nmero total, el nmero de afectados, su tamao, la existencia y tamao de las micrometstasis, el rea de invasin ganglionar y la afectacin capsular si existe. Entre el 20 y el 30% de pacientes con ganglios negativos tendr una recurrencia en torno a los diez aos.
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Ganglio centinela: el ganglio centinela es el primer ganglio o grupo de ganglios que reciben el drenaje linftico de un tumor primario, es decir, el ganglio con las mximas posibilidades de albergar una metstasis inicial. El concepto de ganglio centinela est basado en la hiptesis de que el drenaje linftico de los malignos sigue un patrn ordenado y predecible hacia una regin ganglionar determinada. El estado de este primer ganglio predice el de los dems. As, si el ganglio centinela no tiene metstasis, los dems tampoco sern metastsicos. De este modo, si tenemos la capacidad de identificar el ganglio centinela podremos estadificar oncolgicamente una regin ganglionar sin necesidad de extirpar el resto de ganglios linfticos. El examen intraoperatorio del ganglio linftico centinela es de gran utilidad. Cuando es positivo, en el mismo acto quirrgico se efecta a la paciente una diseccin axilar completa. Las dos tcnicas utilizadas para el examen intraoperatorio de los ganglios linfticos centinela son la impronta citolgica y el corte por congelacin. Recientemente, Renshaw y sus colaboradores idearon una nueva tcnica citolgica en la que las clulas se extienden en un rea de 1 cm2. Estos autores tuvieron mayor sensibilidad con esta tcnica que con la rutinaria de impronta citolgica por aposicin. El examen histopatolgico estndar del ganglio centinela vara entre las diferentes instituciones, as como el nmero de cortes realizados y el tipo de tincin utilizado. Renshaw y sus colaboradores recomendaron que los ganglios linfticos menores de 10 mm de dimetro se dividiesen en dos mitades y los mayores de 10 mm se cortasen en diferentes niveles con rebanadas de 5 mm de espesor. A continuacin se realizan improntas de todas las superficies de corte realizadas y se tien con HE. Por ltimo, todos los fragmentos se fijan en formol al 10% para ser incluidos en parafina y manejados de acuerdo con los procedimientos rutinarios. Algunos investigadores han demostrado un incremento en el porcentaje de deteccin de las metstasis al utilizar anticuerpos como la citoqueratina para la bsqueda de clulas malignas. RECEPTORES HORMONALES Las hormonas sexuales femeninas se dividen en dos grupos: estrgenos y progestgenos. Estrona, estradiol y estriol son los estrgenos naturales humanos, implicados en la ovulacin, y la progesterona es el progestgeno natural implicado en la preparacin del tero para un posible embarazo. Los estrgenos, adems, se unen a receptores citoplasmticos para regular la trascripcin y sntesis de protenas. Estos receptores, de los cuales existen dos tipos, se ubican en diferentes localizaciones anatmicas: ER: mama, SNC, sistema cardiovascular, hgado, tracto genitourinario y huesos. ER: mama, SNC, sistema cardiovascular, tracto gastrointestinal, tracto genitourinario y hueso.

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Los receptores estrognicos tienen una estructura que acopla varias funciones en una sola protena. La zona aminoterminal del receptor contiene un dominio de unin al ADN, con dos dedos de cinc que le confieren capacidad para reconocer secuencias cortas de ADN en la regin promotora de los genes dependientes de estrgenos, denominadas elementos de respuesta estrognica. Esa regin tambin contiene una regin activadora de la transcripcin, TAF1, que se une a factores de transcripcin nucleares para completar la maquinaria transcripcional gnica. La regin carboxiterminal del receptor contiene un gran dominio de unin a la hormona, que ocupa ms de la mitad de la molcula, y a travs de la cual el receptor interacta con estrgenos y antiestrgenos. En esa misma zona existe otra regin transactivadora, TAF2, que solo se manifiesta en presencia de estrgenos, una zona de dimerizacin y otra de unin a protena. Entre los dominios de unin a la hormona y de unin al ADN est la regin bisagra, que contiene una secuencia corta de aminocidos bsicos que confieren afinidad nuclear al receptor, y una de las zonas que participan en la dimerizacin del receptor.

