Elementos traza y funcin inmune Los elementos traza son nutrimentos esenciales, requeridos en mnimas cantidades para apoyar

el crecimiento, desarrollo y funcin ptima de un organismo. Los elementos traza nutricionalmente importantes incluyen cobre, hierro, selenio y cinc. Mantener el balance de elementos traza es crtico para la prevencin de desrdenes tanto de deficiencia como de sobrecarga. Un balance negativo de algn elemento traza puede resultar en desrdenes distintivos de deficiencia, tales como el desarrollo de anemia en los individuos deficientes en hierro o la enfermedad de Keshan durante la deficiencia de selenio. De igual forman, factores genticos o el sobreconsumo dietario de elementos traza puede llevar a desrdenes de sobrecarga, incluyendo la enfermedad crnica del hgado. Adems de evitar los desrdenes de deficiencia o sobrecarga, mantener el balance de elementos traza es esencial para el ptimo funcionamiento de una serie de sistemas fisiolgicos, incluyendo aquellos que confieren funcin inmune. El sistema inmune humano est dividido en 2 componentes interactivos: la inmunidad innata (no especfica) y la inmunidad adaptativa (especfica o adquirida). La inmunidad innata comprende barreras epiteliales, componentes celulares (incluyendo macrfagos, clulas asesinas naturales y clulas dendrticas) y componentes no celulares (incluyendo protenas de fase aguda). La inmunidad adaptativa puede ser subdividida en inmunidad mediada por clula (asociada con linfocitos T) e inmunidad humoral (asociada con linfocitos B). La inmunidad mediada por clula funciona a travs de tres tipos de clulas T: clulas T citotxicas, las cuales actan directamente para matar a los patgenos invasores; clulas T supresoras, las cuales evitan que las clulas T citotxicas se vuelvan demasiado activas; y las clulas T ayudantes, las cuales apoyan la funcin de las clulas citotxicas y las supresoras. La inmunidad humoral funciona a travs de la secrecin de anticuerpos producidos por clulas B. Los elementos traza confieren funcin en todos los aspectos del sistema inmune. Por ejemplo, las clulas inmunes requieren elementos traza para la estructura y funcin de metaloprotenas que participan en la produccin de energa y en la proteccin del estrs oxidante. Adicionalmente, la produccin de clulas inmunes por la mdula sea requiere de elementos traza, incluyendo cinc, para la replicacin del cido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en ingls) y la divisin celular. En otro ejemplo, los elementos traza son requeridos por una serie de enzimas que funcionan en el sistema inmune, tales como mieloperoxidasa, la cual sirve para generar cido hipocloroso, un potente microbicida. Cobre El cobre fue identificado por primera vez como un elemento traza esencial en los 1960s a travs de un estudio en nios peruanos que presentaban anemia refractaria a la terapia con hierro. Estos nios tambin presentaban neutropenia (un nmero disminuido de neutrfilos) y anormalidades seas que eran sensibles al cobre dietario. Desde el descubrimiento inicial de la esencialidad nutricional del cobre, una serie de protenas y enzimas que se ligan al cobre ha sido identificada; estas incluyen la citocromo c oxidasa, la cual es requerida para el transporte de electrones, y la superxido dismutasa, una enzima antioxidante.

