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Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma ni por cualquier procedimiento electrnico, mecnico, de fotocopia de registro o de otro tipo, sin el permiso previo de los autores. ISBN: 978-84-95972-43-9 D.L.:
GRUPO DE TRABAJO
COORDINADORES
Vicente Alberola Candel
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia
JURADOS
Emilio Alba Conejo
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Virgen de la Victoria, Mlaga
PONENTES
Agust Barnadas i Molins
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Jaime Sanz-Ortiz
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander
NDICE
Presentacin Impacto de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia
Impacto de los agentes eritropoyticos en la concentracin de hemoglobina y en las transfusiones Impacto de los agentes eritropoyticos en la calidad de vida
9
11 25
29
31 39 49 59
Seguridad
Acontecimientos adversos (acontecimientos tromboemblicos, hipertensin y aplasia pura de clulas rojas) Supervivencia
73
75 85
91
93 101
Conclusiones
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PRESENTACIN
El enfermo oncolgico suele presentar anemia en el transcurso de su enfermedad o tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o una combinacin de ambas. El origen de esta anemia radica en un posible deterioro de los glbulos rojos, cierta prdida de sangre ligada a la enfermedad oncolgica y una menor produccin de hemates. Inicialmente, la anemia en los pacientes oncolgicos se ha tratado siempre con transfusiones de sangre, pero stas se asocian con frecuencia a reacciones adversas, por lo que, hoy en da, cada vez se emplean ms los agentes eritropoyticos para su manejo. La eficacia de estos agentes ha sido avalada por multitud de estudios prospectivos, que han mostrado que aumentan las concentraciones de hemoglobina, reduciendo de esta forma las necesidades transfusionales de estos enfermos. Por otra parte, el clnico cuenta con un amplio abanico de posibilidades de eleccin entre los agentes eritropoyticos que existen. El tratamiento de la anemia es una parte importante del manejo del enfermo oncolgico, ya que la presencia de esta patologa se encuentra directamente relacionada con un deterioro del nivel de calidad de vida del paciente. Efectivamente, la anemia es causa de fatiga y de depresin, impidindole al enfermo realizar con normalidad las actividades de la vida diaria. Debido a su relevancia, la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica constituy un grupo de trabajo para elaborar un consenso sobre el uso de agentes eritropoyticos en pacientes anmicos con cncer. Este libro es el resultado de dicho consenso, una realidad gracias a la iniciativa y al apoyo de la SEOM, y a una beca educacional no restringida de AMGEN. Por ltimo, no podemos dejar de expresar nuestra gratitud y reconocimiento a los participantes en la conferencia de consenso y, muy especialmente, a los ponentes.
Vicente Alberola Candel, Alfredo Carrato Mena, Eduardo Daz-Rubio Garca, Pere Gascn Vilaplana, Manuel Gonzlez Barn y Miguel Martn Jimnez
INTRODUCCIN
La anemia es la complicacin hematolgica ms frecuente de los pacientes oncolgicos, su etiologa es multifactorial y es percibida con mayor intensidad que otros sntomas como las nuseas y el dolor. Estudios clnicos prospectivos han determinado que el 40% de los pacientes con cncer presentan anemia en el diagnstico, alcanzando cifras del 75% en aquellos con tratamiento quimioterpico radioterapia. Sin embargo, slo el 40% recibe tratamiento especfico para la anemia, de modo que ms de la mitad de los pacientes quedan sin tratar (1, 2, 3). Las transfusiones de hemates han sido la piedra angular del tratamiento de la anemia y continan emplendose en aquellas situaciones que precisan una elevacin inmediata de los niveles de hemoglobina (Hb). La clonacin del gen de la eritropoyetina (EPO) humana en 1984 fue el anuncio de una nueva va para el tratamiento de la anemia relacionada con el cncer y permiti producir cantidades viables de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). La rHuEPO comporta menos riesgos para el paciente que las transfusiones de hemates (transmisin de enfermedades infecciosas, reacciones hemolticas, inmunosupresin) y aporta una correccin ms mantenida de la anemia, adems de una administracin ms cmoda para el paciente. La eficacia de la rHuEPO en los pacientes con cncer ha sido confirmada en numerosos estudios prospectivos fase III y metaanlisis, tanto en el aumento de las concentraciones de hemoglobina como en la reduccin de los requerimientos transfusionales y en la mejora de la calidad de vida independientemente de la respuesta al tratamiento quimioterpico.
