UNIVERSIDADE DE SO PAULO INSTITUTO DE PSICOLOGIA CAROLINA RABELLO PADOVANI

Perfil cognitivo de pessoas portadoras da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11

So Paulo 2011

CAROLINA RABELLO PADOVANI

Perfil cognitivo de pessoas portadoras da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11
(Verso Original)

Dissertao apresentada ao Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo para obteno do ttulo de Mestre em Psicologia Clnica rea de concentrao: Psicologia Clnica Orientador: Prof. Assumpo Junior Dr. Francisco Baptista

So Paulo 2011

3 AUTORIZO A REPRODUO E DIVULGAO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.

Catalogao na publicao Biblioteca Dante Moreira Leite Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo Padovani, Carolina Rabello. Perfil cognitivo de pessoas portadoras da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11 / Carolina Rabello Padovani; orientador Francisco Baptista Assumpo Junior. -So Paulo, 2011. 100 f. Dissertao (Mestrado Programa de Ps-Graduao em Psicologia. rea de Concentrao: Psicologia Clnica) Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo. 1. Sndrome de Noonan 2. Distrbios genticos 3. Cognio 4. Comportamento I. Ttulo. RB155.5

4 Nome: PADOVANI, Carolina Rabello. Ttulo: Perfil cognitivo de pessoas portadoras da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11

Dissertao apresentada ao Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo para obteno do ttulo de Mestre em Psicologia Clnica

Aprovado em: Banca Examinadora Prof. Dr. ______________________________ Instituio: ________________ Julgamento: ___________________________ Assinatura: ________________ Prof. Dr. ______________________________ Instituio: ________________ Julgamento: ___________________________ Assinatura: ________________ Prof. Dr. ______________________________ Instituio: ________________ Julgamento: ___________________________ Assinatura: ________________

Aos meus pais, com amor, admirao e gratido.

6 AGRADECIMENTOS Aos pacientes e seus familiares que tornaram este trabalho possvel. Dra. Chong Ae Kim pela confiana em oferecer a oportunidade da realizao deste estudo. Dra. Dbora Bertola por seu apoio, disponibilidade e ateno. Admiro-lhe por conhecer cada um de seus pacientes e por sua afetividade irrestrita. Ao Dr. Francisco Baptista Assumpo Junior, meu orientador, no apenas pelo conhecimento que compartilhou, mas, sobretudo, por me ensinar que a riqueza dos significados indivisveis que constroem a real essncia de estar vivo. equipe do Laboratrio Projeto Distrbios do Desenvolvimento do Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo pelo apoio e incentivo, cujo trabalho conjunto permitiu meu crescimento pessoal e profissional. s funcionrias do Departamento de Psicologia Clnica do Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo, Sra. Cludia e Sra. Ccera, por toda a sua dedicao e palavras de incentivo. Aos meus professores, no caminho dos paradoxos, pelo conforto de que as certezas tericas no levam compreenso das dvidas e que podemos, pois, conviver lado a lado com as incongruncias e saber que compreender no liberta. Aos meus pais que me ensinaram as estaes da vida. minha me pela doura que perdura desde os tempos das tranas. Admirolhe por sua grandeza e dedicao que no cabem no tamanho de sua altura. Agradeo pelos colos dos momentos difceis e pelos sorrisos que sempre me incentiva a sorrir.

A meu pai, por me ensinar a crescer. Admiro-lhe pelas renncias e pelo zelo absoluto com os seus. Agradeo por sua fora cuja segurana permitiu-me entender que a coragem, no a fora, que nos delimita o carter. minha irm, por ultrapassarmos nossas diferenas, em variaes intolerveis de humor, graas ao amor que transforma em aprendizado os conflitos de toda e qualquer fraternidade. Obrigada por me permitir compartilhar a criao dos seus e descobrir nos nossos, o apoio incondicional. Aos meus sobrinhos por tornarem a minha infncia sagrada e um lugar para o qual sempre poder voltar. Aos amigos que me apoiaram sem interrogar, cnscios de que os xitos exigem sacrifcios temporrios e constantes ausncias. Seria demasiadamente pesado existir se no houve aqueles a quem admirar e agradecer. preciso que se aceite e compreenda que pesquisar tem a natureza de um pacto com a solido. Assim, agradeo a todos que, de uma forma ou de outra, contriburam para a concretizao deste percurso.

Certos problemas ticos tornam-se mais claros para mim ao refletir sobre alguns problemas semnticos e no se preocupe se alguns dizem que falamos difcil: eles poderiam ter sido encorajados a pensar fcil demais pela revelao da mdia, previsvel por definio. Que aprendam a pensar difcil, pois nem o mistrio, nem a evidncia so fceis. Umberto Eco

9 RESUMO PADOVANI, C. R. Perfil Cognitivo de pessoas portadoras da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11. 2011. 100f. Tese (Mestrado) Instituto de Psicologia, Universidade de So Paulo, So Paulo, 2011. A sndrome de Noonan uma doena autossmica dominante geneticamente heterognea. Apesar de relativa alta prevalncia, possui poucas informaes referentes ao perfil cognitivo de seus portadores. Em literatura atual seus portadores so descritos com moderado prejuzo na cognio social em termos de reconhecimento das emoes e expresso do afeto, alm de varivel nvel de inteligncia. Em virtude da raridade de pesquisas na rea psicolgica acerca desta sndrome e, tomando por base recentes estudos, o presente estudo buscou esclarecer o perfil cognitivo de portadores da sndrome de Noonan decorrente de mutao do gene PTPN11, visando a contribuir para o estabelecimento de seu fentipo comportamental. Foram estudadas 19 pessoas com a sndrome, de ambos os sexos, diagnosticadas clnica e laboratorialmente. A avaliao psicolgica foi realizada por meio das escalas Wechsler de inteligncia, pelo teste Figuras Complexas de Rey e pelo Teste Wisconsin de Classificao de Cartas. Os resultados obtidos indicaram uma variao entre inteligncia normal a retardo mental leve, alm de inflexibilidade mental e resposta no adaptada ao feedback ambiental. A avaliao aferiu presena de prejuzos em categorizao e, ainda, falha no planejamento do ato motor (praxia) como responsvel pelos escores rebaixados em memria episdica visuo-construtiva grfica. Estes resultados sugerem a necessidade de ampliao de estudos que correlacionem aspectos cognitivos nas mais variadas patologias genticas. Palavras-chave: Sndrome de Noonan; cognio; comportamento; distrbios genticos

10 ABSTRACT PADOVANI, C. R. Cognitive profile of people with Noonan syndrome with mutation in the PTPN11 gene. 2011. 100f. Tese (Mestrado) Instituto de Psicologia, Universidade de So Paulo, So Paulo, 2011. Noonan syndrome is an autosomal dominant genetically heterogeneous disorder. Although relatively high prevalence, there are few information about the cognitive profile of people with the syndorme. Current literature describes moderately impaired social cognition in terms of emotion recognition and emotion affection, besides a variable level of intelligence. Because of rarely researches about psychological area in this syndrome and, based on recent studies, the present study looked for clarify the cognitive profile of people with Noonan syndrome with mutation in the PTPN11 gene, trying to contribute for the establishment of a phenotypic behavior. 19 persons with the syndrome were studied, both male and female, diagnosticaded clinical and laboratorilly. Psychological assessment was realized by using Wechsler intelligence Scales, Rey Complex Figure Test and Wisconsin Card Sorting Test. The results indicated a variation of normal intelligence to mild mental retardation, besides inflexibility and not adapted responses using environmental feedback. The assessment checked the presence of lacked in categories achieved and, even, fault in planning of motor act (praxis) as responsible for low scores in graphic visuoconstruction episodic memory. These results suggest the necessity of expansion of studies which correlated cognitive aspects in the most variables genetic pathologics. Keywords: Noonan syndrome; cognition; behavior, genetic disordes

11 LISTA DAS ILUSTRAES

Figura 1 Figura 2

Foto de portador da Sndrome de Noonan Comparao entre o nmero de cromossomos sexuais em um indivduo masculino normal, feminino normal e um portador da sndrome de Turner

26 30

Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6

Paciente portadora da sndrome de Turner Portador da sndrome de Williams Portador da sndrome de Aarskog Portador da sndrome de Alcoolizao Fetal

30 31 32 33

12 LISTA DAS TABELAS Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Sntese das principais anormalidades referentes ao quadro clnico da sndrome de Noonan Critrios diagnsticos para a Sndrome de Noonan (VAN DER BURGT et al., 1994) Espectro de mutaes e correlao gentipo-fentipo Descrio dos estudos com foco na avaliao cognitiva realizados com portadores da sndrome de Noonan. Sndromes psiquitricas descritas na sndrome de Noonan Classificao e distribuio das deficincias mentais, proposta pelo Comit de Experts em Sade Mental da OMS, em 1968. Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Tabela 11 Tabela 12 Tabela 13 Tabela 14 Caracterizao da amostra conforme sexo e idade. Mdia e desvio padro do quociente de inteligncia estimado da amostra. Mdia e desvio padro dos subtestes Cubos e Vocabulrio. Mdia e desvio padro do escore padro em relao aos erros. Mdia e desvio padro do escore padro em relao s respostas perseverativas. Mdia e desvio padro conforme tipo de erro. Mdia e desvio padro de percentual de respostas de nvel conceitual. Mdia e desvio padro na fase de cpia e de memria. 71 68 69 66 65 64 54 63 39 42 35 37 28 27

13 LISTA DE GRFICOS Grfico 1 Grfico 2 Grfico 3 Grfico 4 Grfico 5 Grfico 6 Grfico 7 Mdia e desvio padro do quociente de inteligncia estimado da amostra. Mdia e desvio padro dos subtestes Cubos e Vocabulrio. Mdia e desvio padro do escore padro em relao aos erros. Mdia e desvio padro do escore padro em relao s respostas perseverativas. Mdia e desvio padro conforme tipo de erro. Mdia e desvio padro de percentual de respostas de nvel conceitual. Mdia e desvio padro na fase de cpia e de memria. 71 69 70 67 66 64 63

14 LISTA DE SIGLAS ABNT BRAF CEPH CFC CID DSM-IV-TR ECG F HC ICr IP KRAS M MAPK NRAS OMIM OMS PTPN11 Q.I. RAF1 RM SC SHOC-2 SN SOS1 TCLE WISC-III WAIS-III USP Associao Brasileira de Normas Tcnicas V-RAF murine sarcoma viral oncogene homolog B1 Comit de tica em Pesquisa em Seres Humanos Sndrome Cardio-facio-cutnea Classificao Internacional das Doenas Manual de Diagnstico e Estatstica de Transtornos Mentais 4 edio, texto revisado Eletrocardiograma Sexo feminino Hospital das Clnicas Instituto da Criana Instituto de Psicologia Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog Sexo masculino Mitogen-activated protein kinase Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog Online Mendelian Inheritance in Man Organizao Mundial da Sade Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 Quociente de Inteligncia Murine leukemia viral oncogene homolog 1 Retardo Mental Sndrome de Costello Suppressor of clear, C. Elegans, homolog of Sndrome de Noonan Son of sevenless, drosophila, homolog 1 Termo de Consentimento Livre Esclarecido Escala de Inteligncia Wechsler para Crianas 3 edio Escala de Inteligncia Wechsler para Adultos 3 edio Universidade de So Paulo

15 SUMRIO Apresentao ............................................................................................ I. Introduo ..............................................................................................

I.1. Histrico ....................................................................... I.2. Descrio ..................................................................... I.3. Quadro Clnico .............................................................
I.3.a. Caractersticas Faciais I.3.b. Pescoo I.3.c. Achados Cardiovasculares I.3.d. Achados Abdominais I.3.e. Achados Geniturinrios I.3.f. Achados Esquelticos I.3.g. Achados na pele e anexos I.3.h. Achados hematolgicos I.3.i. Crescimento I.3.j. Retardo Mental

16 20 21 23 23 23 24 24 24 24 25 25 25 26 26 28 29 29 31 32 32 33 36 36 36 38 40 41 43 44 46 48 50 52 54 54 54 55 55 57 59

I.4. Diagnstico ................................................................... I.5. Diagnstico Diferencial .................................................

I.5.a. Sndrome de Turner I.5.b. Sndrome de Williams I.5.c. Sndrome de Aarskog I.5.d. Sndrome da Alcoolizao Fetal

I.6. Aspectos Genticos ...................................................... I.7. Prognstico e tratamento .............................................. I.8. Aspectos Cognitivos e Fentipo Comportamental ........
I.8.a. Caractersticas Cognitivas I.8.b. Sndromes Psiquitricas

I.9. Funes Cognitivas .......................................................

I.9.a. Eficincia Intelectual I.9.b. Funes Executivas I.9.c. Funes Visuo-espaciais e de visuoconstruo

I.10. Avaliao Cognitiva e Perfil Cognitivo ........................

II. Objetivos ............................................................................................... III. Justificativa .......................................................................................... IV. Aspectos ticos .................................................................................. V. Metodologia ..........................................................................................
V.1. Casustica .................................................................... V.2. Protocolo ..................................................................... V.3. Descrio dos instrumentos e mtodo ........................
V.3.a. Escalas de Inteligncia Wechsler V.3.b. Teste Wisconsin de Classificao de Cartas V.3.c. Teste Figuras Complexas de Rey

16
V.4. Anlise dos Resultados ............................................... V. 5. Estatstica Descritiva ..................................................