Los estudios para valorar el papel del cobre en la funcin inmune han estado limitados por la falta de un indicador preciso del estatus marginal de cobre en sangre; sin embargo, se sabe que el cobre confiere funcin tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. Tal vez, el efecto ms profundo de la deficiencia de cobre en el sistema inmune innato es el reducido nmero de neutrfilos observado en poblaciones humanas y animales. En efecto, la neutropenia ha sido utilizada como un indicador clnico de deficiencia de cobre en humanos. La causa de neutropenia en la deficiencia de cobre no est clara; sin embargo, es posible que la secrecin de neutrfilos por la mdula sea o la redistribucin de neutrfilos en los tejidos u rganos sean responsables. Adicionalmente, se han detectado anticuerpos anti-neutrfilo en el suero de pacientes deficientes en cobre, indicando otro posible mecanismo subyacente en la neutropenia. Ms all del nmero disminuido de neutrfilos observado en la deficiencia de cobre, la funcin de los neutrfilos remanentes est deteriorada, como se ha observado en estudios animales en donde la produccin del anin superxido est reducida tanto en neutrfilos como en macrfagos. El cobre puede tambin afectar las barreras inmunes intestinales, como indican efectos similares de la suplementacin de cobre para el tratamiento antibitico subteraputico en animales, que se sabe reduce la carga de patgenos en el intestino. La deficiencia de cobre tiene un pronunciado efecto en el sistema inmune adaptativo. Estudios tempranos demostraron anemia y peso reducido del timo en animales deficientes en cobre. Ms an, el peso del bazo puede ser afectado por la deficiencia de cobre y la produccin de anticuerpos es reducida. Aunque la causa definitiva de la produccin disminuida de anticuerpos no se ha esclarecido, las citosinas, que sirven como vehculo de comunicacin dentro del sistema inmune, parecen estar involucradas. Los niveles disminuidos de interleucina-2 (IL-2), la citosina responsable de la regulacin del ciclo celular en los linfocitos T, han sido observados en varios estudios animales y celulares de deficiencia de cobre. De hecho, agregar IL-2 a cultivos de esplenocitos (clulas del bazo) aislados de ratas deficientes en cobre, restaura la habilidad en dichas clulas para proliferar. Los estudios en humanos para investigar el papel del cobre en la funcin inmune son limitados. A partir de algunos estudios existentes, se ha determinado que el estatus de cobre puede afectar la fagocitosis en infantes, y que la habilidad de las clulas mononucleares en sangre perifrica para proliferar se reduce luego del consumo de una dieta deficiente en cobre. Aunque es claro que el cobre es esencial para la funcin inmune, se requieren ms investigaciones en poblaciones humanas para elucidar el papel mecanstico de este elemento traza. Hierro El hierro es un componente esencial de varias protenas y enzimas, incluyendo hemoglobina y mioglobina. Estas protenas conteniendo hemo funcionan en el transporte y almacenamiento de oxgeno. Enzimas que contienen hierro, incluyendo la acotinasa, funcionan en el metabolismo energtico. Debido al papel de las protenas y enzimas que contienen hierro en el transporte de oxgeno y el metabolismo energtico, la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro afectan el desempeo fsico. La deficiencia de hierro se refiere al agotamiento de las reservas de hierro; la anemia por deficiencia de hierro ocurre cuando el agotamiento del hierro afecta los niveles de hemoglobina. A pesar de lo mucho que se conoce sobre el metabolismo del hierro, la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro afectan a miles de millones de personas 2

en el mundo. En los pases en vas de desarrollo, el estatus pobre de hierro ocurre tpicamente debido a una carencia de alimentos que contengan hierro biodisponible. En el mundo desarrollado, el estatus pobre de hierro afecta con frecuencia a mujeres premenopusicas, debido a la combinacin de baja ingestin dietaria de hierro y la prdida de hierro que ocurre a travs de la menstruacin. El papel del hierro en la funcin inmune difiere, dependiendo del estatus de hierro del individuo y de los patgenos que el individuo pueda encontrar. La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro imparten una serie de efectos negativos en los componentes de la funcin inmune debido al papel del hierro en enzimas como mieloperoxidasa, la cual es requerida para la produccin de radicales hidroxilo por neutrfilos en respuesta a la presencia de bacterias. Un experimento con nios deficientes en hierro y nios anmicos deficientes en hierro demostr una habilidad reducida de los neutrfilos aislados para matar bacterias. Tratando a los nios con hierro se restaur la actividad eliminadora de bacterias en los neutrfilos