Farmacologa de los antitusgenos, mucolticos y expectorantes

La teraputica de las afecciones respiratorias es una de las fuentes de ingreso ms importantes para la industria farmacutica en Argentina, debido en parte a que los tratamientos son generalmente sintomticos
Mabel Valsecia- Farmacologa

Medicamentos para la tos y resfrio son los ms importantes en venta ($$)en el mundo!!
Global OTC sales reach $40.8 billion. Scrip 2000, 2570:71, 17.

1999- Ventas Mundiales de medicamentos de venta libre fue de U$S 40.800 mill mill. . La categora ms importante: productos para la tos, el resfro y otros cuadros respiratorios, ventas de $6.500 millones, seguidos de los analgsicos $5.000 millones EEUU, tercera parte del consumo $12.300 mill. Europa con 27% $10.900 millones, Pases del Pacfico 19% $7.700 mill Latinoamrica con 9% $3.800 millones
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Tos:
Fenmeno caracterizado por la contraccin sinrgica y convulsiva de los msculos espiratorios torcicos y abdominales.

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Tos: se puede clasificar en

v Tos til (productiva) : es un mecanismo reflejo que sirve para proteger las vas respiratorias, remover moco o cuerpos extraos que impiden la circulacin del aire. v Tos intil: tos sin expectoracin v *Tos productiva, que cumple su papel NO debe ser inhibida v Puede necesitar tratamiento: *Tos seca, irritativa, no productiva y despus de ciruga oftlmica. (post-ciruga de hernias abdominales) v La TOS responde al placebo v Es difcil la anamnesis de la tos
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Origen de la tos: puede aparecer en diversas patologas

v Infeccin viral v Asma v Bronquitis crnica v Neumona v Neoplasias v Insuficiencia cardaca
CUANDO LA CAUSA ES CONOCIDA, EL TRATAMIENTO DEBE SER ETIOLOGICO. TTO SINTOMTICO, SOLO EN TOS irritativa irritativa, , no productiva QUE IMPIDE EL DESCANSO

v Reflujo gastro-esofgico v Infecciones respirat. altas v Rinitis retronasal v Frmacos v Cuerpo extrao

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FARMACOS QUE PUEDEN PRODUCIR TOS

IECA: captopril, enalapril, lisinopril ( bradiquinina) (causa
frecuente 10-30% pacientes, > en mujeres)

Antagonistas de AT2: losartan, irbesartan, valsartan Bloqueadores de canales de calcio: nifedipina

FARMACOS QUE PUEDEN PRODUCIR BRONCOESPASMO y desencadenar TOS

AINE: aspirina, ibuprofeno, diclofenac, piroxicam (inhiben PGs
aumentan LTs)

Bloqueadores beta adren adren rgicos: propranolol, timolol (gotas

oftalmicas)
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ARCO REFLEJO DE LA TOS estmulos mecnicos, qumicos o centrales

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Reflejo de la tos
RECEPTOR
Nervio Nervio

EFECTOR

Nariz y senos

Trigmino

Motor espinal

Msculos espiratorios

Faringe posterior

Glosofaringeo

Diafragma Pericardio Odo Traquea Bronquios Esfago Estmago Pleura

centro medular tos

Frnico

Frnico

Diafragma

Vago

Vago

Laringe Traquea Bronquios

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Frmacos antitusgenos
1. La mayora de los antitusgenos reducen la tos por deprimir el centro bulbar de la tos 2. La tos puede tambin ser suprimida por :
v Anestesia local, elevando el umbral de los receptores perifricos. v Indirectamente por de la secrecin que acta como elemento estimulante,

de broncoconstriccin

v Facilitacin de la expulsin de las secreciones .

