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VOLUMEN

11

·

NÚMERO

4

· OCTUBRE

2009

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

ORIGINAL

REPORT

La inestabilidad de microsatélites predice una mejor respuesta al tratamiento adyuvante con irinotecán, fluorouracilo y ácido folínico en el cáncer de colon en estadio III: protocolo 89803 del Cancer and Leukemia Group B

Monica M. Bertagnolli, Donna Niedzwiecki, Carolyn C. Compton, Hejin P. Hahn, Margaret Hall, Beatrice Damas, Scott D. Jewell, Robert J. Mayer, Richard M. Goldberg, Leonard B. Saltz, Robert S. Warren y Mark Redston

Brigham and Women’s Hospital; Dana- Farber Cancer Institute, Boston, MA; Cancer and Leukemia Group B Statistical Center, Duke University Medical Center, Durham; University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC; National Cancer Institute, Bethesda, MD; Ohio State University, Columbus, OH; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,

New York, NY; y University of California

at San Francisco, San Francisco, CA.

Enviado el 11 de junio de 2008; aceptado

el 12 de noviembre de 2008; publicado

en formato electrónico antes que impreso en www.jco.org el 9 de marzo de 2009.

Financiado en parte por la beca n.º CA31946 (al Cancer and Leukemia Group

B; Richard L. Schilsky, MD, presidente) y

la beca n.º CA33601 (al Cancer and

Leukemia Group B Statistical Center;

Stephen George, PhD) del National Cancer Institute.

El contenido de este artículo es

responsabilidad exclusiva de los autores

y no representa necesariamente las

opiniones oficiales del National Cancer Institute.

La declaración de posibles conflictos de intereses y las contribuciones de los autores figuran al final de este artículo.

Enlace con el fondo de ensayos clínicos disponible en JCO.org.

Autor para el envío de correspondencia:

Monica M. Bertagnolli, MD, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115; dirección electrónica: mbertagnolli@partners.org.

El Apéndice se incluye en la versión

completa de este artículo, disponible en Internet en www.jco.org. No se incluye en la versión en PDF (a través de Adobe® Acrobat Reader®).

© 2009 por la American Society

of Clinical Oncology

0732-183X/09/2711-1814/$20.00

DOI: 10.1200/JCO.2008.18.2071

160

RESUMEN

Objetivo Los cánceres de colon que muestran defectos en la reparación de emparejamientos erróneos (REE) del ADN presentan características clínicas y anatomopatológicas distintivas, tales como un mejor pronóstico y una menor respuesta a la quimioterapia a base de fluorouracilo (FU). En este estudio prospectivo se investigó el uso de quimioterapia adyuvante con FU e irinotecán en

pacientes con cánceres de colon con REE deficiente (REE-D).

Pacientes y métodos

En el estudio 89803 del Cancer and Leukemia Group B se asignó al azar a 1.264 pacientes con cáncer de colon en estadio III a recibir tratamiento postoperatorio con FU en bolo/ácido folínico (AF) de forma semanal o bien irinotecán, FU y AF (IFL) en bolo semanal. El criterio de valoración

principal fue la supervivencia global; la supervivencia sin enfermedad (SSE) fue un criterio de valo- ración secundario. La expresión tumoral de MLH1 y MSH2 (proteínas de la REE) se determinó mediante inmunohistoquímica (IHQ). También se evaluó la inestabilidad de microsatélites del

ADN mediante un conjunto de marcadores de mono y dinucleótidos. Los tumores con defectos en la REE fueron los que presentaron una pérdida de la expresión de proteínas de la REE (REE-D)

o un genotipo con inestabilidad de microsatélites alta (IMS-A).

Resultados

De los 723 casos de tumores estudiados mediante genotipificación e IHQ, 96 (13,3%) tuvieron REE-D/IMS-A. Los resultados de la genotipificación fueron coherentes con la IHQ en 702 casos (97,1%). Los pacientes tratados con IFL con tumores con REE-D/IMS-A presentaron una mejora de la SSE a los 5 años con respecto a aquellos con tumores con REE intacta (0,76; IC del 95%, 0,64 a 0,88

frente a 0,59; IC del 95%, 0,53 a 0,64; P = 0,03). Esta relación no se observó en los pacientes tra- tados con FU/AF. Se apreció una tendencia hacia una SSE más prolongada en los pacientes tratados con IFL con tumores con REE-D/IMS-A en comparación con los que recibieron FU/AF (0,57; IC del 95%, 0,42

a 0,71 frente a 0,76; IC del 95%, 0,64 a 0,88; P = 0,07; interacción de la razón de riesgos instan-

táneos entre el estado del tumor y el tratamiento, 0,51; P de la razón de posibilidades = 0,117).

Conclusiones

Es posible que la pérdida de la función de REE en el tumor permita predecir un mejor resultado en los pacientes tratados con el régimen de IFL que en los que reciben FU/AF.