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En la actualidad, los clnicos se enfrentan a una gama cada vez ms amplia de opciones de agonistas de los receptores eritroides (AEE) entre los que elegir y a gran cantidad de datos sobre las pautas de posologas apropiadas, las indicaciones aprobadas y la seguridad. Sin embargo, es importante abundar en los factores predictivos, ya que no todos los pacientes respondern a los AEE.
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Autor
Tipo de estudio
Hb nivel de inclusin
Hb basal
Hb postratamiento
Wilkinson et al. (2006) EPO 40.000 UI s o PBO <11,5 g/dL (hombres) <10,5 g/dL (mujeres) 11 g/dL EPO 150 UI/kg tvs o MCE DB 2,25 g/kg/s o PBO 11 g/dL
A = abierto, C = controlado, DB = darbepoetin alfa, DC = doble ciego, EPO = eritropoyetina alfa, EPO = eritropoyetina beta, Hb = hemoglobina, MCE = mejores cuidados estndar, ND = no disponible, NE = no estadsticamente significativo, NHP = Nottingham Health Profile, PBO = placebo, QT = quimioterapia, AL = aleatorizado, resp. hemat. = respuesta hematopoytica (aumento Hb>2 g/dL o Hb 12,0 sin transfusin de hemates en los 28 das previos), s = semanal, tvs = tres veces a la semana.
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% Grupo EPO
72,7%
Significacin estadstica
P <0,0001
Littlewood et al. (2001) Witzig et al. (2005) Chang et al. (2005) steborg et al. (2002) Boogaerts et al. (2003) Vansteenkiste et al. (2002)
70,5%
19,1%
P <0,001
65,7%
6,3%
P <0,001
67%
27%
P <0,0001
65%
19%
P <0,001
66%
24%
P <0,001
Tasa de respondedores: aumento Hb 2 g/dL o nivel Hb >12 g/dL. % Grupo = porcentaje respondedores, DB = darbepoetin alfa, EPO = eritropoyetina alfa, EPO = eritropoyetina beta, MCE = mejores cuidados estndar, PBO = placebo.
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P <0,001). Al comparar ambos grupos (Hb 10,5 g/dL vs. Hb >10,5 g/dL 12 g/dL), se objetiv una mayor tasa de respuestas (80,5% vs. 68,5%) y un menor porcentaje de transfusiones (28,2% vs. 7,1%) en el grupo que inici tratamiento con niveles de Hb >10,5 g/dL. La epoetin beta ha demostrado tambin su eficacia en diversos estudios fase III aleatorizados, tanto con el esquema semanal como con la administracin tres veces a la semana en neoplasias slidas y hematolgicas (24, 28). En el estudio de steborg (25), 349 pacientes fueron aleatorizados para recibir epoetin beta (150 UI/kg tres veces por semana) vs. placebo, objetivndose una mayor tasa de respuestas hematolgicas en el grupo de tratamiento con epoetin beta comparado con placebo (67% vs. 27%; P<0,0001). Boogaerts analiz en 2006 tres estudios fase III controlados que incluan 454 pacientes con tumores slidos en tratamiento quimioterpico, bien con esquemas con platino o esquemas sin platinos, aleatorizados a recibir epoetin beta (n = 255) vs. cuidados estndar (n = 199). Todos los pacientes respondieron rpidamente a la epoetin beta, con un aumento en la hemoglobina 1 g/dL tras cuatro semanas de tratamiento y con una Hb media tras 16 semanas de tratamiento de 12,2 g/dL (12,5 g/dL en el grupo con platino y 11,8 g/dL con esquemas sin platino) (29). Desde 2002 se emplea la darbepoetin alfa, con una vida media ms prolongada que la epoetin alfa y beta, en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer y tratamiento quimioterpico (30, 31, 32). El trabajo de Vanteenkiste (30) fue el primer estudio publicado fase III; 320 pacientes con anemia y cncer de pulmn en tratamiento quimioterpico fueron aleatorizados para recibir darbepoetin semanal vs. placebo. El grupo con darbepoetin present una mayor tasa de respuestas hematopoyticas respecto al grupo de placebo (66% vs. 24%; P = <0,001), ya que requiri menor porcentaje de transfusiones (27% vs. 52%; P <0,001) y menor nmero de unidades transfundidas (0,67 vs. 1,92; P <0,001). Kotasek (31) public un estudio de fase II doble ciego, placebo-control y aleatorizado, en el que 249 pacientes con anemia y neoplasias slidas en tratamiento quimioterpico fueron aleatorizados para recibir darbepoetin alfa en diferentes dosis (4,5; 6,75; 9,0; 12,0; 13,5 y 15,0 g/kg) cada tres semanas vs. placebo. Darbepoetin alfa administrada en dosis entre 4,5-15 g/kg fue bien tolerada, ya que redujo todas las dosis, de forma estadsticamente sig-
