Ictercias Autor(es) Roberto J. de Carvalho Filho1 Jun-2011 1 - Qual o conceito de ictercia?

O termo ictercia provm do grego ikteros, atravs do latim icteritia. De ikteros tambm deriva o adjetivo ikteriks, transposto para o termo latino ictericus e deste traduzido para o portugus como ictrico. Desde os tempos de Hipcrates (460 377 A.C.), o termo ikteros era usado para designar a colorao amarelo-esverdeada da pele, conjuntiva ocular e outras superfcies mucosas. Nas ltimas dcadas, com o maior conhecimento sobre os processos envolvidos no metabolismo da bilirrubina, verificou-se que a ictercia proveniente do acmulo deste pigmento em tecidos ricos em elastina. A concentrao srica total de bilirrubinas normalmente inferior a 1 a 1,5 mg/dL e a ictercia somente clinicamente identificvel quando h nveis superiores a 2,5 a 3,0 mg/dL. A ictercia deve ser distinguida de outras causas de pigmentao cutnea amarelada como, por exemplo, daquela associada hipercarotenemia, na qual ocorre acmulo de pigmentos carotenides na pele (mas no nas conjuntivas oculares) em indivduos que ingerem regularmente grande quantidade de vegetais ricos em beta-caroteno (cenoura, melo, abbora etc.). 2 - Qual a origem da bilirrubina? A bilirrubina consiste de quatro anis pirrlicos unidos por pontes de carbono, formando um composto tetrapirrlico linear. Em indivduos normais, a produo diria de bilirrubina de aproximadamente 4 mg/kg. A maior parte da bilirrubina (70% a 80%) derivada da degradao da hemoglobina proveniente de hemcias senescentes, sendo uma pequena proporo advinda da destruio prematura de eritrcitos. Os 20% a 30% restantes da produo de bilirrubina tm como fonte principal a metabolizao heptica de outras hemoprotenas, tais como a catalase, citocromo-oxidases e mioglobina. O resultado final da quebra das hemoprotenas a liberao de uma cadeia de quatro ncleos pirrlicos chamada de heme, que serve de substrato para a formao de bilirrubina. O heme ento transformado em bilirrubina em duas etapas, que ocorrem primariamente nos macrfagos do sistema retculo-endotelial (bao, fgado e medula ssea): 1. converso em biliverdina, pela ao da enzima microssomal heme-oxigenase; 2. converso da biliverdina em bilirrubina livre, pela enzima citosslica biliverdina redutase. A bilirrubina livre imediatamente se combina fortemente com a albumina plasmtica e assim transportada na corrente sangnea. Esta forma de bilirrubina ligada albumina hidrofbica (insolvel em gua), sendo chamada de bilirrubina no-conjugada. 3 - Qual o papel do fgado no metabolismo da bilirrubina? No fgado, a bilirrubina no-conjugada convertida em bilirrubina conjugada, composto passvel de secreo biliar. Este processo ocorre em trs etapas: Captao Ao chegar aos sinusides hepticos, a bilirrubina no-conjugada captada por uma protena transportadora na membrana basolateral dos hepatcitos (provavelmente o polipeptdeo transportador de nion orgnico tipo 2, OATP-2). Em seguida, a bilirrubina direcionada por certas protenas citosslicas (protenas Y e Z) para o retculo endoplasmtico. Conjugao (glicuronizao)

1 Doutor em Gastroenterologia pela Universidade Federal de So Paulo (Unifesp); Mdico da Pr-Reitoria de Graduao da Unifesp; Coordenador da Liga de Hepatites da Disciplina de Gastroenterologia da Unifesp.

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Por ao da enzima bilirrubina uridina-difosfato-glicuronosiltransferase (bilirrubina-UGT), a bilirrubina conjugada, por esterificao com o radical carboidrato glicuronil, em compostos mono e diglicurondeos, que so hidrossolveis e facilmente excretados na bile. Em humanos, os diglicurondeos de bilirrubina compem 80% da proporo de bilirrubina conjugada na bile. Excreo canalicular Uma protena exportadora especfica chamada MRP2 (multidrug resistant protein type 2), localizada na membrana canalicular dos hepatcitos, responsvel pela excreo canalicular da bilirrubina conjugada. Esta a etapa limitante do metabolismo da bilirrubina e a primeira a ser afetada na vigncia de leso hepatocelular significativa, gerando acmulo da frao conjugada nos hepatcitos e o seu conseqente refluxo para o plasma. 4 - Como feito o processamento intestinal da bilirrubina? A bilirrubina conjugada, juntamente com os demais componentes da bile, adentra a rvore biliar e chega at a segunda poro do duodeno atravs da papila duodenal. Em virtude de seu tamanho molecular e de sua hidrossolubilidade, ela praticamente no sofre reabsoro no epitlio biliar, vescula biliar ou na mucosa do intestino delgado. Entretanto, bactrias residentes no leo terminal e no intestino grosso so capazes de desconjugar a bilirrubina, convertendo-a em complexos tetrapirrlicos incolores e hidrossolveis chamados genericamente de urobilinognio. Menos de 20% do urobilinognio so reabsorvidos pela mucosa intestinal; contudo, cerca de 90% do volume reabsorvido so re-excretados na bile e os 10% restantes so eliminados na urina. Assim, da produo diria total de bilirrubina (estimada em at 260 mg), 99% so excretados pelas fezes e apenas 1% atravs da urina.Parte do urobilinognio excretado convertida em urobilina e estercobilina, as quais do as cores caractersticas da urina e das fezes, respectivamente. Nas condies em que h prejuzo da excreo biliar de bilirrubina (leses hepatocelulares e obstrues biliares) ou reduo da microbiota intestinal (fisiolgica nos primeiros 2 a 6 meses de vida ou por uso prolongado de antibioticoterapia), ocorre reduo significativa da excreo fecal de urobilinognio e as fezes tendem a ficar claras (hipocolia). 5 - Como a excreo renal das bilirrubinas? Em condies normais, a bilirrubina no detectvel na urina por mtodos convencionais. Considerando que a frao no-conjugada no hidrossolvel e fortemente ligada albumina, ela no filtrada pelo glomrulo normal. Desta forma, a bilirrubina somente excretada em quantidades significativas pelos rins quando h nveis plasmticos elevados de bilirrubina conjugada no ligada a protenas plasmticas, tal como ocorre nas leses hepatocelulares e obstrues biliares. 6 - O que a ictercia fisiolgica do recm-nascido? Elevaes leves de bilirrubina no-conjugada (>1,0 mg/dL) so encontradas em 97% dos neonatos nascidos a termo e mais de 60% apresentam elevaes sricas moderadas da bilirrubina no-conjugada (> 5,0 mg/dL), caracterizando a chamada ictercia fisiolgica do recm-nascido. Supe-se que o principal mecanismo envolvido nesta condio seja a expresso retardada da enzima bilirrubina-UGT e a conseqente reduo da conjugao. Alm disso, parece ser comum a formao e a reabsoro aumentadas de bilirrubina no-conjugada no intestino delgado nos neonatos, contribuindo para o surgimento da ictercia. Habitualmente, possui evoluo benigna e resoluo espontnea aps 7 a 10 dias de vida. Entretanto, casos com hiperbilirrubinemias extremas (> 25 ou 30 mg/dL), se no tratadas adequadamente, podem evoluir para a condio conhecida como kernicterus (ou encefalopatia bilirrubnica aguda), na qual ocorre neurotoxicidade potencialmente fatal causada pelo acmulo de bilirrubina noconjugada no sistema nervoso central atravs da barreira hemato-enceflica imatura dos recm-nascidos. A fototerapia com luz visvel utilizada para a preveno do kernicterus, com o intuito de transformar a bilirrubina no-conjugada em ismeros que possam ser excretados na urina sem necessidade de conjugao. 7 - O que bile e quais as suas funes? www.medicinaatual.com.br

