Respuesta Inmune en Trauma severo con o sin sepsis secundaria En 1536 el ejrcito del rey Francisco I de Francia luch

en la ciudad de Turina ganancia stthear mi del emperador Carlos V. Despus de que el ejrcito francs recaptur la ciudad en 1537, su cirujano general, Amroise Pare, escribi un pasaje en que aqu portado consecuencia inevitable de la herida no mortal, temido por los soldados. Ahora nos dan derecho Amroise Pare de ser el padre de la ciruga moderna trauma, y la entidad descrita que ahora se denomina sepsis postraumtico [41]. A nivel mundial, en la poblacin general en virtud de la edad de 45 aos, el trauma es una de las principales causas de muerte. La tasa de mortalidad despus de un trauma mayor es diferente en cuanto a perodo de tiempo despus de la lesin. En primer lugar, reconocemos los efectos inmediatos del trauma con la muerte en la escena o en la primera hora con la tasa de mortalidad del 53-72 %. Estas muertes son consecuencias comunes de la lesin en la cabeza o sangrado masivo. El segundo pico es algo ms pequeo y se produce en las primeras 24 horas. Las muertes se deben principalmente a la hipoxia, hipovolemia, o una lesin cerebral traumtica. En los sobrevivientes, reconocemos el tercer patrn, que se caracteriza por un alto riesgo de desarrollar disfuncin inmune y, posteriormente, la sepsis, lo que lleva a MODS con una alta tasa de mortalidad. Todas las complicaciones postraumticas graves (sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS ) , sndrome de distrs respiratorio agudo ( SDRA ) y MODS ) estn directamente relacionados a la sntesis y liberacin de mediadores de la inflamacin en el torrente sanguneo, que es de hecho el primer golpe - en representacin de la gravedad de la lesin en s , y luego esta el segundo golpe , tales como la intervencin quirrgica y / o infeccin bacteriana [42-44] . Basado sobre este concepto, una nuevo paradigma inmuno- inflamatoria en pacientes crticamente lesionados se desarrolla [45]. Concepto actual explica las complicaciones de lesiones graves como consecuencia de la respuesta proinflamatoria excesiva (SIRS) , que representa la respuesta inmune innata excesiva , a continuacin, seguido por el sndrome de respuesta anti inflamatoria compensatoria (CARS) , que representa la respuesta inmune adaptativa de supresin . Un segundo golpe fenmeno resulta de insultos secuenciales que conducen, SIRS recurrentes para ms severos y disfuncin orgnica. El nuevo paradigma propuesto considera la induccin rpida y simultnea de los genes innatas (tanto pro-y anti-inflamatorio) y la supresin de genes de la inmunidad adaptativa. Las recuperaciones de las complicaciones se retrasan, y los pacientes son capturados en estado prolongado de desregulacin inmune inflamatoria. Paciente est defendiendo contra la invasin bacteriana por su / su primera lnea de defensa, la barrera epitelial, pero a menudo se interrumpe en el trauma, lo que permite la penetracin de microorganismos. Otras lneas de defensa incluyen la activacin de las clulas inmunes y la produccin de citoquinas. Seis aos en centrarse en respuesta de citoquinas en investigaion e inmunologa severa en grupo muy especfico de los pacientes lesionados , a saber, las bajas en combate , en relacin con el desarrollo de sepsis secundaria [46] . Las operaciones de combate son cada vez ms frecuentes en todo el mundo. Teniendo en cuenta esto, hemos querido evaluar la respuesta inmune en combate lazos informales que sufran de explosin o trauma explosivo, con o sin sepsis secundaria, y para evaluar el valor pronstico de cierta proinflamatorias (TNF - alfa y IL- 8) y antiinflamatorios citocinas (IL - 4 e IL - 10), en relacin con la gravedad y la evolucin. Hasta donde sabemos, hasta ese momento, casi nada se hizo en la investigacin de la respuesta de citoquinas para combatir el trauma con o sin sepsis en condiciones de tiempo de guerra. El grupo de estudio consisti de 76 bajas en combate masculinos. En el momento de sufrir la lesin era establecer en el 76% de los casos. En el 61% de los casos el intervalo de tiempo entre la lesin y el mantenimiento de la admisin, cuando se tom la primera serie de muestras de sangre, fue de 6 horas. En estos pacientes, el tratamiento quirrgico inicial se administr en la Academia Mdica Militar (MMA) en Belgrado. En el resto de los casos, el intervalo de tiempo entre la lesin y de tomar la primera muestra de sangre fue de 12 horas, para estos pacientes