60 61 63 73 77 79 94 97

VI. Resultados ........................................................................................... VII. Discusso dos Resultados ............................................................... VIII. Concluses, limitaes e consideraes ....................................... IX. Referncias Bibliogrficas ................................................................. Glossrio ................................................................................................... Anexos .......................................................................................................

17 APRESENTAO Os avanos na rea das neurocincias ampliaram a compreenso dos clnicos acerca dos mecanismos subjacentes s vrias patologias descritas, permitindo a evoluo dos tratamentos e das avaliaes das doenas psiquitricas. Concomitantemente, o desenvolvimento de estudos da gentica humana clareou as relaes entre os genes e a variabilidade de sndromes genticas. A localizao cromossmica tem sido mapeada para numerosas doenas de padro de herana autossmica dominante, autossmica recessiva e ligada ao X; em alguns casos, genes especficos tm sido implicados na patologia da doena, embora a relevncia funcional dos genes em questo ainda esteja sendo estudada (VENKITARAMANI; LOMBROSO, 2007). Por ora, conhece-se o suficiente para se considerar altamente improvvel a

possibilidade de se encontrar explicaes relacionadas a apenas um gene para as formas mais comuns das doenas psiquitricas da infncia (MARTIN, 2007). Em contrapartida, observa-se a necessidade de mais estudos referentes aos fentipos comportamentais das diversas sndromes genticas, expandindo, assim, o mbito de ao na configurao de tratamentos especficos e mais adequados a determinadas populaes, bem como na diminuio dos prejuzos referentes m-adaptao cognitiva, aos sintomas psiquitricos e aos comportamentos anormais relacionados aos mecanismos neurais,

provavelmente alterados, subjacentes s sndromes genticas (GOTHELF, 2007). Os fentipos comportamentais e cognitivos da maioria das doenas genticas tpicas so bem menos caracterizados do que os fentipos fsico-

18 mdicos e so menos associados claramente s causas genticas (SIMON, 2007). Comparativamente dcada anterior, o nmero e a qualidade de artigos sobre fentipos tm aumentado dramaticamente, especialmente a respeito de sndromes genticas associadas a prejuzos intelectuais e de desenvolvimento (DYKENS; HODAPP, 2007). Neste sentido, as avaliaes psicolgicas tm sido fundamentais na identificao de padres comportamentais e cognitivos de indivduos portadores de doenas genticas. Os estudos de testagem neuropsicolgica utilizam baterias padronizadas de testes para encontrar um amplo perfil das habilidades - expostas nos domnios intelectual, acadmico e comportamental (SIMON, 2007). A padronizao, por sua vez, possibilita a comparao das habilidades de um indivduo com ele mesmo ou com um grupo (por exemplo, uma populao normativa), permitindo determinar suas particularidades. O nmero e a complexidade dos estudos comportamentais tm aumentado, embora de maneira desigual em relao aos estudos das sndromes (DYKENS; HODAPP, 2007). No entanto, o panorama das pesquisas brasileiras demonstra que so ainda mais raros os estudos de fentipos cognitivos e comportamentais das diversas sndromes genticas. Tendo isso em vista, a presente pesquisa prope, a partir do uso de provas psicolgicas padronizadas, a avaliar o perfil cognitivo de indivduos portadores da sndrome de Noonan. A justificativa para pesquisas deste gnero est implicada no apenas na escassez de produo nesta rea, mas na perspectiva gerada pela compreenso dos diferentes quadros genticos na estruturao de posteriores

19 tratamentos capazes de minimizar seus prejuzos adaptativos ou, melhor ainda, preveni-los.

20

...................................................................................................... INTRODUO

21 I. INTRODUO Em 1963 pela primeira vez a sndrome de Noonan recebeu uma descrio mais clara. A Dra. Jacqueline Noonan descreveu crianas com caractersticas faciais, estenose pulmonar e baixa estatura (NOONAN e EHMKE; 1963). Desde ento, diferentes achados clnicos tm sido descritos em uma srie de revises (MENDEZ, OPTIZ; 1985, ALLANSON, 1987; SHARLAND et al., 1992; TARTAGLIA et al., 2001). No que concerne ao desenvolvimento de estudos direcionados a sndromes genticas, a literatura cientfica tm ampliado a compreenso acerca dos genes especficos responsveis pela manifestao das patologias. Em contrapartida, dentre os escassos estudos referentes aos fentipos comportamentais, observa-se como foco principal a avaliao de prejuzos intelectuais e de desenvolvimento. No entanto, estudos documentando os aspectos psicolgicos da sndrome de Noonan so poucos (LEE et al., 2005) e pesquisas deste gnero no cenrio brasileiro ainda so raras.

22

I. 1. Histrico A primeira descrio da sndrome data de 1883, poca em que Kobylinski relatou um paciente tuberculoso com graves caractersticas fenotpicas, entre elas a presena de pescoo alado (KOBYLINSKI, 1883, apud BERTOLA, 2006). Em 1963, Noonan e Ehmke definem um grupo especfico de pacientes, de ambos os sexos, com defeitos cardacos congnitos, baixa estatura, hipertelorismo, malformaes do esqueleto e retardo mental leve (NOONAN, EHMKE; 1963). A denominao da doena como sndrome de Noonan foi proposta por Optiz em 1965 (OPTIZ et al., 1965). A partir de uma fotografia do paciente de Kobylinski, Optiz e Pallister, em um artigo de reviso de 1979, acrescentaram aspectos especficos de anomalias faciais, alm do pescoo alado, tambm denominado de pterigium colli (OPTIZ, PALLISTER; 1979). Em 1930, Ullrich descreveu uma paciente de oito anos de idade apresentando dismorfismos faciais, pescoo alado, baixa implantao de cabelos na nuca, cubitus valgus, anomalias ungueais, alm de linfedema de mos e ps ao nascimento (ULLRICH, 1930). Turner, em 1938, descreveu sete mulheres com idades entre 15 e 23 anos apresentando pterigium colli, cubitus valgus e infantilismo sexual (TURNER, 1938). Por vrias dcadas a sobreposio entre a sndrome de Turner e a sndrome de Noonan perdurou, at que se demonstrasse que as descries de Ullrich e Turner correspondiam mesma doena, posteriormente definida como

23 sndrome de Turner (BERTOLA, 2006). Isso aconteceu quando Ford e colaboradores, em 1959, demonstraram a monossomia do cromossomo X nesta sndrome (FORD et al., 1959) e, desde ento, a definio de sndrome de Turner passou a ser utilizada para pacientes do sexo feminino com caritipo X_ (presena de apenas um cromossomo X) ou outra aberrao estrutural envolvendo o cromossomo X (BERTOLA, 2006). Foi em 1963, no Congresso de Pesquisa Peditrica da Sociedade do Meio-Oeste nos Estados Unidos, que Noonan e Ehmke descreveram crianas com malformaes associadas a defeitos cardacos. As autoras observaram um grupo de 835 crianas com defeitos cardacos, das quais nove (seis do sexo masculino e trs do sexo feminino) apresentavam especificamente estenose pulmonar valvar, alm de baixa estatura, hipertelorismo ocular, deficincia mental leve e, menos frequentemente, ptose palpebral,

criptorquidismo e anomalias esquelticas (NOONAN, EHMKE; 1963). Assim, aventava-se a possibilidade de uma nova sndrome. Ampliando o estudo em 1968, Noonan adicionou outros defeitos cardacos (alm da estenose pulmonar valvar) e, em alguns dos afetados, foi constatada a presena de hepatoesplenomegalia e trombocitopenia (NOONAN, 1968). A anlise apontou cromatina sexual compatvel com o sexo gonadal e o estudo cromossmico foi normal em seis destes indivduos.

Conseqentemente, muitos indivduos anteriormente diagnosticados como sndrome de Turner XX ou sndrome de Turner XY1, passaram a ser

A trade de Turner (pterigium colli, cubitus valgus e infantilismo sexual) no sexo masculino foi descrita por Flavell, em 1943. Aps os achados de Ford e colaboradores em 1959, o termo sndrome de Turner passou a ser utilizado para pacientes do sexo feminino com apenas um cromossomo X ou outra aberrao estrutural envolvendo o cromossomo X. Aqueles que apresentavam constituio cariotpica normal passaram a receber vrias designaes como

24 considerados como afetados pela nova sndrome descrita por Noonan e Ehmke (BERTOLA, 2006). Finalmente, em 1965, Opitz e colaboradores propuseram o termo sndrome de Noonan para esta nova sndrome (OPITZ et al, 1965).

I. 2. Descrio Atualmente a sndrome de Noonan (SN; OMIM 163950) caracterizada como uma doena autossmica dominante, geneticamente heterognea, com uma incidncia estimada de 1: 1500 nascimentos vivos, embora 60% dos casos sejam descritos como espordicos (SHAW et al., 2007).

I. 3. Quadro Clnico Diferentes anormalidades so descritas caracterizando o quadro clnico da sndrome de Noonan.

I. 3. a. Caractersticas faciais A regio ocular uma das caractersticas mais tpicas, com inclinao para baixo das fendas palpebrais, hipertelorismo, ptose palpebral e proptose. A expresso fenotpica varia conforme a idade (ALLANSON et al., 1985). Em adultos, as caractersticas faciais podem ser sutis, dificultando o diagnstico (BERTOLA, 2006).

sndrome de Turner no homem, pseudo-sndrome de Turner, sndrome de Turner XX e sndrome de Turner XY (BERTOLA, 2006).

25

I. 3. b. Pescoo Torna-se mais evidente ao longo do crescimento a presena de cabelo de baixa implantao na nuca (ALLANSON et al., 1985). H descrio de pescoo curto ou alado.

I. 3. c. Achados cardiovasculares Praticamente todo tipo de defeito cardaco foi descrito na sndrome de Noonan (NOONAN e OCONNOR, 1996). Presentes em aproximadamente 50% dos pacientes (NORA et al., 1974; MENDEZ e OPITZ, 1985; NOONAN, 1994), dentre as anomalias cardacas, a estenose pulmonar valvar a mais comum. A miocardiopatia hipertrfica o segundo achado mais comum (BERTOLA, 2006).

I. 3. d. Achados abdominais A esplenomegalia um achado comum, embora sua fisiopatologia na sndrome de Noonan ainda permanea desconhecida (BERTOLA, 2006).

I. 3. e. Achados geniturinrios Dentre as anomalias geniturinrias, o criptorquidismo o achado mais comum, embora haja descries de pnis pequeno, testculos pequenos e hipospdia (ALLANSON, 1987).

26

I. 3. f. Achados esquelticos As deformidades torcicas pectus excavatum e carinatum presentes em 70% dos casos, configuram-se como as anomalias esquelticas mais comuns, seguidas da presena de cubitus valgus (50%), clinobraquidactilia (30%), anomalias vertebrais e esternais (25%) e m-ocluso dentria (ALLANSON, 1987). Segundo Bertola et al. (1999), as anomalias vertebrais no so to evidentes, sendo representadas especialmente pela espinha bfida oculta, escoliose e cifose.

I. 3. g. Achados na pele e anexos Noonan (1994) descreve como anomalias cutneas: coxins nas pontas dos dedos das mos e ps; cabelos encaracolados, sobrancelhas e cabelos esparsos, nevos e eflides; queratose pilar atrfica de face; tendncia formao de quelides.

I. 3. h. Achados hematolgicos So descritas uma variedade de defeitos de coagulao e de sistema de plaquetas (BERTOLA, 2006). Alguns fatores de coagulao esto envolvidos, como na doena de Von Willebrand. Nos achados hematolgicos, tambm so observadas anomalias plaquetrias do tipo trombocitopenia.

27

I. 3. i. Crescimento Baixa estatura constatada em aproximadamente 50% dos afetados (SHARLAND et al., 1992).

I. 3. j. Retardo Mental Escassos trabalhos abordaram as caractersticas cognitivas dos portadores da sndrome de Noonan (BERTOLA, 2006). Segundo diferentes autores, um tero dos pacientes com Sndrome de Noonan apresenta retardo mental leve, enquanto que na maioria deles, o nvel de inteligncia aproxima-se do normal (ALLANSON, 2005). Em 2005, Lee et al. em um estudo com 48 crianas afetadas pela sndrome de Noonan relataram que a amostra apresentou um quociente de inteligncia (Q.I.) mdio de 84. Na mesma amostra, um quarto dos participantes apresentava dificuldades de aprendizagem. Outro achado foi a discrepncia significativa entre o Q.I. verbal e o Q.I. de execuo.

Figura 1: Foto de portador da Sndrome de Noonan

28

Anormalidades Craniofaciais

Caractersticas principais
Ptose palpebral; hipertelorismo; inclinao para baixo das fendas palpebrais; miopia, estrabismo; m-ocluso dentria, palato alto e orelhas baixo-implantadas.

Pescoo Cardiovasculares Abdominais Geniturinrias Esquelticas

Cabelo de baixa implantao na nuca; pescoo curto ou alado. Estenose pulmonar valvar; miocardiopatia hipertrfica; prolapso da valva mitral Esplenomegalia. Pnis pequeno; criptorquidismo. Trax: peito de pombo e pectus excavatum ou carinatum ou ambos. Esqueleto: cubitus valgus; escoliose com lordose torcica; anormalidades da coluna vertebral.