A bile uma secreo aquosa complexa primariamente produzida pelos hepatcitos e posteriormente modificada por sistemas absortivos e secretores dos colangicitos localizados ao longo da rvore biliar. Suas principais funes incluem: eliminao de colesterol, metablitos txicos, metais pesados e substncias lipossolveis no facilmente excretveis pelos rins; solubilizao dos lipdios provenientes da dieta e nutrientes lipossolveis pela ao dos cidos biliares, facilitando sua digesto e absoro intestinal; proteo contra infeces intestinais por meio da secreo de imunoglobulina IgA e vrias citocinas inflamatrias.

8 - Quais so os principais componentes da bile? A produo diria de bile de aproximadamente 600 mL e seus principais componentes so: cidos biliares: cido clico, cido quenodesoxiclico, cido desoxiclico e cido ursodesoxiclico (traos). Bilirrubina conjugada (80% sob a forma de diglicurondeos). Lipdios: colesterol, fosfatidilcolina e hormnios esteroidais. Peptdeos, aminocidos e nucleotdeos: glutationa, cistinil-glicina, cido glutmico, cistena, cido asprtico, glicina, ATP, ADP e AMP. Protenas: albumina, haptoglobina, IgA, apo-transferrina, ferormnios, prolactina, insulina, fosfatase alcalina, fosfatase cida, 5-nucleotidase, N-acetil-glucosaminidase, -glucuronidase, -galactosidase, protoporfirinas e coproporfirinas. Vitaminas: 25-hidroxicolecalciferol, cianocobalamina, riboflavina e cido flico. Metais (traos): ferro, mangans, zinco, cobre e chumbo. Eletrlitos: sdio, potssio, cloro, clcio, magnsio, bicarbonato, sulfato e fosfato. Metablitos de xenobiticos: geralmente representados por compostos lipoflicos conjugados e com pesos moleculares mais elevados do que aqueles excretados pelos rins.

9 - Em que consiste a circulao ntero-heptica dos cidos biliares? A circulao ntero-heptica dos cidos biliares se refere ao fluxo destas substncias do fgado ao intestino delgado, atravs da bile, e seu retorno ao fgado pelo sistema venoso portal, aps sofrerem reabsoro intestinal. Os cidos clico e quenodesoxiclico (chamados cidos biliares primrios) so formados pelos hepatcitos a partir do colesterol, por meio da hidroxilao de sua estrutura anular e posterior conjugao com taurina, glicina ou sulfato, tornando-os mais hidrossolveis. Atravs da bile, estes cidos biliares so armazenados na vescula biliar durante o perodo interprandial e alcanam a segunda poro duodenal durante o processo digestrio. No pH bsico do intestino delgado, a maioria dos cidos biliares sofre ionizao em seus sais sdicos, sendo chamados, ento, de sais biliares conjugados primrios (colato e quenodesoxicolato). Ao longo do leo, cerca de 80% destes sais biliares primrios so ativamente reabsorvidos para a circulao portal, de volta ao fgado. No leo terminal e no intestino grosso, as bactrias residentes desidroxilam os sais biliares primrios em sais secundrios (desoxicolato e litocolato) e tercirios (ursodesoxicolato), que ainda so hidrossolveis. Posteriormente, a microbiota intestinal desconjuga a maior parte dos sais biliares primrios e secundrios de volta aos cidos biliares lipossolveis, que so absorvidos passivamente para a circulao portal. Do sangue proveniente dos sinusides hepticos, os cidos biliares so captados eficientemente pelos hepatcitos e apenas uma pequena proporo destes permanece na circulao sistmica. Desta forma, 95% dos cidos biliares que so liberados no duodeno so reciclados pela circulao ntero-heptica e cada molcula de sal biliar reutilizada aproximadamente 20 vezes, freqentemente durante uma mesma refeio. A biossntese heptica de novo compensa a perda fecal, mantendo estvel o pool de cidos biliares. 10 - Por que so utilizados os termos bilirrubina direta e indireta? A dosagem srica da bilirrubina obtida convencionalmente por meio de uma reao do tipo diazo (reao de van den Bergh). Neste mtodo, a bilirrubina clivada por substncias especficas (como o cido sulfanlico diazotizado) para formar um composto colorido azodipirrlico, cuja concentrao pode ser medida por espectrofotometria. A bilirrubina conjugada reage rapidamente com reagentes diazo, de forma direta. Por outro lado, a bilirrubina noconjugada reage muito lentamente com aqueles reagentes, devido ao fato de sua conformao www.medicinaatual.com.br