fueron inicialmente tratados quirrgicamente en los hospitales de primera lnea y luego se trasladaron a MMA. El grupo I consisti en 56 vctimas con la explosin de un traumatismo explosivo que desarroll sepsis secundaria (traumatismo + sepsis grupo). Los criterios para establecer el diagnstico de sepsis incluyen hemocultivo positivo. Grupo II consisti en 20 vctimas, seleccionado para que coincida con el Grupo I. Todos ellos sufran de explosin o trauma explosivo igualmente graves como en el Grupo I, pero sin sepsis (grupo de trauma). Severidad del trauma se determin segn la puntuacin de gravedad de la lesin (ISS). En el Grupo I hubo 15 y en el Grupo II 5 vctimas de explosiones verdaderas (sin ninguna evidencia de ser alcanzado por un objeto) en el que se determin la ISS durante la operacin. No hubo una diferencia estadsticamente significativa en la ISS entre dos grupos (media DE): 29 10.4 en Grupo I (trauma+sepsis) and31.7 12.5in Grupo II (trauma), respectivamente. Adems, no hubo diferencia estadsticamente significativa en el porcentaje de heridas abdominales entre dos grupos (35,7 % en el Grupo I frente a 40,0 % en el Grupo II) . Intensidad del choque segn la puntuacin SOFA fue significativamente mayor en el grupo I (trauma + sepsis): 6,09 3,73 3,87 versus2.95 (media DE) , < 0,01. De acuerdo con la gravedad del estado clnico de los pacientes tambin fueron divididos en dos grupos, SIRS (menos grave) y MODS grupo (ms grave). Cuando se compara el trauma + sepsis grupo con el grupo de trauma, encontramos diferencia estadsticamente muy significativa ( < 0,01) inIL - 8, IL - 10andstatisticallysignificant diferencia ( < 0,05) en las concentraciones de TNF - alfa; valores medios de IL - 8 eran 230 veces , IL - 10 42 veces, y TNF-alfa 17 veces ms altos que en el trauma + sepsis grupo . Al comparar con el grupo MODS SIRS, encontramos diferencias estadsticamente muy significativas ( < 0,01) inIL -8, TNF, Andil 10concentrations; meanvaluesofIL - 8were 60 veces, TNF -alfa 43,5 veces, y la IL- 10 70 veces mayores en el grupo de MODS. Las concentraciones de los mismos tres citocinas fueron significativamente diferentes ( < 0,01) cuando se compararon no sobrevivientes con sobrevivientes; valores medios de IL- 8 fueron de 2,3 veces y la IL- 10 1,4

veces mayores en los no sobrevivientes, mientras que los valores medios de TNF -alfa fueron 2,2 veces mayores en los supervivientes. Inesperadamente, las concentraciones de IL - 4 no fueron estadsticamente diferentes entre los grupos con respecto a la sepsis secundaria, la gravedad, y el resultado. Meduri propuso explicacin interesante para un peor pronstico en los pacientes con proinflamatoria excesiva y la respuesta antiinflamatoria. Debido a que algunos estudios han mostrado una correlacin positiva entre las respuestas inflamatorias sostenidos e intensos y la incidencia de infecciones bacterianas, se plante la hiptesis de que las citoquinas secretadas por el husped durante MODS pueden de hecho favorecer el crecimiento de bacterias y, por tanto, establecer una relacin entre la inflamacin sistmica exagerada y prolongada y el desarrollo frecuente de infecciones [47]. El ao pasado, Charles Wade y su grupo publicaron revisin exhaustiva y sistemtica de la literatura acerca de la comparacin de la mortalidad asociada a la sepsis en la quemadura, el trauma y los pacientes en general de la unidad de cuidados intensivos [48]. Septicemia resultados en estas tres poblaciones de pacientes distintas se compararon por primera vez. Conclusin de esta revisin fue que los pacientes con trauma mostraron mortalidad relativamente baja asociada con la sepsis, mientras que en los pacientes con quemaduras, as como en la mayor pacientes de cuidados crticos de la prevalencia de la sepsis fue mayor con peores resultados. Fuera de 334 ttulos, 97 resmenes y textos completos recuperados 65, 38 estudios cumplieron los criterios estrictos para ser revisados. Nuestro estudio se incluye con el ms alto nivel de calificacin de pruebas. (IV: evidencia a partir de estudios bien diseados) andquality (Agrade) El mismo grupo de autores sugiere que la combinacin de los marcadores de la inflamacin y la coagulacin y los ndices clnicos estndar mejorara la prediccin temprana de la mortalidad intrahospitalaria en quemaduras y traumatismo nonburn (pero no combatir trauma ) de los pacientes [ 49 ] . Llegaron a la conclusin de que, en comparacin con los mtodos anteriores, el modelo propuesto mejora la prediccin de mortalidad hospitalaria. A