Pele e anexos

Coxins nas pontas dos dedos das mos e ps, cabelos encaracolados, sobrancelhas e cabelos esparsos, nevos e eflides, queratose pilar atrfica de face e tendncia formao de quelides.

Hematolgicas

Uma variedade de defeitos de coagulao e sistema de plaquetas; doena de Von Willebrand e trombocitopenia em aproximadamente um tero dos casos.

Crescimento Retardo Mental

Observa-se baixa estatura em 50% dos afetados. Variao de Q.I. total entre 48 e 130 com mdia de 86, com melhor performance em Q.I. verbal.

Tabela 1: Sntese das principais anormalidades referentes ao quadro clnico da sndrome de Noonan.

29 I. 4. Diagnstico O diagnstico da sndrome de Noonan principalmente clnico e pode ser realizado usando um sistema que lista maiores ou menores anormalidades morfolgicas e congnitas (DUNCAN et al., 1981; VAN DER BURGT et al., 1994). A tabela a seguir discrimina as caractersticas a partir das quais realizado o diagnstico.

CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA SNDROME DE NOONAN Caractersticas 1. Facial 2. Cardaca A = maior Face tpica Estenose pulmonar valvar e/ou ECG tpico 3. Estatura 4. Trax < 3 percentil Pectus carinatum/excavatum 5. Histrico familiar Parente de 1 grau com diagnstico definitivo de SN 6. Outros Deficincia Mental + Criptorquidismo + displasia linftica (todas presentes no sexo masculino) Tabela 2: Critrios diagnsticos para a Sndrome de Noonan (VAN DER BURGT et al., 1994) Parente de 1 grau com diagnstico sugestivo de SN Deficincia Mental ou Criptorquidismo ou displasia linftica (no sexo masculino) < 10 percentil Trax largo B = menor Face sugestiva Outro defeito cardaco

30

A sndrome de Noonan deve ser considerada quando caractersticas faciais tpicas esto presentes associadas baixa estatura e a uma variedade de defeitos cardacos, particularmente a estenose pulmonar e a cardiopatia hipertrfica, alm de deformaes esquelticas como pectus excavatum e carinatum. Caractersticas adicionais so criptorquidismo, displasia linftica, sangramento anormal e rebaixamento de Q. I. (TARTAGLIA, GELB, 2005; VAN DER BURGT, 2007).

I. 5. Diagnstico diferencial

I. 5. a. Sndrome de Turner Diagnstico diferencial especialmente importante em pacientes do sexo feminino (BERTOLA, 2006). Configura-se como uma anomalia do nmero de cromossomos, sendo caracterizada pelo caritipo X_, acomete indivduos do sexo feminino. Assim, a realizao do estudo cromossmico permite confirmar o diagnstico da sndrome de Turner (BERTOLA, 2006). Seu quadro clnico acompanha baixa estatura, pescoo alado, cabelo de implantao baixo frontal e occipital, presena de alteraes de coluna, amenorria primria com ovrio em fita. As principais caractersticas em comum com a sndrome de Noonan so: baixa estatura, dismorfismos faciais como ptose palpebral, epicanto, orelhas displsicas, retromicrognatia, pterigium colli, baixa implantao de cabelos na nuca, cubitus valgus, hipertelorismo mamrio, hiperextensibilidade articular e linfedema de membros (DE MAJO et al., 1979).

31

Masculino Normal

Feminino Normal

Sndrome de Turner

Figura 2: Comparao entre o nmero de cromossomos sexuais em um indivduo masculino normal, feminino normal e um portador da sndrome de Turner

Figura 3: Paciente portadora da sndrome de Turner

32 I. 5. b. Sndrome de Williams A sndrome de Williams ou sndrome de Williams-Beuren caracterizada pela presena de aspectos faciais tpicos associados a alteraes cardacas, principalmente estenose artica supravalvular. Os achados faciais so nariz arrebitado, ponte nasal achatada, regio orbital profunda, macrostomia, lbio inferior volumoso, bochechas proeminentes e filtro nasal longo (ROSSI; MORETTI-FERREIRA; GIACHETI, 2006). A fcies incomum descrita foi denominada de faces de duende/elfo, o que a levou a ser chamada vulgarmente de sndrome de faces de elfo. O quadro clnico contempla, ainda, hipercalcemia e deficincia mental. Na literatura, os portadores da sndrome de Williams so descritos como hipersociveis. Embora estudos observem um dficit cognitivo na faixa de deficincia mental leve ou moderada, trabalho recente avaliou prejuzo maior em sua amostra, situado na faixa de deficincia mental grave com um comprometimento marcado na rea da sociabilidade (PADOVANI, ASSUMPO-JUNIOR, KIM, 2011). A sndrome de Williams diagnosticada por meio de mapeamento gentico, pois decorre de uma microdeleo hemizigtica de aproximadamente 28 genes entre os quais o gene da elastina no cromossomo 7, responsvel pela maior parte das caractersticas que definem a sndrome. Estudo de Bzdch (1995) comparou pacientes com a sndrome de Noonan e pacientes com a sndrome de Williams. Os achados indicaram a presena de estenose artica supravalvular em todos os afetados pela sndrome de Williams.

Figura 4: Portador da sndrome de Williams

33 I. 5. c. Sndrome de Aarskog Doena gnica de herana recessiva ligada ao cromossomo X, a sndrome de Aarskog caracteriza-se por baixa estatura, deficincia mental leve a moderada, dismorfismos faciais com hipertelorismo ocular, ptose palpebral, leve inclinao para baixo das fendas palpebrais, nariz curto com narinas antevertidas, ponte nasal alargada, hipoplasia maxilar, displasia auricular, filtro largo e presena de um sulco abaixo do lbio inferior, umbigo proeminente, braquidactilia e anomalias de genitlia com criptorquidismo e escroto em cachecol (PORTEOUS e GOUDIE, 1991).

Figura 5: Portador da sndrome de Aarskog

I. 5. d. Sndrome de Alcoolizao Fetal Determinada pela ingesto de bebida alcolica durante a gestao, caracteriza-se por um retardo de crescimento pr e ps-natal, disfuno do sistema nervoso central e anomalias faciais, representadas por fendas palpebrais estreitas, nariz curto com narinas antervertidas, filtro hipoplsico, lbio superior fino e hipoplasia maxilar (BERTOLA, 2006).

34

Figura 6: Portador da sndrome de Alcoolizao Fetal

I. 6. Aspectos genticos O desenvolvimento de estudos da gentica humana permitiu o clareamento das relaes entre os genes e a variabilidade de sndromes genticas. A etiologia da sndrome de Noonan tem sido objeto de investigao h dcadas (BERTOLA, 2006). A sndrome tem padro de herana autossmica dominante e sua expressividade bastante varivel, isto , as manifestaes fenotpicas variam em pessoas que apresentam o mesmo gentipo (BERTOLA, 2006).

O cromossomo para a sndrome de Noonan A anlise de linkage, em 1994, demonstrou que o gene para sndrome de Noonan est localizado na parte distal do cromossomo 12q2 (JAMIESON et al., 1994). Alguns anos mais tarde, observou-se que mutaes no gene PTPN 11 (12, q24.1) acometiam quase que 50% dos pacientes com sndrome de Noonan (TARTAGLIA et al., 2001, 2002). Apesar da forma autossmica dominante, uma forma autossmica recessiva, na qual uma cardiopatia obstrutiva hipertrfica mais freqente, foi sugerida (VAN DER BURGT, BRUNNER, 2000).
2

Brao curto do cromossomo 12.

35 Dada a ocorrncia de anomalias congnitas tanto na sndrome de Noonan como na sndrome cardio-facial-cutnea (CFC) (ROBERTS et al., 2006a) e na sndrome de Costello (HENNEKAM, 2003), pouco tempo depois da descoberta de mutaes no gene HRAS na maioria dos pacientes com sndrome de Costello (AOKI et al., 2005) e no gene KRAS na sndrome cardiofacial-cutnea (NIIHORI et al., 2006), mutaes na clula germinativa no gene KRAS foram descritas em uma minoria de pacientes com formas graves da sndrome de Noonan (CARTA et al., 2006; SCHUBBERT et al., 2006; ZENKER et al., 2007). Estas descobertas estabeleceram a sndrome de Noonan e traos relacionados (sndrome cardio-facial-cutnea e sndrome de Costello) como distrbios de desregulao na sinalizao RAS-MAPK3 (TARTAGLIA et al., 2007). A via RAS-MAPK est implicada na proliferao e diferenciao de clulas mediadoras do fator de crescimento ou morte celular (MALUMBRES, BARBACID, 2003; NARUMI et al., 2007).

Espectro de Mutaes Estudos funcionais das mutaes no gene PTPN 11 foram ampliados e, visando a identificar outros genes causadores da sndrome de Noonan em pacientes sem a mutao no gene PTPN 11, pesquisas com diversos genes que tambm codificam protenas envolvidas na sinalizao RAS/MAPK, levaram a descoberta de outros genes envolvidos na patognese da sndrome: KRAS, SOS1, RAF1, MEK 1, BRAF, NRAS, SHOC-2 e CBL (RIBEIRO, 2011).

Estudos funcionais com das mutaes do gene PTPN11 mostraram aumento da atividade tirosino-fosfotase da protena SHP-2 e aumento da transduo do sinal via RAS/MAPK (RIBEIRO, 2011).

36 A tentativa de se estabelecer uma correlao estreita entre uma mutao especfica e o fentipo da sndrome de Noonan no tem sido muito frutfera (BERTOLA, 2006). Classicamente, as caractersticas faciais de pacientes com mutao nos genes PTPN11, KRAS, SOS1 e RAF1 so semelhantes (RIBEIRO, 2011). A tabela 3 lista os principais genes relacionados sndrome de Noonan e suas principais correlaes gentipo-fentipo.

Gene PTPN11

Correlao gentipo-fentipo Associao estatisticamente significante entre pacientes com mutaes no gene PTPN11 e a presena de estenose-pulmonar (TARTAGLIA et al., 2002). Baixa estatura, deformidade torcica e deficincia do fator VIII da coagulao.

KRAS

Mutaes no gene KRAS causam com maior freqncia retardo mental. Mais comum a presena de baixa estatura, pescoo alado e deformidade torcica. Fentipo semelhante a SC4 e CFC5.

RAF1

So observados com maior freqncia miocardiopatia hipertrfica e defeitos septais.

SOS1

Alteraes ectodrmicas na maioria dos casos e estenose de valva pulmonar. Tabela 3: Espectro de mutaes e correlao gentipo-fentipo

4 5

Sndrome de Costello Sndrome Cardio-facio-cutnea

37 I. 7. Prognstico e tratamento O prognstico dos afetados est diretamente relacionado presena ou no das diferentes malformaes (BERTOLA, 2006).

I. 8. Aspectos cognitivos e fentipo comportamental I. 8. a. Caractersticas Cognitivas So escassos os trabalhos na literatura que analisam as caractersticas cognitivas de pessoas afetadas pela sndrome de Noonan (BERTOLA, 2006). A maioria dos estudos implica em amostras pequenas ou mdias, sendo que nenhum deles foi realizado em nosso meio. Apenas uma parte limitada dos trabalhos publicados refere uma avaliao formal da eficincia intelectual e no h mensuraes especficas a respeito de outras funes cognitivas, como desempenho executivo, processos mnsticos, processos atencionais e habilidades de visuoconstruo. O estudo de Verhoeven et al. (2008), apesar de contar com uma avaliao neuropsicolgica e neuropsiquitrica embasada em provas

padronizadas, foca a discusso dos resultados em termos de cognio social e expresso dos afetos. A seguir se encontra uma tabela que rene uma reviso bibliogrfica de artigos publicados entre os anos de 1974 e 2008 abordando aspectos cognitivos e comportamentais da sndrome de Noonan.

38
Artigo Nora et al., 1974 n 81 Estudo Achados gentico e citogentico, cujos

achados clnicos apontaram que o Q.I. dos afetados pela SN apresentava-se, em geral, 10% inferior em comparao ao Q.I. de seus familiares. Money e Kalus, 1979 8 Na avaliao de oito afetados pela SN, com idades entre 13 e 26 anos, encontraram ampla variao de Q.I., entre 64 e 127. Testes para reas cognitivas especficas mostraram uma disparidade entre as habilidades verbais e prxicas em apenas alguns dos pacientes. Money e Dutch, 1981 8 Avaliao dos mesmos oito afetados do estudo anterior: em afetados estabelecer encontram e manter dificuldades idade. Sharland et AL., 1992 151 Estudo com 151 afetados pela SN: notam atraso significativo nos marcos motores e observaram 11% das crianas em idade escolar com dificuldades de aprendizagem. No foi realizada uma avaliao formal de Q.I. Wood et al., 1995 21 Estudo com 21 afetados pela SN: encontraram um alto ndice de distrbios/ falhas do desenvolvimento da coordenao, perseverao, irritabilidade e problemas de comunicao. Os autores no avaliaram formalmente a inteligncia e sugeriram que mais de 50% das crianas poderiam ser qualificadas psiquitrico van der Burgt et al., 1999 Sarimski, 2000 35 26 de para acordo acompanhamento com escores

relacionamentos em um nvel apropriado de

comportamentais. Estudo com 35 crianas afetadas pela SN: encontraram ndices de Q.I. de 48 a 130. 30% social. de um grupo de 26 de crianas interao apresentaram problemas

39
Horiguchi e Takeshita, 2003 Lee et al, 2005 1 48 Relato de um caso apontou Transtorno do Dficit de Ateno/Hiperatividade. Estudo com 48 crianas afetadas pela SN: o Q.I. mdio foi de 84; um quarto dos participantes apresentavam dificuldades de aprendizagem; observaram o Q.I. verbal como significativamente abaixo do Q.I. de execuo. Shaw et al., 2007 112 Avaliao qualitativa de 112 adultos com sndrome de Noonan de Verhoeven et al., 2008 28 vida tenha sido apontou pontuada e de prejuzo como exame provas (ausncia) na vida social, embora qualidade satisfatria. Avaliao neuropsicolgica a partir neuropsiquitrico

padronizadas. Resultados sugestivos de alexitimia e prejuzo intelectual.