tridimensional dificultar o acesso ao ponto de clivagem. Assim, a medida acurada da concentrao de bilirrubina total requer a adio de um composto acelerador lcool ou uria que facilita a reao entre a bilirrubina no-conjugada e o reagente diazo. Conseqentemente, a concentrao da bilirrubina no-conjugada calculada de forma indireta, pela subtrao da concentrao da bilirrubina total (com acelerador presente) da concentrao da bilirrubina direta (acelerador ausente). Embora no haja equivalncia exata entre bilirrubina conjugada e a direta (BD) e entre bilirrubina no-conjugada e a indireta (BI), os termos so usados na prtica clnica de forma intercambivel. 11 - O que bilirrubina delta? A bilirrubina delta o nome dado ao complexo indissocivel formado pela bilirrubina conjugada ligada de forma covalente albumina. Desta forma, ela no txica para os diversos tecidos e possui uma meia-vida mais prolongada que as demais formas de bilirrubinas (cerca de 19 dias), j que no pode ser excretada na bile ou na urina. So atribudas a este composto as hiperbilirrubinemias prolongadas eventualmente documentadas mesmo aps a resoluo de obstrues biliares ou leses hepatocelulares agudas. A utilizao de tecnologia de qumica seca identifica as fraes conjugada e no-conjugada, sem interferncia da frao delta. O mecanismo de formao da bilirrubina delta desconhecido, mas j foi sugerido que possa ter origem em uma via distinta do sistema convencional de conjugao. 12 - Toda ictercia significa presena de doena heptica? No. Ictercia no sinnimo de doena heptica, j que nem toda ictercia tem origem em um distrbio heptico (como ser abordado posteriormente). Da mesma forma, importante lembrar que nem toda hepatopatia se acompanha de ictercia. Exemplos disso so as hepatites virais agudas que, na grande maioria dos casos, so anictricas. 13 - Qual a diferena entre ictercia e colestase? Ictercia no sinnimo de colestase e vice-versa. Vrias so as causas de ictercia que no envolvem o surgimento de colestase e no so raras as situaes em que so encontradas colestases anictricas. Ictercia significa hiperbilirrubinemia com acmulo tissular, ao passo que colestase representa a reduo do fluxo normal da bile, causada por qualquer alterao nos processos fisiolgicos desde a sua formao nos hepatcitos at a sua liberao no duodeno. 14 - Como podemos classificar as ictercias? As ictercias podem ser classificadas de diversas formas como, por exemplo, quanto sua intensidade, quanto ao local da alterao fisiopatolgica de base (pr-heptica, heptica ou ps-heptica) ou quanto presena ou no de colestase. Uma classificao prtica e til divide as ictercias em dois grandes grupos, com seus respectivos subgrupos: Hiperbilirrubinemias no-conjugadas (indiretas): o Hiperproduo de bilirrubina indireta: Anemias hemolticas (hereditrias ou adquiridas) Eritropoese ineficaz Incompatibilidade transfusional Reabsoro de hematomas o Sndromes hereditrias: Sndrome de Gilbert Sndrome de Crigler-Najjar Hiperbilirrubinemias conjugadas (diretas): o Colestases o Leses hepatocelulares o Sndromes hereditrias: Sndrome de Dubin-Johnson Sndrome de Rotor

15 - Quais so as causas mais comuns de ictercia associada hemlise? Hemlise o nome dado ao processo de destruio ou remoo precoces das hemcias da circulao sangnea, antes de sua sobrevida habitual de 120 dias. Vrios so os exemplos de anemias hemolticas que podem cursar com ictercia com predomnio de hiperbilirrubinemia indireta, em geral em nveis inferiores a 5 mg/dL: anemia falciforme; esferocitose hereditria; www.medicinaatual.com.br

 talassemias (-talassemia com hemoglobinopatia H e -talassemias homozigticas); deficincia de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD); hemoglobinopatia C homozigtica ou hemoglobinopatia SC; hemoglobinria paroxstica noturna; e anemias hemolticas auto-imunes. 16 - Clinicamente, como se apresentam as ictercias hemolticas? Embora possam representar condies crnicas assintomticas e de diagnstico fortuito, a maioria dos casos se apresenta com um ou mais dos sinais e sintomas abaixo, alm da ictercia: Histria familiar de anemia ou ictercia. Uso recente de dapsona, primaquina, quinino, quinidina, sulfonamidas ou nitrofurantona: sugere deficincia de G6PD. Sndrome anmica: astenia, fadiga fcil, palidez cutneo-mucosa e, em casos mais graves, dispnia aos pequenos esforos, taquicardia e sopro sistlico. Crises lgicas recorrentes em abdome, regio lombar, ossos longos ou trax: sugerem anemia falciforme. Esplenomegalia: esferocitose, -talassemia com hemoglobinopatia H, -talassemias e anemia falciforme em crianas. lceras de membros inferiores: anemia falciforme (mais comum), talassemias e esferocitose. Geralmente causam pouca ou nenhuma dor, so nicas (mas podem ser bilaterais) e ocorrem com igual freqncia nas faces lateral e medial da regio perimaleolar. Habitualmente, so recorrentes e surgem em reas hipercrmicas. Urina escura episdica, fenmenos trombticos e/ou leses cutneas purpricas: hemoglobinria paroxstica noturna Linfonodomegalia associada hepatoesplenomegalia: sugere doena linfoproliferativa (leucemia linfoctica crnica, linfomas). Colria: no constitui achado comum nas anemias hemolticas, mas pode eventualmente ocorrer nas crises hemolticas agudas com ictercia intensa, quando a capacidade mxima de transporte da bilirrubina conjugada em excesso ultrapassada.

17 - O que fazer quando h suspeita de anemia hemoltica? Sugere-se que sejam solicitados: Hemograma: confirma a anemia e pode sugerir o diagnstico pela anlise dos ndices hematimtricos. o Volume corpuscular mdio (VCM) e concentrao hemoglobnica corpuscular mdia (CHCM) normais: a maioria das anemias hemolticas so normocticas e normocrmicas. o VCM reduzido e CHCM elevado: sugere esferocitose hereditria. o VCM e CHCM reduzidos: pode sugerir hemoglobinria paroxstica noturna. Marcadores inespecficos de hemlise: o Desidrogenase ltica (DHL) elevada o Contagem de reticulcitos elevada (reticulocitose) o Haptoglobina plasmtica reduzida Teste de Coombs direto e indireto: marcadores de anemia hemoltica auto-imune Cintica de ferro Eletroforese de hemoglobina Esfregao de sangue perifrico Ultra-sonografia (USG) de abdome

Por fim, sugere-se avaliao hematolgica especializada para esclarecimento etiolgico. 18 - O que eritropoese ineficaz e quais so suas causas mais comuns? Eritropoese ineficaz o nome dado ao processo de destruio ou remoo de eritrcitos jovens ainda na medula ssea ou recm lanados na corrente sangnea. Seu nome vem da discrepncia existente entre a hipercelularidade medular e a anemizao perifrica. Laboratorialmente, deve ser suspeitada na presena de anemia macroctica ou normoctica associada a hiperbilirrubinemia indireta, haptoglobina ausente ou baixa e ausncia de reticulocitose. As principais causas de eritropoese ineficaz so: www.medicinaatual.com.br

