Mutacin

Evolucin de secuencias de ADN

AAGACTT AAGGCCT TGGACTT -3 mil aos -2 mil aos

AGGGCAT

TAGCCCT

AGCACTT

-1 mil aos

AGGGCAT

TAGCCCA

TAGACTT

AGCACAA

AGCGCTT

Hoy

Motoo Kimura (1924-1994

La teora neutral de evolucin molecular de Kimura (1968). - Antes de Kimura, se asuma que todo locus en el genoma (implicitamente) era seleccionado.
- Desarrollo nuevas herramientas matematicas en la genetica de poblaciones

-!

1960 -! Cantidad de DNA en genoma de mamferos (109 nucleotidos). # y tipo de substituciones de amino acidos en diferentes proteinas de distintos mamiferos (hemoglobina, citochromo c). Un cambio de amino acido por 107 aos. 1968 - Genoma humano: 109 nucleotidos, tasa de mutacin 10-8. - La probabilidad de producir una descendencia INTACTA es MUY PEQUEA. ! La sugerencia de Kimura. La gran mayora de cambios de nucletido sencillo son SELECTIVAMENTE NEUTRALES ! LA EVOLUCIN NEUTRAL ES USADA COMO EL MODELO NULO DE LA EVOLUCION MOLECULAR JBS Haldane (1892-1964) - UNO DE LOS FUNDADORES DE LA MATEMATICA DE LA GENETICA DE POBLACIONES. - UN GRAN POPULARIZADOR DE LA CIENCIA.

Evolucin Neutral ?

La mayor parte del genoma se cree opera bajo evolucin Neutral La mayora de las mutaciones No tienen efecto sobre el fitness

Generaciones

Seleccin natural Positiva

La mutacin hace ms probable que el individuo sobreviva o se reproduzca, MEJOR FITNESS

Generaciones Generacione

Sewall Wright (1889-1988)

Ronald Aylmer Fisher (1890-1962)

Inventor de la metafora de los paisajes adaptativos (1932). Uno de los fundadores de la matemtica de la gentica de poblaciones. ! La teora de seleccin natural. ! Grandes contribuciones a la teora de la estadstica !Diseo de experimentos, analisis de varianza

Diferencias entre poblaciones

Si la seleccin ocurre dentro de una regin geogrfica solamente, un cambio (grande) de frecuencias ser evidente en dicha regin, no en ninguna otra

Frecuencia de un alelo del Locus Duffy (resistencia a malaria) por P. vivax

Tomada y modificada de http://www.sciencemag.org/multimedia/video/seminars Examining Natural Selection in Humans Stephen S. Schaffner and Pardis C. Sabeti, Broad Institute of MIT and Harvard/

ALELO DELETEREO
GEN DE CANCER DE SENO HUMANO, BRCA2
5% DE CANCER DE SENO HUMANO SON FILIALES Mutaciones en BRCA2 cuentan por 20% de los casos filiales Alelo Normal (Silvestre)

Alelo Mutante Codon de parada

Una delecin de cuatro pares de bases Causa cambio en el marco de lectura

Como surgen las variaciones

Mutaciones: (a) Heredadas. Los errores de replicacin del DNA no siempre se corrigen (b) Externas: exposicin a qumicos y radiacin Seleccin: Mutaciones deletereas se remueven rpidamente. Fijacin. Toma tiempo para que una nueva variante se establezca en la poblacin en una poblacin

MUTACIONES Y CAMBIO
- Ganancia o perdida de cromosomas. - Ruptura y fusin de cromatidas. -Sustitucin de base: Reemplazo de una
sola base. -Deleciones: Eliminacin de uno o ms nucletidos. -Inserciones: Uno o mas nucletidos pueden ser insertados en la secuencia. -Duplicacin gnica, fusin de genes

Los efectos evolutivos son distintos!!

Repeticiones cortas en tandem son propensas a eventos de deslizamiento de cadena.

( Mutaciones debido a errores en la replicacin y reparacin de DNA son los eventos simples mas comunes). !! Se estima que durante la vida promedio de un humano, se producen cerca de 1x 1017 divisiones celulares. !! Cada divisin requiere la incorporacin de 6 x109 nuevos nucleotidos. !! Se estima que los errores en la replicacin ocurren con una frecuencia de 1x 10-10 por nucleotido corporado.

! se estima que la frecuencia de mutaciones es de 1,7 x 10-7 por gen por celula en divisin.

Tipos bsicos de mutaciones

A.! Substitucin :! C. Insercin!

B. Delecin!

D. Inversin!

La frecuencia de sustituciones de base individuales no es al azar

Purinas

Pirimidinas - Transiciones =

Sustituciones de pirimidina (C o T) por otra pirimidina o una purina (A o G ) por otra purina. por una pirimidina.

- Transversiones = Son sustituciones de pirimidina por una purina o de una purina

Las sustituciones pueden tener o no efecto sobre aminoacidos codificados

Mutaciones:

A) Silenciosas b) No sinonimas

No cambian la secuencia del producto gnico. Los componentes de la secuencia resultan alterados o eliminados. O una secuencia adicional es insertada en el producto.

GCA Ala GCT Ala

ACC CTA CAC GGA GGT AAT ATT AAA GTA Thr Leu His Gly Gly Asn Ile Lys Val GCT CTT CAC AGA GGT AAT ATT AAG CTA Ala Leu His Gly Asn Ile Lys Leu

Substituciones Silenciosas o sinnimas. No hay cambio en el aminoacido especificado

Mutaciones sin sentido:

La alteracin de un codon, que codificaba un aminoacido da como resultado un codon stop.

Mutaciones cambio de sentido: La alteracin de un codon, dara un aminoacido diferente. Sust.Conservativa: Resulta de reemplazar un aminoacido por otro que
sea quimicamente similar.

Sust.no conservativa: Se reemplaza un aminoacido por otro

que no es similar, Ej.aminoacidos con diferente carga.

Presin selectiva.

Substituciones NO Silenciosas o NO Sinnimas. Hay cambio en el aminocido especificado (MISSSENSE NONSENSE)

Substituciones sinnimas y no sinonimas

"! KS es la tasa relativa de
"! Seleccin neutral. No hay seleccin en

mutaciones sinonimas "! KA es la tasa relativa de mutaciones No sinonimas "! ! = KA/KS

! Si ! = 1, seleccin neutral ! Si ! < 1, Seleccin purificadora ! Si ! > 1, Seleccin Darwiniana positiva

contra de cambios de amino acidos KA = KS = " "! Seleccin purificadora: Los cambios de aminoacidos se seleccionan, solo las substituciones sinonimas persisten "! Seleccin positiva Darwiniana: Los cambios de aminoacidos son ventajosos, relativamente raro
"! Es comun, que diferentes regiones

de un gen tengan diferentes KA/KS usuales de KA & KS lleva a descubrimientos interesantes (seleccin, restricciones funcionales o estructurales)

"! Para genes humanos, ! !

"! El detectar genes con valores poco

0.1

10

Hay diferencias de cdigos genticos respecto al universal (standard)

"! Las transiciones con mas comunes que las transversiones

(inestabilidad de nucletidos, y efecto selectivo). El sesgo (la relacin TI-TV) es variable "! La frecuencia de nucletidos no es la misma "! La frecuencia del tipo de substitucin (TV, TI) no es la misma "! Las transiciones se acumulan mas rpido que las transversiones, particularmente la tercera posicin "! Sesgo en el uso de codones "! Tasas de substitucin sinnima es distinto de tasa de substitucin no sinnima.

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