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Clasificacin antitusgenos
1.Actan sobre el centro de la tos: -Derivados opiceos: opiceos codena, dextrometorfn, noscapina 2. Actan sobre rama aferente del reflejo de la tos
-Anestsicos Anestsicos locales: locales : benzocana, lidocaina (tpica, ej broncoscopas)

3. Modifican factores mucociliares o actan sobre rama eferente del reflejo de la tos
-Antihistaminicos Antihistaminicos Bloqueadores H1: H1 difenhidramina -Anticolinrgicos Anticolinrgicos: : bromuro de ipratropio

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Estructura antitusivos y mucoliticos

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Derivados del opio: Codena, dionina dionina, , dextrometorfn, dextrometorfn , noscapina

v Mecanismo de accin: la morfina y derivados producen inhibicin del centro de la tos, activan receptores opiodes y del ncleo tracto solitario del tallo cerebral.
(Malgor-Valsecia, Vol4 cap8, pag 142 )

Metabolizados por CYP2D6, inhibidor: fluoxetina v Dextrometorfan: es equipotente a codena como antitusivo y con menor posibilidad de dependencia. v E.I E.I.: .: gastritis, somnolencia v Dosis mx adulto: 120 mg/d (6-12 aos=60 mg/d; 2-6 aos=30mg/d) v Interacciones: IMAO: pueden dar crisis adrenrgica, mareos, HTA, ACV, psicosis, coma. Interacciones con depresores Mabel Valsecia- Farmacologa

Otros antitusigenos no opiceos

no demostraron diferencias con el placebo en ECC

clofedianol carbetapentano clobutinol butamirato

benzonatato dimetoxanato oxolamina caramifeno.

No se sabe bien el mecanismo de accin, algunos ..tipo anestsico local (perifrica) , otros accin hipottica central, .. antihistaminicos, anticolinrgicos otros nada.

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Antihistaminicos bloqueadores H1: difenhidramina clorfeniramina

25-50 mg= 15 mg codeina Mecanismo de accin: ??? depresin SNC ??? Efectos indeseables: Anticolinrgicos, somnolencia, excitacin paradojal en nios y ancianos
Existen preparados utilizados en el tratamiento de afecciones respiratorias en CDF irracionales, con analgsicos, antihistamnicos, mucolticosincluso antibiticos

Tener en cuenta: Efecto sedante (peligro accidentes) Efecto anticolinrgico: ( secreciones, espesamiento moco, dificultad expectoracin)
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Antihistamnicos no sedantes: Terfenadina, astemizol, loratadina, loratadina , fexofenadina

TOXICIDAD CARDIACA: Terfenadina: retirada del mercado por producir prolongacin Terfenadina: del Q-T (arritmias V), astemizol tambin puede producir esas RAM dosis dependiente.

Tambin: Interacciones con inhibidores : ketoconazol, eritromicina, cloramfenicol Edad avanzada: > sensibilidad a prolongacin QT Hepatopata que impida metabolizacin

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Modificacin de la secrecin bronquial

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Mucolticos (???rompen el moco, disminuyen viscosidad de las

secreciones)

N-Acetilcistena Carbocistena Bromhexina Teora: Teora :

en el moco hay unas protenas con grupos disulfuros (tomos de S- a.a -S) la cadena polipeptdica se repliega y forma una estructura terciaria. Si se rompen los enlaces disulfuros, se rompe la protenacadenas polipeptdicas, de PM ms bajo y < viscosidad (en teora ms fcil de expectorar)
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Mucolticos: Efectos in vitro vs in vivo

Pocos ECC publicados, se sospecha que muchos EC no hayan dado resultados satisfactorios, y por ello no se publicaron Su eficacia no ha sido demostrada, se han retirado de la financiacin de la Seguridad Social en Espaa y otros pases de Europa

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Mucolticos..azufrados
N-acetilcistena acetilcistena: : reduce puentes disulfuros, fragmenta cadenas de mucina, IgA y seroalbmina. Puede producir trastornos GI, nauseas, vmitos, urticaria, acfenos , cefalea, rinorrea. Carboximetilcistena Carboximetilcistena: : mecanismo = anterior
No se ha podido demostrar que el aclaramiento mucociliar o el trasporte de moco traqueal