Anemias megaloblsticas Principais causas: deficincia de vitamina B12 e de cido flico Manifestaes clnicas: histria de etilismo; diagnstico prvio de tireoidopatia autoimune e/ou vitiligo (deficincia de vitamina B12 por anemia perniciosa); doena ileal ou resseco gstrica (deficincia de vitamina B12); uso de sulfas, fenitona ou metotrexato (deficincia de cido flico); sndrome anmica; indcios de desnutrio e outras hipovitaminoses; atrofia papilar, queilite e neuropatia perifrica (deficincia de vitamina B12). Achados laboratoriais: VCM elevado (macrocitose pode estar ausente em alguns casos), esfregao perifrico com macro-ovalcitos e neutrfilos hipersegmentados, elevao de DHL, vitamina B12 menor que 170 pg/mL e cido flico menor que 150 ng/mL. Condio pr-mielodisplsica ou associada intoxicao por chumbo. Achados laboratoriais: VCM geralmente normal, mas ocasionalmente elevado ou reduzido. Esfregao com populao eritroctica dimrfica: hemcias normocrmicas e hipocrmicas. Ferro srico e ndice de saturao de transferrina esto elevados. Bipsia de medula ssea confirma o diagnstico. Grupo raro de distrbios hereditrios da eritropoese, caracterizados por eritropoese ineficaz como mecanismo predominante de anemia e por aberraes morfolgicas tpicas dos eritroblastos na medula ssea. O tipo II a forma mais comum da doena. Achados laboratoriais: h hiperbilirrubinemia predominantemente indireta (entre 1,5 e 4,5 mg/dL) e risco aumentado de litase biliar pigmentar (bilirrubinato de clcio) e de sobrecarga orgnica de ferro (mesmo em pacientes no transfundidos), podendo haver evoluo para distrbios endcrinos, insuficincia cardaca e cirrose heptica.

Anemia sideroblstica

Anemia diseritropoitica congnita

19 - Como surge ictercia na incompatibilidade transfusional e na reabsoro de hematomas? A incompatibilidade transfusional consiste em uma anemia hemoltica aloimune, que atinge sua gravidade mxima quando relacionada incompatibilidade ABO (por exemplo, com a transfuso de hemcias do tipo A para um receptor com tipagem O). H uma rpida fixao de complemento nas hemcias transfundidas e uma intensa hemlise intravascular. Em minutos, o paciente desenvolve febre, calafrios, dispnia, hipotenso e choque. Tempos depois, surge a ictercia. Reaes transfusionais tardias (3 a 10 dias aps a transfuso) podem ocorrer quando h incompatibilidade com sistemas antignicos outros que no o ABO, havendo menor repercusso clnica. Pacientes politraumatizados podem desenvolver hiperbilirrubinemia indireta custa da reabsoro de grandes hematomas. O mecanismo bsico envolvido a produo aumentada de bilirrubina indireta, j que 1 litro de sangue contm, em mdia, 150 g de hemoglobina, que podem ser convertidos em at 5 g de bilirrubina, o que corresponde a aproximadamente 20 vezes a produo diria normal do pigmento. Ultra-som e TC de abdome so fundamentais para a investigao de tais casos. 20 - O que a sndrome de Gilbert? A sndrome de Gilbert foi descrita em 1901 pelo mdico francs Nicholas Augustin Gilbert (1858-1927). Estudos recentes mostram que 5% a 10% das populaes caucasides apresentam indcios clnico-laboratoriais sugestivos da sndrome, com predomnio do gnero masculino na proporo de 2 a 7:1. Os nveis de bilirrubina total raramente ultrapassam 6 mg/dL e trs mecanismos fisiopatognicos principais parecem estar envolvidos: Reduo da atividade da bilirrubina-UGT: uma mutao no gene UGT1A1 (UGT1A1*28) acarreta a reduo da atividade de conjugao em at 70% do normal, causando uma diminuio do contedo biliar de diglicurondeos de bilirrubina. Reduo da captao hepatocitria de bilirrubina indireta. Hemlise: encontrada em um subgrupo de pacientes (50% a 60%) que geralmente apresentam nveis de bilirrubina indireta superiores a 4 mg/dL. O mecanismo exato www.medicinaatual.com.br

desta anormalidade ainda no foi elucidado, mas complicaes de hemlise crnica no so descritas nestes indivduos. A sndrome de Gilbert uma condio benigna, sem complicaes ou necessidade de tratamento. geralmente diagnosticada na segunda ou terceira dcadas de vida, pelo achado de elevao de bilirrubina indireta durante a realizao de exames laboratoriais de rotina ou pela identificao de ictercia aps perodo de jejum prolongado, desidratao ou exerccios fsicos moderados a intensos, que so capazes de exacerbar os nveis de bilirrubina indireta. Alm disso, fundamental a ausncia de indcios clnicos e laboratoriais de doena heptica associada. Em casos selecionados, pode ser usado o teste de restrio calrica, no qual h um aumento acima de 50% da bilirrubina indireta aps a ingesto de apenas 400 kcal em 24 horas. 21 - O que a sndrome de Crigler-Najjar? Crigler e Najjar descreveram sete casos de ictercia congnita no-hemoltica em 1952, sendo que seis destes faleceram em tenra infncia por kernicterus. A partir de 1969, ficou estabelecida a existncia de duas formas de apresentao da sndrome de Crigler-Najjar, ambas com padro de herana autossmico recessivo: Sndrome de Crigler-Najjar tipo I: Incidncia rara Bilirrubina > 20 mg/dL Atividade da bilirrubina-UGT indetectvel Bile composta por traos de bilirrubina indireta e monoglicurondeos de bilirrubina Ausncia de reduo da bilirrubina indireta em resposta ao uso de fenobarbital bito por kernicterus na infncia a regra Incidncia incomum Bilirrubina < 20 mg/dL Atividade da bilirrubina-UGT acentuadamente reduzida Bile composta por monoglicurondeos de bilirrubina Reduo de at 30% da bilirrubina indireta em resposta ao uso de fenobarbital bito por kernicterus na infncia pode ocorrer, mas a maioria dos portadores sobrevive at a vida adulta.