J Clin Oncol 27:1814-1821. © 2009 por la American Society of Clinical Oncology

INTRODUCCIÓN

El cáncer colorrectal (CCR) aparece por la acu- mulación de cambios genéticos que ocasionan

una pérdida de genes oncosupresores y una activación de oncogenes. En el CCR esporádico, estos cambios se producen, como mínimo, por dos mecanismos diferentes. El primero, deno-

Journal of Clinical Oncology, Vol 27, N.º 11 (Abril 10), 2009: pp. 1814-1821

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Respuesta al tratamiento adyuvante del cáncer de colon y estado MMR del tumor

minado inestabilidad cromosómica (INC), se asocia a una pér- dida de heterocigosidad en varios locus oncosupresores, en par- ticular, 5q, 17p y 18q 1 . Este tipo de inestabilidad genómica apa- rece en el 80% a 85% de los CCR esporádicos. Un segundo subgrupo presenta una deficiencia en la reparación de empareja- mientos erróneos (REE) del ADN, caracterizada por una incapa- cidad para reparar emparejamientos erróneos de nucleótidos aislados. Este defecto altera el tamaño de secuencias repetidas de di, tri y tetradinucleótidos conocidas como microsatélites, por lo que esta inestabilidad genómica también se denomina inestabili- dad de microsatélites (IMS) 2,3 . En torno al 15% a 20% de los CCR esporádicos presenta un grado alto de IMS (IMS-A). Es posible que estos CCR se desarrollen porque la IMS favorece la aparición de mutaciones inactivadoras de oncosupresores que contienen microsatélites, como el factor de crecimiento trans- formador β RII 4 y BAX 5 . En la mayoría de los casos esporádicos, la IMS aparece cuando la región promotora de MLH1, un gen que interviene en la REE, resulta silenciada por una hipermetila- ción de islotes CpG 6,7 . La identificación de IMS requiere una extracción de ADN de tejido tumoral y normal, lo cual es técnicamente complejo y lento. La inmunohistoquímica (IHQ) también puede detectar una pérdida de expresión de proteínas de la REE y la identifica- ción mediante IHQ de MLH1 y MSH2, dos de las proteínas de la REE que desaparecen con mayor frecuencia en el CCR espo- rádico, es una prueba clínica muy extendida para distinguir entre tumores con REE deficiente (REE-D) y con REE intacta (REE-I) 8 . Estudios retrospectivos han revelado que el comportamien- to clínico del CCR con REE-D/IMS-A es diferente del de aque- llos sin esta característica. Los tumores con REE-D/IMS-A se localizan más habitualmente en el colon derecho y, con mayor frecuencia, están poco diferenciados y contienen mucina 9-12 . A pesar de estas características histopatológicas adversas, es posible que los tumores con REE-D/IMS-A tengan un mejor resultado terapéutico que los tumores con INC. En estudios en los que se han comparado pacientes con CCR con REE-D/IMS-A con con- troles emparejados por el estadio se ha comprobado que los pri- meros presentan una mayor supervivencia que los afectados por tumores que carecen de esta característica 13,14 . En un metaanáli- sis de 32 estudios sobre el CCR se calculó una razón de riesgos (RR) combinada para la supervivencia global (SG) asociada a la IMS-A de 0,65 (IC del 95%, 0,59 a 0,71) 14 . En un número limitado de estudios retrospectivos se ha analizado el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con CCR con IMS-A en estadio II o III. Estos estudios indican que, a diferencia de los pacientes cuyos tumores presentan INC, los que tienen tumores con IMS-A no se benefician en modo algu- no de los regímenes que contienen fluorouracilo (FU) 15-17 . El estudio 89803 del Cancer and Leukemia Group B (CALGB) fue un ensayo aleatorizado en fase III en el que se comparó FU/áci- do folínico (AF) con irinotecán, FU y AF (IFL) como trata- miento adyuvante postoperatorio del cáncer de colon en esta- dio III o en estadio II de alto riesgo. En este estudio se determinó de manera prospectiva si los pacientes con tumores

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con REE-D/IMS-A tenían más probabilidades de lograr un mejor resultado global o de responder a IFL.

PACIENTES Y MÉTODOS

Características de la población del estudio

En el protocolo 89803 del CALGB se incluyó a pacientes con un cáncer de colon en estadio III confirmado histológicamente (Tabla 1). Todos los pacientes se sometieron a una resección quirúrgica completa e iniciaron la quimioterapia entre los días postoperatorios 21 y 56. El cri- terio de valoración principal fue la SG; la SSE fue un criterio de valora- ción secundario. Otros objetivos secundarios consistieron en evaluar la relación entre factores de riesgo asociados al tumor y resultado terapéu- tico y requirieron el envío de bloques de parafina que contenían tejido tumoral y normal a la oficina coordinadora de anatomía patológica del CALGB en la Ohio State University. Este protocolo fue revisado por el comité ético de investigación clínica de cada centro y todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito antes de participar.

Estructura y organización del ensayo

Este ensayo fue realizado por el CALGB con participación del North Central Cancer Treatment Group, el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, el Eastern Cooperative Oncology Group, el Southwest Oncology Group y el National Cancer Institute Cancer Trials Support Unit. El comité de vigilancia de la seguridad y los datos del CALGB analizó los datos de seguridad dos veces al año y los datos de eficacia a intervalos es- pecificados en el protocolo de conformidad con las políticas del CALGB. El centro estadístico del CALGB, sito en la Duke University de Durham, NC, mantuvo la base de datos clínicos y analíticos.

Tratamiento

Tras su registro central, se asignó a los pacientes elegibles por orde- nador (bloques fijos aleatorizados) a recibir IFL o FU/AF. El grupo de FU/AF recibió el régimen de Roswell Park, consistente en AF 500 mg/m 2 por vía intravenosa durante 2 horas, con un bolo de FU 500 mg/m 2 por vía intravenosa 1 hora después de comenzar la administración de AF. Los tratamientos tenían que administrarse de forma semanal durante 6 semanas consecutivas, seguidas de un descanso de 2 semanas, con un total de cuatro ciclos o 32 semanas de tratamiento. El grupo de IFL re- cibió irinotecán 125 mg/m 2 durante 90 minutos, seguido inmediata- mente de la inyección en bolo intravenoso de AF 20 mg/m 2 y, posterior- mente, de FU 500 mg/m 2 también mediante la inyección de un bolo intravenoso. El tratamiento tenía que administrarse durante 4 semanas consecutivas, seguidas de un descanso de 2 semanas, con un total de cin- co ciclos o 30 semanas. Ya se han publicado más detalles en relación con la porción terapéutica de este ensayo 18 .

