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Carlo Alviggi , 1 Pedro Humaidan , 2 Colin M Howles , 3 Donald Tredway , 4 y Stephen G Hillier 5
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Abstracto
Fondo
Las mujeres han sido capaces de retrasar la maternidad, ya un mtodo anticonceptivo eficaz estuvo disponible en 1960. Sin embargo, la fertilidad disminuye con el aumento de la edad materna. Una lenta pero constante disminucin de la fecundidad que se observa en las mujeres de edades comprendidas entre los 30 y 35 aos, que es seguido por un declive acelerado entre las mujeres mayores de 35 aos.Una combinacin de procrear retardada y reduccin de la fecundidad con la edad se ha traducido en un aumento del nmero y la proporcin de mujeres de mayor que o igual a 35 aos de edad que buscan tecnologa de reproduccin asistida (ART) de tratamiento.
Mtodos
A pesar de los grandes avances en la tecnologa mdica, no existe actualmente ninguna estrategia de tratamiento antirretroviral que puede compensar plenamente la disminucin natural de la fertilidad con la edad femenina. Aunque la edad cronolgica es el predictor ms importante de la respuesta ovrica a la hormona folculo-estimulante, la tasa de envejecimiento reproductivo y la sensibilidad ovrica a las gonadotrofinas vara considerablemente entre los individuos. Tanto los factores genticos y ambientales contribuyen al agotamiento de la piscina oocito ovrico y la reduccin en la calidad de los ovocitos. As, la edad biolgica y cronolgica de ovario no siempre son equivalentes. Adems, la edad biolgica es ms importante que la edad cronolgica en la prediccin del resultado de ART. En los pacientes mayores presentan cada vez ms para el tratamiento antirretroviral, ser ms importante para evaluar crticamente el pronstico, el abogado de manera adecuada y optimizar las estrategias de tratamiento.Varios marcadores genticos y biomarcadores (por ejemplo, anti-hormona Mlleriana y el recuento de folculos antrales) estn emergiendo que puede identificar a las mujeres con envejecimiento acelerado de ovario biolgica. Las estrategias potenciales para mejorar la respuesta
de ovario incluyen el uso de la hormona luteinizante (LH) y la hormona de crecimiento (GH). Cuando los niveles endgenos de LH son fuertemente reprimidos por liberadora de gonadotrofina anlogos de la hormona, la suplementacin de LH puede ayudar a optimizar los resultados del tratamiento para las mujeres con ovarios biolgicamente ms viejos. GH exgena puede mejorar el desarrollo de los ovocitos y contrarrestar el declive relacionado con la edad de la calidad de los ovocitos. Los efectos de la GH puede ser mediada por la insulina como factor de crecimiento-I, que acta sinrgicamente con hormona estimulante del folculo en la granulosa y clulas de la teca.
Conclusin
Los pacientes con ovarios biolgicamente ms pueden beneficiarse de un enfoque especfico basado en las caractersticas individuales del paciente. Entre las terapias adyuvantes ms prometedoras para mejorar los resultados del tratamiento antirretroviral en mujeres en edad reproductiva avanzada son la administracin exgena de LH o GH.
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Fondo
En los ltimos aos, la edad media de los pacientes que buscan tratamiento para la infertilidad ha aumentado [ 1 ]. Desde el desarrollo de un mtodo anticonceptivo eficaz en la dcada de 1960, las mujeres han sido capaces de retrasar la maternidad [ 2 , 3 ], y la edad materna promedio se increment en aproximadamente 5 aos entre los perodos 1965-1969 y 1995-1999 [ 3 ]. La tendencia hacia el parto diferido tambin ha aumentado de manera constante desde la tecnologa de reproduccin asistida (TRA) Tratamientos para la infertilidad se hizo disponible en 1980 [ 4 , 5 ] (Fig. (Fig. 11 ).
Figura 1 La edad media al primer parto en las mujeres europeas entre 1980 y 2005 . Reproducido con permiso del T. Sobotka (com. commun.). Despus de aproximadamente 30 aos de edad, la fertilidad disminuye con la edad, con una disminucin lenta pero constante de la fertilidad en las mujeres con edades comprendidas entre 30 y 35 aos, que es seguido por un declive acelerado [ 6 , 7 ]. Los datos de la 16 a principios de los aos 19 th siglo muestran que las mujeres que se casaron a finales eran ms propensos a morir sin hijos, mujeres que se casaron cuando ms de 35 aos de edad tenan el doble de probabilidades de morir sin hijos en comparacin con las que se casaron cuando mayores de 30 aos -
34 aos [ 8 ]. Por lo tanto, retrasa la maternidad reduce las posibilidades de lograr un embarazo espontneo [ 6 ]. Una combinacin de la maternidad tarda y redujo la fecundidad natural con el aumento de edad se ha traducido en un aumento constante en el nmero y la proporcin de mujeres de edad 35 aos que buscan tratamiento antirretroviral [ 9 ]. Desafortunadamente, los resultados del tratamiento con ART tambin negativamente afectada por la edad avanzada del paciente, y se est convirtiendo cada vez ms importante para optimizar los resultados del tratamiento para estos pacientes de mayor edad [ 10 ]. Aunque la edad cronolgica es el predictor ms importante de la respuesta ovrica a la hormona estimulante del folculo (FSH), la tasa de envejecimiento reproductivo vara considerablemente entre los individuos. Tanto los factores genticos y ambientales contribuyen al envejecimiento ovrico biolgica.As, la edad cronolgica y biolgica no siempre son equivalentes. Se revisan aqu los principales mecanismos de desarrollo y endocrinos del envejecimiento ovrico que subyacen a la variabilidad entre la edad cronolgica y la biolgica. Tambin se discutir el efecto del envejecimiento ovrico biolgica en los resultados del tratamiento antirretroviral y considerar posibles estrategias de tratamiento para las personas de avanzada edad reproductiva biolgica.
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Mtodos
Las bsquedas electrnicas se realizaron a travs de la literatura en PubMed utilizando combinaciones de las siguientes palabras clave para identificar artculos pertinentes: "AFC", "edad", "AMH", "arte", "reproduccin asistida", "ambiental", "foliculognesis", "FSH" , 'gentico', gonadotropina ',' GH ',' infertilidad ',' LH ',' ovognesis "y" ovario ". Todo tipo de artculos publicados en el idioma Ingls se les permita y eran ilimitadas por fecha de publicacin. Las publicaciones resultantes fueron examinados para determinar su relevancia para el alcance de la revisin (es decir, los factores genticos y ambientales que pueden influir en el envejecimiento de los ovarios, el efecto del envejecimiento ovrico biolgica en los resultados del arte, y las posibles estrategias de tratamiento para mujeres de la tercera edad reproductiva biolgica) y se completar con otras publicaciones clave que fueron conocidos por los autores.
