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Efectos a largo plazo de la continuacin de tamoxifeno adyuvante hasta los 10 aos versus la interrupcin a los 5 aos tras el diagnstico de un cncer de mama con receptores de estrgenos positivos: ATLAS, un ensayo clnico aleatorizado
Christina Davies, Hongchao Pan, Jon Godwin, Richard Gray, Rodrigo Arriagada, Vinod Raina, Mirta Abraham, Victor Hugo Medeiros Alencar, Atef Badran, Xavier Bonll, Joan Bradbury, Michael Clarke, Rory Collins, Susan R Davis, Antonella Delmestri, John F Forbes, Peiman Haddad, Ming-Feng Hou, Moshe Inbar, Hussein Khaled, Joanna Kielanowska, Wing-Hong Kwan, Beela S Mathew, Indraneel Mittra, Bettina Mller, Antonio Nicolucci, Octavio Peralta, Fany Pernas, Lubos Petruzelka, Tadeusz Pienkowski, Ramachandran Radhika, Balakrishnan Rajan, Maryna T Rubach, Sera Tort, Gerard Urrtia, Miriam Valentini, Yaochen Wang, Richard Peto, for the Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group*

Resumen

Antecedentes En las mujeres con cncer de mama precoz positivo para receptores de estrgenos (RE), el tratamiento con tamoxifeno durante 5 aos reduce considerablemente la tasa de mortalidad del cncer de mama a lo largo de los primeros 15 aos despus del diagnstico. Pretendimos evaluar los efectos de la continuacin del tratamiento con tamoxifeno hasta los 10 aos en lugar de detenerlo a los 5 aos. Mtodos En el estudio internacional ATLASAdjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter, 12.894 mujeres con cncer de mama precoz que haban completado 5 aos de tratamiento con tamoxifeno fueron asignadas al azar a continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos o a parar tras 5 aos (control abierto). La asignacin (1:1) se realiz informticamente de forma centralizada, usando un algoritmo de minimizacin. Despus del reclutamiento (entre 1996 y 2005), se registraron las recurrencias, la incidencia de otro cncer, los ingresos hospitalarios o la muerte mediante en cuestionarios de seguimiento anual. Se presentan los efectos sobre los desenlaces del cncer de mama entre las 6.846 mujeres con cncer RE-positivo y los efectos secundarios en todas las mujeres (estatus RE positivo, negativo o desconocido). El seguimiento a largo plazo todava contina. Este estudio fue registrado con el nmero ISRCTN19652633. Resultados Entre las mujeres con cncer RE-positivo, la asignacin a continuar con tamoxifeno redujo el riesgo de recurrencia del cncer de mama (617 recurrencias en las 3.428 mujeres asignadas a continuar frente a 711 en los 3.418 controles, p=0,002), redujo la mortalidad por cncer de mama (331 muertes frente a 397 muertes, p=0,01) y redujo la mortalidad global (639 muertes vs 722 muertes, p=0,01). La reduccin de los desenlaces desfavorables del cncer de mama fueron importantes slo despus de haber alcanzado los 10 aos (tasa de recurrencia [RR] 0,90 [IC del 95% 0,791,02] durante los aos 59 y 0,75 [0,620,90] en los aos siguientes; mortalidad por cncer de mama RR 0,97 [0,791,18] durante los aos 59 y 0,71 [0,580,88] en los aos siguientes). El riesgo acumulado de recurrencia durante los aos 514 fue del 21,4% para las mujeres asignadas a continuar frente al 25,1% para los controles; la mortalidad por cncer de mama durante los aos 514 fue del 12,2% para las mujeres asignadas a continuar frente al 15,0% para los controles (reduccin absoluta de la mortalidad del 2,8%). El tratamiento asignado pareca no tener ningn efecto sobre los desenlaces del cncer de mama entre las 1.248 mujeres con cncer RE-negativo, y un efecto intermedio entre las 4.800 mujeres con cncer RE-desconocido. En el conjunto de las 12.894 mujeres, la mortalidad sin recurrencia por causas distintas al cncer de mama se vio poco afectada (691 muertes sin recurrencia en las 6.454 mujeres asignadas a seguir frente a 679 muertes en los 6.440 controles; RR 0,99 [0,891,10], p=0,84). En cuanto a la tasa de incidencia (hospitalizacin o muerte) de enfermedades especcas, los RR fueron: embolia pulmonar 1,87 (IC del 95% 1,133,07, p=0,01 [incluyendo un 0,2% de mortalidad en ambos grupos de tratamiento]), accidente cerebrovascular 1,06 (0,83 1,36), cardiopata isqumica 0,76 (0,600,96, p=0,02) y cncer de endometrio 1,74 (1,302,34, p=0,0002). El riesgo acumulado de cncer de endometrio durante los aos 514 fue del 3,1% (0,4% de la mortalidad) en las mujeres asignadas a seguir frente al 1,6% (0,2% de mortalidad) para los controles (incremento absoluto de mortalidad del 0,2%). Interpretacin En mujeres con cncer de mama RE-positivo, la continuacin del tratamiento con tamoxifeno hasta los 10 aos en lugar de detenerlo a los 5 aos produce una reduccin adicional en la tasa de recidivas y en la mortalidad, especialmente despus de los 10 aos. Estos resultados, tomados conjuntamente con los resultados de los ensayos previos que evaluaron el tratamiento con tamoxifeno durante 5 aos vs ninguno, sugieren que el tratamiento con tamoxifeno por 10 aos podra reducir aproximadamente a la mitad la mortalidad por cncer de mama durante la segunda dcada despus del diagnstico.
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Lancet 2013; 381: 80516 Publicado Online Diciembre 5, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(12)61963-1 Esta publicacio online ha sido corregida. La versio corregida se public en thelancet.com en Febrero 11, 2013 Este artculo ha sido traducido al castellano por Gerard Urrtia y Xavier Bonll Ver Online/Comment http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(12)62038-8 *Los miembros estn listados al nal del artculo Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit (CTSU), University of Oxford, UK (C Davies MBChB, H Pan PhD, Prof R Gray MSc, Prof R Collins FMedSci, A Delmestri PhD, Y Wang MD, Prof R Peto FRS); Glasgow Caledonian University, Glasgow, UK (J Godwin DPhil); Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France (Prof R Arriagada MD); Institute Rotary Cancer Hospital, All-India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India (Prof V Raina MD); Instituto Cardiovascular Rosario (ICR), Rosario, Argentina (M Abraham MD); Instituto do Cancer do Cear (ICC), Fortaleza, Brazil (V H Medeiros Alencar MD); National Cancer Institute, Cairo University, Cairo, Egypt (Prof H Khaled MD, A Badran PhD); Sant Pau Biomedical Research Institute (IIB Sant Pau-CIBERESP), Barcelona, Spain (X Bonll MD, S Tort MD, G Urrtia MD); School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University,

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Melbourne, Victoria, Australia (Prof S R Davis MBBS, J Bradbury); Queens University, Belfast, UK (Prof M Clarke DPhil); Australia and New Zealand Breast Cancer Trials Group, University of Newcastle, Newcastle, NSW, Australia (Prof J F Forbes MD); Cancer Institute, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran (Prof P Haddad MD); Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung, Taiwan, China (Prof M F Hou MD); Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel (Prof M Inbar MD); The Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland (J Kielanowska MD, M T Rubach MD); Comprehensive Oncology Centre, Hong Kong, China (W H Kwan MD); Regional Cancer Centre, Trivandrum, India (B S Mathew MD); Tata Memorial Hospital, Mumbai, India (Prof I Mittra PhD); Chilean Cooperative Group for Oncologic Research (GOCCHI) Santiago, Chile (B Mller MD, O Peralta MD); Consorzio Mario Negri Sud, S Maria Imbaro, Italy (A Nicolucci MD, M Valentini MD); Instituto de Investigaciones Clinicas de Rosario, Rosario, Argentina (F Pernas); Medical Faculty 1, Charles University, Prague, Czech Republic (Prof L Petruzelka MD); European Health Centre Otwock (ECZO), Warsaw, Poland (Prof T Pienkowski MD); Cancer Institute (WIA), Chennai, India (R Radhika MD); and The National Oncology Centre, Royal Hospital, Oman (B Rajan MD) Correspondencia: Dr Christina Davies, Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit (CTSU), Richard Doll Building, Old Road Campus, Oxford OX3 7LF, UK atlas@ctsu.ox.ac.uk Puede acceder al apndice Online

Financiacin Cancer Research UK, UK Medical Research Council, AstraZeneca UK, Ejrcito de los EE.UU., UEBiomed.

Introduccin
En mujeres con cncer de mama precoz positivo para receptores de estrgenos (RE), el tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 5 aos reduce sustancialmente la tasa de recurrencia no slo durante el perodo de tratamiento, sino a lo largo de la primera dcada, y reduce la mortalidad por cncer de mama en aproximadamente un tercio a lo largo de los primeros 15 aos (incluyendo los aos 1014), con un pequeo efecto neto sobre otras causas de mortalidad.1 A pesar de que 5 aos de tamoxifeno son ms efectivos que 12 aos de tratamiento,1,2 se desconoce si 10 aos de tratamiento tendran un efecto an mayor en la recurrencia y en la mortalidad por cncer de mama en el cncer RE-positivo.3,4 Por el contrario, el tratamiento con tamoxifeno durante 5 aos puede causar efectos secundarios tales como cncer de endometrio y enfermedad tromboemblica,1,5 y la prolongacin de tamoxifeno durante otros 5 aos adicionales es probable que aumente estos efectos secundarios. Los primeros ensayos sobre la prolongacin de tamoxifeno adyuvante hasta los 10 aos frente a detener el tamoxifeno a los 5 aos68 incluyeron relativamente a pocas pacientes. Aunque algunos de estos estudios tuvieron unos resultados iniciales desfavorables,9 el pequeo nmero de pacientes implicaba que estos resultados desfavorables podran haberse producido por azar, de modo que se necesitaba ensayos ms grandes.3,4,10

Por otra parte, como el tratamiento con tamoxifeno durante 5 aos tiene un efecto de arrastre prolongado una vez terminado el tratamiento, con una reduccin sustancial de la mortalidad durante los primeros 15 aos, los ensayos que evalen la prolongacin del tamoxifeno ms all de los 5 aos deberan tener un seguimiento de ms de 15 aos.4 El estudio UK adjuvant Tamoxifen-To offer more? (aTTom) asign al azar a 7.000 mujeres, la mayora con estatus RE desconocido, para continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos o detenerlo a los 5 aos, pero todava estn pendientes de publicarse los resultados a largo plazo.1113 Presentamos aqu los resultados globales del estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter), que asign al azar a 12.894 mujeres a continuar con el tratamiento con tamoxifeno hasta los 10 aos o a detenerlo a los 5 aos. Nuestros anlisis principales de los desenlaces del cncer de mama incluyen solamente a las 6.846 mujeres con cncer RE-positivo (en el apndice se incluyen anlisis de sensibilidad para las otras mujeres); el anlisis de los efectos secundarios incluye a todas las 12.894 mujeres, independientemente de si el cncer era RE positivo, negativo o desconocido.