Detección de IMS tumoral

Se obtuvieron muestras fijadas en formol e incluidas en parafina del tumor primario y de colon normal de cada caso a partir de la oficina coordinadora de anatomía patológica del CALGB. Una revisión anato- mopatológica central confirmó la histología de cada muestra; se realiza- ron cortes de los bloques de 4 µm para IHQ y de 10 µm para extraer el ADN. El análisis de laboratorio se realizó en el Brigham and Women’s Hospital de Boston, MA, sin conocimiento del resultado clínico del paciente. La IHQ detectó la presencia de las proteínas MLH1 y MSH2 en las muestras de tumor primario. Se proporcionaron controles positivos mediante una tinción exploradora de mucosa normal del colon de cada caso; también se tiñeron tumores con carencia conocida de MLH1 o MSH2 de forma simultánea que sirvieron como controles negativos. Todos los casos se clasificaron como positivos (definidos como una tin-

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Bertagnolli y cols.

 

Tabla 1. Características de la cohorte del estudio

 
 

Todos los pacientes del protocolo 89803 (n = 1.264)

Pacientes con concordancia entre genotipificación y IHQ (n = 702)

Pacientes con tumores con REE-D* (n = 96)

Pacientes con tumores con REE-I* (n = 606)

 

Característica

N.º

%

N.º

%

N.º

%

N.º

%

P†

Tratamiento FU/AF FU/AF + irinotecán

 

0,729

629

49,8

348

49,6

46

47,9

302

49,8

635

50,2

354

50,4

50

52,1

304

50,2

Edad, años

0,116

Mediana

61

62

66

61

Intervalo

21-85

24-85

24-85

24-85

Sexo

,039

Varones

702

55,5

384

54,7

43

44,8

341

56,3

Mujeres

562

44,5

318

45,3

53

55,2

265

43,7

Mucina extracelular

< 0,0001

125

9,9

68

9,7

27

28,1

41

6,8

No

1.076

85,1

611

87,0

67

69,8

544

89,8

Desconocida

63

5,0

23

3,3

2

8,7

21

3,5

Localización del tumor‡ Proximal Distal Desconocida

 

< 0,0001

713

56,4

399

56,8

88

91,7

311

51,3

521

41,2

297

42,3

8

8,3

289

47,7

30

2,4

6

0,9

0

0

6

1,0

Grado del tumor Bien diferenciado Moderadamente diferenciado Poco diferenciado o indiferenciado Desconocido

 

< 0,0001

70

5,5

32

4,6

2

2,1

30

5,0

861

68,1

491

69,9

47

49,0

444

73,3

304

24,1

172

24,5

47

49,0

127

21,0

29

2,3

5

0,7

0

0

5

0,8

Estado ganglionar N.º de ganglios positivos Mediana Intervalo Cociente ganglionar Mediana Intervalo Media Desviación estándar

 

2

3

2

3

0-29

1-29

1-23

1-29

0,705

 

0,005

 

0,23

0,22

0,18

0,23

0-1,3

0,01-1

0,03-1

0,01-1

0,30

0,31

0,25

0,32

0,25

0,25

0,22

0,25

Abreviaturas: IHQ, inmunohistoquímica; REE-D, reparación de emparejamientos erróneos deficiente; REE-I, reparación de emparejamientos erróneos intacta; FU, fluorouracilo; AF, ácido folínico. *Método de análisis = casos con concordancia entre la genotipificación y la inmunohistoquímica para detectar MLH1 y MSH2. †Valor de P para la comparación entre los tumores con REE-D/inestabilidad de microsatélites alta y los tumores con REE-I/inestabilidad de microsatélites baja y estable. ‡Proximal = ciego, colon ascendente, ángulo hepático, colon transverso; distal = ángulo esplénico, colon descendente, colon sigmoide.

ción 10% de las células tumorales) o negativos (tinción < 10% de las células tumorales). Se designó como casos con REE-D a aquellos con una puntuación IHQ negativa para MLH1 o MSH2 y como casos con REE-I a los que conservaron la expresión de ambas proteínas. Cada caso fue puntuado por dos expertos independientes en patología digestiva (C.C.C., H.P.H.). En los casos de discrepancia (cuatro casos, 0,05%), un tercer revisor (M.R.) analizó el caso para proporcionar una puntuación final. El ADN extraído de cada tumor se amplificó mediante reacción en cadena de la polimerasa convencional con marcadores de microsatélites definidos durante el Seminario sobre inestabilidad de microsatélites del National Cancer Institute de 1998 19 : BAT25, BAT26, D17S250, D5S346, ACTC, D18S55, BAT40, D10S197, BAT34c4 y MycL. En la mayoría de los casos, el tejido de control normal se obtuvo a partir de un bloque de tejido no tumoral independiente. Cuando esto no fue posible, se obtuvo tejido de control no neoplásico mediante microdisección. Cuando procedió, se llevó a cabo una microdisección para enriquecer las muestras tumorales en células neoplásicas, garantizando un mínimo del 60% de tumor en la muestra. Se designó como tumores con IMS-A

162

cuando se identificó inestabilidad en 50% de los locus analizados, con IMS-baja (IMS-B) cuando al menos uno, pero 50% de los locus, pre- sentó inestabilidad y con microsatélites estables (MSE) cuando todos los

Tabla 2. Caracterización del estado relativo a los microsatélites tumorales

 

Inmunohistoquímica

Genotipificación

Característica

N.º

%

N.º

%

N.º de casos intentados

792

923

Resultado

REE-D (IMS-A)

106

13,4

137

14,8

REE-I (IMS-B/E)

677

85,5

709

76,8

Indeterminado

9

1,1

77

8,3

Abreviaturas: REE-D, reparación de emparejamientos erróneos deficien- te; IMS-A, inestabilidad de microsatélites alta; REE-I, reparación de empare- jamientos erróneos intacta; IMS-B/E, inestabilidad de microsatélites baja/estable.