Por su parte, la progesterona, adems de en el embarazo, interviene, entre otros, en el desarrollo secretor de las mamas mediante un mecanismo de unin a receptores. Las pacientes con tumores que tienen receptores hormonales positivos presentan mejor pronstico que aquellas con receptores hormonales negativos; sin embargo, la diferencia en los ndices de recurrencia a 5 aos es slo de entre el 8 y el 10%. La determinacin de la presencia y nmero de receptores de estrgenos (ER) y progesterona (PR) en las biopsias de mama se ha convertido en una prctica habitual de evaluacin de los pacientes con cncer de mama. Existe una correlacin entre la positividad para PR y la futura respuesta a la terapia hormonal; ms del 50% de tumores con ER positivo respondern al tratamiento hormonal, frente a menos del 10% de tumores con ER negativos. La existencia de ER y PR positivos incrementa la probabilidad de respuesta a la terapia hormonal. Los tumores ER positivos son generalmente mejor diferenciados, y numerosos estudios han confirmado que el periodo libre de enfermedad y la media de supervivencia son mayores en pacientes con tumores ER y PR positivos.
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NDICE DE PROLIFERACIN Esta medicin realizada mediante diversos procedimientos sobre el tejido con carcinoma de mama ha mostrado una fuerte correlacin con la evolucin tumoral. La citometra de flujo ha mostrado un amplio desarrollo en la determinacin de la fraccin en fase S as como del status de ploida. La fraccin en fase S se correlaciona con el pronstico, pero el status de ploida por s slo no es un claro valor pronstico. La proliferacin de las clulas tumorales (PCT) se realizaba en un principio con parmetros morfolgicos clsicos de crecimiento tumoral como el ndice mittico y el grado histolgico, mostrando ambos correlacin con la evolucin clnica. Posteriormente se desarrollaron mtodos ms objetivos de medida del PCT como la incorporacin de timidina tritiada al ADN o la fraccin de clulas en fase S con citometra de flujo. Ms recientemente, se emplearon anticuerpos contra protenas expresadas durante la proliferacin celular, con el desarrollo de mtodos inmunohistoqumicos para cuantificar la proliferacin tisular. Ki67 es un antgeno nuclear presente en las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2 y M) y ausente en el estado de quiescencia (G0). El anticuerpo antiKi67 trabaja en condiciones ptimas en congelacin, y adems se han desarrollado anticuerpos que reconocen Ki67 en tejidos incluidos en parafina (MIB1 y MIB3). La PCNA es una protena que juega un papel importante en el inicio de la proliferacin incrementando la ADN polimerasa, con niveles mayores detectados en fases S, G2 y M. Existe una correlacin muy alta entre la positividad de este anticuerpo y la determinacin de la fase S por citometra de flujo, as como con el ndice mittico y el grado nuclear; por otro lado, existe correlacin negativa entre la expresin de estas protenas y la presencia de ER y PR. Algunos estudios han demostrado la correlacin de la inmunoexpresin de PCNA y Ki67 con la existencia de metstasis ganglionares. ONCOGENES Y ANTIONCOGENES Her2/neu (c-erbB-2) y p53 son los genes ms comnmente usados como factores pronsticos en carcinoma de mama. Her2 es un gen que codifica una protena con homologa para el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Se ha demostrado que est amplificado en los carcinomas de mama y en otros tumores. Slamon et al. describieron por primera vez que carcinomas de mama con amplificacin para Her2 y metstasis en ganglios linfticos tienen un mayor ndice de recurrencia y una disminucin en la supervivencia. En pacientes con ganglios negativos no se encontr esa correlacin. La amplificacin se acompaa de altos niveles de protenas que pueden ser detectadas mediante IHQ; sin embargo, existe un 10% de casos con inmunoexpresin para la protena que no muestra amplificacin, debido a sobreexpresin del gen. Los ltimos trabajos reflejan la superioridad diagnstica del mtodo de hibridacin in situ con fluorescencia (FISH) frente a la deteccin de Her2 con IHQ. P53 es un antioncogn o gen supresor cuya alteracin parece ser el cambio gentico ms comn identificado en tumores. La vida media de la protena salvaje (normal) es corta, entre 6 y 30 minutos, sin alcanzar niveles suficientemente elevados