Mtodos

Diseo del estudio y participantes


ATLAS es un estudio internacional sobre la continuacin del tratamiento adyuvante con tamoxifeno por un tiempo adicional de 5 aos. Las mujeres eran elegibles para la asignacin al azar si haban tenido cncer de mama precoz (en el que toda la enfermedad detectada hubiera sido erradicada) y posteriormente haban recibido tamoxifeno durante algunos aos y todava lo estaban tomando (o se haba detenido en el ltimo ao y poda reanudarse el tratamiento con un breve periodo de interrupcin), aparentemente estaban clnicamente libres de enfermedad (cualquier recurrencia local deba haber sido eliminada y sin haberse detectado una recurrencia a distancia), el seguimiento pareca factible, y exista una incertidumbre sustancial compartida entre la mujer y su mdico en cuanto a si el tratamiento con tamoxifeno debera detenerse o bien continuar durante 5 aos adicionales. No se impusieron restricciones en cuanto a la edad, el tipo de ciruga inicial o la histologa, el estado de los receptores hormonales, el nivel de afectacin ganglionar, u otros tratamientos. Cualquier contraindicacin para la prolongacin del tamoxifeno descartaba el reclutamiento; los clnicos eran los responsables de evaluar estas contraindicaciones, que no estaban denidas en el protocolo. Sin embargo, el protocolo sugera a los mdicos considerar el embarazo, la lactancia, la retinopata, la necesidad de terapia de coagulacin, la hiperplasia endometrial, alguna otra toxicidad grave atribuible al tamoxifeno, un riesgo insignicante bajo de muerte por cncer de mama, o la
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15.244 mujeres asignadas aleatoriamente * 7.629 a continuar con el tamoxifeno durante 5 aos ms 7.615 a detener inmediatamente el tamoxifeno

2.350 excluidas por completo, ya que la duracin del tamoxifeno antes de la aleatorizacin fue < 4 aos

12.894 incluidas en los anlisis de los efectos secundarios, en las que la mediana de duracin del tamoxifeno fue de 5 aos (RIQ 4,8-5,2) 6.454 asignadas a continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos 6.440 asignadas a detener el tamoxifeno tras 5 aos

6.048 excluidas de los anlisis de los efectos principales, ya que la condicin de los RE era desconocida o negativa

6.846 con cncer RE-positivo incluidas en los anlisis de los efectos principales sobre la recurrencia y la mortalidad por cncer de mama 3.428 asignadas a continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos 3.418 asignadas a detener el tamoxifeno tras 5 aos

Figura 1: Perl del estudio, que muestra las diferentes poblaciones analizadas para evaluar los efectos secundarios y los efectos principales de continuar con tamoxifeno hasta los 10 aos frente a detener el tamoxifeno a los 5 aos =receptores de estrgenos. *39 pacientes fueron aleatorizadas dos veces por error, pero se utiliz la asignacin original. Se excluyeron 18 pacientes incluidas por error (17 con recurrencia a distancia y una sin la aprobacin tica).

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presencia de otra enfermedad potencialmente mortal como posibles contraindicaciones. ATLAS reclut pacientes de 36 pases o regiones durante el periodo 19962005. En general, cada pas o regin tena un coordinador en el comit directivo internacional que contactaba con los colaboradores en los hospitales locales para ayudar a asegurar que se evaluaba a las pacientes elegibles y, si se reclutaban, que el tratamiento y el seguimiento eran los adecuados. Se obtuvo la aprobacin tica por parte del Oxford Tropical Research Ethics Committee, as como de los comits de tica nacionales y regionales as como locales en cada hospital participante. A las pacientes se les ofreci folletos informativos en los idiomas locales. Una vez que las pacientes daban su consentimiento rmado, se registraban sus caractersticas basales y las pacientes eran reclutadas en el estudio mediante una comunicacin por correo, telfono o fax a la Unidad de Ensayos Clnicos de Oxford (CTSU) o a los cuatro centros nacionales o regionales (que aparecen al nal del documento). Los formularios con los datos se almacenaron en la CTSU, quedando una copia en los hospitales locales. Cuando ATLAS comenz en 1996, 2 aos y 5 aos de tamoxifeno eran las dos opciones de tratamiento estndar para las pacientes,14 as que las pacientes fueron elegibles independientemente de la duracin previa del tratamiento con tamoxifeno. Poco despus, ya hubo consenso de que 5 aos de tratamiento era una opcin mejor que 2 aos de tratamiento.2,10 Por tanto, el reclutamiento con menos de 4 aos de tamoxifeno previo (y, en la mayora de los pases, de mujeres con cncer RE-negativo) fue detenido en el ao 2000, antes de que ATLAS obtuviera resultados relevantes. Las mujeres que haban sido incluidas en ATLAS con menos de 4 aos de tratamiento previo con tamoxifeno sern analizadas y reportadas por separado dentro de una actualizacin del metanlisis del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)2 sobre tratamiento ms prolongado en comparacin con 2 aos de tratamiento (gura 1). El presente informe corresponde al resto de las mujeres; al haber completado una mediana de 5 aos de tamoxifeno (RIQ 4,85,2), la fecha de inclusin de cada paciente se contabiliza como si fuera en el ao 5 (ignorando la duracin previa exacta).

negativos, dimetro del tumor y el estado de los receptores de estrgenos).

Procedimientos
Aparte de la duracin del tratamiento con tamoxifeno, el manejo de las pacientes se realiz a criterio del mdico responsable. El rgimen de tamoxifeno antes y durante la realizacin del estudio ATLAS fue casi siempre Nolvadex 20 mg por da. El estudio proporcion Nolvadex de forma gratuita para los centros donde el tratamiento no estaba disponible. No se requiri que las pacientes realizaran
Cualquier estatus de RE Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos (n=6454) Estatus al diagnstico Estatus de RE RE-positivo RE-negativo RE-desconocido Edad, aos <45 (mediana 40) 4554 (mediana 49) 5569 (mediana 61) 70 (mediana 73) Afectacin ganglionar Ganglios negativos N13 N4 o ms Desconocida Dimetro del tumor 120 mm 2150 mm >50 mm Desconocido Estatus a la inclusin en ATLAS Ao de inclusin 199599 200002 200305 Duracin previa del tamoxifeno, aos 44,9 55,9 6 Recurrencia local antes de la inclusin S (tratada con xito) No Desconocido S No Desconocido 128 (2%) 6316 (98%) 10 (<1%) 151 (2%) 6297 (98%) 6 (<1%) 121 (2%) 6307 (98%) 12 (<1%) 157 (2%) 6276 (97%) 7 (<1%) 38 (1%) 3382 (99%) 8 (<1%) 75 (2%) 3350 (98%) 3 (<1%) 37 (1%) 3373 (99%) 8 (<1%) 80 (2%) 3332 (97%) 6 (<1%) 2149 (33%) 3690 (57%) 615 (10%) 2129 (33%) 3702 (57%) 609 (9%) 1095 (32%) 2103 (61%) 230 (7%) 1081 (32%) 2105 (62%) 232 (7%) 1538 (24%) 2755 (43%) 2161 (33%) 1541 (24%) 2752 (43%) 2147 (33%) 521 (15%) 1415 (41%) 1492 (44%) 527 (15%) 1403 (41%) 1488 (44%) 2462 (38%) 2749 (43%) 620 (10%) 623 (10%) 2463 (38%) 2727 (42%) 628 (10%) 622 (10%) 1660 (48%) 1309 (38%) 251 (7%) 208 (6%) 1620 (47%) 1328 (39%) 252 (7%) 218 (6%) 3360 (52%) 1667 (26%) 968 (15%) 459 (7%) 3354 (52%) 1621 (25%) 965 (15%) 500 (8%) 1832 (53%) 938 (27%) 536 (16%) 122 (4%) 1845 (54%) 893 (26%) 534 (16%) 146 (4%) 1246 (19%) 2070 (32%) 2557 (40%) 581 (9%) 1236 (19%) 2076 (32%) 2567 (40%) 561 (9%) 640 (19%) 1090 (32%) 1373 (40%) 325 (9%) 630 (18%) 1099 (32%) 1357 (40%) 332 (10%) 3428 (53%) 625 (10%) 2401 (37%) 3418 (53%) 623 (10%) 2399 (37%) Detener el tamoxifeno a los 5 aos (n=6440) RE-positivo Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos (n=3428) Detener el tamoxifeno a los 5 aos (n=3418)

Aleatorizacin
Tanto el CTSU como los cuatro centros regionales o nacionales utilizaron un software del CTSU para asignar aleatoriamente a las mujeres elegibles a continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos (detenindolo solo si surga una contraindicacin absoluta) o a interrumpir inmediatamente el tamoxifeno tras haberlo recibido por 5 aos (control abierto). No se utiliz ningn tratamiento placebo en los controles, reinicindose el tamoxifeno slo cuando surga alguna indicacin denitiva. Para la asignacin al azar (ratio 1:1) se utiliz un algoritmo de minimizacin para equilibrar la asignacin de los tratamientos segn el pas o regin y segn los principales factores pronsticos (grupo de edad, ganglios
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Cualquier cncer contralateral primario previo

(Contina en la pgina siguiente)

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Cualquier estatus de RE Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos (n=6454) (Continuado de la pgina anterior) Mastectoma radical S No Desconocido Histerectoma S No Desconocido Estatus de menopausia Premenopusica Postmenopusica* Perimenopusica o desconocido Distribucin geogrca Europa, Australia, Nueva Zelanda, EEUU y Sudfrica Amrica Latina 2515 (39%) 1759 (27%) 2180 (34%) 2529 (39%) 1771 (28%) 2140 (33%) 537 (8%) 5778 (90%) 139 (2%) 521 (8%) 5784 (90%) 135 (2%) 1066 (17%) 5359 (83%) 29 (<1%) 1160 (18%) 5254 (82%) 26 (<1%) 4634 (72%) 1819 (28%) 1 (<1%) 4563 (71%) 1874 (29%) 3 (<1%) Detener el tamoxifeno a los 5 aos (n=6440)

RE-positivo Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos (n=3428) Detener el tamoxifeno a los 5 aos (n=3418)

2230 (65%) 1198 (35%) 0 620 (18%) 2792 (81%) 16 (<1%) 326 (10%) 3035 (89%) 67 (2%) 1595 (47%) 982 (29%) 851 (25%)

2162 (63%) 1255 (37%) 1 (<1%) 679 (20%) 2728 (80%) 11 (<1%) 304 (9%) 3044 (89%) 70 (2%) 1599 (47%) 971 (28%) 848 (25%)

RE=receptores de estrgenos. ATLAS=Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter. *Menopausia articial o natural. Predominantemente de origen Europeo. Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Cuba, Mxico y Paraguay. India, China, otros pases de Asia o del Oriente Medio.