Tabela 4: Descrio dos estudos com foco na avaliao cognitiva realizados com portadores da sndrome de Noonan.

I. 8. b. Sndromes Psiquitricas Sndromes psiquitricas so raramente encontradas e so descritas apenas em relatos de casos clnicos de pacientes com inteligncia rebaixada (VERHOEVEN et al., 2008).

40

Ano

Estudo

Sndrome Psiquitrica Idade

Achados Sexo F M M M F Q.I. 68-70 18 meses 63 69 inferior

6

1969 1983 1994 1994 2004

Mahendran e Aw Paul et al. Rama Krishna et al. Ghaziuddin et al. Verhoeven et al.

Transtorno Afetivo Bipolar Transtorno Autstico Esquizofrenia Transtorno Autstico Transtorno do Pnico

30 4 37 13 19

Tabela 5: Sndromes psiquitricas descritas na sndrome de Noonan

As sndromes psiquitricas descritas nos trabalhos acima podem ser caracterizadas da maneira seguinte:

Transtorno Afetivo Bipolar So descritos dois tipos de expresso deste transtorno. O Transtorno Bipolar I tem curso clnico caracterizado pela ocorrncia de um ou mais Episdios Manacos ou Episdios Mistos, e com freqncia, os indivduos tiveram um ou mais Episdios Depressivos Maiores e o Transtorno Bipolar II marcado pela ocorrncia de um ou mais Episdios Depressivos Maiores, acompanhados por pelo menos um Episdio Hipomanaco (DSM-IV-TR, 2002). Esquizofrenia Os aspectos essenciais da Esquizofrenia so um misto de sinais e sintomas que caracterizam um quadro clnico polimorfo contemplado por: sintomas positivos, relacionados a delrios e alucinaes; sintomas negativos, relacionados apatia, falta de motivao e embotamento afetivo; e sintomas referentes desorganizao do comportamento

(ASSUMPO, 2009). uma perturbao com durao mnima de 6 meses e inclui no mnimo 1 ms de sintomas da fase ativa, associados com acentuada disfuno social ou ocupacional (DSM-IV-TR, 2002).

Idade de Desenvolvimento.

41
Transtorno Autstico Consiste na presena de um desenvolvimento comprometido ou acentuadamente anormal da interao social e da comunicao e um repertrio muito restrito de atividades e interesses (DSM-IV-TR, 2002). Transtorno do Pnico Presena de Ataques de Pnico recorrentes e inesperados (DSM-IV-TR, 2002). observada a ocorrncia de repetidas irrupes de ansiedade no correlacionadas a situaes ou objetos especficos, manifestadas de forma aguda, automtica e imprevisvel

(ASSUMPO-JUNIOR, 2009).

Dada a prevalncia da sndrome de Noonan, pouco tem sido publicado acerca de transtornos psiquitricos clssicos e raramente alguma informao fornecida sobre a sade mental e a cognio de pacientes adultos portadores (VERHOEVEN et al., 2008). A escassez de dados compromete a compreenso das correlaes entre a sndrome gentica e sua expresso fenotpica, bem como em seu valor de predio em termos de evoluo do quadro e tratamento. O conhecimento dos aspectos cognitivos e comportamentais das diferentes sndromes genticas descritas possibilita a realizao de intervenes precoces e a estruturao mais eficaz de redes de suporte.

I. 9. Funes Cognitivas A psicologia cognitiva envolve o estudo de processos internos, incluindo ateno, percepo, aprendizagem, memria, linguagem, resoluo de problemas, raciocnio e pensamento (EYSENCK, KEANE, 2007).

42 No presente trabalho abordam-se a avaliao das funes executivas, capacidade intelectual e funes de visuoconstruo.

I. 9. a. Eficincia Intelectual A questo da inteligncia comporta diversas concepes e metodologias implicadas em sua mensurao. Historicamente Spearman (1927) enfatizou a importncia de um fator geral (fator g) e Thurstone (1938) teorizou que, pelo contrrio, era preciso falar em mltiplas inteligncias (URBINA, 2007). necessrio considerar que o desenvolvimento de instrumentos para avaliao da capacidade intelectual esteve calcado em sua relevncia clnica e no na congruncia que empiricamente derivaria das teorias do funcionamento cognitivo (STRAUSS, SHERMAN E SPREEN, 2006). As teorias contemporneas que correlacionam padres de

comportamento ao funcionamento cerebral ressaltam que a inteligncia mais bem avaliada com uma pluralidade de instrumentos e tcnicas (STRAUSS, SHERMAN E SPREEN, 2006). Apesar de muitas crticas em relao aos testes que fornecem o quociente de inteligncia (Q.I.), os escores obtidos permitem predizer padres de desempenho, especialmente os acadmicos (STRAUSS, SHERMAN E SPREEN, 2006). Em nosso meio, dispomos de uma quantidade limitada de instrumentos que avaliam a inteligncia. Algumas de nossas escalas apresentam uma disparidade significativa com as produes internacionais, como as

amplamente empregadas Escalas Wechsler de Avaliao da Inteligncia - nas verses da padronizao brasileira para crianas (WISC-III) e para adultos

43 (WAIS-III). Uma nova verso da Escala de Avaliao da Inteligncia Wechsler para crianas (WISC-IV) ainda no possui uma padronizao para a nossa populao, embora inmeros artigos publicados internacionalmente j contem com dados em suas pesquisas utilizando sua variante mais atualizada.

Retardo Mental Neste quadro, o indivduo afetado incapaz de competir, em termos de igualdade, com os companheiros normais, dentro de seu grupamento social (ASSUMPO-JUNIOR, 2008). As caractersticas fundamentais apresentadas, segundo o DSM-IV-TR, so: funcionamento intelectual global significativamente inferior mdia, acompanhado de dficits ou prejuzos concomitantes no funcionamento adaptativo atual, com incio anterior aos 18 anos de idade (DSM-IV-TR, 2002). Conforme sua avaliao, pode ser classificada em diferentes grupos, a saber:

Grupo Profunda Grave Moderada Leve

Q.I. 0-20 20-35 36-50 50-70

Proporo na populao RM (%) 5

20 75

Tabela 6: Classificao e distribuio das deficincias mentais, proposta pelo Comit de Experts em Sade Mental da OMS, em 1968.

44 I. 9. b. Funes Executivas As funes executivas referem-se a um

conjunto de processos cognitivos que, de forma integrada, permitem ao indivduo direcionar comportamentos a metas, avaliar a eficincia e a adequao dos comportamentos, abandonar estratgias ineficazes em prol de outras mais eficientes e, desse modo, resolver problemas imediatos, de mdio e de longo prazo (MALLOY-DINIZ et al., 2008).

O termo desempenho executivo refere-se capacidade de planejar, organizar e efetuar aes e comportamentos de valor adaptativo (LEZAK, 1982). O desempenho executivo no unitrio (ROBBINS, 1996),

contemplando flexibilidade, aquisio de hbitos e habilidades, e planejamento (SOUZA et al., 2001). A flexibilidade executiva pode ser aferida por tarefas em que ocorre a alternncia entre categorias cognitivas, como o caso do Teste Wisconsin de Classificao de Cartas. O oposto da flexibilidade mental refere-se ao conceito de perseverao, que representa um dos sinais tpicos de comprometimento hemisfrico difuso ou pr-frontal (STUSS et al., 2000; ANDERSON et al., 1991; FREEMAN e GATHERCOLE, 1966). O planejamento representa um dos pilares dos comportamentos complexos (GOEL e GRAFMAN, 2000). Simplificadamente, planejar constitui a capacidade de traar mentalmente um trajeto do ponto A ao ponto B sem que o sujeito precise se lanar ao mundo real (GOEL e GRAFAMAN, 1995), ou seja, a possibilidade de pensar, de resolver mentalmente um problema concreto.

45 Avaliar o desempenho executivo representa parte essencial da avaliao neuropsicolgica de indivduos normais e de pacientes com alteraes cognitivas ou neurocomportamentais de causas diversas (SOUZA et al., 2001). Ademais, os comportamentos pelos quais o lobo frontal responsvel so eminentemente caractersticos da espcie humana. Segundo AssumpoJunior (2008),

(...) essa rede de processamento que teria feito o bicho-homem se desenvolver e se adaptar sucessivamente a todas as mudanas a que foi submetido, sempre de maneira eficaz.

Tendo um desenvolvimento fisiolgico, mediante sua evoluo cerebral, o homem passou a poder construir e utilizar instrumentos, adaptar-se ao ambiente e, ainda, alter-lo.

Disfuno Executiva Os sintomas disexecutivos so responsveis por um importante comprometimento funcional scio-ocupacional, gerando problemas

significativos de adaptao social, organizao das atividades de vida dirias e controle emocional (MALLOY-DINIZ et al, 2010).

I. 9. c. Funes visuo-espaciais e de visuoconstruo Envolvem uma srie de habilidades relacionadas percepo adequada de estmulos (preciso), ao processamento visual (lgica), capacidade de analisar e integrar os estmulos mentalmente. Alm disso, envolvem a capacidade de gestalt (compreenso de figura-fundo), a aptido em

46 transformar a imagem mental em ato motor (esquemas mentais associados construo grfica ou motora), a competncia em discriminao de formas e estmulos (auditivos, tteis) e a anlise de proporcionalidade dos estmulos. Segundo Miotto (2007), os principais processos cognitivos associados identificao e reconhecimento de objetos incluem os: Processos Visuais Primrios: associados acuidade visual,

discriminao de formas, cor, movimentos e posio. Tais funes se relacionam s reas cerebrais de projees primrias (BA 17) tanto no hemisfrio esquerdo quando no direito. Processos Aperceptivos: integram os processos visuais primrios em estruturas perceptivas coerentes possibilitando perceber a forma de um objeto. reas visuais associativas tais como o crtex parietal e o tmporo-occipital no hemisfrio direito esto particularmente relacionados a estas funes. Processos Associativos: so responsveis pela anlise semntica do objeto ou reconhecimento do seu significado. Esto vinculados s regies tmporo-occipital no hemisfrio esquerdo.

Praxia e visuoconstruo Referem-se s habilidades que permitem executar aes voltadas a um fim no plano concreto, por meio da atividade motora. Estas aes dependem de algumas condies: percepo visual, raciocnio espacial, habilidade para formular planos ou metas, comportamento motor e capacidade de monitorar o prprio desempenho (ZUCCOLO, RZEZAK, GIS, 2010).

47 I. 10. Avaliao cognitiva e Perfil Cognitivo

Os testes psicolgicos so procedimentos sistemticos para a obteno de amostras de comportamento relevantes para o funcionamento cognitivo ou afetivo e para a avaliao destas amostras de acordo com certos padres (URBINA, 2007). So descritos como padronizados por se configurarem em processo sistemtico, requerendo planejamento, uniformidade e meticulosidade, pois, para serem teis, devem ser objetivos e passveis de demonstrao. Ao avaliar amostras do comportamento, os testes se propem a analisar pequenos subconjuntos de um todo maior, assim, so eficientes e contemplam a limitao de tempo disponvel. Os testes psicolgicos so ferramentas criadas para ajudar na obteno de inferncias a respeito de indivduos ou grupos (URBINA, 2007). A avaliao visa a descrever e classificar o comportamento dos outros com o objetivo de enquadr-lo dentro de alguma tipologia (PASQUALI, 2001).

O presente trabalho props-se a descrever o perfil cognitivo de uma amostra de pessoas portadoras da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11. Assim, objetivou avaliar algumas funes cognitivas, a saber, inteligncia, funes executivas e funes de visuoconstruo. Obviamente a opo por este recorte no implica na contemplao de todos os processos cognitivos.

48

......................................................................................................... OBJETIVOS

49 II. OBJETIVOS O presente trabalho teve por objetivo principal descrever o perfil cognitivo de portadores da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11 visando a contribuir para o estabelecimento de um fentipo comportamental. Em virtude de limitaes como tempo e disponibilidade dos indivduos que compe a amostra, esta pesquisa configurou-se como um recorte, de tal modo, no contemplou todos os processos cognitivos, avaliando capacidade intelectual estimada, funes executivas e funes de visuoconstruo. Assim, partiu-se da hiptese experimental de que portadores de sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11 apresentam alteraes significativas nas reas em questo. A despeito de tais restries, esperou-se fornecer dados referentes ao comportamento cognitivo de pessoas portadoras da sndrome. Bem como destacar a necessidades de pesquisas, raras em nosso meio, que busquem avaliar os fentipos cognitivos e comportamentais das diversas sndromes genticas. Ademais, estimular o desenvolvimento de pesquisas deste gnero permite a perspectiva de estruturao de novos tratamentos e rede de suporte, alm de fornecer mais informaes para o aconselhamento dos cuidadores, na busca pela minimizao dos prejuzos adaptativos acarretados por tais patologias.