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Respuesta al tratamiento adyuvante del cáncer de colon y estado MMR del tumor

Tabla 3. Comparación de los métodos de análisis

 
 

Resultado de la genotipificación

Resultado de la inmunohistoquímica

REE-D

REE-I

IMS-A

96

17

IMS-B/E

4

606

NOTA. Un total de 723 pacientes contaron con resultados de genotipifi- cación e inmunohistoquímica (702 pacientes presentaron concordancia entre ambos métodos). Abreviaturas: REE-D, reparación de emparejamientos erróneos deficien- te; REE-I, reparación de emparejamientos erróneos intacta; IMS-A, inestabi- lidad de microsatélites alta; IMS-B/E, inestabilidad de microsatélites baja/estable.

locus fueron estables. Para el análisis, se combinaron los casos con IMS-

B y MSE (IMS-B/E). Para realizar la clasificación se exigió un mínimo de

cinco locus amplificados con éxito.

miento se calculó entre los supervivientes. Las relaciones entre el estado relativo a la REE del tumor y factores clinicopatológicos se estudiaron mediante las pruebas de la χ 2 y de la t de Satterthwaite. La interacción entre el grupo de tratamiento y el estado relativo a la REE se evaluó mediante un modelo de Cox y se utilizó la prueba del rango logarítmico para las comparaciones de supervivencia entre las categorías definidas según el estado relativo a la REE y el tratamiento y dentro de los subgru- pos de REE y tratamiento. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales para realizar comparaciones de supervivencia con ajustes respecto al tratamiento y otros factores clinicopatológicos. Debido al pequeño tamaño de las muestras, en cada modelo sólo se consideró una variable pronóstica adicional de forma simultánea con el tratamiento. Se empleó el método de Kaplan-Meier para calcular las curvas de SSE y SG y la pro- babilidad de supervivencia al cabo de 3 y 5 años. La concordancia entre el estado relativo a la REE determinado mediante genotipificación e IHQ se calculó con el estadístico K. Todos los análisis de resultados se realizaron en el subgrupo de pacientes en el que hubo concordancia entre los métodos. Los datos se analizaron con un seguimiento conti- nuado de la SSE y SG hasta el 10 de marzo de 2008. Todos los análisis estadísticos fueron efectuados por estadísticos del CALGB.

Métodos estadísticos

El objetivo del estudio consistía en determinar si el estado relativo a

la REE del tumor se asoció al resultado en pacientes con cáncer de colon

en estadio III. El criterio de valoración principal fue la SG medida entre

la entrada en el ensayo clínico y la muerte por cualquier causa. La SSE se

midió entre la entrada en el estudio y la progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. Un objetivo secundario consistía en determinar la relación entre el estado relativo a la REE asig-

nado mediante genotipificación con el de la IHQ. La mediana de segui-

RESULTADOS

Determinación del estado relativo a la estabilidad de microsatélites

Se dispuso de muestras para análisis de 986 (78%) de los 1.264 pacientes incluidos en el estudio CALGB 89803. De ellas, 63 (6,4%) fueron insuficientes para su análisis como consecuencia de la falta de una cantidad suficiente de tejido tumoral o normal.

A C 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0 24 6
A
C
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
24
6
8
0
24
6
8
Tiempo desde la entrada en el estudio (años)
Tiempo desde la entrada en el estudio (años)
N
Episodios
Mediana
N
Episodios
Mediana
FU/AF
629
194
NP
χ 2
0,49
Intacta
606
201
NP
χ 2
0,61
IFL
635
206
NP
P
0,484
Deficiente
96
26
NP
P
0,435
B
D
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
24
6
8
0
24
6
8
Tiempo desde la entrada en el estudio (años)
Tiempo desde la entrada en el estudio (años)
N
Episodios
Mediana
N
Episodios
Mediana
FU/AF
629
242
NP
χ 2
1,49
Intacta
606
257
NP
χ 2
2,09
IFL
635
267
NP
P
0,222
Deficiente
96
31
NP
P
0,148
Supervivencia
sin enfermedad
Supervivencia
global
(probabilidad)
(probabilidad)
Supervivencia
sin enfermedad
Supervivencia
global
(probabilidad)
(probabilidad)

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Fig. 1. (A) Supervivencia global (SG) según el tratamiento de la cohorte 89803 íntegra (n = 1.264); (B) supervivencia sin

enfermedad (SSE) según el tratamiento

de la cohorte 89803 íntegra (n = 1.264); (C) SG según el estado relativo a la repa- ración de emparejamientos erróneos (REE) de todos los pacientes analizados en cuanto a REE (n = 702); (D) SSE según el estado relativo a la REE en todos los pacientes analizados en cuanto a REE (n = 702). FU, fluorouracilo; AF, áci- do folínico; IFL, irinotecán, fluorouracilo y ácido folínico; NP, no procedente.

163

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Bertagnolli y cols.