Tabla 1: Caractersticas de las pacientes en el momento de su diagnstico y de la inclusin en el estudio ATLAS (~5 aos ms tarde)

visitas adicionales ni tampoco pruebas adicionales. Los organizadores centrales del estudio enviaron cada ao formularios de seguimiento a los mdicos responsables donde se preguntaba acerca del uso de tamoxifeno u otros tratamientos endocrinos adyuvantes, recurrencia del cncer de mama, incidencia de nuevos cnceres primarios (especialmente cncer de endometrio), el motivo de cualquier ingreso hospitalario (especialmente por causa de histerectoma e infarto de miocardio), y, en el caso de las pacientes que hubieran muerto, la causa subyacente de la muerte (se preguntaba particularmente sobre el cncer de mama, cncer de endometrio e infarto de miocardio); tambin se solicitaron los certicados de defuncin. La recurrencia se deni como la primera recurrencia despus de la inclusin en ATLAS de cualquier cncer de mama (mismo tumor u otro nuevo, a distancia [incluidos los de localizacin no especicada o mltiple], loco-regional o contralateral). Los formularios de seguimiento anual slo deban informar del peor desenlace nuevo, de modo que si no se haba registrado ninguna recurrencia antes de una muerte por cncer de mama (o si se haba registrado slo una recurrencia locoregional o contralateral antes de la muerte), se asumi que la muerte haba venido precedida por una recurrencia a distancia. Las muertes por causas desconocidas, sin que se hubiera registrado una recurrencia, se consideraron como no relacionadas con el cncer de
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mama. Los desenlaces fueron codicados, generalmente ignorando (pero sin enmascaramiento) la asignacin a los tratamientos, por parte del investigador principal de ATLAS (CD) de acuerdo con la Clasicacin Internacional de Enfermedades dcima versin (CIE-10).15 Los errores que eran detectados de forma centralizada a partir de una revisin exhaustiva realizada de forma manual o informatizada fueron investigados. Aunque 6.846 (53%) de las 12.894 mujeres tenan un cncer RE-positivo, 4.800 (37%) tenan la condicin de RE desconocido. Se intent obtener retrospectivamente los valores de los RE no disponibles, pero el proyecto fue abandonado antes de tiempo (debido a que la recuperacin de las muestras y las determinaciones de laboratorio diferan entre las mujeres que todava acudan al hospital para recibir tamoxifeno [grupo asignado a continuar] y las que lo haban interrumpido). Los resultados de las determinaciones realizadas retrospectivamente mediante este proyecto no estn incluidos en los anlisis principales de resultados, aunque las determinaciones que se realizaron apoyan los informes16 que indican que la positividad de los RE es sustancialmente menos frecuente en Asia que en Europa. (Muchas muestras en las que no se conoca la situacin de los RE procedan de Asia, lo que sugiere que slo el 60% de todas las muestras con RE desconocidos, si se realizara la determinacin, habran resultado RE-positivo; pgina 26 del apndice). Hasta mediados de 2010, cuando naliz el tratamiento de la ltima paciente, los anlisis intermedios anuales (divididos segn la condicin de los RE) de la recurrencia, las muertes con recurrencia y la mortalidad por causas especcas antes de una recurrencia fueron enviados a un comit independiente de control de los datos.

Anlisis estadstico
El protocolo indicaba que se necesitara aleatorizar a 20.000 pacientes en ATLAS y en los otros ensayos sobre la duracin del tamoxifeno para detectar con abilidad una diferencia absoluta del 23% en la mortalidad. La inclusin en el estudio ATLAS se detuvo en el 2005 (con 12.894 pacientes, incluidas 6.846 con cncer RE-positivo) porque el estudio MA.1717 demostr el benecio del tratamiento endocrino continuado despus de 5 aos con tamoxifeno. Se presentan los datos disponibles a 31 de agosto de 2012, ya que en septiembre de 2012 se facilitaron los datos para la actualizacin del metanlisis de los ensayos clnicos sobre duracin del tamoxifeno que el EBCTCG realiza peridicamente,2 y que con el tiempo se har pblico. Despus de este informe preliminar, an continuar el seguimiento posterior del estudio ATLAS. La razn de tasas (RR; tambin conocido como razn de riesgos), as como su error estndar, el intervalo de conanza y el valor p de dos colas, se calcularon mediante un anlisis log-rank por intencin de tratar, utilizando un programa propio.1,2,1 Si un estadstico log-rank (observado-esperado [OE]) del anlisis
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principal o de sensibilidad tiene varianza V, entonces, RR=exp([OE] / V). Los grcos de Kaplan-Meier muestran los riesgos absolutos durante los aos 514. Se realizaron anlisis (del primer evento relevante desde la inclusin de la paciente en el estudio) de: la recurrencia (datos censurados en el momento de la muerte por otras causas), los efectos secundarios (datos censurados en el momento de una recurrencia), la mortalidad por cncer de mama y la mortalidad general. El anlisis de la mortalidad por cncer de mama rest los estadsticos log-rank para la muerte sin recurrencia de los de la mortalidad general1,2 (sin asumir que todas las recidivas son igualmente amenazadoras para la vida). Hemos utilizado los datos de todas las pacientes con cncer RE-positivo, RE negativo o RE-no analizado para evaluar los efectos secundarios, pero los datos de las pacientes con cncer RE-negativo o RE no analizado no pueden contribuir directamente a la evaluacin de los efectos en el cncer RE-positivo. Por lo tanto, el nfasis principal de este informe est en los desenlaces distintos al cncer de mama en las 12.894 mujeres, y en la recidiva y la mortalidad por cncer de mama slo en las 6.846 mujeres con cncer RE-positivo (al igual que en el reciente metanlisis del EBCTCG de los ensayos con tamoxifeno1). Adems, se realiz un anlisis de sensibilidad (pginas 1418 del apndice) que combina los resultados en las pacientes con cncer RE-positivo y RE no evaluado (asumiendo que el efecto en el cncer RE-no evaluado es un 60% del efecto en el cncer RE-positivo; pgina 26 del apndice) mediante la adicin de 0,6 veces el estadstico log-rank (O-E) para el cncer RE-no evaluado a aqul para el cncer RE-positivo, cambiando la varianza V en conse cuencia y calculando nuevamente RR=exp ([OE]/V). El anlisis principal denido en el protocolo (pginas 2749 del apndice) consisti en la mortalidad por todas las causas en todas las mujeres, independientemente de la condicin de los RE o la duracin previa del tamoxifeno; este anlisis se proporciona. Las preguntas sobre la duracin del tamoxifeno que an necesitan una respuesta, sin embargo, han cambiado desde que comenz el estudio ATLAS, y los anlisis principales en el presente trabajo estn en consonancia con esos cambios. Hoy se sabe que la determinacin de RE negativos permite identicar adecuadamente aquellas pacientes que obtendrn poco o ningn benecio con tamoxifeno. Adems, para las pacientes con cncer REpositivo, se sabe que 5 aos de tamoxifeno es mejor que 2 aos de tamoxifeno (aunque los benecios completos tardan por lo menos 15 aos en emerger), y 5 aos de tamoxifeno tienen un efecto neto pequeo sobre la mortalidad que no est causada por el cncer de mama (a pesar de los efectos secundarios especcos tales como el cncer de endometrio).1,2 Por lo tanto, la cuestin principal es comparar, en el cncer RE-positivo, 10 aos de tratamiento con 5 aos de tamoxifeno en trminos de los efectos principales sobre
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la recurrencia y la mortalidad por cncer de mama, y cmo dieren los efectos secundarios especcos de 10 aos y 5 aos de tamoxifeno.1,2,10 Si el objetivo es evaluar los efectos en los desenlaces del cncer de mama en pacientes con RE-positivo, los anlisis deben basarse en los resultados de las pacientes que tienen cncer RE-positivo (que son fciles de presentar y se proporcionan en su totalidad) o en una combinacin de los resultados en pacientes con cncer RE-positivo y no evaluado (se proporcionan como un anlisis de sensibilidad). El estadstico del comit de control de los datos (RP) fue quien propuso hacer un nfasis en los resultados del cncer de mama en pacientes con cncer RE-positivo, quien conoca los resultados de ATLAS, pero los resultados del anlisis principal y de sensibilidad fueron muy similares: pginas 1418 del apndice. Este estudio est registrado con el nmero ISRCTN19652633.

Papel de la fuente de nanciacin


La Universidad de Oxford (Oxford, Reino Unido) fue el promotor del ensayo. El estudio fue diseado, conducido, analizado, interpretado y comunicado por los investigadores de forma independiente de todos los organismos de nanciacin (que tuvieron acceso al manuscrito slo despus de su aceptacin). CD, HP, JG, RG, y RP tuvieron pleno acceso a todos los datos; todos
A
Pacientes que tomaban tratamiento hormonal* (%) 100 80 60 40 20 4% 0 84% Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos Detener el tamoxifeno a los 5 aos

B
100 Pacientes en seguimiento (%) 80 60 40 20 0

10 aos: 91,6% 5 aos: 90,9% 5 aos: 77,9% 10 aos: 77,4%

6 3338 3333

7 3247 3233

8 3143 3098

Nmero a riesgo Continuar con el tamoxifeno 3428 hasta los 10 aos Detener el tamoxifeno a los 5 aos 3418

9 10 11 12 Aos desde el diagnstico 3007 2962 2827 2786 2614 2551 2224 2166

13 1632 1575

14 1088 1050

15 689 682

Figura 2: Cumplimiento del tratamiento (A) y proporcin de las pacientes en seguimiento (B) por ao desde la aleatorizacin en las 6.846 mujeres con cncer RE-positivo (54% con ganglios negativos) *>Tamoxifeno 99%.