pesar de nuestros mejores esfuerzos, no pudimos encontrar, en la literatura disponible para nosotros, los estudios acerca de los efectos sistmicos de citoquinas en las bajas en combate. Lo que se encontr fueron varios artculos sobre biomarcadores de inflamacin y combate herida dehiscencia andhealing. Most de ellos lleg a la conclusin de que los patrones de la protena quimiocina cytokineand y la transcripcin de genes de expresin demuestran una condicin de la desregulacin inflamatoria asociada con la guerra de la herida fracaso y que el panel de biomarcadores moleculares pueden predecir el resultado la cicatrizacin de heridas y garantiza una validacin prospectiva [50 - 53]. Inonestudy, encouragedby la correlacin entre las citocinas inflamatorias sistmicas y locales y la colonizacin microbiana evaluados por los cultivos cuantitativos, los autores propuso el concepto de interaccin entre la respuesta sistmica a la lesin y el medio ambiente local de la herida como determinante de los resultados [54]. Los mismos autores tambin sealaron que esa relacin se mantiene bien definido y requiere mayor investigacin en ambos estudios clnicos y preclnicos, estamos totalmente de acuerdo con esa afirmacin. Trauma severo, normalmente seguido de la prdida de sangre considerable, conduce a la disminucin derivada endotelial l y NO, que adems conduce a aumento de la agregacin plaquetaria, aumento infiltracin de neutrfilos, y la desregulacin de vasodilatacin. Como resultado, el aumento de la permeabilidad microvascular, de forma concomitante con la prdida final de la integridad endotelial, se produce simultneamente. La primera lnea de defensa contra la invasin de microorganismos est formado por la respuesta inmune innata, que reaccionan rpidamente a DAMPS. La inmunidad adaptativa responde ms lento debido a la reaccin antgenoespecfica requiere la sensibilizacin inicial [55]. La presentacin del antgeno despus de la lesin es la funcin de los monocitos y macrfagos como su fenotipo maduro fagoctica. Reconocen, absorcin, y matan a los microorganismos invasores, que inician una respuesta inmune dequate . En los casos en que esta funcin de los monocitos se deteriora, capacidad presentadora de antgeno se reduce ,

junto con perturbado interaccin celular de monocitos -T ; que ha sido relacionada con el desarrollo de complicaciones spticas despus de un trauma grave. La restitucin de la funcin de monocitos se refleja por el aumento significativo de TNF - alfa, por ejemplo, despus de un estado temporal de la produccin de anti- inflamatoria predominante de IL - 4 e IL - 10 por las clulas Th2. Mediadores inflamatorios endgenos como el TNF alfa y NO activar la apoptosis prematura de las clulas efectoras inmunes, lo que puede contribuir a los MODS sepsisassociated despus de un trauma grave. De sealizacin neurohumoral, a travs de la unin de los glucocorticoides, catecolaminas, o agonistas adrenrgicos a los receptores correspondientes sobre las clulas inmunes, puede, por ejemplo, suprimir la produccin de citoquinas y por lo tanto deteriorar una interaccin competente inmune reguladora clula-clula [56] . El concepto de las clulas T mediada por la inmunosupresin se ha mejorado en cierta medida por los informes de la actividad del Clulas Th17. Este linaje de inflamatoria subpoblacin de clulas T CD4 + exhibe particulares caractersticas de desarrollo y fenotpicos diferentes tanto de Th1 y Th2 - tipos y es capaz de la produccin de IL- 17 [57]. Numerosos autores utilizar las citocinas como marcadores pronsticos en relacin con el resultado de un trauma en pacientes con SIRS, sepsis, o MODS. Algunos autores estn a favor de IL- 6 en este sentido y proponen nivel umbral de 800 pg / mL en la admisin para ser un buen indicador para diferenciar entre pacientes con o sin insuficiencia orgnica [58]. Adems de su papel en la sepsis (como fue esclarecido en la primera parte de esta revisin), complemento tambin juega un papel importante en la activacin del sistema inmune innato en contribuir a la patognesis de las secuelas inducido por trauma y adverso resultado. Sistema del complemento participa en la primera lnea de defensa, donde acta como un efector potente de la inmunidad innata, lo que implica este sistema de mediacin de la respuesta inflamatoria temprana postraumtico. A pesar de sus funciones beneficiosas genricos, incluyendo la eliminacin de patgenos y la respuesta inmediata a las seales de peligro, la activacin del complemento puede ejercer efectos