La funcin ovrica: ovognesis y foliculognesis
Las diferentes etapas de la foliculognesis se ilustran en la figura. Fig.22 [ 11 ]. Al nacer, los ovarios contienen un stock de aproximadamente 1-2 millones de ovocitos que estn detenidos en la profase meitica primero [ 12 ]. Los ovocitos en la primera profase meitica sufrir atresia o reanudar la meiosis despus de la activacin de un inductor de la ovulacin hormona luteinizante (LH) para formar el gameto haploide para la fertilizacin. De hecho, casi todos (99,9%) de los ovocitos
presentes al nacer sufren atresia a travs de los mecanismos de apoptosis [ 13 ]. En efecto, el nmero total de ovocitos viables presentes en los ovarios en el inicio de la pubertad es una pequea fraccin de la presente en el nacimiento.
Figura 2 Historia de vida de ovario folculos dotacin y mantenimiento, contratacin inicial, la maduracin, el reclutamiento o la atresia cclico, la ovulacin y el agotamiento . Reproducido con el permiso de McGee y Hsueh. La contratacin inicial y cclicos de los folculos ovricos. ... El ciclo de vida de los folculos preovulatorios se puede dividir en tres fases sucesivas: iniciacin, que se produce desde el nacimiento hasta la vejez y es independiente del apoyo gonadotrpica; FSH dependiente de progresin, lo que requiere la estimulacin tnico por la FSH, LH y la maduracin de responder, que se produce cuando inducidos FSH-genes caer bajo el control de LH, que conduce a la secrecin de estrgeno y de la ovulacin [ 14 , 15 ]. Estos procesos aseguran que el "derecho" nmero de folculos que se encuentran disponibles en el "derecho" etapa de desarrollo, en el momento correcto en el ciclo menstrual.
estroma y se convierte en la teca interna. La estructura que ahora se llama un folculo preantral.
Ovulacin
Por lo general, un folculo preovulatorio se desarrolla durante cada ciclo menstrual, aumentando en dimetro desde aproximadamente 5 mm en el inicio del ciclo a ms de 20 mm en la ovulacin despus de 2 semanas. Durante los ltimos 6 das ms o menos de desarrollo, cada vez que un folculo segrega estrgeno e inhibina (INH), los marcadores biolgicos clsicos del desarrollo folicular preovulatorio.Estas hormonas conducen a la descarga de la oleada de LH a mitad de ciclo de la glndula pituitaria, que a su vez desencadena la reanudacin de la maduracin meitica de ovocitos y la ovulacin.
Los mecanismos de envejecimiento ovrico
Varios aos antes de los ciclos menstruales cesan, el inicio del crecimiento folicular comienza a acelerar, la aceleracin de la prdida de la poblacin folicular residual [ 25 ], lo que ocurre en aproximadamente 35 aos de edad. Este efecto est asociado con un aumento gradual de los niveles circulantes de FSH.
Los estudios epidemiolgicos muestran que el 10% de las mujeres en la poblacin general son la menopausia a la edad de 45 aos [ 35 , 36 ]. Suponiendo un intervalo de tiempo de 13 aos entre el declive acelerado de los folculos ovricos y la prdida completa de la fertilidad, una mujer que llega a la menopausia a la edad de 45 aos pueden haber iniciado un descenso en la cantidad y calidad folicular en aproximadamente 32 aos de edad (aunque el mantenimiento de los ciclos menstruales regulares hara conscientes de esta posibilidad). Por lo tanto, el 10% de las mujeres pueden estar en riesgo de reduccin de la fecundidad inexplicable durante su tercera dcada. Estas mujeres pueden tener una mala respuesta a la estimulacin ovrica, y podra ser descrito como principios de "envejecimiento ovrico biolgico".
entre los individuos se refleja en los niveles de gonadotropina. Por otra parte, independientemente de la edad cronolgica, el envejecimiento de ovario afecta a la fecundidad y la calidad de los ovocitos [ 43 ] y puede influir negativamente en el resultado de la terapia antirretroviral.
Figura 3 Algunas mujeres experimentan la menopausia prematura, mientras que otras concebir de forma natural en sus cuarenta y tantos aos . Reproducido con el permiso de Ferrell et al. Seguimiento de envejecimiento reproductivo en un estudio prospectivo de 5 aos: cambios globales e individuales en luteinizante ...
Los factores que influyen en la velocidad de envejecimiento ovrico
Tanto los factores genticos y ambientales influyen en la tasa de envejecimiento del ovario y de la sensibilidad ovrica a las gonadotrofinas.
Las influencias genticas sobre la edad biolgica y la sensibilidad ovrica a las gonadotropinas
Est bien establecido que las variaciones genticas pueden afectar a la respuesta ovrica a las gonadotropinas y el envejecimiento de ovario y la menopausia prematura incluso. Por ejemplo, X frgil asociada a la insuficiencia ovrica primaria afecta a una proporcin de mujeres portadoras de una versin mutada del gen FMR1 gen [ 44 ]. Se ha sugerido que ciertos polimorfismos de nucletido nico tambin afecta a la sensibilidad a las gonadotropinas y el envejecimiento de ovario [ 45 ]. Un ejemplo extremo de la relevancia de una causa gentica de la sensibilidad reducida de gonadotropina de ovario con el envejecimiento biolgico acelerado es proporcionado por la FSH-receptor haplo-insuficiente knock-out ratn (FSH-R + / -); estos animales por consiguiente, tienen insensibilidad de ovario debido a una nmero reducido de receptores de FSH [ 46 ]. FSH-R + / - ratones alcanzan la madurez reproductiva antes, pero tienen menor tamao de las camadas que sus homlogos de tipo salvaje [ 47 ]. No hay diferencia en el nmero total de folculos en los ovarios de 3-meses de edad FSH-R + / - versus los ratones de tipo salvaje. Sin embargo, los ovarios de 7 meses de edad, FSH-R + / - ratones contienen un nmero significativamente menor que en los ovocitos de controles de tipo salvaje y las gonadotrofinas sricas son ms altas [ 47 ]. Adems, se ha demostrado que los ovocitos obtenidos de mujeres de edad puede tener reservas inadecuadas de energa debidas a la edad relacionadas con efectos acumulados sobre su ADN mitocondrial [ 48 ]. Estos se produce un dficit en la disfuncin mitocondrial y un posible aumento de la frecuencia de la no disfuncin,