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A
50 Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos Detener el tamoxifeno a los 5 aos 59 aos: RR 0,90 (0,791,02) 10 aos: RR 0,75 (0,620,90) Todos los aos: log-rank p=0,02

40 Incidencia acumulada (%)

59 aos: RR 0,97 (0,791,18) 10 aos: RR 0,71 (0,580,88) Todos los aos: log-rank p=0,01

30 25,1% 20 14,5% 10 13,1% 6,0% 5,8% 0 (Diagnstico) 0 5 (Inclusin en ATLAS) 10 (Fin del tratamiento) 15 (10 aos desde la inclusin) 0 (Diagnstico) 5 (Inclusin en ATLAS) 10 (Fin del tratamiento) 15 (10 aos desde la inclusin) 15 aos 1,64% (SE 0,39) 2,29% (ES 0,47) 0,79 (ES 0,27) 2,5/10,6 21,4% 15,0% 12,2%

Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos Detener el tamoxifeno a los 5 aos Razn de tasas, a partir de (OE)/V Log-rank OE y varianza V

59 aos 2,83% (428/15 115) 3,16% (471/14 889) 0,90 (ES 0,06) 24,8/224,7

1014 aos 1,96% (165/8439) 2,66% (214/8038) 0,74 (ES 0,09) 29,1/94,7

15 aos 2,54% (24/945) 3,03% (26/859) 0,85 (ES 0,26) 2,1/12,5

59 aos 1,17% (SE 0,09) 1,21% (ES 0,09) 0,97 (ES 0,10) 3,2/94,0

1014 aos 1,38% (SE 0,12) 2,01% (ES 0,15) 0,70 (ES 0,10) 27,2/77,5

Figura 3: Recurrencia (A) y mortalidad por cncer de mama (B) por tratamiento asignado en las 6.846 mujeres con cncer RE-positivo Las barras representan el error estndar (EE). Las tasas de recurrencia son el porcentaje por ao (eventos/paciente-ao de seguimiento). Las tasas de mortalidad (tasa global - tasa en mujeres sin recurrencia) son el porcentaje anual (EE). ATLAS = Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter.

los autores tuvieron la responsabilidad nal sobre la decisin de presentar los resultados para su publicacin.

Resultados
La gura 1 describe las diferentes poblaciones que se analizaron para evaluar los efectos secundarios y los efectos principales de continuar con tamoxifeno hasta los 10 aos frente a detener el tamoxifeno a los 5 aos. Despus de la exclusin de 18 mujeres que haban sido incluidas por error y 2.350 mujeres que slo haban completado un promedio de 2,4 aos (RIQ 2,03,1) de tamoxifeno adyuvante, quedaron 12.894 mujeres que haban tomado una mediana de 5,0 aos (4,85,2) de tamoxifeno adyuvante. Todas ellas fueron incluidas en los anlisis de los efectos secundarios, independientemente de la condicin de los RE. Despus de la exclusin de otras 6.048 mujeres con RE no evaluado o con cncer RE-negativo, se incluyeron a 6.846 mujeres con cncer RE-positivo en los anlisis principales de los efectos sobre la recurrencia del cncer de mama y la mortalidad por cncer de mama. La tabla 1 muestra las caractersticas de las pacientes incluidas. La gura 2 muestra el cumplimiento del tratamiento asignado en el ensayo. Entre las mujeres que no presentaron recurrencia 2 aos despus de su inclusin (es decir, a los 7 aos desde el diagnstico), el 84% de las pacientes asignadas a continuar todava estaban en tratamiento con tamoxifeno en comparacin con el 4% de los controles, una diferencia del 80%. Menos del 1% de las mujeres estaban recibiendo algn otro
6

tratamiento endocrinolgico adyuvante diferente al tamoxifeno. La gura 2 tambin muestra que la integridad del seguimiento fue similar en ambos grupos de tratamiento. En cada grupo, el 91% de las supervivientes seguan en seguimiento 10 aos despus del diagnstico y el 77% segua siendo objeto de seguimiento 15 aos despus del diagnstico; estas proporciones aumentarn a medida que se acumule ms seguimiento. Una parte de los datos incompletos se debi a unos pocos centros que interrumpieron el estudio y detuvieron el seguimiento en ambos grupos de tratamiento. Nueve pacientes asignadas a continuar con el tamoxifeno y diez controles retiraron su consentimiento para continuar con el seguimiento, pero sus datos anteriores fueron incluidos. El anlisis log-rank por tratamiento asignado, con datos censurados en la fecha del ltimo registro disponible, permite superar el problema de los datos incompletos en el seguimiento, obtenindose comparaciones entre los tratamientos sin apenas sesgo (especialmente por el hecho de que los datos incompletos no dirieron entre los dos grupos de tratamiento). Se registraron 1.328 recurrencias (899 en los aos 59, 379 durante los aos 1014, y 50 despus de alcanzar el ao 15). Entre las mujeres con cncer RE-positivo, la asignacin a continuar con tamoxifeno redujo el riesgo de recurrencia (617 recurrencias en 3.428 mujeres asignadas a seguir frente a 711 en 3.418 del grupo control; RR 0,84, IC del 95% 0,760,94, p=0,002), redujo la mortalidad por cncer de mama (331 muertes con recurrencia en las mujeres asignadas a seguir frente a 397 en los controles, p=0,01) y
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redujo la mortalidad global (639 muertes vs 722 muertes, p=0,01). El riesgo de recurrencia durante los aos 514 fue del 21,4% en las mujeres asignadas a seguir frente al 25,1% para los controles (reduccin absoluta de la recurrencia del 3,7%); gura 3. No hubo evidencia de un efecto rebote en cuanto a un aumento de la tasa de recurrencia cuando el tratamiento con tamoxifeno lleg a su n. La mortalidad por cncer de mama durante los aos 514 fue del 12,2% para las mujeres asignadas a seguir frente al 15,0% de los controles (reduccin absoluta de la mortalidad del 2,8%). Los principales efectos sobre la recurrencia y, en particular, sobre la mortalidad por cncer de mama, no
Eventos/mujer Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos Edad al diagnstico <55 aos 55 aos Ganglio negativo Ganglio positivo/desconocido Dimetro del tumor (p=0,99) 120 mm/desconocido >20 mm 44,9 aos 5 aos Mastectoma (p=0,61) S No/desconocido Histerectomizada (p=0,99) S No/desconocido Premenopusica 115/620 (19%) 502/2808 (18%) 64/326 (20%) 143/679 (21%) 568/2739 (21%) 73/304 (24%) 638/3114 (20%) 552/2570 (21%) 159/848 (19%) 106/3418 (3%) 141/3418 (4%) 464/3418 (14%) 414/2230 (19%) 203/1198 (17%) 472/2162 (22%) 239/1256 (19%) 298/1868 (16%) 319/1560 (20%) 223/1095 (20%) 394/2333 (17%) 338/1838 (18%) 373/1580 (24%) 242/1081 (22%) 469/2337 (20%) 303/1730 (18%) 314/1698 (18%) 252/1832 (14%) 365/1596 (23%) 354/1729 (20%) 357/1689 (21%) 295/1845 (16%) 416/1573 (26%) Detener el tamoxifeno a los 5 aos

se manifestaron hasta la segunda dcada despus del diagnstico (gura 3). En cuanto a la recidiva, el RR fue menos extremo durante los aos 59 (0,90, IC del 95% 0,791,02, p=0,10) que despus de llegar al ao 10 (0,75, 0,620,90, p=0,003), aunque la heterogeneidad entre los RR de los dos perodos de tiempo no fue signicativa (p=0,10). En cuanto a la mortalidad por cncer de mama, el RR fue de nuevo menos extremo durante los aos 59 (0,97, 0,791,18, p=0,74) que despus de llegar al ao 10 (0,71, 0,580,88, p=0,0016), siendo la heterogeneidad entre los RR de la mortalidad entre los dos perodos signicativa (p=0,04).
Razn de tasas anual es de eventos (ES)

Eventos a 10 aos Log-rank Varianza OE de OE

29,6 26,2 22,0 36,2 26,3 29,0 12,7 43,3 42,2 14,4 10,8 45,2 7,2 48,8 47,3 8,7 14,7 18,0 23,2 ..

164,2 167,6 136,7 195,0 158,9 172,9 116,2 215,6 221,2 110,4 64,4 267,3 34,2 297,6 255,4 76,4 46,2 62,5 223,2 .. 102,2 122,5 107,1 331,9 0 0,5 1,0 1,5 2,0

0,83 (0,07) 0,86 (0,07) 0,85 (0,08) 0,83 (0,07) 0,85 (0,07) 0,85 (0,07) 0,90 (0,09) 0,82 (0,06) 0,83 (0,06) 0,88 (0,09) 0,85 (0,11) 0,84 (0,06) 0,81 (0,15) 0,85 (0,05) 0,83 (0,06) 0,89 (0,11) 0,73 (0,13) 0,75 (0,11) 0,90 (0,06)

Afectacin ganglionar al diagnstico (p=0,82)

Duracin previa del tamoxifeno (p=0,43)

Estatus menopusico a la inclusin en ATLAS (p=0,79) Postmenopusica o desconocido 553/3102 (18%) Distribucin geogrca (p=0,58) Origen europeo * 470/2577 (18%) Origen asitico/Oriente medio 147/851 (17%) Localizacin de la primera recurrencia (p=0,24) Local aislada Contralateral aislada A distancia 79/3428 (2%) 109/3428 (3%) 429/3428 (13%)

Periodo del resultado (aos desde el diagnstico) (p=0,30) 04 (no aplicable antes de la inclusin en ATLAS) 56 79 10 Total 196/3428 (6%) 232/3110 (7%) 189/2605 (7%) 617/3428 (18%) 213/3418 (6%) 258/3073 (8%) 240/2526 (10%) 711/3418 (21%) 9,0 15,7 31,1 55,9 0,92 (0,09) 0,88 (0,08) 0,75 (0,08) 0,845 (0,051) p=0,002

99% CI or 95% CI Heterogeneidad global p=0,8

Favorable al tratamiento hasta los 10 aos

Favorable a detenerlo a los 5 aos

Figura 4: Recurrencia por tratamiento asignado en las 6.846 mujeres con cncer RE-positivo, subdividido segn las caractersticas de las paciente o del tumor y la localizacin o momento de la primera recurrencia *Europa, Australia, Nueva Zelanda, EE.UU., Amrica Latina, y Sudfrica (todos predominantemente de origen europeo). Incluye localizaciones mltiples o no especicadas.