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nificativa, el nmero de transfusiones y consigui tasas de respuesta >50% respecto al grupo control, obteniendo los mejores resultados con la dosis de 12 g/kg. El metaanlisis de Bohlius (33, 34) revis 57 estudios y 9.353 pacientes con cncer y anemia. Se incluyeron estudios aleatorizados y controlados que comparaban el tratamiento con AEE (epoetin alfa, beta y darbepoetin) vs. mejores cuidados estndar en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer con o sin tratamiento quimioterpico. Aquellos pacientes que recibieron tratamiento con AEE presentaban mayor probabilidad de presentar respuestas hematopoyticas respecto al grupo control (RR = 3,43; IC 95% = 3,07-3,84; P = 0,01). El beneficio clnico obtenido con el tratamiento con AEE no se tradujo en un aumento en la supervivencia global. En la revisin realizada por el grupo EORTC (35), 73 estudios abordaron el efecto de los AEE sobre las concentraciones de Hb en pacientes con cncer y anemia inducida por quimioterapia. Todos los estudios describieron tasas de respuesta de Hb significativamente superiores en aquellos tratados con AEE respecto al grupo control (tasa de respuesta: 24%-75%). En 17 estudios y un metaanlisis se valor el nivel de evidencia I. En siete de ellos se emple epoetin alfa (17, 23); en cuatro, epoetin beta (26-29); en tres, darbepoetin alfa (30, 32); y en cuatro, rHuEPO sin especificar (36, 39). Diez estudios describieron los efectos de los aumentos de dosis de AEE (es decir, por encima de la dosis estndar de 30.000-40.000 UI/semana de rHuEPO o 2,25 g/kg/semana de darbepoetin alfa) en pacientes no respondedores, pero ninguno de ellos realiz una comparacin aleatorizada de aumento de dosis frente a dosis estndar. Se obtuvo una evidencia indirecta que indicaba que tras el aumento de la dosis inicial de AEE en pacientes no respondedores, se produca un aumento en los niveles de Hb de al menos 1 g/dL en un estudio de nivel I (26); al aumentar la dosis de epoetin beta de 2.000 a 5.000 10.000 UI/da, se increment la tasa de respuestas acumuladas del 14% al 42% y al 60%, respectivamente (aumento absoluto del 18%) en pacientes con mieloma mltiple o linfoma no Hodgkin de bajo grado. Todos los estudios mostraron un aumento de las tasas de respuesta en los pacientes definidos como no respondedores tras un aumento de dosis posterior. En siete estudios con nivel de evidencia I-II [uno con epoetin alfa (40), dos con epoetin beta (41, 42) y cuatro con darbepoetin alfa (31, 43, 45)], dosis iniciales
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ms altas de agentes eritropoyticos (superiores a la dosis estndar de 30.00040.000 UI/semana de epoetin alfa o beta o mayores a 2,25 g/kg/semana de darbepoetin alfa) consiguieron tasas de repuesta superiores respecto a las dosis estndar, pero no fueron estadsticamente significativas. En la actualidad, no se ha obtenido una evidencia favorable que confirme los parmetros basales de los pacientes que podran predecir la respuesta al tratamiento con agentes eritropoyticos. Sin embargo, niveles bajos en suero de eritropoyetina endgena aparecen como factor predictivo de respuesta (slo en neoplasias hematolgicas) en un estudio con un nivel de evidencia I (27).