anormalidades en la separacin de cromtidas. Estos eventos probablemente contribuyen al aumento relacionado con la edad en la aneuploida ovocito y el consiguiente riesgo elevado de tener un feto con una anomala cromosmica [ 49 , 50 ]. Otro estudio sugiere que mosaicismo catica en humanos embriones de preimplantacin se correlaciona con un bajo potencial de membrana mitocondrial, y este mecanismo de programas del destino de desarrollo de embriones [ 51 ]. La importancia de las caractersticas genticas en la determinacin de ciclo ovrico y morfologa ovrica con respecto al receptor de FSH tambin se ha descrito [ 52 ]. Las mujeres con el receptor de FSH Ser680 / Ser 680 genotipo, que comprende aproximadamente el 20% de la poblacin femenina, mostr un aumento significativo de la duracin total del ciclo menstrual y la hora de la lutelisis a la ovulacin en comparacin con los sujetos control (Asn 680 / Asn 680 de tipo salvaje del receptor ). Adems, a pesar de ser normo-ovulatorio, las mujeres con la Ser 680 polimorfismo muestran un nivel de FSH en suero significativamente mayor en comparacin con el control de la poblacin [ 52 ]. Por consiguiente, este genotipo se asocia con un umbral de ovario superior a la FSH y mujeres con la Ser 680 polimorfismo se ha informado que tienen una menor respuesta ovrica a la estimulacin con FSH durante ART [ 53 ]. Aunque mucha investigacin en la resistencia ovrica a las gonadotropinas y el envejecimiento de ovario se ha centrado en los receptores de gonadotropina, tambin es importante considerar las gonadotropinas mismos y otros sistemas. Una variante comn del gen de la LH (Trp 8 y Arg Ile 15 Thr de la subunidad beta) codifica una protena con alterada in vitro y in vivo la actividad [ 54 ], que por lo tanto puede ser menos eficaz a apoyar FSH estimula el crecimiento folicular mltiple , resultando en una respuesta ovrica subptima a regmenes de estimulacin estndar y en el consumo de drogas ms alto [ 55 ]. Un aumento de la prevalencia del gen de la LH, la variante de la subunidad beta se ha informado en pacientes japoneses con fallo ovrico prematuro [ 56 ] y en pacientes con infertilidad japoneses [ 57 ]. Por lo tanto, las mujeres con esta variante del gen exgeno podran beneficiarse de la administracin de suplementos de LH durante la estimulacin ovrica. Un posible vnculo entre la edad de ovario y el homlogo del gen supresor de tumores, la fosfatasa y tensina (PTEN) se ha sugerido. En un modelo de ratn knock-out PTEN, todos los folculos ovricos primordiales se activaron antes de tiempo [ 58 ]. Adems, aunque la lipoprotena de baja densidad de receptores relacionados con la protena 5 ( LRP5 ) de genes se considera que est asociada principalmente con el metabolismo seo a travs de la sealizacin de Wnt, polimorfismos de genes han sido asociados con una marcada variacin en los niveles circulantes de FSH normales en mujeres post-menopusicas [ 59 ].
Las influencias ambientales sobre la fecundidad, la edad biolgica y la sensibilidad ovrica a las gonadotropinas
Los datos de tres estudios epidemiolgicos sobre el efecto de los determinantes biolgicos y de comportamiento de la fecundidad en Bangladesh durante 1975-1989 [ 60 ], 1981-1991 [ 61 ] y 1993-1994 [ 62 ] han demostrado que cuando las mujeres se estratificaron segn la edad no haba una disminucin progresiva de la tasa de fecundidad, incluso entre los pacientes ms jvenes. Dos estudios informaron que no hubo un efecto significativo de la educacin de la mujer, el empleo femenino [ 61 ] y el acceso a los medios de comunicacin (radio) en el uso de anticonceptivos y un posterior descenso de la fecundidad que las mujeres se volvieron ms conscientes de los mtodos de planificacin familiar y anticoncepcin vistos ms positivamente [ 62 ]. Infecundidad lactancia tambin se inform como un importante factor de reduccin de la fertilidad en esta poblacin, aunque este factor se juzg que se mantiene constante mientras que el efecto de reduccin de la fertilidad de la anticoncepcin se prev que aumente [ 60 ]. Los factores ambientales pueden acortar la vida til funcional de los ovarios de la mujer. La dieta puede jugar un papel en la aparicin de la menopausia temprana [ 63 ]. Fumar cigarrillos es uno de los factores ms comunes e importantes que se ha encontrado para reducir la reserva ovrica [ 64 ]. Los compuestos de tabaco ejercen un efecto perjudicial sobre la maduracin del folculo [ 65 ] y aumentar el dao del folculo y la insuficiencia ovrica prematura [ 66 ]. Los ovarios son extremadamente sensibles a los regmenes agresivos de quimioterapia o radioterapia para el tratamiento del cncer [ 67 ] y las mujeres que reciben agentes alquilantes como la ciclofosfamida y clorambucil son un riesgo particularmente alto de la disfuncin gonadal [ 68 ]. Aunque los mecanismos exactos involucrados se conocen por completo, los estudios histolgicos ovricos han mostrado que las tiendas de los folculos se agotan y atrofia ovrica se produce despus de la quimioterapia o la radioterapia [ 67 , 69 - 72 ].
para el tratamiento de grandes quistes del endometrio o para tratar el dolor que es refractaria al tratamiento mdico o excluir malignidad [ 77 ].
Impacto de la edad cronolgica en comparacin con los resultados del tratamiento biolgico en ARTE
Aunque los tratamientos de ART ya estn disponibles para los pacientes que experimentan problemas de fertilidad, la probabilidad de resultados positivos disminuye al aumentar la edad femenina. Pobre respuesta ovrica a la estimulacin es ms comn en las mujeres de edad 35 aos como los ovarios se vuelven menos sensibles a la FSH con la edad [ 78 ]. La probabilidad de implantacin del embrin y de nacidos vivos con xito despus in vitro fertilizacin (FIV) tambin disminuye progresivamente en las mujeres mayores de 35 aos [ 79 , 80 ] (Fig. (Fig. 4).4 ). Sin embargo, el resultado para los pacientes que utilizan vulos de donantes se mantiene relativamente constante con la edad, lo que demuestra que los malos resultados en las mujeres mayores se relacionan con los ovocitos y no a factores uterinos [ 81 ].
Figura 4 Embarazo y tasas de nacidos vivos despus de ART disminucin con la edad . Con base en datos del SART. As, la edad ovrica biolgica puede ser ms importante para el pronstico del tratamiento de fertilidad de la edad cronolgica de ovario [ 43 ]. Como una mayor proporcin de pacientes de edad avanzada presentan para ART, ser cada vez ms importante para evaluar crticamente su pronstico con el fin de asesorarlos adecuadamente y optimizar estrategias de tratamiento. El uso de biomarcadores y marcadores genticos pueden permitir la estimacin de la edad ovrica biolgica de los pacientes individuales. Esta informacin podra ayudar mucho en informar a los pacientes y optimizar su gestin.
lo tanto, ser importante para el asesoramiento y gestin adecuada de los pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral.
Figura 5 Pobre respuesta es indicativo de mayor edad biolgica . In vitro fertilizacin pobre respuesta a la hormona folculo estimulante se asocia con una edad ms temprana de la menopausia . de Boer et al. Aumento del riesgo de transicin temprana menopausia y la menopausia natural despus de ...
La figura 6 Reduccin de la tasa de nacidos vivos por embrin transferido en contra tanto de la edad cronolgica y creciente aumento de FSH basal en un ciclo menstrual espontneo previo . Akande et al. El envejecimiento biolgico en comparacin cronolgica de los ovocitos, que se distingue por ...