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como para que sea detectada mediante tcnicas IHQ. Por el contrario, la protena mutante tiene una extensa vida media y su acumulacin permite detectarla mediante IHQ. Se han desarrollado gran nmero de anticuerpos que reaccionan con la protena salvaje en su forma mutante, o con ambas. La mayora de los estudios muestran una correlacin entre la positividad para p53 y las alteraciones genticas en 17p13.1. La inmunoexpresin de p53 se ha correlacionado con tumores ER negativos, Her2 positivos, elevados ndices de proliferacin, grados histolgicos altos, corto intervalo libre de enfermedad y peor media de supervivencia. No se ha observado correlacin con el status ganglionar. Otros genes cuyo significado pronstico se ha examinado con relacin al cncer de mama son: EGFR: aproximadamente un 30% de los carcinomas de mama expresan EGFR, con intervalo libre de supervivencia ms corto y media de supervivencia peor. Rb: este gen es el primer gen supresor con funcin directa demostrada sobre el tumor. La alteracin de Rb ocurre en entre el 7 y el 25% de los carcinomas de mama y se relaciona con grados histolgicos altos y estados ms avanzados. Mm23: este gen se expresa extensamente en tejidos normales as como en clulas tumorales con capacidad metastsica disminuida. El descenso en la expresin de este gen se relaciona con grados histolgicos ms altos, niveles ms bajos de receptores y presencia de metstasis ganglionar. Mdr: codifica para una protena transmembrana (glicoprotena-P) asociada con la resistencia intrnseca y adquirida frente a ciertos agentes quimioterpicos como las antraciclinas y los alcaloides del cinc. Estos cnceres de mama que tienden a responder a la QT tienen baja expresin de la protena, mientras que una mayor expresin se correlaciona con peor respuesta a los agentes quimioterpicos. BRCA1 y BRCA2: parecen ser responsables de ms de la mitad de los cnceres de mama hereditarios y de entre 5 y 10% de todos los cnceres de mama. Se heredan de forma autosmica dominante y con penetrancia (proporcin de individuos portadores de un genotipo que muestran el fenotipo esperado, en unas condiciones ambientales concretas) incompleta. Las mujeres portadoras de una mutacin en cualquiera de estos dos genes, con antecedentes de cncer de mama, presentan un mayor riesgo de patologa mamaria y de desarrollar otro tumor, fundamentalmente de ovario. En el hombre portador de mutacin tambin presenta mayor riesgo de cncer de mama y en otras localizaciones. BRCA1 est localizado en el cromosoma 17 y aparece en el 45% de los casos de cncer de mama familiar y en ms del 90% de los que adems presentan cncer de ovario; BRCA2 se localiza en el cromosoma 13 y se encuentra mutado en el 35% de los casos de cncer de mama familiar, adems de en otras localizaciones como ovario, prstata y pncreas.

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ENZIMAS Aromatasa: es una enzima que interviene en la conversin de los precursores de hormonas esteroideas en dichas hormonas que, en el caso de procesos neoplsicos hormonodependientes, va a estar sobreexpresada. Un tratamiento contra este tipo de tumores es la inhibicin de esta enzima por medio de frmacos como el tamoxifeno, o anastrozole en el caso de mujeres menopusicas, que bloquean el flujo de estrgenos hacia el tumor. Ambos frmacos estn relacionados con un aumento del riesgo de desarrollar cncer de endometrio. Catepsina D: es una proteasa lisosomal acdica, secretada por las clulas del cncer de mama, con actividad promotora del crecimiento y proteoltica extracelular. Diversos estudios con mtodos diferentes a la IHQ han demostrado disminucin del intervalo libre de enfermedad en casos con sobreexpresin de esta protena; sin embargo, trabajos con mtodos IHQ no confirman esta correlacin. Receptor de laminina y colagenasa tipo IV: la deteccin IHQ de ambas protenas se ha correlacionado con un mayor potencial metastsico en mama y en otros cnceres. MICRODISECCIN TISULAR Y ANLISIS GENTICO Estudios recientes demuestran que la diseccin de secciones tisulares bajo visualizacin microscpica puede proporcionar muestras apropiadas para el anlisis de ADN usando la tcnica de la PCR. El ADN de la poblacin celular neoplsica pura microdiseccionado desde la misma seccin tisular puede ser analizado separadamente y comparado con el ADN de clulas normales microdiseccionadas del mismo tejido. Esta tcnica ha facilitado la deteccin de deleciones cromosmicas en tumores y ha localizado nuevos genes supresores. La deteccin de los loci genticos de genes conocidos, como BRCA1, ligado a una mayor susceptibilidad de desarrollar cncer de mama y ovario, ha sido posible tambin usando la microdiseccin tisular. Toda esta multitud de factores pronsticos estn en diversas fases de validacin. Se consideran de categora 1 a aquellos que han demostrado su utilidad en el tratamiento y pronstico: ganglios axilares, grado y tipo histolgico del tumor, ndice mittico, ER y PR. La categora 2 est integrada por los que todava estn en vas de validacin mediante estudios estadsticos, pero extensamente estudiados tanto biolgica como clnicamente; es el caso de c-erbB-2, p53, los marcadores de proliferacin y la invasin vascular. Por ltimo, la categora 3 corresponde a los factores no suficientemente estudiados para demostrar su valor pronstico: densidad de microvasos, ploida, EGFR, TGF-, bcl2, pS2 y catepsina D.