Sndrome de Crigler-Najjar tipo II:

A sndrome de Crigler-Najjar tambm est associada a mutaes do gene UGT1A, em sua regio codificadora. Mais de 35 mutaes diferentes j foram identificadas no tipo I da sndrome e 18 no tipo II. Embora o mtodo considerado padro-ouro para o diagnstico exato da sndrome (e do seu tipo) seja a anlise das mutaes do gene UGT1A, esta abordagem no utilizada na prtica clnica. 22 - O que a sndrome de Dubin-Johnson? Em 1954, Dubin e Johnson descreveram um distrbio benigno do metabolismo da bilirrubina caracterizado por ictercia crnica ou intermitente associada ao acmulo heptico de pigmento negro nas zonas centrolobulares, tanto em hepatcitos (onde predomina) quanto em clulas de Kupffer. A sndrome de Dubin-Johnson considerada incomum, possui padro de herana autossmica recessiva e no parece ter predominncia de gnero. Embora tenha sido descrita em diversos grupos tnicos, a maior incidncia j descrita cerca de 1:1.300 foi encontrada em Israel. Acredita-se que o defeito primrio na sndrome envolva prejuzo do transporte canalicular de vrios nions orgnicos, incluindo-se a bilirrubina conjugada. Geralmente se manifesta como ictercia leve (2 a 5 mg/dL) com predomnio de BD (~ 60%, com maior proporo de diglicurondeos) em neonatos, adolescentes ou adultos jovens assintomticos, de carter persistente ou recorrente e que comumente se exacerba durante a gravidez e com o uso de estrgenos (podendo chegar at 25 mg/dL). Em 50% dos casos, h colria e hepatomegalia. As enzimas hepticas so normais e o urobilinognio urinrio pode estar aumentado. Os achados mais caractersticos da sndrome so: Acmulo heptico de pigmento negro macro e microscopia heptica: a natureza qumica do pigmento e a fisiopatogenia de seu acmulo so desconhecidos. Alm disso, no h relao direta entre a magnitude da hiperbilirrubinemia e a da pigmentao. www.medicinaatual.com.br

Excreo urinria normal de coproporfirina, com predomnio do ismero I (> 80%). Vescula biliar no visualizada no colecistograma oral.

Trata-se de condio benigna, sem impacto na sobrevida e, portanto, no exige tratamento. 23 - O que a sndrome de Rotor? Em 1948, Rotor descreveu uma sndrome de hiperbilirrubinemia direta benigna em uma famlia das Filipinas, que posteriormente recebeu seu nome. A sndrome de Rotor rara, de carter autossmico recessivo e se apresenta como uma ictercia assintomtica com predomnio de bilirrubina direta (geralmente <10 mg/dL), de intensidade flutuante e que geralmente se manifesta antes dos 20 anos de idade. Estudos sugerem que os principais mecanismos envolvidos na gnese da sndrome seriam a reduo da capacidade heptica de captao e de armazenamento de bilirrubina conjugada e outros nions orgnicos relacionados. Assim como na sndrome de Dubin-Johnson, os testes hepticos so normais; entretanto, a sndrome de Rotor se diferencia da primeira por apresentar: histologia heptica normal, excreo urinria aumentada de coproporfirina, com predomnio do ismero I, mas < 80% do total, colecistograma oral normal. A sndrome de Rotor no implica em morbi-mortalidade e no demanda tratamento. 24 - Quais so as principais causas de colestase intra-heptica? Elas podem ser classificadas em: Primrias: Colangite esclerosante primria Cirrose biliar primria Ductopenia idioptica do adulto Doena de Caroli Hereditrias: Colestases intra-hepticas familiares progressivas: chamadas de PFICs, incluem os tipos 1, 2 e 3 Colestase intra-heptica benigna recorrente: chamada de BRIC Colestase intra-heptica da gravidez Doena heptica policstica Deficincia de alfa-1-antitripsina (na infncia)

Secundrias: Hepatites virais agudas (hepatites A e B) Hepatite alcolica Doenas hepticas infiltrativas (linfomas no-Hodgkin, TB, sarcoidose, amiloidose) Colangiopatia da infeco pelo HIV (citomegalovrus, Cryptosporidium sp.) Colestase paraneoplsica (linfomas Hodgkin, carcinoma de clulas renais) Colestase induzida por drogas (anabolizantes, ciclosporina, clorpromazina, ciprofloxacina, metimazol, etc.) Nutrio parenteral total Colestase intra-heptica associada crise falcmica Colestase associada sepse (bactrias Gram-negativas) Leptospirose ctero-hemorrgica (doena de Weil) Rejeio de enxerto heptico Doena enxerto-versus-hospedeiro 25 - Quais so as principais causas de colestase extra-heptica? Obstrues benignas: Coledocolitase Pancreatite crnica Sndrome de Mirizzi (colecistite aguda) Leses iatrognicas da rvore biliar extra-heptica Biliopatia portal (secundria trombose da veia porta) Atresia de vias biliares www.medicinaatual.com.br

Cistos de coldoco Parasitoses (Fasciola hepatica, Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Opisthorchis felineus) Obstrues malignas: Colangiocarcinoma Neoplasia de papila duodenal Neoplasia de pncreas Neoplasia de vescula biliar Compresso biliar metasttica 26 - Clinicamente, como se apresentam as colestases? As principais manifestaes clnicas das colestases so: Ictercia Pode assumir tonalidade esverdeada nas colestases mais prolongadas. Colria s custas dos altos nveis urinrios de bilirrubina direta (o urobilinognio estar muito diminudo ou ausente). Hipocolia As fezes tornam-se claras pela reduo ou ausncia de estercobilina. Prurido Mecanismo ainda incerto, que pode envolver o acmulo de cidos biliares, alteraes no sistema opiide ou outras alteraes ainda no elucidadas. Escoriaes cutneas disseminadas so comuns. Insnia e transtornos do humor podem tambm ocorrer. Deficincia de vitamina K Pode ocorrer precocemente, aps 2 a 3 dias de colestase, e acarreta reduo nas concentraes sricas dos fatores II (protrombina), VII e X. Advm alargamento do tempo de protrombina e tendncia formao de equimoses e hematomas, alm de sangramentos volumosos durante procedimentos cruentos. Coagulopatia grave com hemorragias espontneas so raras. Conseqncias da colestase crnica: Esteatorria: a reduo do contedo intestinal de cidos biliares gera m-absoro dos lipdios dietticos. As fezes passam a conter contedo lipdico elevado e se apresentam pastosas, plidas, volumosas, mal cheirosas e com aspecto oleoso. Deficincia de outras vitaminas lipossolveis: a diminuio da ao dos cidos biliares no intestino delgado tambm acarreta a reduo da absoro de outras vitaminas e suas respectivas conseqncias: o Vitamina E: ataxia cerebelar, neuropatia perifrica e degenerao retiniana (mais freqentes em crianas). o Vitamina A: deficincia de adaptao a ambientes escuros (cegueira noturna). o Vitamina D: osteomalcia. Osteodistrofia heptica: manifestada por osteopenia e osteoporose. Mecanismo desconhecido e, provavelmente, multifatorial. Xantomas e xantelasmas: freqentemente associados dislipidemia grave. Xantomas so nodulaes ou tuberosidades de colorao amarelada que comumente surgem nas mos e posteriormente nos cotovelos, joelhos, tornozelos, regio gltea. Eventualmente acometem ossos e nervos perifricos. Os xantelasmas so placas elevadas amareladas habitualmente identificadas ao redor dos olhos, mas tambm nas palmas das mos, no pescoo, abaixo das mamas, no trax ou na regio lombar. Cirrose biliar: indcios de hipertenso portal (circulao colateral, hemorragia digestiva varicosa, ascite) e de insuficincia hepatocelular (equimoses, telangiectasias, eritema palmar, encefalopatia heptica, etc.). comum desaparecerem os xantomas.