Tabla 4. Efecto del estado de IMS tumoral sobre el resultado del tratamiento en relación con la SG

 

Grupo de tratamiento

SG a los 5 años

IC del 95%

N.º

P en la prueba del rango logarítmico

RRI

IC del 95%

Análisis pronóstico Todos los pacientes analizados Todos los pacientes con tumores con REE-D/IMS-A Todos los pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E

0,72

0,68 a 0,75 0,64 a 0,82 0,68 a 0,75

702

0,73

96

0,44

0,71

606

0,86

0,57 a 1,29

Análisis predictivo: dentro de cada grupo de tratamiento Tratados con FU/AF Pacientes con tumores con REE-D/IMS-A Pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E Tratados con IFL Pacientes con tumores con REE-D/IMS-A Pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E

0,67

0,53 a 0,81 0,67 a 0,78

46

0,88

0,72

302

1,04

0,61 a 1,79

0,78

0,66 a 0,89 0,65 a 0,76

50

0,23

0,70

304

0,69

0,37 a 1,28

Análisis predictivo: dentro del subtipo tumoral Pacientes con tumores con REE-D/IMS-A Tratados con FU/AF Tratados con IFL Pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E Tratados con FU/AF Tratados con IFL

0,67

0,53 a 0,81 0,65 a 0,89

46

0,27

0,78

50

0,65

0,30 a 1,41

0,72

0,67 a 0,78 0,65 a 0,76

302

0,74

0,70

304

0,95

0,72 a 1,26

NOTA. Casos con concordancia entre inmunohistoquímica y genotipificación (n = 702). Abreviaturas: SG, supervivencia global; RRI, razón de riesgos instantáneos; REE-D, reparación de emparejamientos erróneos deficiente; IMS-A, inestabilidad de microsatélites alta; REE-I, reparación de emparejamientos erróneos intacta; IMS-B/E, inestabilidad de microsatélites baja/estable; FU, fluorouracilo; AF, ácido folínico; IFL, irinotecán más FU y AF.

Se realizó IHQ con éxito para detectar MLH1 en 783 de los 792 casos intentados. En cuanto a MSH2, se realizó IHQ con éxito en 782 de los 792 casos intentados. El estado de IMS mediante IHQ fue indeterminado en el 1,1% de los tumores. Un total de 106 pa- cientes (13,4%) tuvieron REE-D a tenor de la pérdida de MLH1 o MSH2 y 677 (85,5%), REE-I (Tablas 2 y 3). La expresión de MLH1 desapareció en 102 de los tumores y cuatro carecie- ron de expresión de MSH2. Se realizó con éxito una amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa del locus microsa- télite en 846 de los 923 casos intentados. De ellos, 137 (14,8%) re- cibieron la designación de IMS-A y 709 (76,8%), la de IMS-B/E. Un total de 723 pacientes tuvieron tumores que se clasifica- ron satisfactoriamente mediante IHQ y análisis de microsatélites del ADN (Tabla 3). Los métodos fueron concordantes en 702

casos (97,1%), explicándose la mayor parte de la diferencia por los tumores con IMS-A según el análisis de ADN, pero con REE-I según la IHQ. Se calculó que la medida de concordancia κ entre los métodos fue κ = 0,88 con un IC del 95% (0,84 a 0,93), indi- cativo de una concordancia buena o excelente 20 .

Relaciones entre el estado relativo a la REE tumoral y factores clinicopatológicos

La mediana del seguimiento global fue de 6,65 años. No se identificaron diferencias significativas según la edad, el sexo, el estado ganglionar, la localización del tumor primario ni la dife- renciación del tumor primario entre los pacientes con y sin muestras tumorales para el análisis de REE. Los pacientes con

A B 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0 24 6
A
B
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
24
6
8
0
24
6
8
Tiempo desde la entrada en el estudio (años)
Tiempo desde la entrada en el estudio (años)
N
Episodios
Mediana
N
Episodios
Mediana
FU/AF, IMS-B/E
302
104
NP
χ 2
1,94
FU/AF, IMS-B/E
302
129
NP
χ 2
4,99
FU/AF, IMS-A
46
15
NP
P
0,585
FU/AF, IMS-A
46
19
NP
P
0,173
IFL IMS-BE
304
97
NP
IFL IMS-BE
304
128
NP
IFL IMS-A
50
11
NP
IFL IMS-A
50
12
NP
Supervivencia
global
(probabilidad)
Supervivencia
sin enfermedad
(probabilidad)

164

Fig. 2. (A) Supervivencia global según el estado relativo a la reparación de emparejamientos erróneos (REE) según los grupos de tratamiento (n = 702); (B) supervivencia sin enfermedad según el estado relativo a la REE según los gru- pos de tratamiento (n = 702). FU, fluo- rouracilo; AF, ácido folínico; IMS-B/E, inestabilidad de microsatélites baja/esta- ble; IMS-A, inestabilidad de microsatéli- tes alta; IFL, irinotecán, fluorouracilo y ácido folínico; NP, no procedente.

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Respuesta al tratamiento adyuvante del cáncer de colon y estado MMR del tumor

Tabla 5. Efecto del estado relativo a la IMS tumoral sobre el resultado del tratamiento en relación con la SSE

 

Población

SSE a los 5 años

IC del 95%

N.º

P en la prueba del rango logarítmico

RRI

IC del 95%

Todos los pacientes analizados

0,61

0,57 a 0,64

702

Análisis pronóstico Todos los pacientes con tumores con REE-D/IMS-A Todos los pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E

0,67

0,57 a 0,76 0,56 a 0,64

96

0,15

0,60

606

0,77

0,53 a 1,12

Análisis predictivo dentro de cada grupo de tratamiento FU/AF Pacientes con tumores con REE-D/IMS-A Pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E IFL Pacientes con tumores con REE-D/IMS-A Pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E