50

................................................................................................... JUSTIFICATIVA

51 III. JUSTIFICATIVA A escassa quantidade de estudos referentes ao perfil cognitivo da sndrome de Noonan, como de outras sndromes genticas, justifica a necessidade de avaliaes psicolgicas que compactuem para a definio de suas caractersticas comportamentais. Segundo Simon (2007), os fentipos comportamentais e cognitivos da maioria das doenas genticas tpicas so bem menos caracterizados do que os fentipos fsico-mdicos. Observam-se escassos trabalhos na literatura que analisam as caractersticas cognitivas de pessoas afetadas pela sndrome de Noonan (BERTOLA, 2006). Conforme dito anteriormente, a maioria dos estudos levantados na reviso bibliogrfica para esta pesquisa implica em amostras pequenas ou mdias, sendo que nenhum deles foi realizado em nosso meio. Apenas uma parte limitada dos trabalhos publicados refere a uma avaliao formal da eficincia intelectual e no h mensuraes especficas a respeito de outras funes cognitivas, como desempenho executivo, processos mnsticos, processos atencionais e habilidades de visuoconstruo. Por fim, mediante ao estudo de aspectos relevantes do funcionamento cognitivo, justifica-se a presente pesquisa tambm como um passo inicial na configurao de tratamentos especficos e mais adequados a esta populao.

52

........................................................................................... ASPECTOS TICOS

53 IV. ASPECTOS TICOS A presente pesquisa foi submetida avaliao do Comit de tica em Pesquisas em Seres Humanos (CEPH) do Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo. Conforme Parecer, em reunio de 07.12.2009, o Comit aprovou o projeto, por se tratar de uma pesquisa relevante e original que deve ser conduzida (ANEXO I). Foi elaborado segundo as normas do Comit um Termo de Consentimento Livre-Esclarecido (TCLE), no qual constam a justificativa e os objetivos da pesquisa, os procedimentos a serem utilizados, os benefcios que podero ser obtidos e a informao de que esta pesquisa no oferece nenhum risco ao participante (ANEXO II). Todos os indivduos que compem a amostra foram esclarecidos de que poderiam ter acesso, a qualquer momento, s informaes sobre

procedimentos, riscos e benefcios relacionados pesquisa, inclusive para esclarecer eventuais dvidas. Estariam livres a retirar seu consentimento a qualquer tempo e deixar de participar do estudo. Foram assegurados da garantia de confidencialidade, sigilo e privacidade. Por fim, foram informados que em casos de eventuais danos decorrentes da pesquisa, teriam a disponibilidade de assistncia no Projeto Distrbios do Desenvolvimento (PDD) do Instituto de Psicologia da Universidade de So Paulo, sob coordenao do Prof. Dr. Francisco Baptista Assumpo Junior. O Termo de Consentimento Livre-Esclarecido foi assinado em duas vias, uma que fica em posse do participante ou responsvel. Todos os procedimentos foram precedidos da leitura do termo e de seu devido consentimento depois de prestados todos os esclarecimentos pertinentes.

54

................................................................................................... METODOLOGIA

55 V. METODOLOGIA

V. 1. Casustica Foram avaliados, aleatoriamente7, 19 indivduos portadores da sndrome de Noonan com mutao no gene PTPN11, de ambos os sexos, provenientes do Ambulatrio de Gentica do Instituto da Criana (ICr) do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HCFMUSP) sendo todos avaliados e diagnosticados clnica e laboratorialmente.

Idade Mdia (anos)

Desvio Padro (anos) 14,81 5,93 5,67

Sexo Feminino Sexo Masculino Total

6 13 19

21 14,65 14,45

Tabela 7: Caracterizao da amostra conforme sexo e idade.

V. 2. Protocolo A avaliao foi baseada em um protocolo que incluiu os subtestes Cubos e Vocabulrios das Escalas Wechsler de Avaliao da Inteligncia para crianas (WISC-III) e para adultos (WAIS-III), o Teste Wisconsin de Classificao de Cartas (WCST) e o teste Figuras Complexas de Rey.

No houve critrios especficos de seleo da amostra, apenas formam avaliados aqueles pacientes que haviam sido diagnosticados clnica e laboratorialmente como portadores da sndrome de Noonan, desde que apresentassem mutao no gene PTPN11, configurando-se uma amostra de convenincia.

56 V. 3. Descrio dos instrumentos e mtodo

V. 3. a. Escalas de Inteligncia Wechsler Desenvolvida a partir da concepo da inteligncia como entidade agregada e global, isto , como a capacidade do indivduo em raciocinar, lidar e operar com propsito, racionalmente e efetivamente com o seu meio ambiente, as Escalas de Inteligncia Wechsler so compostas por 13 subtestes. Estes subtestes avaliam diferentes aspectos da inteligncia e compem as escalas Verbal e de Execuo. A escala Verbal envolve a capacidade de lidar com smbolos abstratos e avalia a qualidade de educao formal e a estimulao do ambiente, bem como examina a compreenso, a memria e a fluncia verbal. A escala de Execuo avalia o grau e a qualidade de contato no verbal com o ambiente; a capacidade de integrar estmulos perceptuais e respostas motoras pertinentes; a capacidade de trabalhar em situaes concretas e a capacidade de avaliar informaes visuo-espaciais.

Quociente Intelectual Estimado Os pacientes foram avaliados no ambulatrio de Gentica do Hospital das Clnicas (FMUSP) na ocasio de seus retornos mdicos. Oriundos de diferentes localidades, tornaram invivel a aplicao das escalas de inteligncia Wechsler em sua verso completa. Desta forma, optou-se por realizar uma avaliao estimada de sua capacidade intelectual. A utilizao de formas reduzidas das escalas Wechsler, com a escolha de dois ou mais subtestes,

57 para a estimao do quociente intelectual tem sido usado em vrias populaes clnicas (RINGE et al., 2007). Assim, por ocasio desta pesquisa, elegeu-se pelos seguintes subtestes:

Subteste Cubos: Examina a capacidade de anlise e sntese; a capacidade de conceituao visuoespacial; a coordenao viso-motorespacial; a organizao e velocidade perceptual e a estratgia de soluo de problema. A tarefa consiste na construo de um modelo com cubos

bicolores (branco/vermelho) a partir da apresentao do desenho. A pontuao depende do acerto e do tempo gasto na realizao de cada modelo.

Subteste

Vocabulrio:

Avalia

desenvolvimento

da

linguagem;

conhecimento semntico; a inteligncia (geral) verbal; a estimulao do ambiente e/ou curiosidade intelectual e os antecedentes educacionais. Nesta atividade, o probando deve dar o significado das palavras apresentadas. A pontuao de acordo com a qualidade da resposta.

A escolha por estes subtestes apoiou-se na possibilidade de encontrar medidas quantitativas em uma tarefa verbal (Vocabulrio) e outra no verbal (Cubos). Estudos de avaliao neuropsicolgica apontam o uso freqente destes subtestes como os menos afetados pelo efeito da idade e por prejuzos cerebrais em adultos. Ademais, as escalas Wechsler foram construdas tendo

58 como referencial terico o fator geral (fator g) de Spearman, que conta com duas componentes: a capacidade edutiva (no verbal) e a reprodutiva (verbal).

V. 3. b. Teste Wisconsin de Classificao de Cartas Aprovado pelo Conselho Federal de Psicologia em 2005, o Teste Wisconsin de Classificao de Cartas (WCST) um instrumento originalmente construdo para exame da capacidade de raciocnio abstrato e da capacidade para alterar as estratgias cognitivas conforme as contingncias ambientais mutveis. Considerado uma medida de funo executiva, o WCST requer a capacidade de planejamento estratgico, explorao organizada do meio e flexibilidade mental utilizando os feedbacks ambientais, a fim de direcionar para um comportamento adaptado, modulando respostas impulsivas. O WCST, enquanto um teste multifatorial, especialmente sensvel aos efeitos de comprometimentos no lobo frontal caso no haja dficits na compreenso da linguagem e rastreamento visuo-espacial (STUSS et al., 2000). A singularidade do WCST est em fornecer escores objetivos para o sucesso total e para fontes especficas de dificuldade na tarefa, como conceitualizao inicial ou desempenho em manter o contexto cognitivo (HEATON et al., 2005). O WCST constitudo por quatro cartas-estmulo e 128 cartasrespostas, divididas em dois baralhos iguais de 64 cartas. As cartas podem conter figuras de 4 formas variadas (tringulos, estrelas, cruzes ou crculos), em 4 cores diferentes (vermelho, verde, amarelo e azul) e apresentadas em 4

59 disposies de nmeros conforme a quantidade de figuras (um, dois, trs e quatro). O probando orientado a associar as cartas-respostas, uma a uma, com a carta-estmulo que julgar que melhor combine. O examinador apenas lhe informa se a associao est correta ou no e, a partir deste feedback, o probando deve descobrir o princpio de combinao. A aplicao interrompida quando o sujeito completa 6 categorias ou quando se encerram as 128 cartas-estmulo do baralho. No h limite de tempo. A correo parte da marcao dos erros e discriminao de respostas perseverativas.

Resposta correta-incorreta: determinada pelo feedback do examinador, segundo o princpio de classificao correto vigente.

Resposta ambguas e no-ambguas: quando uma carta-resposta associa com uma carta-estmulo em uma e somente uma caracterstica do estmulo considerada uma resposta no-ambgua.

Perseverativa e no-perseverativa: quando o probando persiste em responder a uma caracterstica do estmulo que incorreta, a resposta considerada como combinando com o princpio perseverante e tem escore como perseverativa.

Princpio perseverante: 1. estabelecido no incio do teste e na primeira vez que o probando faz um erro no-ambguo; 2. quando o examinador muda o princpio de classificao sem o probando estar cnscio, este tende a continuar a responder de acordo com o princpio previamente correto, caracterizando um erro perseverativo no-ambguo.

60 Fracasso em manter o contexto: ocorre quando o probando faz cinco ou mais pareamentos corretos consecutivos, mas ento comete um erro, antes de completar a categoria com sucesso. Respostas de nvel conceitual: so definidas como respostas corretas consecutivas que ocorrem em cursos de trs ou mais. Nmero de categorias completadas: corresponde ao nmero de categorias (cada seqncia de 10 pareamentos consecutivos e corretos com a categoria critrio de classificao). Nmero de Ensaios Administrados: quantos cartes foram utilizados na tarefa. Aprendendo a aprender: reflete a mudana mdia do cliente na eficincia conceitual, ao longo de categorias consecutivas. Nmero de ensaios para completar a primeira categoria: refere-se ao nmero total de ensaios para completar com sucesso a primeira categoria.

V. 3. c. Teste Figuras Complexas de Rey O Teste Figuras Complexas de Rey, liberado para pesquisa conforme Conselho Federal de Psicologia, objetiva a investigao das funes de visuoconstruo a partir da cpia de uma figura e sua posterior reproduo visuoconstrutiva grfica (ou seja, avalia tambm memria episdica8), que envolve as habilidades de sntese e construo.

Especificamente, a memria episdica visual grfica.

61 Um intervalo de 3 minutos dado entre o momento da cpia e o da reproduo, sem que o probando seja informado de que ter que reproduzir a figura de memria. A pontuao realizada por meio da avaliao da produo grfica em termos de localizao e de preciso das partes que compem a figura.

V. 4. Anlise dos resultados A correo dos instrumentos seguiu as orientaes prescritas nos manuais. Os escores brutos foram convertidos, uma vez que no transmitem qualquer significado.

Percentil Um escore de percentil indica a posio relativa de um probando comparada a um grupo de referncia, no caso, a amostra de padronizao. Representa, especificamente, a percentagem de pessoas no grupo de referncia que teve escore igual ou inferior a um determinado escore bruto (URBINA, 2007).

Escores Padres Os escores brutos so transformados em escalas que expressam a posio dos escores em relao mdia em unidades de desvio padro (URBINA, 2007).

62 Escore z Um escore z expressa a distncia entre um escore bruto e a mdia do grupo de referncia em termos de seu desvio padro (URBINA, 2007).

V.5. Estatstica Descritiva Os clculos estatsticos foram efetuados por meio do programa BioEstat 5.0 utilizando-se:

Mdia e desvio padro; Teste t para verificar se diferena entre amostras significativa; Correlao de Pearson para avaliar grau de correlao entre duas variveis.

63

..................................................................................................... RESULTADOS

64 VI. RESULTADOS Os resultados brutos obtidos na amostra estudada foram convertidos para escore padro, permitindo a anlise de seu desempenho segundo a padronizao dos instrumentos adotados.

Eficincia Intelectual Na amostra estudada encontrou-se uma variao entre inteligncia normal (mdia) e retardo mental (deficitria).

Mdia Quociente de Inteligncia estimado 81,82

Desvio Padro 14,71

Classificao Variao entre inteligncia normal (mdia) e retardo mental (deficitria)

Tabela 8: Mdia e desvio padro do quociente de inteligncia estimado da amostra.

O grfico abaixo ilustra a variao.