aislados. Otras clulas inmunes, incluyendo las clulas T, son afectadas por la deficiencia de hierro, pues este es requerido para la diferenciacin y proliferacin de estas clulas. Especficamente, la relacin de linfocitos T (clulas CD4+ y clulas CD8+) est reducida en la deficiencia de hierro, aunque el nmero total de clulas no cambie. Adicionalmente, la proliferacin de clulas T aisladas de mujeres ancianas con deficiencia de hierro est disminuida al estimularlas en el laboratorio, cuando se comparan con clulas de mujeres ancianas con estatus normal de hierro. A diferencia de otros elementos traza, parece haber circunstancias en donde mantener un estatus de hierro normal o elevado puede ser no benfico para ciertas poblaciones. La evidencia de que la suplementacin de hierro podra tener un impacto negativo en la respuesta inmune, comenz con estudios en regiones con malaria. Un estudio temprano demostr una tasa incrementada de malaria clnica y severas infecciones en el sistema respiratorio inferior en infantes a los que se administr suplementacin parenteral de hierro en Papua Nueva Guinea, cuando se compara con infantes a los que no se proporcion hierro suplementario. En dicho estudio, las admisiones hospitalarias por sntomas clnicos de malaria, sarampin y otitis media aguda fueron mayores en infantes suplementados con hierro. Estudios subsecuentes han demostrado un incremento en el riesgo de malaria clnica en nios y adultos a los que se proporcionan suplementos de hierro. Desde el descubrimiento de que el estatus de hierro puede afectar la susceptibilidad a las infecciones de malaria, se han descrito las relaciones entre el estatus positivo de hierro y resultados pobres de enfermedades tanto en el virus de inmunodeficiencia humana como en tuberculosis. Aunque el mecanismo definitivo por el cual la suplementacin con hierro parece resultar en una mayor susceptibilidad a infecciones permanece poco claro, se han propuesto varias hiptesis. Primero, se ha demostrado que el tratamiento con hierro deteriora la habilidad de las clulas para sintetizar xido ntrico en respuesta a la estimulacin de citosina. La sntesis reducida de xido ntrico resulta en una menor habilidad para matar parsitos, incluyendo Plasmodium falciparum, un agente responsable de la infeccin en malaria. Una segunda hiptesis indica que el estatus de hierro puede interactuar con componentes genticos y afectar la susceptibilidad a la enfermedad. Otras hiptesis indican que la suplementacin con hierro puede promover la infeccin debido a los efectos promotores de crecimiento del hierro en el patgeno mismo. En concordancia a lo anterior, el sistema inmune se ha adaptado para limitar la disponibilidad de hierro durante la 3

infeccin a travs de un incremento en la produccin de protenas ligadoras de hierro, como lactoferrina y ferritina, que reduce la disponibilidad de hierro tanto para el anfitrin como para los patgenos invasores. La sobrecarga de hierro en pacientes en riesgo de infeccin se correlaciona con una mayor severidad de la infeccin y un mayor riesgo de bacteremia sistmica. Se considera que este secuestro de hierro es de particular importancia para la defensa innata intracelular, pues los patgenos residiendo dentro de las clulas del anfitrin evitan la deteccin y destruccin por los componentes protenicos celulares y del complemento del sistema inmune innato. Cuando se toman en consideracin los efectos potencialmente dainos del balance positivo de hierro en las infecciones, es importante considerar el ambiente; estudios en regiones sin malaria indican que la suplementacin oral con hierro puede proporcionar proteccin contra las enfermedades respiratorias y diarreicas, con poca evidencia de dao debido al tratamiento con hierro. Ha habido controversia significativa dentro de la comunidad cientfica y mdica en relacin a los requerimientos de hierro debido a los efectos potencialmente diferenciales del estatus de hierro en la incidencia de enfermedad, basndose en la localizacin geogrfica y el tipo de patgenos que las poblaciones pueden enfrentar; por esta razn, el papel del hierro en la funcin inmune permanece como un rea activa de investigacin cientfica. Selenio De forma similar a otros elementos traza, el selenio funciona primariamente a travs de la incorporacin en protenas y enzimas. Ms de 25 selenoprotenas han sido identificadas, incluyendo glutatin peroxidasa, tiorredoxina reductasa y selenoprotena P. Muchas de las selenoprotenas funcionan como enzimas antioxidantes. Por ejemplo, la glutatin peroxidasa celular o GPX1, funciona como un antioxidante al reducir el perxido de hidrgeno a agua, empleando glutatin como un reductor. La fosfolpido hidroperxido glutatin peroxidasa o GPX4, funciona como una enzima antioxidante dentro de la membrana plasmtica al reducir los hidroperxidos de