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Nmero de eventos Continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos Anlisis de la mortalidad, segn el estatus de RE RE-positivo (3428 vs 3418) Cualquier muerte Muerte con recurrencia Muerte sin recurrencia RE desconocido (2401 vs 2399) Cualquier muerte Muerte con recurrencia Muerte sin recurrencia RE-negativo (625 vs 623) Cualquier muerte Muerte con recurrencia Muerte sin recurrencia Cualquier estatus de RE (6454 vs 6440) Cualquier muerte Muerte con recurrencia Muerte sin recurrencia Muerte sin recurrencia Muerte vascular Ictus Embolia pulmonar Enfermedad cardiaca Muerte neoplsica Cncer de endometrio Otra enfermedad neoplsica Otras causas de muerte Causa especicada Causa no especicada Incidencia de un segundo cncer Cncer de mama contralateral Cncer endometrial Cncer heptico primario Cncer colorrectal Localizacin no especicada Enfermedad no neoplsica (algn ingreso o muerte) Ictus Embolia pulmonar Cardiopata isqumica Clculos biliares Cataratas Fractura sea 130 41 127 75 72 62 119 21 163 66 63 70 419 116 3 46 254 467 63 3 52 251 171 175 161 160 17 78 11 75 62 10 178 59 8 205 1387 696 691 1473 794 679 123 63 60 116 63 53 625 302 323 635 334 301 639 331 308 722 397 325 Detener el tamoxifeno a los 5 aos

Log-rank OE

Varianza de OE Razn de tasas de eventos (IC 95%)

Valor p*

47,7 32,9 14,8 10,5 18,4 7,9 3,5 0,0 3,4 54,7 50,9 3,8

340,2 182,0 158,1 314,6 158,7 155,9 59,7 31,5 28,2 714,5 372,2 342,3

0,87 (0,780,97) 0,83 (0,720,96) 0,91 (0,781,06) 0,97 (0,871,08) 0,89 (0,761,04) 1,05 (0,901,23) 1,06 (0,821,37) 1,00 (0,711,42) 1,13 (0,781,63) 0,93 (0,861,00) 0,87 (0,790,97) 0,99 (0,891,10)

0,01 0,01 0,24 0,55 0,15 0,53 0,66 0,99 0,52 0,04 0,008 0,84

Anlisis de los eventos sin una recurrencia previa, cualquier estatus de RE

0,8 0,8 16,1 2,8 0,4 2,3 5,1 28,9 24,8 0,0 3,8 1,3 3,8 9,7 20,2 3,7 3,5 4,9

30,2 4,5 95,7 7,0 38,2 82,9 83,7 221,5 44,8 1,5 24,5 126,2 62,2 15,5 72,5 35,2 33,7 33,0

1,03 (0,721,46) 1,21 (0,483,04) 0,85 (0,691,03) 1,49 (0,713,13) 1,01 (0,741,39) 1,03 (0,831,28) 1,06 (0,861,32) 0,88 (0,771,00) 1,74 (1,302,34) 0,99 (0,204,90) 0,86 (0,581,27) 0,99 (0,831,18) 1,06 (0,831,36) 1,87 (1,133,07) 0,76 (0,600,95) 1,11 (0,801,54) 1,11 (0,791,56) 0,86 (0,611,21)

0,89 0,69 0,10 0,29 0,94 0,80 0,58 0,05 0,0002 0,99 0,44 0,91 0,63 0,01 0,02 0,54 0,54 0,39

Los anlisis log-rank de la mortalidad con recurrencia se realizan por sustraccin de los anlisis log-rank de la muerte sin recurrencia de los de cualquier muerte. Si O-E es negativo, su valor es aproximadamente la mitad del nmero de los eventos prevenidos; si V es su varianza, la razn de tasas (RR) es exp([O-E] / V). RE=receptores de estrgenos. *Dos colas. Entre parntesis: el nmero de mujeres asignadas a continuar con tamoxifeno vs nmero asignado al grupo control. El retraso en aparecer una recurrencia con la continuacin del tamoxifeno aumenta el nmero de mujeres-ao en riesgo alrededor de un 3% en el cncer RE-positivo; los anlisis log-rank permiten esto, pero no las comparaciones crudas del nmero total de los eventos antes de la recurrencia. Principalmente enfermedades del corazn, aunque incluye todas las causas vasculares aparte de la embolia pulmonar y el accidente cerebrovascular. Principalmente adenocarcinoma endometrial, aunque incluye todos los tumores uterinos, aparte del cncer cervical; el anlisis de la incidencia de tumores uterinos excluye a las mujeres con una histerectoma registrada al entrar en el ensayo.

Tabla 2: Efectos del tratamiento asignado (continuar tamoxifeno hasta los 10 aos frente a parar a los 5 aos) sobre la mortalidad con y sin recurrencia previa en cada categora segn la condicin de los RE a la inclusin en el estudio, y sobre varios desenlaces sin recurrencia previa en todas las mujeres de cualquier condicin de RE

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Hasta la fecha, se han registrado el doble de recurrencias durante los primeros 5 aos en comparacin con los siguientes 5 aos despus de la aleatorizacin, por lo que tomando todos los perodos de tiempo juntos, el RR global de recurrencia en el cncer RE-positivo est dominado por los primeros 5 aos. La gura 4 muestra varios anlisis de subgrupos para este resultado global, sin observarse una heterogeneidad signicativa en la reduccin de los riesgos proporcionales con respecto a las caractersticas de las pacientes o del tumor o a la localizacin de la primera recidiva. La reduccin en la recurrencia a distancia no es signicativa considerada por separado en la gura 4 (p=0,12 para la recurrencia a distancia como primer evento, pero p=0,05 para la recurrencia a distancia en cualquier momento; pgina 20 del apndice). La tabla 2 presenta los efectos del tratamiento asignado sobre la mortalidad con y sin recurrencia subdividiendo por la condicin de los RE. Para la muerte con recurrencia, el efecto del tratamiento asignado en pacientes con cncer RE-desconocido parece ser intermedio entre el efecto signicativo ya descrito en el cncer RE-positivo y la ausencia de un efecto aparente en el cncer RE-negativo. Los anlisis de sensibilidad utilizando los efectos intermedios de los tratamientos observados en el cncer RE-desconocido para ayudar a estimar los efectos del tratamiento en el cncer RE-positivo no alteran materialmente los RR estimados para los desenlaces del cncer de mama en todos los perodos de tiempo (pginas 1418 del apndice), pero hizo que sus valores de p fueran algo ms extremos (recurrencia p=0,0009, recurrencia a distancia en cualquier momento p=0,02, mortalidad por cncer de mama p=0,004, y mortalidad por todas las causas p=0,011). En cuanto a la muerte sin recurrencia en todas las 12.894 mujeres, con independencia de la condicin de los RE, no hubo un efecto signicativo del tratamiento asignado, ya sea en general o para la muerte por cualquier causa en particular (tabla 2). En ausencia de cualquier hipottica muerte por cncer de mama, la probabilidad de morir por otra causa durante los aos 514 despus del diagnstico de cncer de mama sera del 5% para las mujeres menores de 60 aos en el momento de su reclutamiento y del 20% en las mujeres mayores. La tabla 2 describe tambin varios desenlaces adicionales sin una recurrencia previa en todas las mujeres. En cuanto a la tasa de incidencia (hospitalizacin o muerte) de enfermedades especcas, los RR fueron: embolia pulmonar 1,87 (IC del 95% 1,133,07, p=0,01 [incluyendo una mortalidad del 0,2% en ambos grupos de tratamiento]), accidente cerebrovascular 1,06 (0,831,36, p=0,63), cardiopata isqumica 0,76 (0,600,95, p=0,02), y cncer de endometrio 1,74 (1,302,34, p=0,0002 [incluyendo todos los cnceres uterinos no cervicales]). El riesgo acumulado de cncer de endometrio durante los aos 514 fue del 3,1% (mortalidad 0,4%) para las mujeres asignadas a continuar con el tamoxifeno vs el 1,6% (mortalidad 0,2%) para los controles (aumento absoluto de la mortalidad 0,2 %).
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A: efectos en un metanlisis de los ensayos de 5 aos de tamoxifeno vs ninguno (n=10.645) Recurrencia 04 aos 59 aos 10 aos 04 aos 59 aos 10 aos 0,53 (0,480,57)* 0,68 (0,600,78)* 0,94 (0,791,12) 0,71 (0,620,80)* 0,66 (0,580,75)* 0,73 (0,620,86)

B: efectos en el estudio ATLAS sobre la continuacin del tamoxifeno hasta los 10 aos vs detenerlo a los 5 aos (n=6.846) 1 0,90 (0,791,02) 0,75 (0,620,90) 1 0,97 (0,791,18) 0,71 (0,580,88)

C: efectos estimados en un ensayo de 10 aos de tamoxifeno vs ninguno (producto de A y B)

0,53 (0,480,57)* 0,61 (0,510,73)* 0,70 (0,540,91) 0,71 (0,620,80)* 0,64 (0,500,82) 0,52 (0,400,68)*

Mortalidad por cncer de mama

(A) Ensayos de 5 aos de tamoxifeno (n = 10.645; cumplimiento ~80%). (B) Estudio ATLAS de 10 aos frente a 5 aos de tamoxifeno (n = 6.846; ~80% diferencia en el uso de tamoxifeno [gura 2]). (C) Estudio hipottico de 10 aos de tamoxifeno vs ningn tamoxifeno (con ~80% de cumplimiento). Los valores p de dos colas de esta tabla se reeren a determinados perodos de tiempo; otros valores de p combinan todos los periodos de tiempo. RE=receptores de estrgenos. *p<0,00001. p<0,01. p=0,0001. p=0,0016.