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MAMOGRAFA La mamografa se realiza con un equipo de rayos X que consta de un generador de corriente y una columna con un brazo giratorio para poder obtener las distintas proyecciones radiogrficas, con un tubo de rayos X, un compresor y un receptor de imagen. El tubo de rayos X tiene generalmente un nodo de molibdeno o rodio que proporciona una abundante fuente de fotones de baja energa que, junto con un filtro tambin de molibdeno o rodio ayudan a realzar el bajo contraste de las estructuras y las focalizaciones del tejido mamario. Para tener una buena imagen mamogrfica hay que tener un buen contraste que depende del grosor y densidad de la mama, de la transmisin de los rayos X, que a su vez depende del material del nodo (Mo o Ro), y del tamao del foco emisor de fotones. Se disminuye la borrosidad con una buena comprensin y una parrilla antidifusora para la radiacin dispersa. El ruido depende ms de la calidad del haz de rayos X y del grano de la pelcula. Hay que evitar posibles artefactos que puedan estar en la piel de la mama y los generados por la manipulacin de la pelcula. o MTODOS DE OBTENCIN DE IMAGEN MAMOGRFICA Los distintos mtodos se diferencian en el lugar en el que se detectan los rayos X una vez atravesada la mama. Mamografa convencional o analgica: el detector de imagen consta de un portachasis con parrilla antidifusora. En el chasis encontramos la pelcula radiogrfica especfica para mamografa y una pantalla luminiscente que convertir la radiacin en fotones de luz que impresionarn la pelcula. Introduciremos el chasis en una reveladora y mediante un proceso qumico obtendremos una radiografa de la mama lista para el diagnstico.

Mamografa digital indirecta: se emplea el mismo mamgrafo que se utiliza para la mamografa convencional, con la diferencia de que la pelcula tradicional es sustituida por una lmina luminiscente fotoestimulable, en la que la radiacin X va a provocar un cambio de energa en sus componentes. Se introduce en el digitalizador, dentro del cual la lmina ser leda por un haz de lser rojo que captar los diferentes cambios de energa latentes en la lmina que sern convertidos en impulsos elctricos y transmitidos a una matriz donde se ir dibujando la imagen digital mamogrfica.
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Mamografa digital directa: se realiza de la misma forma pero sin utilizar chasis ni pelcula ni lmina, sino un detector alojado justo debajo de la mama que recibir la radiacin una vez atravesada la misma. o DETECTORES E IMGENES DIGITALES Fsforo silicio amorfo: en este sistema los rayos X son convertidos en fotones de luz al atravesar un panel de fsforo; estos fotones son captados por un panel de silicio amorfo que los convertir en impulsos elctricos, cuantificables por un sistema electrnico que los convertir en imagen digital. Selenio amorfo: este sistema no utiliza fsforo; el selenio reacciona con los rayos X emitiendo pares de electrones libres. La energa que se libera es captada por un panel de selenio amorfo, siguiendo el mismo proceso que el sistema anterior. Imagen digital: todas las imgenes, analgicas o digitales, estn formadas por puntos (en la imagen convencional llamados "granos"), que estn distribuidos de forma irregular por toda la superficie de la pelcula. En la imagen digital estos puntos, conocidos como pxeles, se distribuyen en una cuadrcula o matriz en forma de filas y columnas; cada pxel almacena la informacin, a la que se le asigna un valor numrico en formato binario, es decir, todo se construye en base a 0 (ausencia de impulso electrnico) y 1 (impulso electrnico), que es lo que se conoce como bit de informacin. Cuanto mayor sea el nmero de bits de informacin en cada pxel, mayor capacidad tendrn de representar mltiples tonos de la escala de grises. Por otra parte, a igualdad de tamao de la matriz, cuanto mayor sea el nmero de pxeles, mayor ser el detalle de la imagen. Esta informacin queda grabada como un archivo de imagen en un ordenador.