BromhexinaBromhexina- Ambroxol Ambroxol: : in vitro ejercen accin mucoltica por despolimerizacin de sialomucina, con reduccin de la viscosidad. Los efectos in vivo son inconstantes .
Son innecesarios e intiles en las broncopatas y neumopatas, y es donde + se prescriben (pueden tener cierta utilidad en EPOC)
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Poole P, Black P . The effect of mucolytic agents on exacerbation frequency in chronic bronchitis. Cochrane Review. ACP Journal Club 1999;131/1:14 METANLISIS: los mucolticos reducen la frecuencia de las exacerbaciones y los das de incapacidad en bronquitis crnica?

ECC doble ciego, controlados con placebo, con: N- acetilcistena acetilcistena, , SS-carboximetilcistena carboximetilcistena, , bromhexina, bromhexina , ambroxol ambroxol, , sobrerol citiolona citiolona, , letostena glicerol yodado tto =2 meses, adultos con bronquitis crnica: tos con expectoracin en la mayora de los das de 3 meses seguidos en ms de 2 aos consecutivos

15 ECC: Comparados con placebo, los mucolticos el N de

exacerbaciones paciente/mes y el N de das de ATB, el beneficio obtenido fue demasiado modesto para justificar su uso habitual.

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Expectorantes- Fluidificantes
Hay pacientes que les cuesta expectorar y se les debera facilitar la expectoracin

v Lo ms importante es la fluidificacin del moco con la hidratacin general del paciente y la fisioterapia (los vapores duran poco tiempo - h)
La viscoelasticidad de la secrecin normal depende principalmente del contenido de agua y de las glucoprotenas o mucinas de alto PM.

Composicin moco Agua Glucoprotenas Protenas Inmunoglobulinas Lisozima Lactoferrina Lpidos Sales inorgnicas

% 95 2 1

1 1

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Expectorantes- Ninguno aprobado por FDA

Yoduros: yoduro sdico y potsico
Aumentan secrecin acuosa de las glndulas submucosas, gl. salivales y de la mucosa nasal. Accin directa o por estimulacin de un reflejo vagal gastropulmonar. Eficacia no demostrada en ECC E.I.: trastornos GI, rinorrea, reacciones de yodismo y alteraciones tiroideas (bocio) en administracin crnica

Guayacolato de glicerilo (guayfenesina guayfenesina) )

Administrado por va oral, en pocas horas llega a secrecin bronquial. No tiene eficacia demostrada. ( inconstante) en broncopatas agudas su administracin es innecesaria, pero por desgracia es frecuente
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Otros supuestos expectorantes.

Ipecacuana: Ipecacuana Teora: mecanismo indirecto (irritante gstrico) como acto reflejo sudarn los bronquios y ayudar a la expectoracin De la Ipecacuana se deben olvidar!!, olvidar no sirve y adems puede ser txica (vomitiva) y acarrear ms problemas que beneficios
y . OTROS.

Aceites esenciales del grupo de los TERPENOS: eucaliptol, mentol, hidrato de terpina Blsamos: Tol Compuestos de amonio: cloruro de amonio Citrato de sodio: o de potasio

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Mucolticos y Expectorantes: Argentina, Bolivia, Per

(Cas, M, Lanza O, Campos P, Rojas, G. AIS,pag 1-4, abril 2002)