perjudiciales despus de un trauma en trminos de montaje de un ataque " espectador inocente " en el tejido del husped. Lesin por isquemia- reperfusin despus de un traumatismo es ejemplo clsico de la lesin tisular mediada por la actividad activity.Complement complemento tambin puede exacerbar la inflamacin y la liberacin de mediadores txicos local y sistmica, lo que aade a la " carga antignica. " Esta actividad puede en consecuencia sostener SIRS despus de trauma mayor, que contribuye en ltima instancia a la lesin de rganos a distancia y la muerte. Este patrn fisiopatolgico representa el fundamento del nuevo enfoque teraputico llamado sitetargeted complementar inhibicin [59]. Trauma severo comnmente conduce a mayor deterioro del sistema inmunolgico. Estado hiperinflamacin despus de un traumatismo media el dao de rganos a distancia y puede llevar a MODS, mientras que, por otro lado, aumenta la inmunosupresin riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas adquiridas. Sustratos fisiopatolgicos para estas consecuencias opuestas de trauma implican el papel de las seales de peligro endgenos, tales como HMGB - 1 y HSP, generada en los tejidos destruidos, que median la disfuncin inmune inducida por trauma [60]. Las principales seales de peligro que inician la respuesta inmune despus de un trauma son alarmins de doble funcin HMGB - 1, IL - 1 alfa, e IL33. Ellos juegan el papel ms importante en la activacin y propagacin de la respuesta inflamatoria despus de la interrupcin de la integridad celular. Las caractersticas comunes de estos tres alarmins son su actividad como factores de transcripcin y mediadores extracelulares de la inflamacin, sin embargo, cada protena dual function ejerce funciones distintas. Adems, un nuevo campo de investigacin de deteccin de peligro y la transmisin se abre por el descubrimiento de DAMPS mitocondriales, que activan la respuesta inmune despus de la ruptura celular imitando la infeccin bacteriana [61]. Las mitocondrias emergieron como mediadores cruciales en la induccin de la apoptosis durante el choque traumtico [62]. Adems de la apoptosis, ahora hay pruebas de ofnecroptosis presencia, una forma de necrosis celular organizada.

Necroptosis puede ser inducida por TNFR y otros receptores de muerte llamados [63,64]. El importante papel de la mitocondria en la activacin de la inmunidad innata es apoyado por el hecho de que contienen componentes de sus antepasados bacterianos que son potencialmente inmunognica [65]. Receptor clave para las seales de peligro es TLR- 4. Este receptor se ha estudiado ampliamente, y diez TLR homlogos han sido identificados en los seres humanos. Adems de su capacidad para reconocer los LPS bacteriano, se ha revelado ahora que TLR - 4 puede ser activado por las molculas de seal de peligro liberados despus de la lesin celular. El shock hemorrgico y la consiguiente reanimacin, que hacen que la cadena comn de eventos despus de un traumatismo grave, puede conducir a isquemia / lesin y MODS como un resultado final de reperfusin global. El papel potencial de TLR- 4 en este proceso es apoyado por su expresin en el hgado, los pulmones y el miocardio durante el shock hemorrgico y reanimacin [66]. La respuesta inmune puede estar influenciada por el tipo de traumatismo. En el estudio de Mace y coautores, quemaduras se asociaron con una respuesta inmuno-inflamatorio sostenido mayor y ms de un trauma nonburn (evidenciado por el aumento de las concentraciones de IL - 6 e IL - 8 en el plasma durante la primera semana despus de un trauma). No encontraron ninguna asociacin entre MODS y las concentraciones de citoquinas en plasma [67]. Hay varios factores que contribuyen al dao de rganos la respuesta inmune y al final despus de un trauma. Algunos factores etiolgicos son intrnsecos, incluyendo el estado fisiolgico gentica y predisposicin, mientras que otros son extrnsecas , como tipo de lesin ( "load trauma " o " intervencin de carga ", es decir de la ciruga) . El nico factor que puede ser alterado por el mdico tratante es la intervencin de carga. El dao causado por la respuesta inmunitaria a un trauma, por tanto, puede ser atenuado por el ajuste del enfoque teraputico y estrategia de tratamiento quirrgico [68] .