cido graso presentes en fosfolpidos. Se reconoce generalmente que el papel del selenio en la proteccin del anfitrin contra el estrs oxidante (tambin conocido como estrs oxidativo) es benfico para la funcin inmune. Adicionalmente, las selenoprotenas antioxidantes pueden proteger al anfitrin del estrs oxidante generado por macrfagos durante la respuesta inmune. Se han descrito los papeles del selenio tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. Por ejemplo, los linfocitos cosechados de animales deficientes en selenio han mostrado una proliferacin disminuida en respuesta a mitgenos, cuando se comparan con linfocitos de animales suplementados con selenio. Adicionalmente, la sntesis de leucotrieno B4 (requerido para la quimiotaxia del neutrfilo) est disminuida en los linfocitos deficientes en selenio. Se han observado pozas disminuidas en clulas T maduras y un defecto en las respuestas de anticuerpos dependientes de clulas T en ratones genticamente modificados para producir clulas T sin selenoprotenas. La produccin de anticuerpos es tambin afectada por la deficiencia de selenio: los ttulos de inmunoglobulina M (IgM), inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina A (IgA) estn reducidos en ratas deficientes en selenio, y los ttulos de IgG e IgM estn reducidos en los humanos deficientes en selenio. Estudios recientes sugieren que el estatus de selenio modula la patogenicidad viral. La enfermedad de Keshan, un desorden por deficiencia de selenio, est asociada con cardiomiopata 4

en nios. Estudios tempranos demostraron que la suplementacin con selenio de poblaciones en riesgo reduce la prevalencia de la enfermedad de Keshan; sin embargo, la incidencia estacional de la enfermedad indica un cofactor infeccioso. Subsecuentemente, cientficos en China descubrieron coxsackievirus en la sangre de pacientes con la enfermedad de Keshan, lo cual llev al desarrollo de un modelo animal para estudiar la enfermedad; en dicho modelo, alimentar con una dieta deficiente en selenio es seguida por infeccin con una cepa del coxsackievirus que tpicamente no produce patologa cardiaca, llev al desarrollo de una miocarditis severa. Este fue el descubrimiento inicial de que la deficiencia de selenio podra afectar la virulencia viral. En efecto, el genoma del coxsackievirus utilizado para inocular los ratones, haba mutado en los animales deficientes en selenio para causar el desarrollo de la miocarditis, una relacin que ha sido atribuida a la expresin, dependiente de selenio, de la glutatin peroxidasa. De inters adicional, el nuevo virus mutado desarroll luego la habilidad para causar miocarditis en anfitriones con niveles adecuados de selenio, un descubrimiento de enorme importancia clnica y epidemiolgica. Desde el descubrimiento inicial de que el estatus de selenio del anfitrin podra afectar la virulencia de un virus, varios estudios han explorado esta relacin. En un estudio de inmunodeficiencia adquirida en una cepa de ratones resistente a coxsackievirus, los investigadores encontraron que la coinfeccin de animales con retrovirus y coxsackievirus result en miocarditis. La suplementacin con selenio durante la infeccin retroviral mejor significativamente las oportunidades de supervivencia del animal. Los modelos animales tambin indican que el estatus de selenio en el anfitrin puede afectar la infeccin por influenza; la inoculacin de ratones deficientes en selenio con influenza resulta en neumonitis severa en los animales deficientes, pero no en los que poseen niveles adecuados de selenio. La expresin de citosinas tambin es afectada en los animales deficientes en selenio. Estudios humanos en el Reino Unido indican que los adultos con estatus bajo de selenio tienen una respuesta inmune disminuida a la vacuna con poliovirus vivos y tienen mayor produccin de mutaciones en la cepa de la vacuna, que pueden ser atenuadas con suplementacin con selenio. Otros estudios en humanos indican que la suplementacin con selenio puede beneficiar aun a aquellos con estatus normal de selenio, pues la suplementacin con 200 g/da, una cantidad bien por arriba de la recomendacin dietaria actual (55 g/da) resulta en una mejor proliferacin y diferenciacin de clulas efectoras citotxicas y una mayor actividad de las clulas asesinas naturales. El fascinante papel del estatus de selenio en la determinacin de la virulencia y la patogenicidad viral contina sirviendo como una importante rea de investigacin en el entendimiento del papel de los elementos traza en las relaciones anfitrin-patgeno. Es posible que esta lnea de investigacin lleve a estudios adicionales sobre el papel de otros elementos traza en la virulencia viral, y pueda afectar las recomendaciones de salud pblica, pues la incremento en viajes e industrializacin facilitan la transmisin viral en la poblacin humana en continua expansin. Cinc El cinc est incorporado en ms de 300 protena y enzimas, incluyendo DNA polimerasa, timidina quinasa y RNA polimerasa dependiente de DNA, las cuales son enzimas requeridas para la sntesis de cidos nucleicos. El cinc funciona a travs de la formacin de protenas dedo de cinc, las cuales se unen al DNA y actan como reguladores transcripcionales. El cinc tiene un profundo papel en la 5