Grfico 1: Mdia e desvio padro do quociente de inteligncia estimado da amostra

65

Observa-se na tabela 9 discreto melhor desempenho em aspectos verbais da inteligncia, embora estatisticamente no significativa conforme teste t (t = 0,67) realizado, com p-valor maior que 0,00019.

Mdia Cubos 7,26

Desvio Padro 2,64

Classificao Variao entre um desempenho limtrofe a um mdio.

Vocabulrio

7,95

3,57

Variao entre um desempenho deficiente a um mdio.

Tabela 9: Mdia e desvio padro dos subtestes Cubos e Vocabulrio.

O grfico 2 mostra os desempenhos em Cubos e Vocabulrio.

Grfico 2: Mdia e desvio padro dos subtestes Cubos e Vocabulrio.

9

P-valor > 0,0001 aceita-se a hiptese de nulidade: no h diferena significativa entre as amostras de Cubos e de Execuo.

66

Processos Executivos A tabela 10 apresenta a mdia e o desvio padro do escore padro obtidos por meio do Teste Wisconsin de Classificao de Cartas em relao ao total de erros e o percentual de erros na amostra estudada.

Mdia Total de erros 88,17

Desvio Padro 20,57

Classificao Variao entre um desempenho deficiente a um mdio superior.

Percentual de erros

87

19,94

Variao entre um desempenho deficiente a um mdio superior.

Tabela 10: Mdia e desvio padro do escore padro em relao aos erros.

A variao na amostra, em termos de desempenho, oscilou entre deficiente e mdio superior.

O grfico 3 ilustra esta variao.

67

Grfico 3: Mdia e desvio padro do escore padro em relao aos erros.

Legenda: T.erros Total de erros %erros - percentual de erros

Com relao s respostas perseverativas, temos:

Mdia Total de respostas perseverativas 85,22 Desvio Padro 22,43 Classificao Variao entre um desempenho deficiente a um mdio superior. Percentual de respostas perseverativas 83,83 21,38 Variao entre um desempenho deficiente a um mdio.
Tabela 11: Mdia e desvio padro do escore padro em relao s respostas perseverativas.

68 A variao na amostra, em termos de desempenho de percentual de respostas perseverativas, oscilou entre deficiente e mdio.

O grfico 4 ilustra esta variao.

Grfico 4: Mdia e desvio padro do escore padro em relao s respostas perseverativas.

Legenda: Resp.P Total de respostas perseverativas %Resp.P - percentual de respostas perseverativas

69

No que diz respeito caracterizao dos erros, obteve-se:

Mdia Erros Perseverativos 87,5

Desvio Padro 23,24

Classificao Variao entre um desempenho deficiente a um mdio superior.

Percentual de Erros Perseverativos

86,17

20,67

Variao entre um desempenho deficiente a um mdio superior.

Erros no perseverativos

95,33

21,50

Variao entre um desempenho limtrofe a um mdio superior.

Percentual de Erros no perseverativos

98,67

23,70

Variao entre um desempenho limtrofe a um mdio superior.

Tabela 12: Mdia e desvio padro conforme tipo de erro.

Conforme a tabela 12, h maior tendncia em cometer erros por perseverao. A variao esteve entre um desempenho deficiente a um mdio superior, com relao aos erros perseverativos, e entre um desempenho deficiente a um mdio superior, com relao aos erros no perseverativos.

O grfico 5 ilustra a variao.

70

Grfico 5: Mdia e desvio padro conforme tipo de erro.

Legenda: Erros.P Total de erros perseverativos %Erros.P - percentual de erros perseverativos Erros.NP Total de erros no perseverativos %Erros.NP - percentual de erros no perseverativos

A tabela 13 mostra a mdia e o desvio padro da amostra em termos de percentual de respostas de nvel conceitual.
Mdia Percentual de respostas de nvel conceitual 86,17 Desvio Padro 17,47 Classificao Variao entre um desempenho deficiente a um mdio superior.
Tabela 13: Mdia e desvio padro de percentual de respostas de nvel conceitual.

71 O grfico a seguir apresenta esta variao.

Grfico 6: Mdia e desvio padro de percentual de respostas de nvel conceitual.

Legenda %NConc Percentual de respostas de nvel conceitual

Funes de Visuo-construo O desempenho da amostra, na fase de cpia, apresentou uma variao entre um desempenho mdio/ mdio superior e deficitrio. Na fase de memria, a variao esteve entre um desempenho mdio/ mdio inferior e deficitrio. Observa-se, assim, maior prejuzo na memria de evocao visuo-construtiva grfica, embora seja importante considerar que qualitativamente os sujeitos da amostra apresentaram desorganizao na fase de cpia, o que prejudica, consequentemente, sua evocao tardia.

72

Mdia Cpia -2,94

Desvio Padro 3,58

Classificao Variao entre um desempenho mdio/ mdio superior e deficitrio

Memria

-2,55

1,91

Variao entre um desempenho mdio/ mdio inferior e deficitrio

Tabela 14: Mdia e desvio padro na fase de cpia e de memria.

O grfico 7 mostra o desempenho da amostra.

Grfico 7: Mdia e desvio padro na fase de cpia e de memria.

73

..................................................................... DISCUSSO DOS RESULTADOS

74 VII. DISCUSSO DOS RESULTADOS Estudo de Money e Kalus (1979), em uma amostra de 8 pacientes portadores da sndrome de Noonan, descreveu uma ampla variao de Q.I. , entre 64 e 127, embora sem uma anlise conforme a mutao apresentada. Na presente amostra encontrou-se uma faixa mais homognea de Q.I., o que argumenta em favor de uma caracterstica muito mais vinculada mutao que sndrome propriamente dita. Ainda com relao ao estudo de 1979, os autores apontaram que testes para reas cognitivas especficas mostraram uma disparidade entre as habilidades verbais e prxicas em apenas alguns dos pacientes avaliados. Na presente amostra no houve diferena estatisticamente significativa entre aspectos verbais e no-verbais, o que tambm pode ser devido maior homogeneidade da amostra por ns estudada, uma vez que essa compreendia somente um tipo de mutao. Outra pesquisa que avaliou quociente intelectual em portadores da sndrome de Noonan encontrou ndices de Q.I. variando de 48 a 130 em uma amostra com 35 crianas afetadas (VAN DER BURGT et al. 1999), indicando a ocorrncia de retardo mental moderado. Conforme mencionado anteriormente, no caso da populao deste trabalho, os resultados assinalam variao menor na eficincia intelectual, de uma inteligncia normal a um retardo mental leve. No estudo de Van der Burgt et al. (1999), assim como no de Moley e Kalus (1979), no h uma distino do rendimento intelectual correlaciona s mutaes associadas sndrome de Noonan. Dessa forma, pode-se considerar que outras mutaes acarretariam um rebaixamento da inteligncia mais significativo, como a observada no gene KRAS. Conforme literatura atual, tal mutao, embora no to prevalente como a no gene PTPN11, causaria maior freqncia de retardo mental. A partir dos resultados da amostra desta pesquisa, foi realizada uma anlise estatstica entre quociente intelectual e percentual de erros no teste Wisconsin, obtendo-se correlao moderada (p = 0,33), ou seja, o rebaixamento intelectual pode influenciar o aumento do nmero de erros no teste de funcionamento executivo. No entanto, tendo em vista o percentual de erros perseverativos nesta populao, o quociente de inteligncia no pode ser

75 responsabilizado estritamente pelo desempenho inferior em planejamento abstrato. Ademais, ndices altos de prejuzo de categorizao so observados na amostra, apontando dificuldade em formar conceitos. Outro indicativo de prejuzo executivo a incapacidade de se amparar em feedbacks ambientais na alterao de estratgias para a resoluo de problemas. Mais especificamente, isto representa o que alguns autores referem-se como inflexibilidade cognitiva, um dficit na auto-regulao do comportamento mediante a anlise de fatores externos. Dito de outra forma, a populao estudada apresentou prejuzo significativo em manipular smbolos (conceitualizao/ categorizao) e em corrigir comportamentos inadequados a partir das respostas ambientais. Assim, a inabilidade na avaliao da eficincia e adequao dos comportamentos, por meio do manejo de mltiplas fontes de informao, coordenados com o uso do conhecimento adquirido, implicam em importantes comprometimentos funcionais scio-ocupacionais, gerando problemas significativos quanto adaptao social, organizao de vida diria e ao controle emocional (MALLOY-DINIZ et al., 2010). Prejuzos nas funes executivas podem ser consideravelmente associados a dficits em habilidades sociais e responder pela ausncia de vida social, conforme achados no estudo de Shaw et al. (2007) a partir da anlise qualitativa de 112 adultos afetados. No levantamento bibliogrfico efetuado na ocasio desta pesquisa no foram localizados trabalhos que avaliassem especificamente os processos executivos em portadores da sndrome de Noonan (ver tabela 4). H menes pouco especficas, por meio de escores comportamentais, como no estudo com 21 afetados (WOOD et al., 1995), de alto ndice de distrbios, entre eles, falhas do desenvolvimento da coordenao, perseverao, irritabilidade e problemas de comunicao. No que diz respeito ao prejuzo de memria episdica visuo-construtiva grfica, avaliado atravs do teste Figuras Complexas de Rey, no se encontram indcios de que este prejuzo refira-se efetivamente a dficits em processos mnsticos. Stornetta e Zhu (2011), em estudo das vias RAS e RAP de sinalizao na plasticidade sinptica e nos transtornos mentais, apontaram suas relaes

76 no controle de vrios processos fisiolgicos. A plasticidade sinptica, como um dos aspectos do funcionamento adaptativo, estaria ligada ao aprendizado e memria (Stornetta; Zhu, 2011), embora os pesquisadores ainda no tenham claros seus mecanismos. Diferentes pesquisas descreveram correlaes entre sndromes genticas e alteraes nas vias RAS/RAP de sinalizao, entre elas, a sndrome de Noonan, atribuindo a essas alteraes, prejuzos em aprendizado e memria. Apesar do desempenho no teste de visuo-construo sugerir a possibilidade de dificuldades em memria episdica, prejuzos na organizao da cpia podem responder, em grande parte, por uma evocao tardia inadequada. O instrumento utilizado no fornece escores acerca da organizao da construo grfica da figura, mas uma anlise qualitativa indica prejuzos na coordenao do ato motor (praxia). A capacidade de planejamento uma das funes executivas e, como observado na amostra estudada, processos executivos respondem pela maioria dos prejuzos adaptativos desta populao. Isto justificaria o rebaixamento de escores na fase de memria do teste Figuras Complexas de Rey. Alm disso, embora no tenha sido encontrada diferena estatisticamente significativa entre os resultados nos subtestes Cubos e Vocabulrio das escalas Wechsler, o discreto desempenho inferior em tarefa no verbal em relao verbal, poderia ser explicada pelas dificuldades de planejamento.

77

........................................ CONCLUSES, LIMITAES E CONSIDERAES

78

VIII. CONCLUSES, LIMITAES E CONSIDERAES As alteraes encontradas nesta pesquisa seriam caractersticas da mutao ou da sndrome? Obviamente, tal distino requer estudos que ampliem a amostra, bem como pesquisas que abarquem as demais mutaes descritas na sndrome de Noonan. Uma anlise preliminar responde afirmativamente questo, uma vez que estudos anteriores no fizeram uma correlao discriminativa entre os processos cognitivos e as mutaes associadas sndrome. Outra questo gerada, segundo discutido, se o prejuzo apresentado no teste Figuras Complexas de Rey seria apenas em memria episdica visuoconstrutiva grfica de evocao tardia ou se acometeria outros processos mnsticos. Para que uma concluso seja esboada neste sentido, diferentes instrumentos deveriam ser administrados, estruturando protocolos especficos de avaliaes cognitivas de funes que, inclusive, afetariam a memria, como processos atencionais, resgate de informaes (memria de longo prazo) e sua posterior manipulao (memria de trabalho). Por fim, avalia-se a necessidade de estudos pormenorizados acerca do funcionamento executivo dessa populao, levando-se em considerao que diferentes comportamentos esto vinculados aos lobos frontais cerebrais. Neste trabalho, os achados apontaram importantes prejuzos nas funes executivas nesta populao. Ressalta-se, novamente, que tais funes compreendem uma vasta gama de processos cognitivos responsveis sumariamente pela capacidade de planejamento e desenvolvimento de estratgias para a resoluo de problemas, o que poderia justificar as descries de prejuzos escolares e na vida social. Isso posto, considera-se primordial a ampliao de estudos que correlacionem aspectos genticos e comportamentais, uma vez que pesquisas desse gnero so escassas em nosso meio. Ademais, o conhecimento das alteraes em processos cognitivos caractersticos permite o estabelecimento de programas de reabilitao mais especficos e, consequentemente, a minimizao de prejuzos adaptativos que porventura acometam indivduos afetados pelas mais variveis patologias genticas.

79

.................................................................... REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

80 IX. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

ALLANSON, J. E. ; HALL, J. G.; HUGHES, H. E.; PREUS, M.; WITT, R. D. Noonan syndrome: the changing phenotype. Am J Med Genet, v. 21, p. 507-14, 1985.

ALLANSON, J. E. Noonan syndrome. J Med Genet, v. 24, p. 9-13, 1987.

ALLANSON, J. E. Noonan syndrome. In: CASSIDY, S. B.; ALLANSON, J. E. (Org.). Management of genetic syndromes. 2. ed. New York: Wiley-Liss, 2005. p. 385-397.