Estrategias ARTE manejo de los pacientes con envejecimiento ovrico biolgica
A pesar de los grandes avances en la tecnologa mdica, no existe actualmente ninguna estrategia de tratamiento antirretroviral que puede compensar plenamente la disminucin natural de la fertilidad con la edad [ 2 ]. Por ejemplo, el simple uso de una dosis alta (300 UI) de FSH durante la ART no va a mejorar las tasas de embarazo entre las mujeres con una pobre respuesta esperada (recuento de folculos antrales [AFC] [5.2 mm] <5) [ 87 ]. Varias terapias adyuvantes para mejorar los resultados de TAR en mujeres de edad reproductiva avanzada se han sugerido, tales como la administracin de LH exgena o la hormona de crecimiento
(GH). Varios biomarcadores potencialmente tiles tambin estn surgiendo que se pueden identificar a las mujeres con la aceleracin del envejecimiento ovrico biolgica. Los pacientes con ovarios biolgicamente ms pueden beneficiarse de un enfoque especfico basado en las caractersticas individuales para maximizar las posibilidades de que el bajo nmero de folculos sanos en desarrollo con xito.
LH suplementacin
El "dos clulas - dos gonadotrofina" modelo destac el papel de la LH en la produccin de andrgenos y la liberacin a travs de la foliculognesis, y fund el concepto de que las clulas de la granulosa y teca son distintos compartimentos foliculares reguladas por la FSH y LH, respectivamente [ 15 , 102 ]. Este modelo clsico ha sido revisado para tener en cuenta la induccin de la expresin de clulas de la granulosa del receptor de LH por la FSH durante las etapas avanzadas del desarrollo folicular antral [ 15, 103 - 105 ]. Por lo tanto, LH regula e integra tanto granulosa y teca funcin celular durante el desarrollo preovulatorio tarde. FSH y LH cooperan para inducir la produccin local de factores de crecimiento, que son necesarios para la regulacin paracrina de la maduracin folicular (FSH LH aunque sustituye para mantener la funcin de clulas granulosas durante el intermedio de las etapas finales de la foliculognesis) [ 106 , 107 ]. Se ha propuesto que una falta de cualquiera de gonadotropina puede ser contrarrestado por los niveles superiores de la otra. En efecto, la actividad de FSH puede ser totalmente sustituido por LH vez clulas de la granulosa expresar un nmero adecuado de receptores de LH [ 104 , 108 ]. A la inversa, el aumento de la dosis de FSH exgena durante la estimulacin ovrica controlada puede superar el agonista de GnRH mediada por la reduccin de la LH en muchas mujeres. Esta hiptesis explica por qu una baja concentracin de LH o actividad (por debajo de un umbral subcrtico) puede conducir a la alteracin de la sealizacin paracrina granulosa y un requisito correspondientemente mayor para la FSH. Adems, esta teora dio lugar a una sugerencia de que las mujeres con resistencia ovrica a la FSH exgena, tales como aquellos con ovarios biolgicamente mayores, pueden beneficiarse de los suplementos LH. Aunque algunos estudios no han podido demostrar un efecto de la suplementacin de LH en mujeres de edad avanzada ( 35 aos [ 109 , 110 ] o 40 aos [ 111 ]), la evidencia de un efecto beneficioso de la suplementacin de LH se va acumulando. En un estudio prospectivo aleatorizado con un largo GnRH baja regulacin protocolo, la implantacin significativamente ms bajos y las tasas de embarazo fueron observados en mujeres de 35 aos que en los 35 aos de edad <cuando slo humana recombinante (rh) FSH se utiliza para la estimulacin ovrica ( P <0,03 y P <0,05, respectivamente), sin embargo, no hay diferencias relacionadas con la edad se encontraron en las mujeres que recibieron suplementacin con r-hLH [ 112 ]. Por otra parte, la tasa de implantacin en mujeres de 35 aos que recibieron r-hLH fue significativamente mayor que en aquellos que no lo hicieron ( P <0,05) [ 112 ]. Del mismo modo, la tasa de embarazo clnico en los pacientes de edad 35 aos en su ciclo de ART primero fue significativamente mayor si recibieron r-hLH que si no [ 113 ]. En un ensayo controlado aleatorio (con un antagonista de la GnRH), la suplementacin de LH se asoci con una mejora significativa en las tasas de implantacin en mujeres de 36-39 aos que la estimulacin con FSH solo (26,7% vs 18,9%; P = 0,03), pero este efecto no se observ en los pacientes ms jvenes
[114 ]. Otro efecto positivo de la suplementacin de LH se inform en un estudio de mujeres con edad> 37 aos en riesgo de una pobre respuesta ovrica (FSH> 7,6 UI / l) que recibieron un antagonista de GnRH del protocolo flexible con r-hLH suplementacin, lo que result en una significativa mayor nmero de ovocitos maduros que hizo un agonista GnRH protocolo corto estndar [ 115 ]. Estudios recientes han tratado de definir poblaciones especficas de pacientes que ms se beneficiaran de la suplementacin de LH. El mayor beneficio de la LH en el arte ha sido visto en las mujeres con sensibilidad reducida a la estimulacin de gonadotropina [ 116 - 121 ], el cual, podra ser la hiptesis, son las mujeres con ovarios biolgicamente ms viejos. Estos primeros datos estn respaldados por una revisin sistemtica Cochrane en la que se demostr una estimacin agrupada significativamente mayor de embarazos en curso en un subanlisis de los datos de respuesta deficiente que recibieron suplementos de r-hLH [ 116 ]. LH podra mejorar los resultados del tratamiento despus de ART sin afectar el nmero de ovocitos, por ejemplo a travs de los efectos beneficiosos de la LH en ovocitos a travs de rutas indirectas tales como clulas del cumulus [ 122 ]. Clulas del cumulus juegan un papel vital en la maduracin de ovocitos durante la foliculognesis. La accin directa de LH puede proteger las clulas del cumulus de la apoptosis, de manera que puedan seguir apoyando el desarrollo de ovocitos hasta la ovulacin, y asegurar que el ovocito puede sostener la fecundacin y las primeras fases de la embriognesis [ 122 ]. Teniendo en cuenta la evidencia contradictoria y debate, ms ensayos controlados aleatorios son necesarios para explorar a fondo la utilidad potencial de la suplementacin de LH en los protocolos de FIV.