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Tratamiento/ dosis inicial
EPO 150 UI/kg tvs o PBO 11 g/dL EPO 150 UI/kg tvs o PBO 11 g/dL EPO 150 UI/kg tvs o PBO 10,5 g/dL o >10,5- 12 g/dL tras Hb 1,5 g/dL en ciclo QT 10-12 g/dL EPO: 10,7 g/dL MCE: 10,8 g/dL 10,5 g/dL ambos grupos EPO: 10,7 g/dL MCE: 10,8 g/dL EPO: 11,2 g/dL MCE: 11,3 g/dL 12 g/dL EPO: 9,9 g/dL PBO: 9,7 g/dL EPO: 9,3 g/dL PBO: 9,6 g/dL EPO: 9,9 g/dL PBO: 9,8 g/dL EPO: 21,7% PBO: 66,6% (P = 0,009) EPO: 28% PBO: 47% (P = 0,017) Anlisis global EPO: 24,7% PBO: 39,5% (P = 0,0057) EPO estrato: >10,5 g/dL: 7,1% 10,5 g/dL: 28% EPO: 6,7% MCE: 16,9% (P = 0,06) EPO + hierro: 9% Hierro: 23% (P <0,001) EPO: 37% MCE: 65% (P <0,05) EPO: 8,6% MCE: 22,9% (P <0,001)
Autor
Tipo de estudio
Pronzato et al. (2002) EPO 10.000 UI tvs + hierro o hierro solo 11 g/dL EPO 10.000 UI tvs o MCE <12,1 g/dL EPO 40.000 UI s o MCE
Tabla III. Efecto de los agentes eritropoyticos sobre las transfusiones (Continuacin)
Tratamiento/ dosis inicial
EPO 40.000 UI s o PBO <11,5 g/dL (hombres) <10,5 g/dL (mujeres) 12 g/dL EPO: 10,75 g/dL MCE: 10,66 g/dL EPO: 9 g/dL MCE: 9,2g/dL DB:10,4 g/dL PBO: 10,15 g/dL EPO 10.000 UI tvs o MCE EPO 150 UI/kg tvs o MCE 11 g/dL DB 2,25 g/kg/s o PBO 11 g/dL EPO: 9,5 g/dL PBO: 9,4 g/dL
Autor
Tipo de estudio
Hb nivel de inclusin
Hb basal
A = abierto, C = controlado, DB = darbepoetin alfa, DC = doble ciego, EPO = eritropoyetina alfa, EPO = eritropoyetina beta, Hb = hemoglobina, MCE = mejores cuidados estndar, ND = no disponible, NE = no estadsticamente significativo, NHP = Nottingham Health Profile, PBO = placebo, QT = quimioterapia, AL = aleatorizado, s = semanal, tvs = tres veces a la semana.
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disminuan de forma estadsticamente significativa las necesidades de transfusin de hemates en los pacientes con una anemia inducida por quimioterapia (reduccin de aproximadamente un 20% en comparacin con los controles). Se emple epoetin alfa (15, 21, 46) en ocho de ellos; en cuatro, epoetin beta alfa (25, 28); en dos, darbepoetin alfa (30, 32); y en cuatro, rHuEPO sin especificar alfa (35, 38, 39, 47). Ross realiz en 2006 una revisin sistemtica de 40 estudios publicados entre 1980 y julio de 2005, en los que se incluyeron un total de 21.378 pacientes, siendo los objetivos del mismo la actualizacin de la eficacia, efectividad y seguridad de la epoetin alfa, epoetin beta y darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer con niveles de Hb >11 g/dL. Los resultados ms destacables fueron que la odds ratio para las transfusiones en los estudios que comparaban epoetin vs. control fue de 0,44 (IC 95% = 0,35-0,55) y en aquellos con darbepoetin vs. control fue de 0,41 (IC 95% = 0,31-0,55), no existiendo diferencias en beneficio y seguridad entre las diferentes protenas eritropoyticas (48). No se objetivaron diferencias estadsticamente significativas en cuanto a supervivencia global entre los diferentes grupos. Tras la revisin de 11 estudios de pacientes con anemia y tratamiento quimioterpico en tratamiento con AEE o con cuidados sintomticos exclusivos, Lyman objetiv que aquellos que reciban AEE presentaban una reduccin del riesgo relativo en la incidencia de transfusiones del 50% y una disminucin del 40% del riesgo relativo en la proporcin de pacientes con Hb <10 g/dL respecto al grupo con cuidados sintomticos. En el grupo que inici tratamiento con AEE de forma temprana (Hb 10 g/dL) al ser comparado con aquellos que iniciaron el tratamiento de forma tarda (Hb <10 g/dL) obtuvieron una reduccin estadsticamente significativa en el riesgo relativo de transfusin (55% P <0,001) y en la proporcin de pacientes con Hb <10 g/dL (40% P <0,001), confirmando el beneficio de una actuacin temprana (49).