0,57

0,42 a 0,71 0,55 a 0,66

46

0,80

0,61

302

1,07

0,66 a 1,72

0,76

0,64 a 0,88 0,53 a 0,64

50

0,03

0,59

304

0,53

0,29 a 0,96

Análisis predictivo dentro del subtipo tumoral Tumores con REE-D/IMS-A FU/AF IFL Tumores con REE-I/IMS-B/E FU/AF IFL

0,57

0,42 a 0,71 0,64 a 0,88

46

0,07

0,76

50

0,52

0,25 a 1,07

0,61

0,55 a 0,66 0,53 a 0,64

302

0,93

0,59

304

1,01

0,79 a 1,29

NOTA. Casos con concordancia entre inmunohistoquímica y genotipificación (n = 702). Abreviaturas: SSE, supervivencia sin enfermedad; RRI, razón de riesgos instantáneos; REE-D, reparación de emparejamientos erróneos deficiente; IMS-A, inestabilidad de microsatélites alta; REE-I, reparación de emparejamientos erróneos intacta; IMS-B/E, inestabilidad de microsatélites baja/estable; FU, fluorouraci- lo; AF, ácido folínico; IFL, irinotecán más FU y AF.

tumores con REE-D/IMS-A tuvieron significativamente más tu- mores proximales (P en la prueba de la χ 2 < 0,0001), tumores poco diferenciados o indiferenciados (P en la prueba de la χ 2 < 0,0001) y tumores que contenían mucina extracelular (> 50%; P en la prueba de la χ 2 < 0,0001). El cociente ganglionar (el número de ganglios positivos dividido por el número de gan- glios muestreados) fue significativamente menor en los pacien- tes con tumores con REE-D/IMS-A (P en la prueba de Satterthwaite = 0,005) y las mujeres tuvieron más tumores con REE-D/IMS-A (χ 2 = 0,03). No hubo diferencias significativas entre los tumores con REE-D y REE-I según la edad, el trata- miento ni el número de ganglios linfáticos positivos (Tabla 1).

Relación entre el estado relativo a la REE tumoral y el pronóstico

El análisis se realizó con los datos obtenidos hasta el 10 de marzo de 2008, lo que representa una mediana de seguimiento mayor de 6,0 años; aún no se ha alcanzado la mediana de la SG y SSE. El criterio de valoración principal fue la diferencia en la SG entre los pacientes que recibieron IFL y FU/AF. En la cohorte íntegra, la probabilidad de SG a los 5 años fue de 0,70 con IFL y de 0,72 con FU/AF, mientras que la probabilidad de SSE a los 5 años fue de 0,59 con IFL y de 0,62 con FU/AF (Fig. 1). Determinamos si la probabilidad de supervivencia depen- dió del estado relativo a la REE, con independencia de la asigna- ción del tratamiento (Tabla 4). En los casos con concordancia entre IHQ y genotipificación (n = 702) no se observaron dife- rencias en cuanto a SG y SSE entre los pacientes con tumores con REE-D/IMS-A y REE-I/IMS-B/E (Fig. 1). La RR calculada para la comparación de la SG fue de 0,86 (IC del 95%, 0,57 a 1,29; P en la prueba del rango logarítmico = 0,44). La probabili-

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dad de SG a los 5 años fue de 0,73 en los casos con REE-D/IMS-

A (IC del 95%, 0,64 a 0,82) y de 0,71 en aquellos con REE-

I/IMS-B/E (IC del 95%, 0,68 a 0,75). De manera análoga para la SSE, la RR calculada fue de 0,61 (IC del 95%, 0,57 a 0,64; P en

la prueba del rango logarítmico = 0,15; Tabla 5). La SSE a los 5

años calculada fue de 0,67 en los casos con REE-D/IMS-A (IC del 95%, 0,57 a 0,76) y de 0,60 en aquellos con REE-I/IMS-B/E (IC del 95%, 0,56 a 0,64). Se obtuvieron resultados similares al realizar análisis con uso exclusivo de los resultados de IHQ o genotipificación del ADN.

Valor predictivo del estado relativo a la REE

El estado relativo a la REE del tumor no sirvió para predecir

la SG, ni el análisis en el que se compararon tumores con REE-

D/IMS-A y con REE-I/IMS-B/E en cada grupo de tratamiento (análisis pronóstico y predictivo combinado) ni en un análisis predictivo en el que se comparó el tratamiento con FU/AF y con IFL en cada categoría genómica (Tabla 4; Fig. 2). Los pacientes tratados con IFL cuyos tumores tenían REE-D/IMS-A presenta- ron mejores SSE a los 5 años que aquellos con tumores con REE- I/IMS-B/E, con una RR de 0,76 (IC del 95%, 0,64 a 0,88) y 0,59 (IC del 95%, 0,53 a 0,64), respectivamente (P = 0,03). Esta rela- ción no se observó en los pacientes tratados con FU/AF (Tabla 5; Fig. A1 del Apéndice, exclusivamente en Internet). En un análisis predictivo se comparó la SSE de los pacientes con tumores con REE-D/IMS-A entre los que recibieron FU/AF e IFL. Se constató una tendencia hacia una mayor SSE en los pacientes tratados con IFL, con una RR de 0,76 (IC del 95%, 0,64 a 0,88) con IFL y de 0,57 (IC del 95%, 0,42 a 0,71) con FU/AF (P = 0,07). Los pacientes con tumores con REE-I/IMS-B/E no mostraron una tendencia semejante (Tabla 5; Fig. A2 del Apéndice, exclusiva-