27 - Quais so os achados laboratoriais nas colestases? www.medicinaatual.com.br

Laboratorialmente, os principais achados de colestase so: Hiperbilirrubinemia Com predomnio da frao direta. Tipicamente, h elevao gradual at um mximo de 30 mg/dL. Nveis mais elevados geralmente esto associados presena de insuficincia renal (que reduz a excreo de BD), hemlise e/ou necrose hepatocelular significativa associada.

Elevao das chamadas enzimas colestticas ou canaliculares Fosfatase alcalina: sua elevao vrias vezes acima do limite do normal que define bioquimicamente a presena de colestase, num contexto clnico pertinente. Gama-glutamiltransferase: elevao relacionada presena de proliferao de dctulos biliares em resposta colestase. 5-nucleotidase: parece ser a mais fgado-especfica das enzimas colestticas, mas raramente disponvel na prtica clnica.

Elevao das aminotransferases Com magnitude varivel conforme a causa da colestase. Nas obstrues biliares agudas (exemplo tpico da coledocolitase), pode haver grandes elevaes, prximas de 1.000 U/L, mas que sofrem reduo significativa ao longo de 2 a 4 dias, mesmo com a persistncia da obstruo. Alargamento do tempo de protrombina, aumento do RNI (relao normatizada internacional) e reduo da atividade de protrombina Por deficincia na absoro da vitamina K. A administrao parenteral (IV) de vitamina K por 3 dias corrige a coagulopatia e serve como teste diagnstico de ictercia colesttica. Por outro lado, na presena de disfuno hepatocelular subjacente, no h modificao dos parmetros de coagulao. Este teste chamado de prova da vitamina K. Elevao dos cidos biliares Parece ser a alterao bioqumica mais precoce nas colestases. Entretanto, sua dosagem no largamente disponvel, a metodologia no padronizada e sua acurcia no foi estabelecida, de tal forma que no constitui teste de valor prtico na conduo das colestases. Alteraes nas colestases crnicas Dislipidemia: hipercolesterolemia e elevao srica dos fosfolpides so as alteraes tpicas. Em geral, os triglicrides sofrem apenas pequena elevao. Aumento do cobre no soro e no tecido heptico: eventualmente, podem surgir anis de Kayser-Fleischer e acidose tubular renal.

28 - Como diferenciar as colestases intra-hepticas das extra-hepticas? A entrevista mdica detalhada e o exame fsico cuidadoso geralmente fornecem informaes que contribuem para a restrio da lista de hipteses diagnsticas, mas dificilmente proporcionam dados com acurcia suficiente para definir diagnsticos especficos ou mesmo para apontar a sede da obstruo biliar. Entretanto, podem ser destacados alguns indcios clnicos dotados de maior especificidade (embora no sejam patognomnicos): Sugerem colestase extra-heptica: Histria pregressa de manipulao cirrgica de via biliar: leso iatrognica. Diagnstico prvio de coledocolitase: coledocolitase ou sndrome de Mirizzi. Sinal de Courvoisier (vescula palpvel + ictercia) e caquexia: neoplasia periampular (colangiocarcinoma em coldoco distal, neoplasia de papila duodenal ou neoplasia de pncreas).

Sugere colestase intra-heptica: www.medicinaatual.com.br

Estigmas de insuficincia hepatocelular.

Testes laboratoriais bsicos apenas confirmam a presena de colestase, mas no so capazes de definir sua localizao. Desta forma, na prtica clnica, a diferenciao entre colestases extra-hepticas e intra-hepticas feita pela realizao de exames de imagem, sendo a ultrasonografia de abdome o primeiro a ser solicitado: vias biliares extra-hepticas dilatadas: significa colestase extra-heptica; vias biliares extra-hepticas no-dilatadas: sugere colestase intra-heptica. Em 5 a 10% dos casos, a colestase extra-heptica, geralmente associada obstruo recente e/ou intermitente do coldoco por clculo(s).

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29 - Quais so as principais causas de ictercia hepatocelular? As ictercias associadas s leses hepatocelulares podem ser divididas em dois grupos: disfunes hepatocelulares agudas, disfunes hepatocelulares crnicas. Hepatites virais agudas: o Vrus hepatotrpicos: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV o Vrus no-hepatotrpicos: EBV, CMV, HSV,etc. Hepatite alcolica Leses por xenobiticos o Medicamentos convencionais (frmacos) o Tratamentos alternativos (ervas) o Drogas recreacionais (cocana, ecstasy, etc.) o Exposies ocupacionais (PVC, solventes orgnicos, etc.) Hepatopatias cardiognicas o Insuficincia cardaca congestiva o Hepatite isqumica Hepatite auto-imune Doena de Wilson ( comum associao com componente hemoltico) Doenas hepticas vasculares: o Sndrome de Budd-Chiari o Sndrome de obstruo sinusoidal (doena veno-oclusiva) Esteatose aguda da gravidez