Suplementacin con GH
transcritos de ARNm para el receptor de GH se expresan en oocitos humanos y en todo el desarrollo pre-implantacin embrionaria [ 123 , 124 ]. En efecto, la GH humana (hGH) receptores estn presentes en las clulas del cumulus, y tanto vescula inmaduro germinal (GV) y maduras ovocitos en metafase de la fase II [ 124 ]. Las bajas concentraciones de hGH en el lquido folicular se asocian con el fracaso total de la fertilizacin, el fracaso de escisin y morfologa del embrin pobres [ 125 ]. Es probable que la GH juega un papel en las etapas finales de la maduracin de ovocitos humanos y la embriognesis temprana como lo hace para varias especies de mamferos otros [ 124 ]. hGH estimula la maduracin citoplasmtica y pueden tener un papel positivo en el aumento del nmero total de clulas en el embrin y en la disminucin de la apoptosis [ 126 ], como se describe en la especie bovina [ 127 ].Adems, la GH se inform para regular al alza la sntesis de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-I, que acta para amplificar los efectos de FSH en clulas de la teca y de la granulosa [ 128 ]. Estas observaciones sugieren un posible papel de la hGH en in vitro durante la maduracin de ovocitos ART. Los primeros estudios han confirmado que la adicin
de hGH al medio de cultivo mejora in vitrode maduracin de oocitos de la GV inmaduros [ 129 , 130 ]. Por lo tanto, la in vitro uso de hGH puede ofrecer una oportunidad para rescatar ciclos en los que se recuperan de una alta proporcin de ovocitos inmaduros [ 130 ]. El uso de la hGH en la gestin de la subfertilidad femenina fue reportado por primera vez a principios de 1990 [ 131 , 132 ] y desde entonces su uso clnico ha sido motivo de controversia. Aunque hay considerable in vitro datos que muestran la importancia de la familia IGF-IGFBP (IGF-I, IGF-II y sus protenas de unin) para el desarrollo folicular [ 133 , 134 ], estudios posteriores no han demostrado una ventaja teraputica [ 135 - 141 ]. Curiosamente, los estudios recientes han demostrado resultados ms prometedores. En un ensayo aleatorizado de 100 mujeres con edad> 40 aos, coestimulacin con hGH (8 UI al da) provoc plasma significativamente ms altos y los niveles de estradiol intrafoliculares y el embarazo clnico y las tasas de nacidos vivos, que hizo un protocolo de estimulacin ovrica estndar [ 142 ] . Estos datos sugieren que la hGH puede mejorar las posibilidades de desarrollo de los ovocitos y contrarrestar el declive relacionado con la edad de la calidad de los ovocitos [ 142 ]. Kucuk et al. reportaron un aumento significativo en el nmero de oocitos recuperados en respuesta deficiente que reciben GH co-tratamiento con un protocolo de agonista de la GnRH largo [ 128 ]. Una reciente revisin sistemtica y meta-anlisis sobre el uso de la hGH en pacientes con respuesta deficiente a la estimulacin ovrica conclusin de que hay una cierta evidencia para apoyar un efecto beneficioso de la GH sobre las tasas de embarazo [ 143 ].Cuatro estudios controlados con placebo de pacientes con respuesta deficiente se identificaron [ 131 , 136, 139 , 144 ] y los datos de 82 pacientes se agruparon. La adicin de GH a los protocolos de estimulacin ovrica ha demostrado aumentar significativamente las tasas de nacidos vivos (OR 5,22, 95% intervalo de confianza 1.09-24.99; P = 0,04).
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Conclusin
Edad ovrica biolgica es ms importante que la edad cronolgica para predecir el resultado de la terapia antirretroviral. Un nmero cada vez mayor de pacientes de mayor edad se presenta ahora para el tratamiento antirretroviral, y se deben hacer esfuerzos para evaluar crticamente la edad de cada paciente ovario biolgica a fin de asesorarlos adecuadamente en relacin con el pronstico y optimizar el tratamiento individual. Cuando los niveles endgenos de LH son fuertemente reprimidos por los anlogos de GnRH, LH suplementacin puede ayudar a optimizar los resultados del tratamiento para las mujeres con ovarios biolgicamente ms viejos. Las posibles influencias genticas sobre la sensibilidad ovrica gonadotropina discutidos aqu son interesantes, y han fomentado un enfoque basado en la biologa de sistemas para mejorar an ms nuestra comprensin de la funcin gonadal y el envejecimiento. Dicha investigacin mdica traslacional podra perfeccionar el uso de las terapias actuales, la produccin de
valiosos modelos predictivos para guiar el uso de los tratamientos actuales, y en ltima instancia puede conducir a una serie de nuevos tratamientos.
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Conflicto de intereses
CA, SH y PH se han declarado no tener ningn conflicto de inters. CMH es un empleado de Merck Serono SA - Geneva, Suiza (una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). DT era un empleado de EMD Serono, Inc., Boston, MA, EE.UU. (una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania), cuando el manuscrito estaba en desarrollo.
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Agradecimientos
Los autores asumen la plena responsabilidad por el contenido de este examen y agradecer a Julian M Jenkins por su contribucin durante su tiempo con Merck Serono SA - Geneva. Los autores tambin agradecen Testamentos y Hannah Joanna Brown de Caudex Mdica (apoyada por Merck Serono SA - Geneva, Switzerland [una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania]) por su ayuda en la preparacin del manuscrito.
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Biological versus chronological ovarian age: implications for assisted reproductive technology
Carlo Alviggi,
1
Author information Article notes Copyright and License information This article has been cited by other articles in PMC.
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Abstract
Background
Women have been able to delay childbearing since effective contraception became available in the 1960s. However, fertility decreases with increasing maternal age. A slow but steady decrease in fertility is observed in women aged between 30 and 35 years, which is followed by an accelerated decline among women aged over 35 years. A combination of delayed childbearing and reduced fecundity with increasing age has resulted in an increased number and proportion of women of greater than
Despite major advances in medical technology, there is currently no ART treatment strategy that can fully compensate for the natural decline in fertility with increasing female age. Although chronological age is the most important predictor of ovarian response to follicle-stimulating hormone, the rate of reproductive ageing and ovarian sensitivity to gonadotrophins varies considerably among individuals. Both environmental and genetic factors contribute to depletion of the ovarian oocyte pool and reduction in oocyte quality. Thus, biological and chronological ovarian age are not always equivalent. Furthermore, biological age is more important than chronological age in predicting the outcome of ART. As older patients present increasingly for ART treatment, it will become more important to critically assess prognosis, counsel appropriately and optimize treatment strategies. Several genetic markers and biomarkers (such as anti-Mllerian hormone and the antral follicle count) are emerging that can identify women with accelerated biological ovarian ageing. Potential strategies for improving ovarian response include the use of luteinizing hormone (LH) and growth hormone (GH). When endogenous LH levels are heavily suppressed by gonadotrophin-releasing hormone analogues, LH supplementation may help to optimize treatment outcomes for women with biologically older ovaries. Exogenous GH may improve oocyte development and counteract the age-related decline of oocyte quality. The effects of GH may be mediated by insulin-like growth factor-I, which works synergistically with folliclestimulating hormone on granulosa and theca cells.
Conclusion
Patients with biologically older ovaries may benefit from a tailored approach based on individual patient characteristics. Among the most promising adjuvant therapies for improving ART outcomes in women of advanced reproductive age are the administration of exogenous LH or GH.
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Background
Over recent years, the average age of patients seeking infertility treatment has increased [1]. Since the development of effective contraception in the 1960s, women have been able to delay childbearing [2,3], and the average maternal age increased by approximately 5 years between the periods 1965-1969 and 1995-1999 [3]. The tendency towards deferred childbirth has also risen steadily since assisted
reproductive technology (ART) treatments for infertility became available in 1980 [4,5] (Fig. (Fig.11).