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o INDICACIONES DE LA MAMOGRAFA Las mujeres de ms de 40 aos deben hacerse una mamografa cada 1 o 2 aos; las de ms de 50 aos deben hacrsela todos los aos. Adems se deber realizar mamografa en caso de bulto, masa o densidad no explicada en el seno o en la axila; arrugas, rugosidad y hoyuelos en la piel del seno; secrecin o sangre por el pezn; cambios en el pezn o en la piel del seno. o BENEFICIOS Las imgenes de las mamas mejoran la capacidad del mdico de detectar los tumores pequeos. El uso de la mamografa de exploracin aumenta la posibilidad de deteccin de pequeos crecimientos de tejidos anormales restringidos a los conductos lcteos en las mamas (carcinoma ductal in situ). Tambin es til para detectar todos los tipos de cncer de mama, incluso el carcinoma lobulillar y el ductal invasivos. No queda radiacin en el cuerpo tras la realizacin del examen de rayos X. Los rayos X, por lo general, no tienen efectos secundarios. o RIESGOS Y LIMITACIONES Siempre existe una leve probabilidad de tener cncer de mama como consecuencia de la radiacin, aunque la mamografa expone a la mujer a una dosis muy baja de rayos X. Los rayos X son una forma de radiacin electromagntica de gran energa, por lo que pueden penetrar a travs del cuerpo humano y producir una imagen en una placa fotogrfica. Al pasar por estructuras densas como el hueso aparecer en la placa un tono blanco, y al atravesar estructuras con la densidad del aire aparecer un tono negro. Entre ambas densidades pueden aparecer diferentes tonos de grises, dependiendo de la densidad de la estructura atravesada por los haces de rayos X, correspondientes a densidades intermedias. De esta forma, se producir una imagen bidimensional de la estructura irradiada, con diferentes tonos del negro al blanco separando estructuras y delimitando tejidos. Algunos cnceres pueden no detectarse mediante mamografa, por lo que es necesario realizar una ultrasonografa. La ultrasonografa, o ecografa, es una tcnica de diagnstico mdico en la que las imgenes se forman por el uso de ultrasonidos que, al atravesar las diferentes estructuras, devuelven ecos de diferentes amplitudes de onda en funcin de los rganos atravesados, generando imgenes que permiten analizar forma, tamao, contenido, funcionalidad, Existe una leve posibilidad de desarrollar cncer a consecuencia de la radiacin. Las imgenes iniciales mamogrficas no siempre son suficientes para determinar con certeza la existencia de una enfermedad benigna o maligna. La interpretacin de la mamografa puede resultar difcil ya que una mama normal puede aparecer diferente para cada mujer.

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Los implantes mamarios tambin pueden impedir una lectura exacta de la mamografa, ya que los implantes salinos y los de silicona no son transparentes a los rayos X y pueden bloquear la visualizacin clara de los tejidos detrs de ellos, especialmente si el implante ha sido colocado encima de los msculos del trax en lugar de debajo. TRATAMIENTO El tratamiento del cncer de mama es un tema complejo y en continua revisin. Se ha experimentado una transicin desde el empleo de agresivas cirugas mutilantes hasta el concepto del cncer de mama como una enfermedad sistmica, predominado tratamientos locales ms conservadores. En la actualidad los tratamientos que se utilizan son ciruga, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. o CIRUGA Mastectoma radical convencional: reseccin de la mama y los msculos pectorales. Mastectoma radical modificada: preserva el pectoral mayor, por lo que tiene mejor resultado esttico. Ciruga conservadora (tilectoma, tumorectoma, cuadrantectoma): se extirpa solo el tumor, con mrgenes libres de tejido mamario adyacente confirmados tras el estudio patolgico. La definicin de bordes libres es un tema controvertido. Es ms probable encontrar tumor en una segunda escisin en los tumores grandes, con ganglios positivos e histologa lobular, por lo que en tumores con estas