Tabla 3: Cocientes de tasas (IC del 95%) en cncer RE-positivo, por perodo de tiempo desde el diagnstico

Discusin
Estudios previos han demostrado que, para las mujeres con cncer de mama precoz RE-positivo, 5 aos de tamoxifeno adyuvante reduce sustancialmente las tasas de recurrencia a lo largo de los primeros 10 aos despus del diagnstico y reduce sustancialmente la mortalidad por cncer de mama a lo largo de los primeros 15 aos.1 Por lo tanto, los efectos de 5 aos de tratamiento con tamoxifeno en las tasas anuales de mortalidad persisten durante al menos una dcada despus de terminado el tratamiento. Debido a este benecio remanente despus de slo 5 aos de tamoxifeno, cuando comenz ATLAS se reconoci4 que el benecio adicional de prolongar el tratamiento durante los primeros aos bien podra ser discreto, incluso en el caso de que ms adelante emergiera un benecio relevante. Con un seguimiento promedio de 7,6 aos por mujer desde la inclusin en el estudio a los 5 aos, los hallazgos hasta ahora disponibles estn en conformidad con estas expectativas. ATLAS ha demostrado que, en comparacin con la interrupcin despus de slo 5 aos de tamoxifeno, la continuacin por otros 5 aos (hasta los 10 aos) ofrece una mayor proteccin contra la recurrencia y la mortalidad por cncer de mama, especialmente despus de alcanzar los 10 aos. La tabla 2 incluye el anlisis denido a priori en el protocolo sobre la mortalidad general en todas las mujeres del estudio ATLAS independientemente de la condicin de los RE, pero esto es menos informativo que los anlisis principales del presente informe sobre los desenlaces del cncer de mama en mujeres con cncer RE-positivo. Se pueden hacer inferencias sobre los efectos del tamoxifeno en la recidiva y la mortalidad por cncer de mama en el cncer RE-positivo, ya sea a partir de estos anlisis principales o de los anlisis de sensibilidad que incluyen a las pacientes con cncer RE-no evaluado
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Panel: La investigacin en contexto Revisin sistemtica El Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) revisa peridicamente los ensayos de tamoxifeno adyuvante vs ningn tamoxifeno en el cncer de mama precoz y los que comparan una mayor duracin frente a una duracin ms corta de tamoxifeno. Los metanlisis del EBCTCG1,2 muestran que, en cncer positivo para receptores de estrgeno (RE), 5 aos de tamoxifeno adyuvante disminuye sustancialmente la recurrencia de cncer de mama, la mortalidad por cncer de mama, y la mortalidad global (a pesar de un pequeo incremento absoluto del cncer de endometrio y de embolia pulmonar). Sin embargo, los ensayos previos no haban comparado 10 aos de tamoxifeno frente a slo 5 aos. Debido a que la disminucin de la mortalidad por cncer de mama producida por 5 aos de tamoxifeno sigue siendo importante durante una dcada despus de haber terminado el tratamiento (es decir, a lo largo de los primeros 15 aos despus del diagnstico), los ensayos de 10 aos frente a 5 aos de tamoxifeno deberan realizar un seguimiento durante al menos 15 aos desde el diagnstico. Interpretacin El estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter), con una media de seguimiento de 7,6 aos desde la inclusin en el estudio tras 5 aos de tamoxifeno, muestra que la mortalidad por cncer de mama y la recurrencia durante la segunda dcada despus del diagnstico se reducen de forma ms efectiva con 10 aos de tamoxifeno adyuvante en comparacin con 5 aos. Si bien los efectos adversos conocidos se incrementaron (por lo menos en las mujeres posmenopusicas) con el tratamiento ms prolongado, la reduccin absoluta en la mortalidad por cncer de mama fue de una magnitud mayor que el aumento absoluto en la mortalidad debida a los efectos adversos. Tomados en conjunto con los resultados de los ensayos de 5 aos con tamoxifeno vs ningn tamoxifeno, los resultados de ATLAS muestran que 10 aos de terapia endocrinolgica efectiva puede reducir aproximadamente a la mitad la mortalidad por cncer de mama durante los aos 10-14 despus del diagnstico. Se necesitar de un seguimiento ms prolongado de ATLAS (y un metanlisis de todos los ensayos de este tipo) para evaluar los benecios completos y los riesgos a lo largo de la segunda dcada.