Figure 1 Mean age at first childbirth in European women between 1980 and 2005. Reproduced with permission from T. Sobotka (pers. commun.). After approximately 30 years of age, fertility decreases with increasing age, with a slow but steady decline in fertility in women aged between 30 and 35 years, which is followed by an accelerated decline [6,7]. Data from the 16th to the early 19th century show that women who married late were more likely to die childless; women who married when more than 35 years of age had twice the chance of dying childless compared with those who married when aged 30-34 years [8]. Thus, delayed childbearing reduces the chance of achieving a spontaneous pregnancy [6]. A combination of delayed childbearing and reduced natural fecundity with increasing age has resulted in a steady increase in the number and proportion of women aged 35 years who are seeking ART treatment [9]. Unfortunately, the outcomes of treatment with ART are also adversely affected by advanced patient age, and it is becoming increasingly important to optimize treatment outcomes for these older patients [10]. Although chronological age is the most important predictor of ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH), the rate of reproductive ageing varies considerably among individuals. Both environmental and genetic factors contribute to biological ovarian ageing. Thus, chronological and biological age are not always equivalent. We review here the principal developmental and endocrine mechanisms of ovarian ageing that underlie the variability between chronological and biological age. We will also discuss the effect of biological ovarian ageing on ART treatment outcomes and consider potential treatment strategies for those of advanced biological reproductive age.
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Methods
Electronic literature searches were performed via PubMed using combinations of the following keywords to identify relevant articles: 'AFC', 'age', 'AMH', 'ART', 'assisted reproduction', 'environmental', 'folliculogenesis', 'FSH', 'genetic', gonadotrophin', 'GH', 'infertility', 'LH', 'oogenesis' and 'ovarian'. All types of articles published in the English language were permitted and were unlimited by date of publication. The resulting publications were examined for relevance to the scope of the review (namely genetic and environmental factors that may influence ovarian ageing, the effect of biological ovarian ageing on ART outcomes, and potential treatment strategies for women of advanced biological reproductive age) and supplemented with other key publications that were known to the authors.
Ovarian function: folliculogenesis and oogenesis
The different stages of folliculogenesis are illustrated in Fig. Fig.22 [11]. At birth, the ovaries contain a stock of approximately 1-2 million oocytes that are arrested at the first meiotic prophase [12]. Oocytes at the first meiotic prophase undergo atresia or resume meiosis after activation by an ovulation-inducing luteinizing hormone (LH) surge to form the haploid gamete for fertilization. In fact, almost all (99.9%) of the oocytes present at birth undergo atresia via apoptotic mechanisms [13]. Indeed, the total number of viable oocytes present in the ovaries at the onset of puberty is a small fraction of that present at birth.
Figure 2 Life history of ovarian follicles endowment and maintenance, initial recruitment, maturation, atresia or cyclic recruitment, ovulation, and exhaustion. Reproduced with permission from McGee and Hsueh. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. ... The life-cycle of preovulatory follicles can be broken down into three successive phases: initiation, which occurs from birth to old age and is independent of
gonadotrophic support; FSH-dependent progression, which requires tonic stimulation by FSH; and LH-responsive maturation, which occurs when FSHinduced genes fall under LH control, leading to oestrogen secretion and ovulation [14,15]. These processes ensure that the 'right' number of follicles are available at the 'right' stage of development, at the 'right' time in the menstrual cycle.
Early stages
Early stages of follicular growth are characterized by oocyte enlargement, granulosa cell proliferation (forming multiple layers around the oocyte) and development of the theca interna. From early infancy onwards, the proportion of the total number of healthy primordial follicles that proceeds to further development remains constant throughout a woman's reproductive life. Therefore, as the number of oocytes present in the ovaries decreases, the absolute number of developing follicles progressively declines with age [16]. The mechanisms responsible for initiating follicular growth are independent of gonadotrophins and may originate in the oocyte itself [17]. When a primordial follicle grows, the oocyte increases in size and the flattened cells surrounding it become cuboidal and proliferate to form the granulosa cell layer; the structure is then called a 'primary' follicle. All primary follicles that develop before puberty are destined to undergo atresia because the gonadotrophin support needed to promote full preovulatory growth is absent until shortly after this event [18]. Granulosa cells in healthy primary follicles continue to divide to produce two or more layers while the zona pellucida forms around the enlarging oocyte. Outside the basement membrane, a layer of cells differentiates from the stroma and becomes the theca interna. The structure is now called a preantral follicle.
Intermediate stages
When approximately three layers of granulosa cells have formed in preantral follicles, fluid-filled spaces appear between the granulosa cells and gradually become confluent to form a single large antrum. Antrum formation is gonadotrophin-dependent. In humans, this growth stage lasts until follicles are approximately 2-4 mm in diameter. Healthy antral follicles are on the brink of entering the terminal stages of preovulatory development. However, to do so, they require appropriate, cyclical gonadotrophin stimulation. Thus, all antral follicles that develop before puberty will become atretic.
Ovulation
Usually one preovulatory follicle develops during each menstrual cycle, increasing in diameter from approximately 5 mm at the beginning of the cycle to more than 20 mm at ovulation 2 weeks later. During its last 6 days or so of development, a follicle increasingly secretes oestrogen and inhibin (INH), the classic biomarkers of preovulatory follicular development. These hormones lead to discharge of the mid-
cycle LH surge from the pituitary gland, which in turn triggers resumption of oocyte meiotic maturation and ovulation.
The mechanisms of ovarian ageing
increase in aggregate and individual FSH levels occurred after the age of 45, an increasing level of FSH was observed even in young women. However, any aggregate estimates of FSH or LH levels may be misleading as they represent a mixture of different trends seen in individuals, who have widely varying levels at different ages, and the rate of increase also differs among individuals. Figure Figure33illustrates that the serum FSH rise started at different FSH concentrations for each woman. Thus, the findings of Ferrell et al. [42] illustrate the variable rate of ovarian ageing among individuals reflected in gonadotrophin levels. Moreover, independent of chronological age, ovarian ageing affects both oocyte fecundity and quality [43] and can negatively impact on the outcome of ART.
Figure 3 Some women undergo premature menopause whereas others conceive naturally in their late forties. Reproduced with permission from Ferrell et al. Monitoring reproductive aging in a 5-year prospective study: aggregate and individual changes in luteinizing ...