caractersticas los mrgenes debern ser ms amplios. Se consideran mrgenes libres aquellos mayores de 1 cm, siendo bordes prximos los que presentan clulas tumorales entre 9 mm y 1 cm de la superficie marcada con tinta china, y bordes afectos cuando las clulas tumorales ocupan el borde marcado. Linfadenectoma axilar: se debe realizar siempre para fines de clasificacin, considerndose fundamentalmente un procedimiento pronstico. Con la biopsia del ganglio centinela obtenemos informacin sobre el estado ganglionar y la afectacin linftica. En los ltimos aos se estn incorporando tcnicas de reconstruccin inmediata o diferida tras la ciruga, as como tcnicas de oncoplastia tras ciruga conservadora, que permiten una mayor calidad de vida de la paciente. En caso de reconstruccin habr que valorar la necesidad de radioterapia adyuvante, ya que en los casos en que sea necesaria una prtesis la fibrosis puede ser un problema. o RADIOTERAPIA El empleo de radioterapia es muy eficaz en el control de la enfermedad subclnica, y especialmente til en tumores avanzados. La radioterapia no solo reduce la tasa de recidiva local, sino que incrementa el tiempo libre de recidiva as como la supervivencia. Se ha comprobado en estudios randomizados que las pacientes que
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reciben QT+RT o RT+HT tienen menores tasas de recidiva locorregional y mayor supervivencia global que las pacientes que solo reciben HT o QT, siendo estas diferencias estadsticamente significativas debido a que, si el tumor primario no ha dado metstasis, los focos de recidiva local producen una resiembra, de forma que si hacemos un tratamiento local evitando las recidivas conseguiremos que no haya metstasis, que es lo que, en ltima instancia, condiciona el pronstico. DOSIS Y FRACCIONAMIENTO Las dosis que se deben administrar son 50-50.4 Gy para la enfermedad subclnica, con un fraccionamiento de 1.8-2 Gy, en 5 fracciones/semana. En caso de bordes prximos o afectos se realizar una sobreimpresin en la zona, que se podr realizar utilizando fotones (en campos tangenciales reducidos), electrones (en campo directo) o un implante de braquiterapia. La dosis que se administrar en estos casos es la equivalente a 16-20 Gy. La realizacin de la sobreimpresin se har en funcin de la disponibilidad tcnica y de la experiencia del equipo mdico. Si existe disponibilidad para cualquiera de ellas, se elegir en funcin de la mama y de la localizacin, siendo preferibles los electrones en caso de mamas pequeas. La braquiterapia obtiene excelentes resultados en casos de mamas medianas-grandes. TOXICIDAD Entre los efectos txicos agudos de la radiacin encontramos: Radiodermitis: puede ser de grado I o seca (eritema) o de grado II o hmeda (solucin de continuidad de la piel). Esofagitis: molestias a la deglucin cuando se trata la cadena mamaria interna. Neumonitis: se presenta como un cuadro catarral. El 100% de las pacientes en las que hacemos una irradiacin supraclavicular van a tener neumonitis radiolgica, mientras que solo el 4% tendr una neumonitis clnica. Los efectos txicos tardos muestran una gran variabilidad individual. Entre los ms frecuentes encontramos: Telangiectasias Fibrosis subcutnea Neumonitis: se da en alrededor del 1% de los casos, aumentando al 3% si se irradia la fosa supraclavicular y al 8% si se asocia con QT. Linfedema: tras la ciruga se produce una alteracin en el drenaje linftico del brazo debido al vaciamiento axilar. Este, por s mismo, induce una tasa de linfedema entre el 6 y el 8%, y la irradiacin aumenta esa tasa hasta el 12%. Toxicidad cardiaca: existen varios estudios que muestran un aumento de mortalidad cardiaca en las pacientes a las que se trata un cncer de mama izquierdo, especialmente si son mayores de 60 aos y se incluye un volumen amplio de miocardio en los campos de irradiacin. Sin embargo, estudios posteriores no han podido observar diferencias significativas en la toxicidad cardiaca al aadir RT, ni por la edad ni tampoco segn la mama tratada.