funcin inmune. De hecho, la primera poblacin humana identificada con deficiencia de cinc tambin sufra de disfunciones inmunes y con frecuencia moran individuos como resultado de infecciones en una etapa temprana. Adicionalmente, los pacientes con acrodermatitis enteroptica, un desorden gentico que afecta la absorcin de cinc, sufren de frecuentes infecciones bacterianas, fngicas y virales. Estos pacientes tienen respuestas proliferativas de linfocito reducidas a los mitgenos, un nmero disminuido de clulas ayudantes T y una actividad reducida de hormona tmica, las cuales pueden ser corregidas con la suplementacin con cinc. El cinc funciona tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. En el sistema inmune innato, los estudios en humanos han demostrado que un estatus disminuido de cinc deteriora la actividad de las clulas asesinas naturales y disminuye la fagocitosis de macrfagos y neutrfilos. Adicionalmente, el nmero y la actividad de las clulas asesinas naturales son dependientes del estatus de cinc, y el mismo estatus puede afectar la habilidad de estas clulas para reconocer a las clulas patognicas que deben ser eliminadas. De los muchos papeles del cinc en el sistema inmune adaptativo, su papel como un cofactor de timulina puede ser el ms profundo. La timulina es una hormona que es producida por el timo, la cual regula la diferenciacin de las clulas T inmaduras en el timo y la funcin de las clulas T maduras en la periferia. La timulina tambin modula la liberacin de citosinas por las clulas mononucleares en la sangre perifrica y afecta la proliferacin de linfocitos T citotxicos. Estudios con animales deficientes en cinc indican que la proliferacin de clulas T disminuye luego de la estimulacin con mitgeno y que la suplementacin con cinc puede revertir los efectos de la deficiencia de cinc en el timo y las clulas perifricas. Aunque las clulas B son menos sensibles al estatus de cinc que las clulas T, las clulas B son afectadas tambin por la deficiencia de cinc. El nmero de linfocitos B y sus precursores es reducido durante la deficiencia de cinc, aunque esto resulta solamente en cambios modestos en las clulas B maduras. La deficiencia de cinc provoca importantes defectos funcionales en las clulas B, pues la produccin de anticuerpos de linfocitos B es afectada por el agotamiento de cinc. Los cambios en la funcin inmune en respuesta a un estatus pobre de cinc pueden afectar la susceptibilidad a infeccin, especialmente en la vida temprana. Varios estudios han demostrado los efectos protectores de la suplementacin con cinc contra diarrea y neumona en nios. En un estudio, la suplementacin con cinc result en una menor incidencia de neumona, reduccin en la mortalidad secundaria a neumona y una menor incidencia de diarrea en nios de Bangladesh. La suplementacin con cinc puede ser benfica para pacientes con anemia falciforme, como demostr una prueba clnica al reducirse la incidencia de neumona e infecciones del tracto urinario por Staphylococcus aureus en individuos anmicos falciformes suplementados con cinc. Aunque la evidencia sugiere que la suplementacin con cinc puede proporcionar beneficios al nivel celular en adultos sanos, solamente algunos pocos estudios han demostrado una menor incidencia de infecciones o enfermedad. Varios estudios han investigado el papel potencial del cinc en la proteccin contra rinovirus (causa predominante del catarro comn) aunque los meta anlisis indican que los datos no apoyan consistentemente este papel para el cinc en la funcin inmune. Se requerirn pruebas clnicas cuidadosamente diseadas para determinar la eficacia de la suplementacin con cinc contra la infeccin por rinovirus.

En conclusin, los elementos traza son nutrimentos esenciales requeridos para la vida. Los elementos traza tienen muchas funciones en el cuerpo, incluyendo un papel en el sistema inmune. Muchos de los elementos traza, incluyendo cobre, hierro, selenio y cinc funcionan tanto en el sistema inmune innato como en el adaptativo. Estudios recientes han demostrado papeles interesantes para el hierro en el mantenimiento de la relacin entre el anfitrin y los patgenos y para el estatus de selenio en la virulencia de una infeccin viral. El papel de los elementos traza en la funcin inmune permanece como una importante rea de investigacin que indudablemente continuar resaltando la importancia de la nutricin para la salud humana.