Factors that influence the rate of ovarian ageing
Both genetic and environmental factors influence the rate of ovarian ageing and ovarian sensitivity to gonadotrophins.
receptor haplo-insufficient knock-out mouse (FSH-R+/-); these animals consequently have ovarian insensitivity due to a reduced number of FSH receptors [46]. FSH-R+/- mice reach reproductive maturity earlier but have smaller litter sizes than their wild-type counterparts [47]. There is no difference in the total number of follicles in the ovaries of 3-month-old FSH-R+/- versus wild-type mice. However, the ovaries of 7-month-old FSH-R+/- mice contain significantly fewer oocytes than wild-type controls, and serum gonadotrophins are higher [47]. Additionally, it has been demonstrated that oocytes obtained from older women may have inadequate reserves of energy due to age-related accumulated effects on their mitochondrial DNA [48]. Such a deficit results in mitochondrial dysfunction and a potential increase in the frequency of non-dysfunction, abnormalities in chromatid separation. These events probably contribute to the age-related increase in oocyte aneuploidy and the subsequent raised risk of having a foetus with a chromosome abnormality [49,50]. Another study suggests that chaotic mosaicism in human pre-implantation embryos is correlated with a low mitochondrial membrane potential, and this mechanism programs the developmental fate of embryos [51]. The importance of genetic characteristics in determining ovarian cycle and ovarian morphology with respect to the FSH receptor has also been described [52]. Women with the FSH receptor Ser680/Ser680genotype, comprising approximately 20% of the female population, showed a significant increase in total menstrual cycle length and time from luteolysis to ovulation compared with control subjects (Asn680/Asn680 wild-type receptor). In addition, despite being normo-ovulatory, women with the Ser680 polymorphism displayed a significantly higher serum FSH level compared with the control population [52]. Consequently, this genotype is associated with a higher ovarian threshold to FSH and women with the Ser680 polymorphism have been reported to have a lower ovarian response to FSH stimulation during ART [53]. Although much research into ovarian resistance to gonadotrophins and ovarian ageing has focused on the gonadotrophin receptors, it is also important to consider the gonadotrophins themselves and other systems. A common variant of the LH gene (Trp8Arg and Ile15Thr of the beta subunit) encodes a protein with altered in vitro and in vivo activity [54], which thus may be less effective at supporting FSHstimulated multi-follicular growth, resulting in a suboptimal ovarian response to standard stimulation regimens and in higher drug consumption [55]. An increased prevalence of the LH gene, beta subunit variant has been reported in Japanese patients with premature ovarian failure [56] and in Japanese infertility patients [57]. Therefore, women with this gene variant could benefit from exogenous LH supplementation during ovarian stimulation. A possible link between ovarian age and the tumour suppressor gene, phosphatase and tensin homologue (PTEN) has been suggested. In a PTEN knock-out mouse model, all primordial ovarian follicles were activated prematurely [58]. In addition, although the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene is considered to be primarily associated with bone metabolism via Wnt signalling,
gene polymorphisms have been associated with a marked variation in circulating FSH levels in normal post-menopausal women [59].
endometriotic cysts or to treat pain that is refractory to medical treatment or exclude malignancy [77].
Impact of chronological versus biological age on ART treatment outcomes
Although ART treatments are now available for patients experiencing fertility problems, the likelihood of successful outcomes decreases with increasing female age. Poor ovarian response to stimulation is more common in women aged 35 years as the ovaries become less sensitive to FSH with increasing age [78]. The probability of embryo implantation and successful live birth after in vitro fertilization (IVF) also declines progressively in women over the age of 35 years [79,80] (Fig. (Fig.4).4). However, the outcome for patients using donor eggs remains relatively constant with increasing age, demonstrating that poor outcomes in older women relate to oocyte rather than to uterine factors [81].
Figure 4 Pregnancy and live birth rates following ART decline with increasing age. Based on SART data. Thus, biological ovarian age may be more important for the prognosis of fertility treatment than chronological ovarian age [43]. As a greater proportion of older patients present for ART, it will become increasingly important to critically assess their prognosis in order to counsel them appropriately and optimize treatment strategies. The use of biomarkers and genetic markers may allow estimation of the biological ovarian age of individual patients. This information could assist greatly in informing patients and optimizing their management.
highly variable [24]. Biological ovarian age, as assessed by ovarian response to FSH during ART, can be used to predict the time to menopause (Fig. (Fig.5).5). A retrospective cohort study showed that a low residual number of oocytes, as reflected by a low number of oocytes (0-3) retrieved at first IVF treatment, is an important predictor of the risk of an early menopausal transition [82]. Ovarian response to gonadotrophins may, therefore, be important for appropriate counselling and management of patients undergoing ART.
Figure 5 Poor response is indicative of older biological age. In vitrofertilization poor response to follicle-stimulating hormone is associated with earlier age of menopause. de Boer et al. Increased risk of early menopausal transition and natural menopause after ...
Figure 6 Reduction in the rate of live births per embryo transferred against both increasing chronological age and increasing basal FSH in a prior spontaneous menstrual cycle. Akande et al. Biological versus chronological ageing of oocytes, distinguishable by ...
ART management strategies for patients with biological ovarian ageing
Despite major advances in medical technology, there is currently no ART treatment strategy that can fully compensate for the natural decline of fertility with increasing age [2]. For example, simply using a high dose (300 IU) of FSH during ART will not improve pregnancy rates among women with an expected poor response (antral follicle count [AFC] [2-5 mm] < 5) [87]. Various adjuvant therapies for improving ART outcomes in women of advanced reproductive age have been suggested, such as the administration of exogenous LH or growth hormone (GH). Several potentially useful biomarkers are also emerging that can identify women with accelerated biological ovarian ageing. Patients with biologically older ovaries may benefit from a tailored approach based on individual characteristics to maximize the chances of the low numbers of healthy follicles developing successfully.
with the FSH receptor Ser680/Ser680 genotype show a significantly greater increase in AFC during the early follicular phase compared with the Asn680/Asn680 (wild-type) genotype, and Ser680/Ser680 genotypes demonstrate ovarian resistance to FSH [52]. Because of their production by immature ovarian follicles, AMH and INH are also promising biomarkers of ovarian ageing [93,94]. Early follicular phase serum AMH levels correlate with the number of antral follicles [94-96] and oocytes retrieved [97,98] and live birth after ovarian stimulation [99]. AMH levels also decline progressively during the 5 years prior to the menopause [100]. Baseline AMH levels have been used successfully to individualize ovarian stimulation [101]. A recent study demonstrated that using a mixed treatment strategy of gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) long agonist or antagonist protocols (rather than simply adjusting the FSH dose) resulted in good clinical pregnancy rates [101]. Importantly, it was shown that the use of a GnRH antagonist regimen for women with reduced circulating AMH levels (1-4.9 pmol/l) was associated with a trend towards increased clinical pregnancy rates, and reduced cycle cancellations and treatment burden compared with other study populations [101].