(pginas 1418 del apndice), aunque estos anlisis de sensibilidad son en parte dependientes de la proporcin de stas que se asuma que habran tenido un cncer REpositivo en el caso de que se hubiera realizado la prueba. Independientemente de si se preere el anlisis principal o el de sensibilidad, los resultados son similares. Adems, como el seguimiento fue igual de completo en ambos grupos de tratamiento, la evaluacin de la mortalidad (sobre todo despus de terminado el tratamiento) no est sesgada por el hecho de que los controles no hayan tomado comprimidos de placebo. Mediante la combinacin de los resultados de los ensayos previos1 con los nuevos resultados de ATLAS, podemos estimar lo que se hubiera visto en ensayos de 10 aos de tamoxifeno adyuvante en comparacin con ningn tratamiento. La tabla 3 ofrece, en funcin del tiempo desde el diagnstico, el RR de recurrencia de los ensayos de 5 aos con tamoxifeno vs ningn tamoxifeno y, a partir del ensayo ATLAS, el RR de continuar tamoxifeno hasta los 10 aos frente a detenerlo a los 5 aos, y multiplica estos RR juntos para estimar qu es lo que se observara en ensayos de 10 aos de tamoxifeno vs ningn tamoxifeno. La tabla 3 tambin proporciona estimaciones similares para la mortalidad por cncer de
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mama. Los hallazgos sobre la recurrencia y, sobre todo, la mortalidad son muy llamativos, sugiriendo que en los ensayos de 10 aos de tamoxifeno vs ningn tamoxifeno, las tasas de mortalidad por cncer de mama durante la segunda dcada despus del diagnstico se reduciran a la mitad, aunque el resultado real no es la estimacin puntual sino el IC (que muestra que la reduccin podra ser tan pequea como un tercio en lugar de la mitad). Sin embargo, tanto en los ensayos de 5 aos de tamoxifeno1 como en ATLAS, hubo una diferencia de slo el 80% entre la prevalencia de uso de tamoxifeno en los dos grupos de tratamiento, por lo que las estimaciones en la tabla 3 representan lo que se vera en ensayos de 10 aos de tamoxifeno en comparacin con ningn tamoxifeno en los que el cumplimiento fuera de slo un 80%. La reduccin del riesgo que podra lograrse con un cumplimiento completo con 10 aos de tamoxifeno debera, por tanto, ser sensiblemente mayor, reforzando la conclusin de que la mortalidad por cncer de mama durante la segunda dcada despus del diagnstico (o por lo menos durante los aos 1014) se reduce a la mitad aproximadamente. Por lo tanto, ahora existe una buena evidencia de que 10 aos de tamoxifeno en el cncer REpositivo produce reducciones sustanciales en las tasas de recurrencia y en la mortalidad por cncer de mama no slo durante la primera dcada (mientras contina el tratamiento), sino tambin durante la segunda dcada (despus de que ste termina). La continuacin del seguimiento de ATLAS eventualmente producir evidencia adicional sobre los efectos en los desenlaces del cncer de mama durante la segunda dcada despus del diagnstico. Antes de eso, otros ensayos que comparan continuar con el tamoxifeno hasta los 10 aos frente a pararlo a los 5 aos habrn aportado informacin adicional sobre los eventos importantes durante la segunda dcada (especialmente aTTom, el equivalente britnico de ATLAS, que report un pequeo benecio durante los aos 59, pero que an no ha publicado los resultados durante la segunda dcada13). El metanlisis del EBCTCG de los datos de ATLAS, aTTom y los ensayos ms pequeos acabar de dilucidar los efectos en los desenlaces del cncer de mama 1014 aos despus del diagnstico (panel). El tamoxifeno produce cambios favorables en el perl lipdico1921 y los resultados de ATLAS sugieren una cierta proteccin contra la enfermedad cardiaca isqumica. Sin embargo, puesto que no se observ ninguna proteccin signicativa contra la enfermedad cardiaca en los ensayos de tamoxifeno vs ningn tamoxifeno,1,2 la aparente reduccin observada en ATLAS podra deberse en gran parte al azar (sobre todo porque la aparente proteccin se produca con respecto a los eventos ocurridos despus del perodo de tratamiento, mientras que el seguimiento a largo plazo de los ensayos del tratamiento con estatinas para reducir el colesterol encontraron poco benecio adicional despus de que el tratamiento nalizara22). Por el contrario, a pesar de que la Food and Drug
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Administration de los EE.UU. considera el accidente cerebrovascular como un posible efecto secundario,5,23 no se observ un aparente aumento de la incidencia de ictus o de la mortalidad por esta causa durante el periodo de tratamiento, ya sea en ATLAS o en los ensayos de 5 aos de tamoxifeno.1 Sin embargo, s existen claros efectos secundarios asociados al tamoxifeno a largo plazo, lo que requiere de un seguimiento a ms largo plazo y el metanlisis de todos los ensayos pertinentes para su evaluacin nal. Tanto en ATLAS como en los ensayos de 5 aos de tamoxifeno vs ningn tratamiento,1,2 tamoxifeno aumenta la incidencia de cncer endometrial en mujeres posmenopusicas que no haban tenido una histerectoma antes de ser incluidas en el estudio. Aunque existe poco riesgo en mujeres premenopusicas, el clculo de las tablas de supervivencia en mujeres mayores (teniendo en cuenta el cumplimiento imperfecto con el tratamiento asignado en los ensayos) sugiere que el uso real de 5 aos de tamoxifeno adyuvante producira un riesgo absoluto de cncer de endometrio a los 15 aos de aproximadamente el 23%,1 y que el uso de tamoxifeno por 10 aos en lugar de 5 aos producira un riesgo adicional a los 15 aos de aproximadamente el 2%. La tasa de mortalidad por cncer de endometrio, sin embargo, fue slo alrededor de una dcima parte la tasa de incidencia, lo que sugiere que el pleno cumplimiento de 10 aos de tamoxifeno en mujeres posmenopusicas podra producir un riesgo a los 15 aos de un pequeo tanto por mil de mujeres que eventualmente moriran por el exceso de cncer de tero. Este riesgo se ve ampliamente compensado en el cncer RE-positivo por la disminucin de la mortalidad por cncer de mama. En cuanto al tamoxifeno, 10 aos de tratamiento tiene mayores efectos protectores contra el cncer de mama RE-positivo que 5 aos de tratamiento, por lo que lo mismo podra ser igualmente cierto para cualquier tratamiento endocrinolgico con una ecacia comparable, ya sea con otro modicador selectivo de los receptores de estrgenos o, en mujeres postmenopusicas, con un inhibidor de la aromatasa.24 En ambos casos, debera esperarse que 10 aos de tratamiento tengan un efecto protector mayor que 5 aos de tratamiento, aunque estos tratamientos endocrinolgicos pueden tener tambin, al igual que el tamoxifeno, efectos secundarios a largo plazo. Sin embargo, en las mujeres premenopusicas con actividad ovrica continua (en las cuales los inhibidores de la aromatasa no son una alternativa al tamoxifeno), existe poco riesgo de que el tamoxifeno cause cncer de tero o de que los efectos secundarios vasculares contrarresten la gran reduccin absoluta en la mortalidad por cncer de mama. Por lo tanto, nuestros resultados son particularmente relevantes para las mujeres premenopusicas con cncer RE-positivoy, las mujeres jvenes protegidas por 10 aos de tamoxifeno de morir por cncer de mama ganan varias dcadas de esperanza de vida.
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Contribuidores CD, RG, RC, JG, MC y RP disearon el estudio. AD, HP, JG y YW (para China) realizaron el anlisis de datos. MA, VHA, RA, AB, XB, JB, SRD, JFF, PH, M-FH, MI, HK, JK, W-HK, BSM, IM, BM, AN, OP, FP, LP, TP, VR, MTR, ST, GU y MV (por orden alfabtico) coordinaron ms de 200 mujeres por pas o regin. BR fue quien ms mujeres aleatoriz; VHA, BSM, BR y RR realizaron el seguimiento de ms de 400 mujeres. CD, HP, JG, RG, RC y RP realizaron el anlisis, la interpretacin y escribieron el informe estadstico. Todos los autores aprobaron el informe nal. Centro coordinador ATLAS y personal de apoyo del CTSU (19952012) Investigador principal: Christina Davies. Ocina administrativa: Jenny Sayer, Valerie Collett. Aleatorizacin centralizada: Jill Crowther, Angela Radley. Analistas/programadores: Antonella Delmestri, Jon Godwin, Yaochen Wang. Estadsticos: Richard Gray, Hongchao Pan, Richard Peto. Personal antiguo: A Beighton, M Forster, A Headon, C Hope, S Knight, P McGale, S Mozley, H Monaghan, A Muldal, A Naughten, S Turner. El CTSU tambin prepar el software para la aleatorizacin en cuatro centros de coordinacin regionales o nationales (Australia/Nueva Zelanda: National Health & Medical Research Council Clinical Trials Unit; Italia: Consorzio Mario Negri Sud; Japn: Tokyo University Department of Epidemiology and Biostatistics, a partir de 2001 Japan Clinical Research Support Unit; Espaa: Institut dInvestigaci Biomdica Sant Pau, Barcelona [FIS PI020391]). CONAC (Corporacin Nacional del Cncer: Director C Agosin) distribuy Nolvadex en Chile. Comit de monitorizacin de datos Presidente: R Souhami. Ex-presidente: R Doll (fallecido). Miembros actuales: D Altman, M Baum, R Collins, K I Pritchard, D Simpson. Exmiembro: K Dickersin. Comit de direccin Co-presidentes: R Arriagada, V Raina. Ex-presidente: C Williams. Asesor internacional: A Goldhirsch. Miembros: los coordinadores nacionales/ regionales (ver ms abajo) y la secretara de Oxford. Colaboradores Los colaboradores estn listados por pas o regin (los nombres entre corchetes indican los coordinadores nacionales o regionales actuales o en el pasado, y los nombres entre parntesis indican el administrador nacional o regional actual. Los nmeros indican el nmero de las pacientes reclutadas independientemente de la duracin previa de tamoxifeno). Argentina [Mirta Abraham, Reinaldo Chacn], (Fany Pernas), 893 H A Abud (deceased), C M Alasino, C A Algamiz, J A Alvarado Velloso (deceased), A M Alvarez, A Alvarez Gardiol, E Alvarez Gardiol, R Arca, H Arocena, L A Barbera, C Bas, A J Benitez Gil, M Brown Arnold, A O Bustos, L B Cedaro, E L Cigno, F A Colo, A Colombo Berra, F S Coppola (deceased), R Delia, M E Dominguez, M Fages, L E Fein, A N Genovese, N A Giacomi, I Gomez, E Gonzalez Vera, A Hannois, A P Hunis, N La Palma (deceased), D E Levy, M R Machiavelli, A Marantz, M J Matwiejuk, M S Morante, C Paleta, G V Pascon (deceased), M E Pascual, E J Pejko (deceased), H R Requejo, M d l A Rodriguez (deceased), O Rodriguez Nievas, A Rossi (deceased), R L Santos, S Scalbi, F Sousa Martinez, J C Staringer, O J Verdier, S A Vigo, S Zunino. Australia and New Zealand [John F Forbes, ANZ Breast Cancer Trials Group; regional coordination Susan R Davis, Monash University Womens Health Program], (Dianne Lindsay, Jo Bradbury), 784A S Abdelaal, E Abdi, S Ackland, V Ahern, C Atkinson, S Babington, C Baker, P Barker, S Baron-Hay, P Beale, M Beevors, S Begbie, J Beith, D Bell, R Bell, C Benjamin, D Birks, R Blum, A Bonaventura, R Bond, A Boyce, M Boyer, F Boyle, J Bradbury, B Brigham, N Bright, R Burcombe, I Byard, D Byram, L Castles, J Childs, M Chipman, J Chirgwin, A Coates, S Cox, P Craft, R de Boer, G Delaney, S Della-Fiorentina, J Dewar, P Donnelly, M Eastman, B Evans, A Falkov, B Fitzharris, M Francis, J Freund, M Friedlander, H Gan, S Gauden, V Gebski, D Gillette, A Goldrick, D Goldstein, R Gourlay, A Green, P Gregory, J Grygiel, I Gunn, I Haines, P Harnett, M Harris, R Harrup, S Hart, V Harvey, D Hastrich, A Hayden, T Hemanth, B Hickey, M Holocek, M Hughes, V Humeniuk, D Ingram, A Iseli, D Jackson, G Jacob, A Jamieson, M Jeffery, C Jose, G Kannourakis, R G Kay, J Kiffer, H Krawitz, D Leong, R Levy, C Lewis,

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R Linacre, L Lipton, D Logan, R Lowenthal, R Lynch, L Macnab, E Maguire, G Marx, R Masters, M McCrystal, J McKendrick, B McLeay, R McLennan, P Mercer, G Mitchell, P Mitchell, E Moylan, N Pavlakis, S Porges, D Porter, I Porter, T Porter, C Pyke, B Robinson, J Rutovitz, F Sardelic, M Schwarz, B Scott, E Segelov, R Sillar, J R Simes, B Smee, T Smith, N Spry, R Stanley, J F Stewart, J Stewart, D Stoney, A Sullivan, K Sunderland, P Thompson, D Thornton, M Tin, D Townend, S Turner, C Underhill, G van Hazel, D C A Walsh, H Wheeler, K White, S White, C Wynne, A Young, R Young. Belarus (Tatiana Kostetskaya), 146. Belgium [Martine Piccart], (Sylvie Bartholemus), 132A Awada, F Cardoso, M Closon, D V F J Cocquyt, P Coucke, P DeFoort, I Deleu, D H Depypere, E Everaert, F Geurs, J Kains, P Neven, D R Serreyn, R van den Broecke. Brazil [Victor H Medeiros Alencar, previously H M Salvador Silva], (Elivania d O Vieira), 1465W Almeida Jr, O Alves Barbosa, S S Araujo, I Archangelo Jr, I Arruda, C Nogueira Barreira J Batista Lucena, G Bezerra Pinheiro, M Caleffi, J T Campos Avelar, V d F Coutinho Maia Silva, E E Cronemberger, A B Diogenes, V R Emiliano, R d Freitas, A d Freitas Torres, R Farias, M D S C Freitas, M A A Funke, C Fuschino, D d Gama Dantes, C Gaspar, E Hoffman, S F Juacaba, S H Lopes Marques, F Lorenzato, A Maroja, R Maroja, E Marques, M d O Matias, G P Medeiros, P H Melo, F A Miranda Henriques, M Monteiro, J W Mourao de Farias, J Moura, A P Mousinho, A M Murad, L Murillo Britto, A A Nonata d Andrade, P Pascoto, J Peixoto, G Peixoto Lima, M A Pereira, G d S Pinheiro, T Prado Wanderley, J H Reis, R A Ribeiro, V Ritter, R M Sales, M S Alencar, R Santiago Almeida, N Stenger, C Studart Leal, C Tosello de Oliveira, L L Vianna, S Zerbini, D Coelho d S, I A guiar Porto, G A d Moraes. Chile [Octavio Peralta, Bettina Mller, previously Rodrigo Arriagada] 1603 E A Acevedo, J C Acevedo, R O Arevalo, R Baeza, A Belmar, M E Bravo, L Bronfman, J Camacho, M Campos, B Cardemil, P Carvajal, B Cerda, F Cisternas, E Contreras, J F Cornejo, A J Cubillos, C del Castillo, P Escobar, M Fernndez, A Fica, M Fritis, G Gambi, O Giannini, L S Gomez, J Gutirrez, C Hales, R Hasbn, P Huidobro, R Iglesis, O S Jury, H Krause, J M Lagos, A Len, M Len, J Madrid, C Mariani, R Martnez Lepe, R Martnez Rogers, L A Matamala, D Moreno, P Nez, A Olcesse, P Olfos, L Orlandi, W Ortzar, Y Pabst, H Paredes, E Prez, J Pierart, V Pineda, A Pinto, Z Pizarro, G Rey, O Rivas, M Rodrguez, H Rojas, J Rosas, P Ruz de Viaspre, J M Russo, S San Martn, L Seplveda, J Sol, J Steinberg, M Toledo, C Torres, J M Torres, R Torres, S Torres, A Uribe, M Valenzuela, C Vsquez, I M Vigneaux, G Vigueras, A Vila, H Villagrn, M Villaln, V Zambrano, Z Zlatar, M Ziga. Peoples Republic of China [Beijing: Yongfu Shao, Xiang Wang, Oxford: Yaochen Wang], 147F Fan, Y P Gong, J L Huang, Z H Jin, W L Li, Z W Lin, H J Liu, P Liu, Q L Liu, X T Ma, D Pang, X M Qiao, K D Shi, Y Q Sun, L Wang, Y Z Wang, T Wu, Z B Xie, B Zhang, W Q Zhang, H P Zhao, W P Zhou, J B Zhu. Colombia [Claudia Ramirez, previously Carlos Castro], 74. Croatia [Damir Vrbanec], 37: D Herceg, A Juretic, I Martinovic, V Paulinic-Diminic, D E Pezerovic, S Plestina. Cuba [Ramon d J Ropero, previously Rolando Camacho], 110R I Alvarez, R M Amador, M A Arbesu, L Ballesta, M Catala, A de la Torre, M Domecq, X Escobar, S Franco (deceased), M OFarril, I Perez, A Reyes de la Paz, I Rodriguez, R Rodriguez, I Sanchez, J L Soriano, Z Valdes. Czech Republic [Lubos Petruzelka, Olga Pribylova (deceased)], 942D Adamkova-Krakorova, M Ambrus, J Barkmanova, L Barsova, J Bartos, O Bednarik, V Benesova, M Brychta, M Brychtova, S Cahova, M Chodacka, J Chovanec, V Cmejlova, P Coupek, K Cwiertka, J Finek, M Hacklova, L Hanus, E Helmichova, M Holikova, J Holub, H Honova, K Hovorkova, P Hrabetova, P Hubnerova, L Hudinkova, D Justrova, H Kankova, P Karasek, M Kaspar, E Kindlova, I Kiss, I Kocak, M Kohoutek, I Kolarova, B Konopaisek, J T Kozak, R Kozevnikovova, L Kozisek, L Krasna, K Krizan, K Kubackova, M Kubecova, M Kuta, P Lemez, I Lorenz, L Loukotkova, S Lukesova, M Lysy, H Macharova, D Mackova, P Mares, S Martin, V Muller, R Neumanova, F Novy, L Ostrizkova, L Pavel Pavlov, S Pluhacek, J Prausova, J Pribylova, J Ruzickova, M Safanda, J Salvet, E Sedlackova, S Semonska, Z Seneklova, M Smakal, M Soumarova, S Spelda, V Spurny, W Strzondala, P Tesarova, V Tomancova, M Tomanova, K Trskova, H Vesela, K Vondrackova, J Vydra, R Vyzula, M Zemanova, M Zimovjanova, M Zvolsky. Egypt [Hussein Khaled], (A Badran), 465S E Abd-Elmoneim Khalil, F Abu Taleb, A Badran, H El Akkad, A El-Khodary, R M Gaafar,