Disfunes hepatocelulares agudas

Disfunes hepatocelulares crnicas A ictercia surge no contexto de descompensao de cirrose heptica pr-existente. Em geral, a magnitude da ictercia inferior quela encontrada nas disfunes hepatocelulares agudas. As principais causas de cirrose heptica em adultos so listadas na tabela 1. Tabela 1. Principais causas de cirrose heptica em adultos Causas mais comuns Causas menos comuns Doena heptica alcolica Hepatite auto-imune Hepatite C crnica Doena de Wilson Hepatite B crnica (+ hepatite delta) Cirrose induzida por xenobiticos Cirrose criptognica (idioptica) Doenas hepticas vasculares Doena heptica esteattica no-alcolica Cirrose biliar primria ou secundria Hemocromatose gentica Deficincia de alfa-1-antitripsina 30 - Que dados do exame clnico podem sugerir a etiologia da ictercia? A seguir, so listados algumas informaes que podem ser coletadas durante a anamnese e exame fsico e que podem auxiliar no diagnstico diferencial das ictercias. Idade Neonatos: ictercia fisiolgica, hepatite neonatal, deficincia de alfa-1-antitripsina, atresia de vias biliares, cisto de coldoco Infncia: hepatite A Idosos: neoplasias periampulares, metstases hepticas Profisso Profissionais de sade: hepatites B e C Profissionais de creches ou escolas: hepatite A Portos, lavouras, defesa civil: leptospirose ctero-hemorrgica Bares ou restaurantes: doena heptica alcolica Indstrias qumicas: leso heptica por xenobiticos Anemia: anemias hemolticas Hepatite: disfunes hepatocelulares www.medicinaatual.com.br

Histria familiar

Colecistectomia ou colelitase: colestase extra-heptica Etilismo: doena heptica alcolica, pancreatite crnica Promiscuidade sexual: hepatite B, HIV Parceiro(a) sexual hepatopata: hepatite B (e C?) Transfuso de hemoderivados: hepatites B e C Hemodilise: hepatites B e C Uso de drogas intravenosas e tatuagens: hepatites B e C Uso de medicamentos ou ervas: leses hepticas induzidas por xenobiticos Ingesto de frutos-do-mar: hepatite A 3 ou 4 dcada de vida Gnero feminino Uso de estrgenos ou clofibrato Histria familiar positiva, multiparidade, obesidade ou perda rpida recente de peso Coledocolitase residual Coledocolitase de novo Leso iatrognica com estenose Hepatite viral (contaminao por hemoderivados ou material cirrgico) Prdromos de astenia, anorexia, nuseas, mialgias, febrcula: hepatites virais agudas. Estigmas de hepatopatia crnica, sugerindo cirrose heptica descompensada: encefalopatia heptica (inverso do ciclo sono-viglia, alteraes de comportamento, asterixis), hlito heptico, esplenomegalia, hipertrofia de lobo heptico esquerdo, circulao colateral em parede abdominal, ascite, osteoartropatia hipertrfica (baqueteamento digital e unhas em vidro de relgio), leuconquia, ginecomastia, eritema palmar, telangiectasias (aranhas vasculares), rarefao de plos e atrofia testicular. Estigmas de hepatopatia crnica + contratura palmar de Dupuytren + hipertrofia de partidas: cirrose heptica alcolica descompensada Emagrecimento e ictercia progressivos, sem dor abdominal (principalmente em pacientes com mais de 50 anos): neoplasia periampular. Ictercia + febre (+ calafrios) + clica biliar (trade de Charcot) + hipotenso e alterao do nvel de conscincia (pntade de Reynolds): colangite aguda como complicao de coledocolitase ou estenose biliar de natureza iatrognica ou neoplsica. Ausncia de colria e hipocolia fecal: sndromes hereditrias de hiperbilirrubinemia e ictercias hemolticas. Episdios recorrentes de ictercia com colria: coledocolitase, colestases intrahepticas hereditrias, hepatite A prolongada, hepatite auto-imune. Co-morbidades auto-imunes (tireoidite, vitiligo): hepatite auto-imune. Homem jovem (< 40 anos), com diagnstico prvio de doena inflamatria intestinal: colangite esclerosante primria. Mulher a partir da 4 dcada de vida, com prurido cutneo crnico, xantomas e/ou xantelasmas: cirrose biliar primria. Febre alta (3940C), calafrios, sufuses conjuntivais e mialgias intensas (principalmente em panturrilhas): leptospirose ctero-hemorrgica. Anemia crnica, crises lgicas, ictercia recorrente, esplenomegalia, sopro sistlico, lceras em membros inferiores: anemias hemolticas. Transplante de medula ssea prvio: doena enxerto-versus-hospedeiro, sndrome de obstruo sinusoidal. Cardiopatia grave ou instabilidade hemodinmica: hepatopatias cardiognicas. Jovem (< 40 anos), manifestaes neuropsiquitricas, consanginidade entre os pais: doena de Wilson. Trombofilias: doenas hepticas vasculares. www.medicinaatual.com.br

Exposies de risco

Fatores de risco para litase biliar

Manipulao prvia sobre vias biliares: considerar

Quadros clnicos sugestivos:

Terceiro trimestre da gravidez: o bom estado geral, prurido intenso: colestase intra-heptica da gravidez o estado geral ruim, prurido ausente/leve: esteatose aguda da gravidez