LH supplementation
The 'two cell - two gonadotrophin' model highlighted the role of LH in androgen production and release throughout folliculogenesis, and founded the concept that granulosa and theca cells are distinct follicular compartments regulated by FSH and LH, respectively [15,102]. This classic model has since been revised to take account of the induction of granulosa cell LH receptor expression by FSH during advanced stages of antral follicular development [15,103-105]. Thus, LH regulates and integrates both granulosa and theca cell function during late preovulatory development. FSH and LH cooperate to induce the local production of growth factors, which are required for the paracrine regulation of follicular maturation (although LH supersedes FSH to sustain granulosa cell function during intermediate-late stages of folliculogenesis) [106,107]. It has been proposed that a lack of either gonadotrophin may be counteracted by higher levels of the other. Indeed, FSH activity can be totally substituted by LH once granulosa cells express adequate numbers of LH receptors [104,108]. Conversely, increasing the dose of exogenous FSH during controlled ovarian stimulation can overcome GnRH-agonist mediated reduction of LH in many women. This hypothesis explains why a low LH concentration or activity (below a subcritical threshold) may lead to impaired granulosa paracrine signalling and a correspondingly higher requirement for FSH. Furthermore, this theory gave rise to a suggestion that women with ovarian resistance to exogenous FSH, such as those with biologically older ovaries, may benefit from LH supplementation. Although some studies have failed to show an effect of LH supplementation in older women
(35 years [109,110] or 40 years [111]), evidence of a beneficial effect of LH supplementation is gradually accumulating. In a prospective randomized study using a long GnRH down-regulation protocol, significantly lower implantation and pregnancy rates were observed in women aged 35 years than in those aged <35 years when only recombinant human (r-h)FSH was used for ovarian stimulation (P < 0.03 and P < 0.05, respectively); however, no age-related differences were found in women who received supplementation with rhLH [112]. Moreover, the implantation rate among women aged 35 years who received r-hLH was significantly higher than in those who did not (P < 0.05) [112]. Similarly, the clinical pregnancy rate among patients aged 35 years at their first ART cycle was significantly higher if they received r-hLH than if they did not [113]. In a randomized controlled trial (using a GnRH antagonist), LH supplementation was associated with a significant improvement in implantation rates in women aged 36-39 years than stimulation with only FSH (26.7% vs 18.9%; P = 0.03), but this effect was not observed in younger patients [114]. Another positive effect of LH supplementation was reported in a study of women aged >37 years at risk of a poor ovarian response (FSH > 7.6 IU/l) who received a flexible GnRH antagonist protocol with r-hLH supplementation, which resulted in a significantly greater number of mature oocytes than did a standard GnRH agonist short protocol [115]. Recent studies have attempted to define specific patient populations that would benefit most from LH supplementation. The greatest benefit of LH in ART has been seen in women with reduced responsiveness to gonadotrophin stimulation [116121], which, it could be hypothesized, are those with biologically older ovaries. These early data are supported by a Cochrane systematic review in which a significantly higher pooled estimate of ongoing pregnancy was demonstrated in a sub-analysis of data from poor responders who received r-hLH supplementation [116]. LH could improve treatment outcomes following ART without affecting oocyte numbers, for example via beneficial effects of LH on oocytes via indirect routes such as cumulus cells [122]. Cumulus cells play a vital role in the maturation of oocytes during folliculogenesis. The direct action of LH may protect cumulus cells from apoptosis, so that they can continue to support the developing oocyte until ovulation, and ensure that the oocyte can sustain fertilization and early phases of embryogenesis [122]. Given the conflicting evidence and debate, more randomized-controlled trials are required to fully explore the potential utility of LH supplementation in IVF protocols.
GH supplementation
mRNA transcripts for the GH receptor are expressed in human oocytes and throughout pre-implantation embryonic development [123,124]. Indeed, human GH (hGH) receptors are present in cumulus cells, and both immature germinal vesicle (GV) and mature metaphase II stage oocytes [124]. Low concentrations of
hGH in follicular fluid are associated with total fertilization failure, cleavage failure and poor embryo morphology [125]. It is likely that GH plays a role in the final stages of human oocyte maturation and early embryogenesis as it does for several other mammalian species [124]. hGH stimulates cytoplasmic maturation and may have a positive role in increasing total cell number in the embryo and in decreasing apoptosis [126], as described in bovine species [127]. In addition, GH is reported to upregulate the synthesis of insulin-like growth factor (IGF)-I, which acts to amplify the effects of FSH on granulosa and theca cells [128]. These observations suggested a possible role for hGH in in vitro oocyte maturation during ART. Early studies have confirmed that the addition of hGH to culture medium improves in vitro maturation of immature GV oocytes [129,130]. Thus, the in vitro use of hGH may offer an opportunity to rescue cycles in which a high proportion of immature oocytes are retrieved [130]. The use of hGH in the management of female subfertility was first reported in the early 1990s [131,132] and since then its clinical use has been controversial. Although there are substantial in vitro data showing the critical importance of the IGF-IGFBP family (IGF-I, IGF-II and their binding proteins) to follicular development [133,134], subsequent studies failed to demonstrate a therapeutic advantage [135-141]. Interestingly, recent studies have shown more promising results. In a randomized trial of 100 women aged >40 years, co-stimulation with hGH (8 IU daily) led to significantly higher plasma and intrafollicular oestradiol levels, and clinical pregnancy and live birth rates, than did a standard ovarian stimulation protocol [142]. These data suggest that hGH may improve the potential for oocyte development and counteract the age-related decline of oocyte quality [142]. Kucuk et al. reported a significant increase in the number of oocytes recovered in poor responders receiving GH co-treatment with a GnRH agonist long protocol [128]. A recent systematic review and meta-analysis on the use of hGH in poor responders to ovarian stimulation concluded that there is some evidence to support a beneficial effect of GH on pregnancy rates [143]. Four placebo-controlled studies of poor responders were identified [131,136,139,144] and data from 82 patients were pooled. The addition of GH to ovarian stimulation protocols was shown to significantly increase live birth rates (odds ratio 5.22, 95% confidence interval 1.0924.99; P = 0.04).
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Conclusion
Biological ovarian age is more important than chronological age in predicting the outcome of ART. An increasing number of older patients are now presenting for ART treatment, and efforts should be made to critically assess each patient's biological ovarian age in order to counsel them appropriately regarding prognosis, and optimize individual treatment. When endogenous LH levels are heavily suppressed by GnRH analogues, LH supplementation may help to optimize
treatment outcomes for women with biologically older ovaries. The potential genetic influences on ovarian gonadotrophin sensitivity discussed here are intriguing, and have encouraged an approach based on systems biology to further improve our understanding of gonadal function and ageing. Such translational medical research could refine the use of current therapies, producing valuable predictive models to guide use of current treatments, and may ultimately lead to a range of new therapies.
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Competing interests
CA, SH and PH have declared no conflicts of interest. CMH is an employee of Merck Serono S.A. - Geneva, Switzerland (an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany). DT was an employee of EMD Serono, Inc., Rockland, MA, USA (an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany) when the manuscript was in development.
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Authors' contributions
All authors were involved with the design, writing and reviewing of this manuscript and have approved the final version for submission.
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Acknowledgements
The authors take full responsibility for the content of this review and wish to thank Julian M Jenkins for his contribution during his time with Merck Serono S.A. Geneva. The authors also thank Hannah Wills and Joanna Brown of Caudex Medical (supported by Merck Serono S.A. - Geneva, Switzerland [an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany]) for their assistance in the preparation of the manuscript.
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