ANDERSON, S. W.; DAMSIO, H.; JONES, R. D.; TRANEL, D. Wisconsin Card Sorting Test performance as a measure of frontal lobe damage. J Clin exp Neuropsychol, v. 13, p. 909-922, 1991.

AOKI, Y.; NIIHORI T.; KAWAMW, H.; KUROSAWA, K.; OHASHI, H.; TANAKA, Y.; FILICOMA, M.; KATO, K.; SUSUKI, Y.; KURE, S.; MATSUBARA, Y. Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome. Nat Genet, v.37, p. 1038-1040, 2005.

AMERICAN PSYCHOLOGICAL ASSOCIATION. Manual de Diagnstico e Estatstica de Transtornos Mentais (DSM-IV-TR). Porto Alegre: ARTMED, 2002.

81 ASSUMPO JUNIOR, T. M. Esquizofrenia. In: Psicopatologia: aspectos clnicos. ASSUMPO JUNIOR, F. B. (org). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

ASSUMPO JUNIOR, F. B. Psicopatologia Evolutiva. Porto Alegre: ARTMED, 2008.

ASSUMPO JUNIOR, F. B.; TARDIVO, L. S. L. P. C. (Org). Psicologia do Excepcional: Deficincia Fsica, Mental e Sensorial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.

ASSUMPO JUNIOR, F. B. Transtornos Ansiosos. In: Psicopatologia: aspectos clnicos. ASSUMPO JUNIOR, F. B. (Org). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

BERTOLA, D. R.; SUGAYAMA, S. M.; ALBANO, L. M.; KIM, C. A.; GONZALEZ, C. H. Noonan syndrome: a clinical anda genetic study of 31 patients. Ver Hosp Clin Fac Med So Paulo, v. 54, p. 147-50, 1999.

BERTOLA, D. R. Estudo do gene PTPN11 nos pacientes afetados pela sndrome de Noonan; Tese (Doutorado em Pediatria) Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo, 2006.

BZDCH, V. Noonan and Williams syndromes: basic differential diagnosis. Clin Pediatr., v. 34, P. 622-623 , 1995.

82

CARTA, C.; PANTALEONI, F.; BOCCHINFUSO, G.; STELLA, L.; VASTA, I.; SARKOZY, A.; DIGILIO, C.; PALLESCHI, A.; PIZZUTI, A.; GRAMMATICO, P.; ZAMPINO, G.; DALLAPICCOLA, B.; GELB, B. D.; TARTAGLIA, M. Germline missence mutations affecting KRAS isoform B are associated with a severe Noonan syndrome phenotype. AM J Hum Genet, v. 79, p. 129-135, 2006.

DE MAJO, S. F.; DE OTERO, B. C.; REICHMANN, A. Sndrome de Noonan: diagnstico diferencial com el Sndrome de Turner. Bol Nd Hosp Infant, v. 36, p. 1089-97, 1979.

DUNCAN, W. J.; FOWLER, R. S.; FARKAS, L. G.; ROSS, R. B.; WRIGHT, A. W.; BLOOM, K. R.; HUOT, D. J.; SONDHEIMER, H. M.; ROWE, R. D. A comprehensive scoring system for evaluating Noonan syndrome. Am J Med Genet, v. 10, p. 37-50, 1981.

DYKENS, E. M.; HODAPP, R. M. Three steps toward improving the measurement of behavior in behavioral phenotype research. Chil Adolesc Psychiatric Clin N Am, v. 16, p. 617-630 , 2007.

EYSENCK, M. W.; KEANE, M. T. Manual de Psicologia Cognitiva. Porto Alegre: ARTMED, 2007.

FUNARO, V. M. B. O. (coord). Diretrizes para apresentao de dissertaes e teses da USP: documento eletrnico e impresso. So Paulo: SIBi-USP, 2004.

83

FORD, C. E.; JONES, K. W.; POLANI, P. E.; DE ALMEIDA, J. C.; BRIGGS, J. H. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turners syndrome). Lancet, v. 1, p. 711-3, 1959.

FLAVELL, G. Webbing of the neck, with Turners syndrome in the male. Br J Surgery, v. 31, p. 150-3, 1943.

FREEMAN, T.; GATHERCOLE, C. E. Perseveration the clinical symptoms in chronic schizophrenia and organic dementia. Brit J Psychiat, v. 112, p. 27-32, 1966.

GOEL, V.; GRAFMAN, J. Role of the right prefrontal cortex in ill-structured planning. Cog Neuropsychol, v. 17, p. 415-436, 2000.

GOEL, V.; GRAFMAN, J. Are the frontal lobes implicated in planning functions? Interpreting data from the Tower of Hanoi. Neuropsychologia, v. 33, p. 623-642, 1995.

GOTHELF, D. The behavioral Neurogenetics Center. Chil Adolesc Psychiatric Clin N Am, v. 16, p. 581-598, 2007.

HEATON, K. H.; CHELUNE, G. J.; TALLEU, J. L.; KAY, G. G.; CURTISS, G. Teste Wisconsin de Classificao de cartas: manual. So Paulo: Casa do Psiclogo, 2005.

84

HENNEKAM, R. C. M. Costello syndrome: an overview. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet, v. 117C, p. 42-48, 2003.

HORIGUCHI, T.; TAKESHITA, K. Neuropsychological development change in a case with Noonan syndrome: longitudinal assessment. Brain Dev, v. 25, p. 291293, 2003.

JAMIESON, C. R.; VAN DER BURGT, I.; BRADY, A. F.; VAN REEN, M.; ELASAWI, M. M.; HOL, F.; JEFFERY, S.; PATTON, M. A.; MARIMAN, E. Mapping a gene for Noonan syndrome to the long arm of chromosome 12. Nat gene, v. 8, p. 357-360, 1994.

KOBYLINSKIi, O. Ueber eine flughautahnliche Ausbreintung am Halse. Arch Anthropol, v. 14, p. 343-8, 1183.

LEE, D. A.; PORTNOY, S.; HILL, P.; GILLBERG, C.; PATTON, M. A.; Psychological profile of children with Noonan syndrome. Developmental Medicine and Child Neurology, v. 47, p. 35-38, 2005.

LEZAK, M. D. The problem of assessing executive functions. In J Psychol, v. 17, p. 281-297, 1982.

MALLOY-DINIZ, L.; FUENTES, D.; SED, M.; LEITE, W. B. Funes Executivas. In: FUENTES, D.; MALLOY-DINIZ, L.; CAMARGO, C. H. P.;

85 COSENZA R. M (Org.). Neuropsicologia: teoria e prtica. Porto Alegre, ARTMED, 2008.

MALUMBRES, M.; BARBACID, M. RAS oncogenes: the first 30 years. Nat Rev Cancer, v. 3, p. 459-465, 2003.

MARTIN, A. Neuropsychiatric genetic syndromes. Chil Adolesc Psychiatric Clin N Am, v. 16, n.3, 2007

MENDEZ, H. M. M.; OPITZ, J. Noonans syndrome: a review. AM J Med Genet, v. 21, p. 493-506, 1985.

MIOTTO, E. C. Neuropsicologia: conceitos fundamentais. In: Neuropsicologia e as interfaces com as neurocincias. MIOTTO, E. C.; LUCIA, M. C. S.; SCAFF, M. (Org). So Paulo: Casa do Psiclogo, 2007.

MONEY, J.; DUTCH, C. Adolescent males with Noonans syndrome: behaviourial and erotosexual status. J Paediatr Psychol, v. 6, p. 265-274, 1981.

MONEY, J.; KALUS, J. R. E. Noonans syndrome. IQ and specific disabilities. Am J Dis Child, v. 133, p. 846-50, 1979.

NARUMI, Y.; AOKI, Y., NIIHORI, T.; NERI, G.; CAVE, H.; VERLOES, A.; NAVA, C.; KAYAMURA, M. I.; OKAMOTO, N.; KUROSAWA, K.; HENNKAM, R. C. M.; WILSON, L. C.; GILLESSEN-KAESBACH, G.; WIECZOREK, D.; LAPUNZINA,

86 P.; OHASHI, H.; MAKITA, Y.; KONDO, I.; TSUCHIYA, S.; ITO, E.; SAMESHIMA, K.; KATO, K.; KURE, S.; MATSUBARA, Y. Molecular and clinical characterization of cardiofaciocuteneous (CFC) syndrome: overlapping clinical manifestations with Costello syndrome. Am J Med Genet Part A, v. 143A, p. 799-807, 2007.

NIIHORI, T.; AOKI, Y.; NARUMI, Y.; NERI, G.; CAVE, H.; VERLOES, A.; OKAMOTO, N.; HENNEKAM, R. C.; GILLESSEN-KAESBACH, G.;

WIECZOREK, D.; KAYAMURA, M. I.; KUROSAWA, K.; OHASHI, H.; WILSON, L.; HERON, D.; BONNEAE, D.; CORONA, G.; KANAME, T.; NARITOMI, K.; BAUMANN, C.; MATSUMOTO, N.; KATO, K.; KURE, S.; MATSUBARA, Y. Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nat Genet, v. 38, p. 294-296, 2006.

NOONAN, J. A.; EHMKE, D. A. Associated non-cardiac malformations in children with congenital heart disease. J Pediatr, v. 63, p. 468-470, 1963.

NOONAN, J. A. Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. Am J Dis Child, v. 116, p. 373-80, 1968.

NOONAN, J. A. Noonan syndrome. An update and review for the primary pediatrician. Clin pediatr, v. 33, p. 548-55, 1994.

NOONAN, J.; OCONNOR, W. Noonan syndrome: a clinical description emphasizing the cardiac findings. Acta Pediatric Jap, v. 38, p. 76-83, 1996.

87

NORA, J. J.; NORA, A. H.; SINH, A. K.; SPANGLER, R. D.; LUBS, H. A. The Ullrich-Noonan syndrome (Turner phenotype). Am J Dis Child, v. 127, p. 48-55, 1974.

OPITZ, J. M.; SUMMITT, R. L.; SARTO, G. E. Noonans syndrome in girls: a genocopy of the Ullrich-Turner syndrome. J Pediatr, v. 67, p. 968, 1965.

OPITZ, J. M.; PALLISTER, D. P. Brief historical note: the concept of gonadal dysgenesis. Am J Med Genet, v. 4, p. 333-43, 1979.

PADOVANI, C. R.; KIM, C. A.; ASSUMPO JUNIOR, F. B. Comportamento Social em jovens com a sndrome de Williams-Beuren. Boletim Academia Paulista de Psicologia. V.80, n 01/11, 231-239p., 2011. PASQUALI, L. (org) Tcnicas de Exame Psicolgico TEP Manual. Volume 1: Fundamentos das Tcnicas Psicolgicas. So Paulo: Casa do Psiclogo, 2001.

PORTEOUS, M. E. M.; GOUDIE, D. R. Aarskog syndrome. J Med Genet, v. 28, p. 44-7, 1991.

REY, A. Teste de Cpia e de Reproduo de Memria de Figuras Geomtricas Complexas: Manual. So Paulo: Casa do Psiclogo, 1998/1999.

ROBERTS, A. E.; ARAKI, T.; SWANSON, K. D.; MONTGOMERY, K. T.; SCHIRIPO, T. A.; JOSHI, V. A.; LI, L.; YASSIN, Y.; TAMBURINO, A. M.; NEEL,

88 B. G.; KUCHERLAPATI, R. S. Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome. Nat Genet, v. 39, p. 70-74, 2006a.

RIBEIRO, A. C. M. M. Avaliao do padro de crescimento na sndrome de Noonan em pacientes com mutaes identificadas nos genes PTPN11, SOS1, RAF1 e KRAS [tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo; 2011: 97p.

RINGE, W. K.; SAINE, K. C.; LACRITZ, L.H.; HYNAN, L. S.; CULLUN, C. M. Dyadic Short Forms of the Wechsler Adult Intelligent Scale III. Sage Publications Assessment, V. 9, p. 254, 2007.

ROBBINS, T. W. Dissociating executive funcitons of the prefrontal crtex. Phil Trans R Soc Lond B, v. 351, p. 1463-1471, 1996.

ROSSI, N. F.; MORETTI-FERREIRA, D.; GIACHETI, C. M. Gentica e linguagem na sndrome de Williams-Beuren: uma condio neuro-cognitiva peculiar. 2006.

SARIMSKI, K. Developmental and behavioural phenotype in syndrome? Genet Couns, v. 11, p. 383-390, 2000.

Noonan

SCHUBBERT, S.; ZENKER, M.; ROWE, S. L.; BLL, S.; KLEIN, C.; BOLLAG, G.; VAN DER BURGT, I.; MUSANTE, L.; KALSCHEUER, V.; WEHNER, L. E.; NGUYEN, H.; WEST, B.; ZHANG, K. Y. J.; SISTERMANS, E.; RAUCH, A.;

89 NIEMEYER, C. M.; SHANNON, K.; KRATZ, C. P. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet, v. 38, p. 331-336, 2006.

SHARLAND, M.; NURCH, M.; MCKENNA, W. M.; PATTON, M. A. A clinical study of Noonan syndrome. Arch Dis Child, v. 67, p. 178-183, 1992.

SHAW, A. C.; KALIDAS, K.; CROSBY, A. H.; JEFFERY, S.; PATTON, M. A. The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study. Arch Dis Child, v. 92, p. 128-132, 2007.