CONCLUSIONES
Mltiples estudios fase III doble-ciego, controlados y aleatorizados, y distintos metaanlisis (35, 37, 50) han demostrado de forma estadsticamente significativa que el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer mediante AEE (eritropoyetina alfa y beta y darbepoetin alfa) consigue: Aumentar los niveles de hemoglobina 1 g/dL tras cuatro semanas de tratamiento.
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En pacientes no respondedores, aumentar los niveles de hemoglobina tras elevar la dosis inicial de agentes eritropoyticos. Alcanzar tasas de respuestas hematopoyticas alrededor del 70%. Disminuir en un 50% el porcentaje de transfusiones y el nmero de unidades transfundidas.
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Desde 1985, a la vista de algunos resultados de soporte publicados, el National Cancer Institute (NCI), el Community Clinical Oncology Programm (CCOP), el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) y la Clnica Mayo iniciaron cronolgicamente investigaciones en 13 sntomas o complejos de sntomas relacionados con el cncer o su tratamiento: toxicidad sobre mucosas, anorexia-caquexia, dolor, sofocaciones, toxicidad cutnea, alteraciones de la funcin sexual, neuropata, linfedema, anemia (1997), disfuncin cognitiva, osteoporosis, insomnio, astenia (2005). El NCCTG inici su primer estudio para mejorar la anemia relacionada con la quimioterapia, demostrando que la eritropoyetina (40.000 UI sc) semanal era mejor que el placebo para aumentar los niveles de hemoglobina y disminuir las transfusiones en pacientes con anemia (1). Se vieron resultados parecidos con esquemas que usaban mayores dosis (2). Un ensayo actualmente est evaluando la darbepoetin alfa (Aranesp), pacientes de este ensayo, adems, se han aleatorizado para recibir hierro endovenoso, oral o placebo. Recientemente, est en desarrollo un ensayo para comparar la eritropoyetina semanal (40.000 UI) vs. cada tres semanas (120.000 vs. 80.000 UI), comparado con darbepoetin alfa cada tres semanas (500 g). En cuanto a la investigacin del tratamiento de la astenia (3), el grupo mencionado ha iniciado un ensayo controlado con placebo sobre el ginseng americano, as como un futuro estudio sobre metilfenidato de accin sostenida (Concerta). La anemia inducida por quimioterapia tiene implicaciones clnicas y puede afectar a la calidad de vida relacionada con la salud a travs de la astenia, que es raramente diagnosticada y discutida eficientemente en la relacin clnica pa-
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ciente-onclogo. Aunque la literatura aporta evidencia de la relacin anemia-astenia (4), as como puntos fuertes de decisin de tratamiento: ejercicio, dieta, agentes eritropoyticos, el verdadero problema es la metodologa y sistemtica para detectar los sntomas y la importancia de la astenia en la calidad de vida, para conducir el tratamiento adecuado a travs de los distintos algoritmos de decisin (por ejemplo, guas de la NCCN). En general, se observa que existe un vocabulario impreciso en la relacin clnica para detectar el impacto de la anemia en la astenia y en la calidad de vida (5). No existe sistemtica en el interrogatorio ni en la evaluacin de despistaje de problemas o sntomas complejos como la anemia-astenia. Por otra parte, la anemia es ms prevalente en la poblacin aosa que, adems, est aumentando debido a una mayor expectativa de vida (6). La anemia est asociada a un peor pronstico y estado funcional. El impacto de la anemia en el performance status (PS) est respaldado por numerosos estudios. La SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) del NCI evidencia un 75% de incidencia en la poblacin de ms de 60 aos. La European Cancer Anaemia Survey detect una prevalencia de anemia (<12 g/dL) en 15.367 pacientes, desde un 39% al inicio hasta un 67% durante el seguimiento. La baja concentracin de hemoglobina se correlacion con bajo PS (7). Aparte de la edad, otros riesgos de aumento de la anemia (segn la consideracin de la OMS: <12 g/dL en mujeres y <13 g/dL en hombres), seran: Baja hemoglobina al inicio del tratamiento. Diagnsticos de cncer de pulmn y cncer ginecolgico. Tratamiento con derivados de platino. Sexo femenino. Las escalas de evaluacin de performance status, para objetivar el estado funcional, pueden predecir a los pacientes con riesgo de disminuir este PS o toxicidades relacionadas con los tratamientos: Las escalas ECOG (Eastern Cooperative Oncologic Group) vs. IK (ndice de Katz): una comparacin de las dos escalas en 1.656 pacientes con cncer de pulmn encontr una fuerte correlacin, pero la escala ECOG fue superior como predictora de pronstico (8).