165

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mente en Internet). Por último, se observó una tendencia hacia una mayor SSE entre los pacientes con tumores con REE-D tra- tados con IFL en comparación con una ausencia de diferencias

efecto negativo sobre los tumores con IMS-A, el cual se superó al añadir irinotecán. Dado que se observó una tendencia (P = 0,07), pero no una asociación estadísticamente significativa en el sub-

en cuanto a SSE según el estado relativo a la REE en los tratados con FU/AF (interacción de RR, 0,51; P de la razón de posibilida- des = 0,117). Los análisis comunicados se realizaron en los casos

grupo con REE-D/IMS-A, también es posible que el tratamiento con FU anule un mejor resultado en estos pacientes, sin efectos di- ferenciales de irinotecán.Varios conjuntos de pruebas indican que

con concordancia entre genotipo e IHQ (n = 702). También se

los

tumores con IMS-A deberían responder al tratamiento con iri-

llevaron a cabo todos los análisis utilizando caracterizaciones tumorales exclusivamente del genotipo y exclusivamente de la

notecán. Tanto en células cultivadas 22,23 como en CCR humanos xenoinjertados 24 , los tumores con IMS-A fueron más sensibles a

IHQ. Los resultados de SG y SSE se mantuvieron básicamente inalterados (datos no mostrados). En los pacientes con tumores con REE-D/IMS-A se llevó a cabo un análisis multifactorial para determinar la significación relativa del grupo de tratamiento (IFL; FU/AF) con cada una de

irinotecán que aquellos con REE-I. En pequeños estudios retros- pectivos sobre el cáncer rectal 25 y el CCR metastásico 26 se ha cons- tatado que el estado tumoral de IMS-A permitió predecir un resul- tado favorable tras el tratamiento con irinotecán. No se conoce bien el mecanismo que justifica la mayor sensibilidad a irinotecán

las variables pronósticas siguientes: sexo (varones/mujeres),

de

los tumores con IMS-A. Irinotecán inhibe la función catalítica

edad en la entrada en el estudio, mucina extracelular (50%;

de

la topoisomerasa-I al estabilizar complejos covalentes forma-

> 50%), localización del tumor (distal/proximal), diferenciación

dos entre el ADN y esta enzima 27 . Esta interacción impide el pro-

(moderado/bien diferenciado; poco diferenciado/indiferencia- do) y cociente ganglionar. El grupo de tratamiento se mantuvo ligeramente asociado a la SSE en este subgrupo en presencia de cada uno de los siguientes factores pronósticos: sexo (P para el grupo de tratamiento =0,088), edad (P para el grupo de tra-

ceso de relegación del ADN, lo que produce roturas monocatena- rias que se convierten en bicatenarias tras la colisión de la horquilla de replicación 28 . Dado que las roturas bicatenarias del ADN son letales si no se reparan antes de la mitosis, todo proceso que inhiba la eficiencia de la reparación del ADN, como la pérdida

tamiento =0,064), mucina extracelular (P para el grupo de trata-

de

proteínas de la REE, podría potenciar la muerte de las células

miento = 0,069), localización del tumor (P para el grupo de

tumorales. Los tumores con IMS-A también muestran múltiples

tratamiento = 0,077), diferenciación del tumor (P para el grupo de tratamiento = 0,087), y cociente ganglionar (P para el

defectos en genes que contienen repeticiones de microsatélites. Entre estos genes figuran los que dirigen la transducción de seña-

grupo de tratamiento = 0,039).

les

(p. ej., factor de crecimiento transformador ß RII 29 ), la apopto-

sis

(p. ej., BAX 5 o caspasa 5 30 ), la reparación del ADN (p. ej.,

DISCUSIÓN

Este estudio prospectivo extenso indica que FU/AF en monote- rapia quizá no sea el régimen óptimo para el tratamiento adyu- vante de los cánceres de colon en estadio III que muestran una REE-D. Sin embargo, aunque este estudio ofrece perspectivas con respecto al comportamiento clínico del cáncer de colon con REE-D/IMS-A, ni FU/AF ni IFL es el régimen terapéutico de referencia en este contexto. Los datos actuales indican que el tra- tamiento postoperatorio durante 6 meses con FU, AF y oxalipla- tino (FOLFOX) logra el mejor resultado después de la interven- ción quirúrgica en el cáncer de colon en estadio III 21 . Por consiguiente, en la actualidad no pueden utilizarse estos resulta- dos para mejorar la asistencia de los pacientes. Una cantidad considerable de datos, procedentes en gran par- te de estudios retrospectivos, indican que los pacientes con cánce- res de colon con REE-D/IMS-A logran una mejor supervivencia que aquellos con tumores con REE-I/IMS-B/E. En estudios retros- pectivos, el efecto es moderado, con un aumento de la SSE del 10% y sin incremento de la SG en los casos con REE-D/IMS-A. Una po- sible explicación consiste en la inclusión de FU en ambos grupos de tratamiento.Algunos estudios indican que FU influye negativa- mente en el resultado de los tumores con IMS-A y la mayor parte de los datos indican que FU resulta ineficaz, en el mejor de los ca- sos, en esta forma de la enfermedad 15-17 . Por consiguiente, es posi- ble que en nuestro estudio se produjera una equiparación del re- sultado de los tumores con y sin IMS-A debido a que FU tuvo un

166

hMSH6 o MBD4 31 ), la modificación de proteínas (p. ej., SEC63 u OGT 32 ) o la activación de la transcripción (p. ej., TCF4 33 ). Es posi-

ble que no sea el defecto de la REE por sí mismo, sino más bien la

pérdida de uno o más de estos genes, lo que provoca un aumento

de la quimiosensibilidad a irinotecán. El análisis principal del estudio CALGB 89803 reveló que la

adición de irinotecán a FU/AF en bolo semanal no mejoró la SSE ni la SG en la enfermedad en estadio III, pero que aumen-

tó la toxicidad mortal y no mortal. En el estudio PETACC-3 se

asignó al azar a 2.333 pacientes con cáncer de colon en estadio

III a recibir tratamiento adyuvante con FU en infusión cada dos

semanas, en monoterapia o con irinotecán cada dos semanas 34 .