Frmacos usados injustificadamente en faringitis, laringitis, resfro, otitis media aguda, neumona, bronquitis aguda no complicada, asma. No se ha demostrado efecto beneficioso y menos en combinacin con ATB, antihistamnicos, antitusivos, decongestivos, vitaminas, analgsicos u otros. Recogida de datos: el 1er. Semestre de 2001 de prospectos, publicaciones de las empresas y de los organismos reguladores. Evaluacin de la composicin y las indicaciones.
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Mucolticos y Expectorantes: Argentina, Bolivia, Per (Cas , M, Lanza O, Campos P, Rojas, G. AIS, pag 1-4, abril 2002) v223 productos comercializados como expectorantes o mucolticos, con 87 sustancias activas contenidas en dichos productos. vArgentina 147, Bolivia 36 y Per 40 vCompuestos con 1- y hasta 7 principios activos en CDF
indicaciones: Supresin de la tos de cualquier etiologa - Resfrio , tos afecciones broncopulmonares- Todas las afecciones que se acompaen de tos- La combinacin permite combatir toda manifestacin de tos, afecciones gripales y de enfriamiento- ATB de amplio espectro, antitrmico y expectorante Expectorante, antitusgeno, broncodilatador, antihistamnico
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Mucolticos y Expectorantes: ARGENTINA, BOLIVIA, PER (Cas, M, Lanza O, Campos P, Rojas, G. AIS, pag 1-4, abril 2002)
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Acetilparaminofeno Acetilcistena Aconitina Alcanfor Ambroxol AminofilinaAmoxicilina Ampicilina Astemizol Belladona Benzidamina Benzoato de sodio Bromelia Bromhexina Butetamato Carbinoxamina Carbocistena Cefadroxilo

18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35.

Cefalexina Cefuroxima Clembuterol Clobutinol Clofedianol Clonixinato de lisisna cloramfenicol Clofeniramina Clorobutanol Cloruro de amonio Codena Dexclorfeniramina Dextrometorfano Efedrina Eritromicina Esencia de pino Etamivan Eucaliptol

36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53.

Fenilefrina Fenoterol Guaifenesina Guayacol Ioduro de potasio Ipecacuana Mentol Noscapina Oxeladina Papaverina Prometazina Pseudoefedrina Salbutamol Sulfametoxazol Teofilina Vitamina A Vit C Iodoformo Total:

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223 productos

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Algunos ejemplos del Mercado de estos productos en combinaciones a dosis fijas irracionales (CDF) en Argentina ASEPTOBRON:
Jarabe: clorfeniramina+ dextrometorfano = $18 Spray: neomicina+ anestsicos locales+= $20 Respiratorio: Amoxicilina+ambroxol (comp)=$28, jbe=$18 Unicap: clorfeniramina+hidrocodeinona= $ 48

BISOLVON COMPOSITUM NF:

Bromhexina+codena+difenhidramina+efedrina =$16

PECTOBRON jbe: (expectorante, antisptico bronquial)

balsamo de Tol+extracto de polgola+guayacolato = $13

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Algunos ejemplos del Mercado de estos productos en combinaciones a dosis fijas irracionales (CDF) en Argentina BRONQUISEDAN:
Jarabe: ambroxol+clobutinol+teofilina = $13,30 Bronquisedan mucoltico: ambroxol+clobutinol= $14,42

GRANPENIL BRONQUIAL NF:

Ampicilina+clorfeniramina+guayacolato (inyectable) =$24,12

PANOTOS jbe: Bromhexina+ fenilefrina+ clorfeniramina+

dextrometorfano+ paracetamol= $15,50

PANOTOS NF: Bromhexina+ clorfeniramina+ pseudoefedrina+

paracetamol = $22,67

SALTOS:
Noscapina + efedrina+ gayacolato + papaverina+ hidroxifilina+ vitamina C = $10
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DEXTROMETORFANO como monodroga en Argentina

DEXTROTOS DEXTROTOS: : = $10 DEXTROMETORFANO FABRA: FABRA: = $11

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Son en general de venta libre

Se vio en diferentes obras sociales estudiadas en el nordeste de Argentina que generalmente se financian estos productos..