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La Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) es la misma que la FACT-Fatigue aadiendo siete tems que relacionan clnica de anemia no relacionada con astenia (9). Recientemente, en un amplio grupo de cncer de mama, 3.253 pacientes con una edad media de 54,1 aos y 1.741 con neoplasias ginecolgicas, de edad media 57,6 aos, se ha evidenciado que slo un 1,5% de las pacientes presentaban Hb >12 g/dL y PS-OMS de 3-4, y a su vez, este bajo PS se observaba en el 7,7% y 15,8% de pacientes con Hb <8 g/dL. Cuando la hemoglobina supera los 12 g/dL, en pacientes con cncer de mama y ginecolgico, disminuye la astenia y a su vez la clnica de anemia-no astenia, mejora el bienestar funcional y mejora la calidad de vida percibida (10). Teniendo en cuenta estas consideraciones y experiencias, debemos sugerir en nuestra prctica diaria: Aumentar la comunicacin-informacin entre el personal sanitario y los pacientes para detectar el impacto de la anemia y astenia relacionadas con la calidad de vida percibida. Animar a usar instrumentos validados en la deteccin y el tratamiento de la astenia y anemia: Linear Analogue Self-Assessment (LASA) (11), o el Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACT-F) o el Functional Assessment of Cancer-Therapy-Anaemia (FACT-An) (12). Disponer de instrumentos validados para los pacientes en las salas de espera. En este sentido, los clnicos pueden obtener informacin valiosa que no interfiere en el tiempo, casi siempre reducido, de la visita mdica. Evaluar la aplicacin de estos instrumentos y revisarlos para su uso sistemtico.
BIBLIOGRAFA
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INTRODUCCIN
El objetivo del tratamiento con agentes eritropoyticos en pacientes anmicos que padecen cncer es evitar transfusiones y mejorar la calidad de vida del paciente (recomendacin de grado A). Existe adecuada y consistente evidencia que permite asegurar que el tratamiento con epoetin/darbepoetin incrementa los niveles de hemoglobina y que el porcentaje de pacientes que presentan respuesta hematolgica es mayor que en aquellos que son tratados slo mediante transfusin (1). Una reciente revisin sistemtica (2) demostr que los pacientes tratados con epoetin/darbepoetin tenan un 36% menos de riesgo de necesitar transfusiones que los controles (RR = 0,64, IC 95% = 0,60-0,68; 42 ensayos; nmero de pacientes estudiados: 6.510). Adems, los sujetos tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) tenan una mayor probabilidad de alcanzar respuesta, definida sta como un aumento del nivel de hemoglobina de 2 g/dL al final del tratamiento (RR = 3,43; IC 95% = 3,07-3,84). Para los participantes con un valor inicial de hemoglobina inferior a 12 g/dL, la respuesta hematolgica se observ con mayor frecuencia que en los participantes que recibieron AEE (RR: 3,43; IC 95% = 3,07 a 3,84; 22 ensayos; n = 4.307). Como consecuencia, la administracin de agentes eritropoyticos reducira el riesgo de transfusin en aproximadamente un 36%.