No se observaron diferencias significativas en la SSE a los 3 años,

el criterio de valoración principal predeterminado (59,9% con FU/AF, 62,9% con FU más irinotecán, P = 0,1). Aunque esta combinación de FU en infusión más irinotecán no deparó las cifras de toxicidad inaceptables observadas con el régimen de IFL en bolo del estudio CALGB 89803, dicha combinación no presentó una ventaja significativa sobre la SSE ni la SG. Este análisis, de un criterio de valoración secundario pros- pectivo del estudio CALGB 89803, revela que la SSE podría de- pender del estado relativo a la REE del tumor primario. En el sub- grupo de pacientes tratados con IFL, aquellos con tumores con REE-D/IMS-A tuvieron una SSE significativamente más prolon- gada. Una diferencia significativa observada en el criterio de valo- ración de la SSE, pero no en el de la SG, podría obedecer a un ta- maño más pequeño de la muestra para la SG y la posible

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Respuesta al tratamiento adyuvante del cáncer de colon y estado MMR del tumor

influencia del tratamiento posterior sobre la SG. El criterio de va- loración de la SSE también podría reflejar mejor la repercusión más inmediata del tratamiento del protocolo. Un punto fuerte de este estudio es que se trató a los pacientes en un ensayo clínico controlado y se les observó de manera prospectiva; un inconve- niente reside en que la baja prevalencia de tumores con REE- D/IMS-A no permitió lograr una potencia estadística suficiente para detectar más que una tendencia en el tratamiento según la interacción del estado relativo a la REE con el tamaño de la mues- tra disponible. Llegamos a la conclusión de que el cáncer de colon con REE-D/IMS-A podría ser un subgrupo clínicamente diferencia- do de la enfermedad en estadio III, con una respuesta diferencial a la quimioterapia adyuvante. Las diferencias entre los regímenes terapéuticos evaluados y la práctica habitual suponen que esta observación no podría traducirse de forma inmediata a la prác- tica clínica. Por consiguiente, resulta esencial realizar nuevas investigaciones para confirmar si la determinación de REE pue- de utilizarse para seleccionar la quimioterapia óptima. Un estu- dio a considerar sería un ensayo aleatorizado de pacientes con tumores con REE-D/IMS-A en estadio III, con eliminación de FU/AF del régimen adyuvante en un grupo. Otra cuestión es si el estado relativo a la REE permite predecir una respuesta diferen- cial a FOLFOX. Teniendo en cuenta los informes recientes de una mayor neurotoxicidad crónica con FOLFOX 35 , también podría estar indicada la realización de un ensayo de FOLFOX frente a irinotecán y oxaliplatino en el contexto adyuvante en pacientes con tumores con REE-D/IMS-A en estadio III.

DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES

Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de intereses, los autores siguientes indicaron un interés económico o de otro

tipo en relación con la materia objeto de este artículo. Las relaciones marcadas con una “U” son aquellas en que no se recibió compensación, mientras que en las marcadas con una “C” sí se recibió compensación. Para obtener una descripción detallada de las categorías de la declaración o más información acerca de la política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos de intereses en Información para los autores. Empleo o posición de liderazgo: Mark Redston, Ameripath (C) Asesor o función consultiva: Richard M. Goldberg, Pfizer Inc (C); Leonard B. Saltz, Pfizer (C), Genentech (C), Imclone (C), Merck (C) Posesión de acciones: ninguno Honorarios: Monica M. Bertagnolli, Pfizer Inc, Metamark, Inc; Richard M. Goldberg, Pfizer Inc Fondos de investigación: Monica M. Bertagnolli, Pfizer Inc; Richard M. Goldberg, Pfizer Inc; Leonard B. Saltz, Pfizer Inc, Imclone, Bristol-Myers Squibb Co, Merck, Amgen Inc, Bayer Pharmaceuticals, Roche, Taiho Testimonio de experto: Richard M. Goldberg, Pfizer Inc (C) Otros tipos de remuneración: ninguno

COLABORACIÓN DE LOS AUTORES

Concepción y diseño: Monica M. Bertagnolli, Donna Niedzwiecki, Robert J. Mayer, Richard M. Goldberg, Robert S. Warren Asistencia administrativa: Monica M. Bertagnolli, Beatrice Damas, Richard M. Goldberg Provisión de materiales o pacientes del estudio: Scott D. Jewell, Richard M. Goldberg, Leonard B. Saltz Recopilación y procesamiento de los datos: Donna Niedzwiecki, Hejin P. Hahn, Margaret Hall, Beatrice Damas, Robert S. Warren, Mark Redston Análisis e interpretación de los datos: Monica M. Bertagnolli, Donna Niedzwiecki, Carolyn C. Compton, Margaret Hall, Robert J. Mayer, Richard M. Goldberg, Leonard B. Saltz, Robert S. Warren, Mark Redston Redacción del artículo: Monica M. Bertagnolli, Donna Niedzwiecki, Margaret Hall, Scott D. Jewell, Leonard B. Saltz Aprobación final del artículo: Monica M. Bertagnolli, Donna Niedzwiecki, Margaret Hall, Robert J. Mayer, Richard M. Goldberg, Leonard B. Saltz, Robert S. Warren, Mark Redston

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Agradecimientos

Manifestamos nuestro agradecimiento a Stephen N. Thibodeau, MD, por su ayuda en la interpretación de los resultados del estudio.

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