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Probablemente los avances tcnicos, la definicin de volmenes de irradiacin y la utilizacin de tratamientos mixtos con fotones y electrones asociados a esquemas de fraccionamiento ms adecuados, sean la causa de la disminucin de la toxicidad cardiaca. Plexopata braquial: es rara, apareciendo cuando se utilizan fracciones de 300 Gy o superiores. Segundas neoplasias: el riesgo de desarrollar sarcomas es del 0.2% a 10 aos. En pacientes fumadoras puede incrementarse el riesgo de cncer de pulmn ipsilateral. o QUIMIOTERAPIA El metaanlisis del EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) muestra el beneficio de usar QT independientemente del status ganglionar, de los ER y del tratamiento con tamoxifeno. Sin embargo, el beneficio era distinto dependiendo de la edad y el estado menopusico, de manera que en mujeres menores de 50 aos se objetiv un beneficio en la supervivencia a 10 aos del 7% si los ganglios son negativos y del 11% si los ganglios eran positivos, mientras que era solo del 2% y 3%, respectivamente, en las mujeres mayores de 50 aos. Se utilizan de forma estndar esquemas de poliquimioterapia tipo FEC (5Fluorouracilo, Epirubicina y Ciclofosfamida), FAC (5-Fluorouracilo, Adriamicina y Ciclofosfamida) o CMF (Ciclofosfamida, Metotrexato y 5-Fluorouracilo). Las combinaciones TAC (Taxol, Adriamicina y Ciclofosfamida) y AT (Adriamicina y Taxol) son usadas de forma cada vez ms amplia. No se ha demostrado beneficio de la QT a dosis elevadas con trasplante de mdula sea o apoyo de clulas madre en las pacientes con ms de 10 ganglios positivos, ni en el intervalo libre de enfermedad ni en la supervivencia. QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA ADYUVANTES Se han realizado diversos estudios en los que se valora la secuencia QT-RT y RT-QT tras ciruga conservadora, sin observarse diferencias significativas en la tasa de recidivas locales ni a distancia segn la secuencia utilizada. Se admite que, en caso de mrgenes quirrgicos negativos, el retraso de 2 a 7 meses en la administracin de RT tras QT no influye en los resultados y puede ser preferible en pacientes con alto riesgo de diseminacin a distancia. QUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA En un estudio en el que algunas pacientes recibieron QT preoperatoria y otras no, se observ un aumento en los tratamientos quirrgicos conservadores, por lo que podra ser una opcin para aquellas pacientes en las que el tamao del tumor y de la mama no permite un tratamiento conservador a priori. Se ha demostrado que en cualquiera de las modalidades de QT, mantener una intensidad de dosis adecuada (ciclos de tratamiento a las dosis ptimas y a los intervalos previstos lo ms cortos posibles) influye positivamente en los resultados del tratamiento
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e incluso en la supervivencia de las pacientes. Para ello se muestran imprescindibles los tratamientos de soporte (antiemticos, antibiticos,) as como los factores estimulantes de colonias hematopoyticas que permitan mantener esa intensidad de dosis correcta. Toxicidad: nuseas, vmitos, mielosupresin, alopecia y mucositis son las complicaciones ms frecuentes. Otras no tan comunes son insuficiencia cardiaca, tromboembolismo y menopausia prematura. o HORMONOTERAPIA TAMOXIFENO Se ha confirmado el beneficio del tamoxifeno en todas las mujeres pre o postmenopusicas con ER+ o desconocidos, independientemente del status ganglionar, tanto en la recidiva como en la supervivencia. Adems, se objetiv una disminucin del 50% de cncer de mama contralateral. La duracin ptima del tratamiento con tamoxifeno es de 5 aos. La asociacin con QT produce un beneficio en la supervivencia en mujeres postmenopusicas con RE+ y ganglios positivos, y en pacientes premenopusicas con RE+, independientemente del status ganglionar. Esta combinacin aumenta la probabilidad de episodios de tromboembolismo. El tamoxifeno es un antiestrgeno potente con cierto efecto estrognico intrnseco (agonista parcial). En las mujeres premenopusicas el tamoxifeno no es suficiente para conseguir un bloqueo estrognico completo (solo produce amenorrea en el 30% de los casos), mientras que en las mujeres post-menopusicas que tienen sntesis perifrica de estrgenos se consigue el bloqueo hormonal solo con el tamoxifeno. ABLACIN OVRICA Quirrgica, con RT o con antagonistas de la LHRH (hormona liberadora de gonadotropina). Ha demostrado un aumento en la supervivencia de las mujeres premenopusicas, con receptores positivos independientemente del status ganglionar. Se asocia normalmente con tamoxifeno. INHIBIDORES DE AROMATASA Estudios recientes han demostrado beneficio del anastrozole con respecto al tamoxifeno en adyuvancia, y del letrozol en la enfermedad avanzada y metastsica. En un estudio randomizado se demostr un aumento estadsticamente significativo de la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes post-menopusicas a las que se asocia letrozol tras 5 aos de tamoxifeno.

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