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IPS Misiones pre FormularioTeraputico

1 mes de recetas, setiembre 1999= 243 envases R y $3000 de gasto en CDF irracionales, ocupan los primeros lugares del ranking

ATC R03AK04 R01BA52 R06AB54 R05CB10 R03AC99 R06AA52 R06AK99 R03DA54 R05DA20 R05FB01 R06AD52

GENERICO Salbutamol y otros antiasmticos Pseudoefedrina, combinaciones con Clorfeniramina, combinaciones con Mucoliticos combinaciones Agonistas selectivos beta2 en comb Difenhidramina, combinaciones con Loratadina combinaciones con Teofilina, con, excl, psic Combinaciones Supresores de la tos y mucolticos Prometazina, combinaciones con
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IPS Misiones post Formulario Teraputico

ATC R06A X 13 R03B A 02 R03D A 04 R03A C 02 R03B B 01 R03C C 13 R06A X 99 R01A D 05 R06A E 07 R06A X 17 R06A A 02 R06A B 54 R03A K 04 R03B A 01 R05D B 13 R03C C 04 R03C C 02 R05C B 02

1 mes de recetas, GENRICO setiembre 2000= LORATADINA BUDESONIDE 82 envases y $1000 de TEOFILINA gasto SALBUTAMOL IPRATROPIO BROMURO CLENBUTEROL Esto ocurri un ao DIMENHIDRINATO despus de implantar BUDESONIDE un FT de CETIRIZINA medicamentos KETOTIFENO esenciales en la OS DIFENHIDRAMINA CLH CLORFENIRAMINA-DEXAMETASONA SALBUTAMOL-IPRATROPIO BECLOMETASONA BUTAMIRATO FENOTEROL SALBUTAMOL BROMHEXINA
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GRUPO R05-PREPARACIONES PARA LA TOS Y EL RESFRIO INSSSEP CHACO

ATC R05FB99 R05DB03 R05DA20 R05DB13 R05FA99 R05FA02 R05CB06 R05FB01 R05DA99 R05DB09 R05DA02 R05DB14 R05CB02 R05DA01 R05CA10 R05DB99 N.GENRICOS CLOFEDIANOL-AMBROXOL-OTROS CLOBUTINOL DEXTROMETORFANO-CARBINOXAMINAEFEDRINA-OTROS BUTAMIRATO DEXTROMETORFANO-BROMHEXINAOTROS DEXTROMETORFAN-CLORURO DE AMON IO-OTRO AMBROXOL CLOFEDIANOL-BROMHEXINA CODEINA-FENILTOLOXAMINA OXELADINA DEXTROMETORFAN-CLORFENIRAMINA FEDRILATO BROMHEXINA ETILMORFINA ALCANFOR-EUCALIPTOL-GOMENOLOTROS HELICINA-BUTETAMATO CITRATO TOTAL GENERAL DE SUB-GRUPO R05
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DDD 7283 4791 2588 1840 1552 1532 1171 1151 1148 958 728 672 638 575 319 144 27090

GRUPO R06- ANTIHISTAMINICOS INSSSEP Chaco

ATC R06AX13 R06AX17 R06AX11 R06AB02 R06AB54 R06AX12 R06AD02 R06AX99 R06AX98 R06AE07 R06AX97 R06AA02 R06AE99 R06AA52 N.GENRICOS Loratadina Ketotifeno Astemizol Dexclorfeniramina Clorfeniramina-dexametasona Terfenadina Prometazina Dimenhidrinato Astemizol-otros Cetirizina Loratadina-pseudoefedrina Difenhidramina clh Oxatomida-clofedianol-guayacol Difenhidramina-cl.de amonio-citrato de sodiomentol Total general de sub-grupo R06
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DDD 57879 26826 25872 9580 9073 8335 7666 5750 4790 2874 2108 1487 383 287 162910

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GRUPO R05- PREPARACIONES PARA LA TOS Y EL RESFRIO ISSUNNE Corrientes