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Si nuestro objetivo con el tratamiento de agentes eritropoyticos es evitar las transfusiones, sabemos que el porcentaje de pacientes transfundidos con hemoglobina <10 g/dL vara del 9%-45%, que cuando la hemoglobina es >10 g/dL pero <12 g/dL se encuentra en un rango de transfusiones del 7% al 47%, y del 7% al 39% cuando la hemoglobina basal es >12 g/dL. La evidencia disponible no es adecuada para comparar la eficacia de iniciar un tratamiento entre <10 g/dL comparados con >10 g/dL (3). En la recientemente publicada gua de la EORTC, en 38 de los 58 estudios analizados el nivel de hemoglobina al inicio estaba entre 9 y 11 g/dL, incluyendo dos niveles I de evidencia (4, 5). A nivel prctico, el nmero necesario que se deba tratar para obtener un beneficio, en este caso no transfundir (NNT), sera de 4,4 (IC 95% = 3,6-6,1); lo que indica que alrededor de cinco pacientes debern ser tratados con agentes eritropoyticos para evitar una transfusin. Para estudios de alta calidad cientfica el NNT fue de 5,2 (IC 95% = 3,8-8,4) y para estudios de baja calidad cientfica fue de 2,6 (IC 95% = 2,1-3,8). En todo caso, la mayor evidencia cientfica disponible para recomendar un inicio del tratamiento con AEE sera cuando la concentracin de hemoglobina se encontrara en un nivel de alrededor de 10 g/dL, con un grado de recomendacin B y un nivel de evidencia II (6, 7, 8, 9). No existen pruebas que indiquen que comenzar con la administracin de eritropoyetina cuando la hemoglobina es <10 g/dL vs. 10 a 12 g/dL vs. >12 g/dL influya sobre el riesgo relativo de transfusin. Aqu cabe matizar que el grado de evidencia en el beneficio obtenido vara dependiendo de la situacin del paciente, si est en tratamiento con quimioterapia sera grado A. No se puede hacer una recomendacin para aquellos pacientes con un nivel por debajo de 9 g/dL. En stos se debe evaluar previamente la necesidad de transfundir, dado que por debajo de ese nivel hay un alto riesgo de no responder al tratamiento exclusivamente con AEE. No obstante, cabe destacar la existencia de dudas respecto a los estudios comentados; por ejemplo, cinco de los 22 estudios analizados en el metaanlisis no informaban sobre el porcentaje de pacientes transfundidos, y la mitad de ellos no informaban del porcentaje de respuestas hematolgicas, tampoco los criterios de respuesta fueron uniformes.
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Adems, se deben tener en cuenta factores individuales, as como la duracin del tratamiento previsto, tipo de quimioterapia o intensidad planeada. En cuanto al tratamiento profilctico en pacientes no anmicos se desaconseja su utilizacin, recomendacin grado A, con un riesgo importante de complicaciones tromboemblicas cuando se ha utilizado en pacientes con niveles de hemoglobina superiores a 13 g/dL (10). El aumento de la calidad de vida es otro de los objetivos de este tratamiento. En este caso existe un problema aadido, pues no existe una clara relacin entre el nivel de hemoglobina que tiene un paciente y la sintomatologa relacionada que presenta (11). La relacin entre anemia y astenia, y sta como causante de una disminucin de la calidad de vida del paciente, es la base que sustenta la administracin de epoetin/darbepoetin. Son pocos los estudios con rigor metodolgico y aleatorios destinados a estudiar este aspecto. A ello se aade la dificultad de la valoracin de la calidad de vida y la influencia de muchos factores asociados, algunos no claramente relacionados con la anemia del paciente. Aun as, y con las anteriores limitaciones comentadas, se puede afirmar que la administracin de agentes eritropoyticos aumenta la calidad de vida de los pacientes con cncer y anemia y que el mayor incremento se produce en niveles entre 11 g/dL a 12 g/dL (12, 13, 14, 15, 16, 17).
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dencia de eventos tromboemblicos (19, 20). De la misma forma, conocemos que en pacientes con insuficiencia renal crnica y evidencia de enfermedad isqumica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina alcanzados se deben establecer individualmente y con un lmite superior no mayor de 12 g/dL, dado que aquellos tratados con AEE con un objetivo de hematocrito ms alto se han asociado a mayor mortalidad (21). Por tanto, y dado que no hay ensayos clnicos aleatorios y controlados que validen como beneficioso un aumento por encima de 12 g/dL, en este punto quiz se pudiera ser ms cauto y seguir las recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology y la American Society of Hematology (22), as como tambin del NCCN, que establecen como deseable un objetivo de hemoglobina de 12 g/dL (Tabla I) (23).
EORTC
9-11 g/dL* 12-13 g/dL
ASCO/ASH