31 - Laboratorialmente, como se apresentam as diferentes causas de ictercia? A tabela 2 mostra os achados dos testes laboratoriais nos diferentes padres de ictercia. Tabela 2. Exames laboratoriais em diferentes causas de ictercia Hemlise Gilbert DubinIctercias Ictercias CriglerJohnson hepatocelulares colestticas Najjar Rotor Bilirrubinas BI > BD BI > BD BD > BI BD > BI BD > BI AST/ALT N ou N N FA/GGT N N N N ou Albumina/AP* N N N N ou N ou DHL N N N ou # N Esfregao Sg + N N N N Urina Urobilinognio N N BD N N N N = normal ou negativo. *atividade de protrombina. # = elevada nas doenas hepticas infiltrativas. Sg = sangue perifrico. Teste 32 - Qual o papel do ultra-som no diagnstico das ictercias? O ultra-som de abdome um mtodo de definio limitada quando se trata de clculos pequenos e em casos de discreta dilatao do coldoco. Conforme dito acima, perante um caso de colestase, representa o passo inicial na identificao da dilatao das vias biliares. O encontro de uma opacificao com um cone de sombra acstica indicador de obstruo por clculo. Vale lembrar que o ultra-som de abdome pode evidenciar alteraes hepticas que podem sugerir uma etiologia hepatocelular para a ictercia como, por exemplo, sinais de hepatopatia crnica. Como vantagens, trata-se de mtodo no-invasivo, no envolve radiao, porttil e de baixo custo. Sua principal desvantagem ser operador-dependente (sujeito a subjetividade). 33 - Qual o papel da tomografia computadorizada (TC) no diagnstico das ictercias? A TC de abdome pode ser empregada nos casos em que o ultra-som no foi elucidativo e, principalmente, para o diagnstico diferencial com outras condies envolvendo a regio biliopancretica. A TC convencional e o ultra-som so igualmente eficazes para o reconhecimento de obstruo e identificao do nvel da obstruo. Entretanto, tcnicas modernas de TC (colangioTC, TC com multidetectores) aumentaram a acurcia do mtodo, mas so mais caras e menos disponveis. Comparando-se com o ultra-som, a TC convencional oferece uma avaliao mais pormenorizada do fgado, do abdome extra-heptico e da pelve, alm de ser menos propensa a variao interobservador. Entre as desvantagens destacam-se: exame habitualmente invasivo (uso de contraste IV), envolve radiao, custo mais elevado. 34 - Qual o papel da ressonncia magntica (RM) e da colangiografia por ressonncia magntica (colangiorressonncia ou CRM) no diagnstico das ictercias? Constituem os mtodos mais acurados para o estudo da anatomia hpato-biliar. Alm disso, so mtodos pouco invasivos (contraste IV usado eventualmente) e no envolvem o uso de radiao, o que permite a utilizao de exames de controle, quando necessrio. Entretanto, so mtodos caros, no largamente disponveis e contra-indicados em pacientes com clips metlicos em sistema nervoso central, portadores de marcapassos ou stents cardacos e em indivduos com claustrofobia. Especificamente com relao CRM, embora vrios estudos tenham demonstrado acurcia equivalente da colangiografia retrgrada endoscpica, existe grau no-desprezvel de variabilidade dependente do operador, da aparelhagem e do protocolo utilizado. Alm disso, descrita uma reduo de sua sensibilidade para a deteco de pequenos clculos ou estenoses no coldoco terminal.

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35 - Qual o papel da colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE) no diagnstico das ictercias? A CPRE permite a visualizao direta da rvore biliar e dos ductos pancreticos e a coleta de material para avaliao histolgica e citolgica em obstrues suspeitas. claramente superior ao ultra-som e TC para a deteco de obstrues extra-hepticas e o procedimento de escolha quando h suspeita de coledocolitase. Outra vantagem da CPRE permitir intervenes teraputicas, tais como extrao de clculos, papilotomia ou colocao de prteses, que podem ser realizadas durante o procedimento. A CPRE possui maior custo do que a USG e a TC e, sendo um mtodo invasivo, est associada a ndices no-desprezveis de complicaes: sangramento, colangite, perfurao ou pancreatite em at 3% dos casos e mortalidade de 0,2%. 36 - Qual o papel da ecoendoscopia no diagnstico das ictercias? A ecoendoscopia: um mtodo moderno e bastante acurado na deteco de coledocolitase e neoplasias periampulares, ganhando em sensibilidade justamente naquelas limitaes do ultrasom convencional e da CRM. Tambm permite a coleta de material proveniente de massas periampulares para estudo histolgico e citolgico. 37 - Qual a propedutica bsica inicial a ser conduzida diante de um paciente ictrico? A seguir, sugerida uma lista primria de exames bioqumicos, hematolgicos e de imagem, para a abordagem inicial do paciente ictrico. Na medida da necessidade, exames de maior complexidade, maior custo e/ou maior invasividade devero ser empregados. Sedimento urinrio e inspeo fecal Testes bioqumicos: o o o o o Bilirrubinas AST e ALT FA e GGT DHL Protenas totais e albumina

Anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc-IgM e anti-HCV Hematologia: o o o o Hemograma Reticulcitos Esfregao de sangue perifrico Tempo e atividade de protrombina

USG de abdome com doppler

38 - Quando considerar a realizao de bipsia heptica na investigao da ictercia? Casos de ictercia aguda raramente necessitam de bipsia heptica, a qual deve ser reservada para os casos em que o diagnstico no tenha sido definido por mtodos menos invasivos, principalmente nas ictercias hepatocelulares persistentes e nas colestases intra-hepticas sem dilatao das vias biliares. 39 - Quais os sinais/sintomas de um paciente ictrico que sugerem mau prognstico? A identificao de ictercia nos contextos clnicos listados abaixo sugere evoluo ruim e devem motivar hospitalizao imediata: Febre alta e/ou toxemia: colangite ou leptospirose ctero-hemorrgica. Suspeita de leso heptica induzida por xenobiticos: mortalidade em torno de 10%. Estigmas de insuficincia heptica crnica: sugere hepatopatia terminal.

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Sinais de encefalopatia heptica ou equimoses, na ausncia de outros estigmas de insuficincia heptica crnica: sugere insuficincia heptica aguda. Vescula palpvel em paciente com caquexia: provvel neoplasia periampular

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40 - Em resumo, como abordar um paciente ictrico? O algoritmo abaixo traz proposta de manejo diagnstico das ictercias. Adaptaes so necessrias de acordo com as peculiaridades de cada caso.

41 - Leitura recomendada Bosma PJ. Inherited disorders of bilirubin metabolism. Journal of Hepatology 2003;38:107-117. Brito MA, Silva R, Brites D. Bilirubin toxicity to human erythrocytes: A review. Clin Chim Acta 2006;374:4656. Dhaliwal G, Cornett P, Tierney JR LM. Hemolytic Anemia. Am Fam Physician 2004;69:25992606. Freelove R, Walling AD. Pancreatic cancer: Diagnosis and Management. Am Fam Physician 2006;73:485-92. Gilmore I, Garvey CJ. Investigation of jaundice. Medicine 2006;35:13-16. Hussain SM, Semelka RC. Hepatic Imaging: Comparison of Modalities. Radiol Clin N Am 2005;43:929-47. Kozaki N, Shimizu S, Higashijima H et al. Significance of Serum Delta-Bilirubin in Patients with Obstructive Jaundice. J Surg Res 1998;79:61-65. Roche SP, Kobos R. Jaundice in the Adult Patient. Am Fam Physician 2004;69:299-304. Tomer G, Shneider BL. Disorders of bile formation and biliary transport. Gastroenterol Clin N Am 2003;32:839-55.

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