ATC R05DA20 R05FB R05FB01 R05X R05FA R05CB R05DB03 R05FB02 R05DB13 R05CB06 R05CB02 R05FA01 R05CA10 R05DB09 R05FA02 R05DA R05CB03 NOMBRE CODEINA-FENILTOLOXAMINA CLOFEDIANOL-AMBROXOL-OTROS CLOFEDIANOL-BROMHEXINA CLENBUTEROL-AMBROXOL CODEINA-BROMHEXINA-OTROS AMBROXOL-OXATOMIDA-PARACETAMOL CLOBUTINOL TIOCOL-OTROS BUTAMIRATO AMBROXOL BROHEXINA DEXTROMETORFANO- CARBOXIMETILCISTEINA MENTOL-EUCALIPTOL-OTROS OXELADINA CITRATO CODEINA-GUAYACOL CODEINA-FENILTOLOXAMINA CARBOXIMETILCISTEINA TOTAL GENERAL DE SUB -GRUPO R05
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DDDs 3465 1721 1170 1080 1040 885 810 800 792 480 400 342 300 154 120 120 40 13719

estos medicamentos no estn exentos de efectos indeseables

Adems se prescriben a nios !!!..

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Valsecia M, Malgor L, Verges E, Gerometta R. PHARMACOVIGILANCE:

SYMPTOMATIC DRUGS INDUCE PATHOLOGIES IN CHILDREN IN THE NORTHEAST REGION OF ARGENTINA. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 358 (Supp. 2) 1:482, 1998
0 (ys) 13 3 11 8 m. 4 22 m 3 4 Sex Diagnostic Drugs ADRsS F Nasal con- Chlorpheniramine + Phenyl- Dry mouth, sedation, sleep gestion propanolamine (C-F) F Nasal con- Chlorpheniramine + Phenyl- Over-excitation, insomnia, irritagestion propanolamine (C-F) bility M M M Sinusitis Otitis media Catarrh Chlorpheniramine + Phenyl- Visual and ear hallucinations, propanolamine (C-F) excitation Chlorpheniramine + Phenyl- Insomnia, irritability, fear, unconpropanolamine (C-F) trollable cry Bromhexine+ Papaverine+ Palpebral oedema, nausea, Codene+ diphenhidramine+ vomits, tonic- clonic seizures Noscapine+ ephedrine (C-F) Clenbuterol+ Ambroxol (C-F) Anxiety, nervousness Betamethasone+ Dexclor- Visual hallucinations phenyramine (C-F) Dexamethasone+ Neomicin+ Mental confusion, hypothermia, Chlophenyramina+ Naph a- bradycardia with irregular zoline (C-F) rhythm
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F Bronchial spasms F Nasal congestion F Nasal congestion

ADRs SYMPTOMATIC DRUGS2

Age Sex Diagnostic (ys) 3 M Hypnosis 3 13 5 M M F Nasal congestion Rhinitis Asthma Bronchial spasms Bronchial spasms Asthma Bronchial spasms Asthma Sinusitis Asthma Pharyngitis Acute laringytis Drugs Diphenhydramine ADRs

4 m. F 4 m. 5 4 2 12 8 5 4 M F M F M M M M

Psychosis, delirium, visual and ear hallucinations Fluticasone Dermal irritation, epistaxis, face and tongue oedema Fluticasone Epistaxis Ketotifen Psychomotor impairment, including clumsiness Menthol Erythema, pruritus and exfoliative dermatitis Salbutamol erythema, palpitations and distal tremor Salbutamol Psychomotor excitation, sleep disturbs Theophyllin Vomits, anxiety Theophyllin Over excitation, generalised tremor Betametylprednisona Acne Betamethasone Tachycardia Dexamethasone Over- excitability and euphoria Dexamethasone Paleness, cyanosis, hypothermia, cold Mabel Valsecia- Farmacologa sweating and without peripheral pulse

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en Conclusin..
Tos No productiva: dextrometorfano (Monodroga de eficacia demostrada) Tos productiva: 8-10 vasos de agua /da Rinorrea: antihistaminicos podran ser beneficiosos (difenhidramina, clorfeniramina) Congestion nasal: pseudoefedrina puede ser beneficiosa..
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