SILVA, C. R. L. ; SILVA, R. C. L. Compacto Dicionrio de Sade. So Caetano do Sul, So Paulo: Yendis Editora, 2009.

SIMON, T. J. Cognitive Characteristics of Children with Genetic Syndromes. Chil Adolesc Psychiatric Clin N Am, v. 16, p. 599-616, 2007.

SOUZA, R. O. et al. Contribuio neuropsicologia do comportamento executivo: Torre de Londres e teste de Wisconsin em indivduos normais. Arq. Neuro-Psiquiatr., So Paulo, v. 59, n. 3A, set. 2001.

STORNETTA, R. L.; ZHU, J. J. Ras and Rap signaling in synaptic plasticity and mental disorders. Neuroscientist, 17 (1): 54-78, February, 2011.

STRAUSS, E.; SHERMAN, E. M. S.; SPREEN, O. A compendium of neuropsychological tests. 3th edition. Oxford: 2006.

90

STUSS, D. T.; LEVINE, B.; ALEXANDER, M. P.; HONG, J.; PALUMBO, C.; HAMER, L. et al. Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with focal frontal and posterior brain damage: effects of lesion location and test structure on separable cognitive processes. Neuropsychologia, v. 38, p. 388402, 2000.

TARTAGLIA, M.; MEHLER, E. L.; GOLDBERG, R.; ZAMPINO, G.; BRUNNER, H. G.; KREMER, H.; VAN DER BURGT, I.; CROSBY, A. H.; ION, A.; JEFFREY, S.; KALIDAS, K.; PATTON, M. A.; KUCHERLAPATI, R. S.; GELB, B. D.; Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet, v. 29, p. 465-468, 2001.

TARTAGLIA, M.; KALIDAS, K.; SHAW, A.; SONG, X.; MUSAT, D. L.; ZAMPINO, G.; VAN DER BURGT, I.; BRUNNER, H. G.; BERTOLA, D. R.; CROSBY, A. H.; ION, A.; KUCHERLAPATI, R. S; JEFFERY, S.; PATTON, M. A.; GELB, B. D. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet, v. 70, p. 1555-1563, 2002.

TARTAGLIA, M.; GELB, B. D. Noonan syndrome and related disorders: genetics and pathogenesis. Annu Rev Genomics Hum Genet, v. 6, p. 45-68, 2005.

91 TARTAGLIA, M.; PENNACCHIO, L. A.; ZHAO, C.; YADAV, K. K.; FODALE, V.; SARKOZY, A.; PANDIT, B.; OISHI, K.; MARTINELLI, S.; SCHACKWITZ, W.; USTASZWEWSKA, A.; MARTIN, J.; BRISTOW, J.; CARTA, C.; LEPRI, F.; NERI, C.; VASTA, I.; GILBSON, K.; CURRY, C. J.; SIGUERO, J. P. L.; DIGILO, M. C.; ZAMPINO, G.; DALLAPICCOLA, B.; BAR-SAGI, D.; GELB, B. D. Gainof-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat Genet, v. 39, p. 75-79, 2007.

TURNER, H. H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology, v. 23, p. 566-74, 1938.

ULLRICH, O. Uber typische kombinationsbilder multipler Abartungen. Zschr Kinderh, v. 49, p. 271-6, 1930.

UMBERTO, E; MARTINI, C. M. Em que crem os que no crem? Rio de Janeiro: Editora Record, 2001.

URBINA, S. Fundamentos da Testagem Psicolgica. Porto Alegre: ARTMED, 2007.

VAN DER BURGT, I.; BERENDS, E.; LOMMEM, E.; VAN BEERSUMS, S.; HAMEL, B.; MARIMAN, E. Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan syndrome. Am J Med Genet, v. 53, p. 187-191, 1994.

92 VAN DER BURGT, I.; THOONEN, G.; ROOSENBOOM, N.; ASSMANHULSMANS, C.; GABREELS, F.; OTTEN, B.; BRUNNER, H. G. Patterns of cognitive functioning in school-age children with Noonan syndrome associated with variability in phenotypic expression. J Paediatr, v. 135, p. 707-713, 1999.

VAN DER BURGT, I.; BRUNNER, H. Genetic heterogeneity in Noonan syndrome: evidence for an autosomal recessive form. Am J Med Genet, v. 94, p. 46-51, 2000.

VAN DER BURGT, I. Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis, v. 2, p. 4, 2007.

VENKITARAMANI, D. V.; LOMBROSO, P. J. Chil Adolesc Psychiatric Clin N Am, v. 16, p. 541-556, 2007.

WECHSLER, D. Escala de Inteligncia Wechsler para Crianas. 3 ed. So Paulo: Casa do Psiclogo, 2002.

WECHSLER, D. Escala de Inteligncia Wechsler para Adultos: Manual para administrao e avaliao. 3 ed. So Paulo: Casa do Psiclogo, 2004. WOOD, A.; MASSARANO, A.; SUPER, M.; HARRINGTON, R. Behavioural aspects and psychiatric findings in Noonans syndrome. Arch Dis Child, v. 72, p. 153-155, 1995.

93 WOOD, G. M. O.; CARVALHO, M. R. S.; ROTHE-NEVES, R.; HAASE, V. G. Validao da Bateria de Avaliao da Memria de Trabalho (BAMT-UFMG). Psicologia: Reflexo e Crtica, v. 14 (2), p. 325-341, 2001.

ZENKER, M.; LEHMANN, K.; SCHULZ, A. L.; BARTH, H.; HANSMANN, D.; KOENIG, R.; KORINTHENBERG, R.; KREISS-NACHTSHEIM, M.; MEINICKE, P.; MORLOT, S.; MUNDLOS, S.; QUANTE, A. S.; RASKIN, S.; SCHNABEL, D.; WEHNER, L. E.; KRATZ, C. P.; HORN, D.; KUTSCHE, K. Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum in patients with KRAS germline mutations. J Med Genet, v. 44, p. 131-135, 2007.

ZUCCOLO, P. F.; RZEZAK, P.; GIS, J. O. Praxia e Visuoconstruo. In: MALLOY-DINIZ, ARTMED, 2010. L. F.(Org) Avaliao Neuropsicolgica. Porto Alegre:

Referncias das Imagens http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=S%C3%ADndrome+De+ Noonan&lang=3 Acesso em 02 jul. 2011. http://www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/sindrome-willians.htm Acesso em 03 jul. 2011. http://xoxokeat.blogspot.com/2010/10/sindrome-de-aarskog.html Acesso em 03 jul. 2011. http://www.taps.org.br/Paginas/smentalartigo03.html Acesso em 03 jul. 2011.

94

........................................................................................................ GLOSSRIO

95 GLOSSRIO A Alexitimia Anomalias ungueais B Braquidactilia

incapacidade de exprimir verbalmente as emoes variao ou desvio relativo a unhas ou ao osso lacrimal. tamanho anormalmente curto dos dedos ou artelhos em razo de m-formao congnita ou de uma interrupo do seu crescimento. afeco cardaca exagerao ou angulao da curva posterior normal da coluna. deflexo medial ou lateral permanente de um ou mais dedos da mo. parte mole debaixo dos ps dos mamferos falha no desenvolvimento, na qual os testculos deixam de descer at a bolsa escrotal. alterao do ngulo normal do cotovelo, com deslocao do antebrao para fora. tendncia prpura. desenvolvimento anormal de um tecido que envolve problemas de multiplicao e anomalias celulares. pequenas manchas pigmentares, arredondadas, planas, de cor amarela, bege ou amarronzada. prega cutnea que vai do nariz ao superclio na plpebra, na raa amarela. curvatura lateral da coluna vertebral deficincia no fechamento da rede ssea da medula espinhal na poca do seu desenvolvimento, antes do nascimento. aumento do bao. o mesmo que isolado, no freqente. condio, normalmente presente ao nascimento, na qual o fluxo sangneo do ventrculo direito do corao obstrudo em diversos graus filtro nasal diminudo. aumento do fgado e do bao. separao excessiva de dois rgos ou

Cardiopatia obstrutiva hipertrfica Cifose Clinobraquidactilia Coxins Criptorquidismo Cubitus valgus

Ditese sangunea Displasia

Eflides Epicanto Escoliose Espinha bfida Esplenomegalia Espordico Estenose Pulmonar

F H

Filtro hipoplsico Hepatoesplenomegalia Hipertelorismo

96
duas partes diminuio do volume do maxilar. anomalia de posio do meato urinrio que se abre na face inferior do pnis (homem) e da uretra que se abre no interior da vagina (mulher). tumefao de algum rgo do corpo, decorrente da perturbao ou obstruo na circulao linftica. doena congnita que resulta em deformidade na conformao da boca, apresentando a cavidade bucal ampliada no sentido das orelhas narinas inclinadas para frente. m-formao congnita da pele, em forma de mancha ou tumor. orelhas com desenvolvimento anormal de tecido. deformidade do trax e osso esterno caracterizada por uma depresso do esterno e costelas na frente do trax. conhecido como peito de pombo. pescoo alado. queda da plpebra superior. elevao dura da pele em forma de pata de lagostas. espessamento patolgico da camada crnea da epiderme. situao de retrao do maxilar no perfil facial. diminuio do nmero de trombcitos no sangue circulante

Hipoplasia maxilar Hipospdia

Linfedema

Macrostomia

Narinas antervertidas Nevos Orelhas displsicas Pectus excavatum Pectus carinatum Pterigium colli Ptose palpebral

O P

Quelides Queratose pilar atrfica de face

R T

Retromicrognatia Trombocitopenia

97

............................................................................................................... ANEXOS

98

ANEXO I

99 ANEXO II
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO INSTITUTO DE PSICOLOGIA DA USP Departamento de Psicologia Clnica

I- DADOS DE IDENTIFICAO DO PARTICIPANTE 1Nome:.................................................................................................................................................................... . Documento de Identidade:..............................................Data de Nascimento: ............................ Sexo: M( ) F ( ) Endereo:..................................................................................................................No:................... Apt.:.............. Bairro:.............................................................CEP:...........................................Cidade:....................................... ..... Telefone: (.....)................................. 2- Dados do Responsvel Legal pelo participante Nome:.................................................................................................................................................................... ..... Natureza (grau de parentesco, tutor, cuidador, etc):................................................................................................... Documento de Identidade:.................................................... Data de Nascimento: .................................................. Endereo:...........................................................................................................No:....................... Apt.:................. Bairro:....................................................CEP:........................................... Cidade:.................................................... Telefone: (.....)............................................. Cel:(.....).................................................... II DADOS SOBRE A PESQUISA 1. TTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Perfil cognitivo de pessoas portadoras da Sndrome de Noonan 2. PESQUISADORA: Carolina Rabello Padovani Cargo: Psicloga Inscrio Conselho Regional de Psicologia: CRP 06/93638 Contato: carolina.padovani@usp.br DEPARTAMENTO DO IP-USP: Psicologia Clnica 3. AVALIAO DO RISCO DA PESQUISA: Sem Riscos III REGISTRO DAS EXPLICAES DO PESQUISADOR SOBRE A PESQUISA Justificativa e os objetivos da pesquisa:

100
Conhecer os aspectos cognitivos de pacientes portadores da sndrome de Noonan. Procedimentos que sero utilizados e propsitos, incluindo a identificao dos procedimentos: Sero utilizadas provas (testes) psicolgicas padronizadas com objetivo de comparao de resultados do grupo avaliado com amostra normativa (mdia da populao no portadora da sndrome). As aplicaes dos instrumentos sero realizadas em horrio agendado, sempre precedida pela leitura e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pelos pais e/ou responsveis. Benefcios que podero ser obtidos: Os futuros encaminhamentos para servios especializados podero ser mais adequados, alm de ajudar na orientao na escolha e adaptao no ambiente escolar. Esta pesquisa no oferece nenhum risco ao participante. IV ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO PARTICIPANTE DA PESQUISA Acesso, a qualquer tempo, s informaes sobre procedimentos, riscos e benefcios relacionados pesquisa, inclusive para esclarecer eventuais dvidas. Liberdade de retirar seu consentimento (sua autorizao) a qualquer momento e de deixar de participar do estudo. Garantia de confidencialidade, sigilo e privacidade (no ser divulgado nome nem tampouco quaisquer informaes pessoais) Disponibilidade de assistncia no Projeto Distrbios do Desenvolvimento (PDD) Instituto de Psicologia da USP, sob coordenao do Prof. Dr. Francisco B. Assumpo Junior, por eventuais danos, decorrentes da pesquisa. V OBSERVAES COMPLEMENTARES Este termo de consentimento, assim como a presente pesquisa tiveram aprovao pelo CEPH Comit de tica em Pesquisa com Seres-Humanos, situado na: Av Prof. Mello Moraes, 1721, Bloco G, sala 22, Cidade Universitria So Paulo S.P. Telefone: (11)3097-0529 - e-mail: ceph.ip@usp.br Este termo de consentimento dever ser assinado em duas vias, uma que ficar em posse do responsvel legal da criana e outra com a pesquisadora. VI CONSENTIMENTO PS-ESCLARECIDO Declaro que, aps convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa.

So Paulo, ............ de ............................................... de 20...........

_________________________________ Assinatura do Responsvel Legal

______________________________________ Assinatura do Pesquisador Responsvel