N Gad El Mawla (deceased), A Hablas, K Ismail (deceased), M Moneer, M S Zaghloul. Estonia [Vaino Ratsep, Vahur Valvere], 12A Kurvet, R Kutner, L Vahter. France [coordinated from Oxford Office], 34P Bernard, C Hill. Greece [Christos Alexopoulos, Evangelia Razis], 12. Hong Kong Special Administrative Region [Wing Hong Kwan], 549G K H Au, P Chan, R T Chan, A Cheng, C Chi Kin, W Foo, H-C Cheng, C Kwok, DKwong, C Leung, W L Leung, R Liu King Yin, M Y Luk, R K Ngan, S K O, S W K Siu, J Suen, C C Tong, M Tong, S Y Tung, T K Yau, H Yiu. India [Vinod Raina, previously Indraneel Mittra], 3001S H Advani, R A Badwe, B C Bakane, M N Bandyopadhyay, A Chandrasekharan, A Chaturvedi, A K DCruz, A C Deka, R Digumarti, M Dinesh, K A Dinshaw (deceased), J P Doshi, G Durgaprasad, R Gopal, V K Gupta, R Hawaldar, S Jain, K Jayakumar, S R Joharapurkar, S John, P K Julka, R Khanna, K C Kothari, M V Kumar, S Kumar, C Madhu, A Mathew, B S Mathew, B Mathor, A Mehta, F Mehta, G Mehta, N C Misra, S Misra, Y Nalini, H P Panchal, B Parekh, V Parmar, R Parshad, D D Patel, V Patel, S Premkumar, R Radhika, B Rajan, S K Sarkar, V Seenu, A Sengupta, P Shah, A Sharma, S C Sharma, K K Shenoy, H S Shukla, N K Shukla, S N Shukla, A Singh, K K Singh, A Srivastava, K Subrahmaniyam, P K Sur, H B Tongaonkar, R Vashisht, K V Veerendra Kumar, S Vijaya. Iran [Peiman Haddad], 247K Dehshiri, F Amouzgar-Hashemi, H Madani, S H Mortazavi (deceased), M A Mousavizadeh, J Raafat, B Sadrolhefazi, M Tabatabaeefar. Ireland [T Finnegan], 1. Israel [Moshe Inbar, previously Noa Ben-Baruch, Adi Shani], 253F Barak, N Ben-Zui, R Catane, M Dinerman, E Evron, A Figer, M Gips, H Hayat, E Idelevich, R Isacson, V Kopp, F Kovner, L Marchasin, D Matcejevsky, L Olga, E Perepechi, I G Ron, T Safra, D Sarid, S Shlanger, E Shumeli, E Tepper, N Yaal-Hahoshen (deceased). Italy [Antonio Nicolucci], (Miriam Valentini), 292G Amiconi, F Ascione, S Banducci, G Baratelli, F Battistelli, R Bianchi, S Bravi, A Chiara, B DallOmo, A De Matteis, F Di Costanzo, L Di Lullo, B di Nardo, S Ferrari, R Fiore, G Fornari, G Gini, M Giordano, M Giovannini, A Gravina, L Isa, L Laudadio, G Luchena, G Mantovani, M Marcellini, E Mari, P Marpicati, A Martoni, E Massa, A M Molino, A Nuzzo, R Pedersini, E Piana, N L Pinna, M C Pirozzoli, F Recchia, A Riccardi, F S Robbiati, E Rossi, M Sannicol, G Ucci, M C Valli, C Zamagni. Japan [Yasuo Ohashi, Tadashi Ikeda, previously Yasuo Nomura], (Emi Yoshida) 137S Akashi, K Aogi, E Arita, H Aoyama, A Emi, J Fujisawa, K Fujiwara, T Fukutomi, R Haruta, Y Hata, T Hayashida, T Hojo, Y Hozumi, H Inoue, K Ishida, M Ishida, C Kanbayashi, D Kanke, A Kataoka, A Kato, N Kato, N Katsumata, Y Kawabuchi, H Kawaguchi, M Kitajima, S Kobayashi, M Kodaira, C Koga, S Mitsuyama, M Miyauchi, E Mori, S Murakami, K Nagao, Y Nakamura, S Nishimura, R Nishimura, M Ohba, T Onishi, S Ohno, T Osako, S Osumi, M Sakata, M Sano, T Sato, Y Sato, H Shigematsu, H Takahashi, Y Takahashi, S Takashima, H Takenaka, K Tamae, K Tanaka, T Toge, M Toi, Y Uchida, N Uchiyama, H Yamaguchi, N Yamamoto, H Yamashita, T Yoshiyama. Latvia [Juris Berzins], 92M Bitina, I Gailite, G Keire, T Purkalne, M Ratiani, Z Zvirbule. Lithuania [Konstantine Valuckas], 112M Aizenas, D Andzeviciene, V Caropaite, A Cesas, A Ciceniene, E Juodzbaliene, J Kurtinaitis, A Luksyte, N Satkauskiene, G Smailyte, L Tamoshaitite, A Zlabiene. Mexico [Juan Zinser], 82 A Erazo Valle, E Maafs, M T Ramirez. Netherlands [Emiel Rutgers, Otilia Dalesio], (Lidwina Wever) 76G Algie, J W Baars, J Belderbos, R Boom, J A C Brakenhoff, O Dalesio, C A M de Swart, B de Valk, V Harskamp, O C Leeksma, K J Roozendaal, J Schrama, A K F Tanka, W E Terpstra, F Van Coevorden, D van Geldere, H Veen, S C Veltkamp, P Voogt. Oman [V Raina], 5B A Bahrani. Paraguay [coordinated from Oxford], 2R Abed. Poland [Tadesuz Pienkowski, Maryna T Rubach], (J Kielanowska), 890H Bassara, D Boguszewska, A Brandys, E Brewczynska, M Chudzik, K Czyzewska, I Debicka, T Dobielinska-Eliszews, E Filipczyk-Cisarz, M Foszczynska-Kloda, L Frackowiak, A Garncarek, J Giermek, E Glinka-Malasnicka, M Gornas, W Hajdukiewicz, P Hudziec, A Jagiello-Gruszfeld, M Jonca, B Karczmarek-Borowska, J Kielanowska, P Koralewski, B Koscianska, A Kucharska, P Kukawski, M M Kurianowicz, M Litwiniuk, M Marczak-Zietkiewicz, R Muchacki, J Oberc, K Pajak, A Pawlaczyk, J Perual, A Pienkowski, W Piskorski, M Pysz, M Rubach, Rutkowski R, M Sikorska, A Smietana, A Songin, M Stolarek, G Stopyra, M Suszko-Kazarnowicz, E Szybicka-Fliskowska, M Talerczyk, A Walaszkowska, K Warzocha, B Wawrzynczak, J Wegrzyn,

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P Kozuch, J Lalli, N La Marche, C Lepis, W Lerner, E Longenbach, M L Machuca, M Makhmetov, C Makowski, B Malliah, O McBeth, P Mencel, M Mesnard, A Messeih, T Mirzoyev, M Moraes, D Morrison, J Mueller, K Nahum, D Neville, B M OConnor, M Ohler, R Orwoll, T Pagana, W Peck, T Peterson, J Pezzimenti, J Potter, D T Poulis, P G Rausch, G River, D K Roeder, B Schaeider, M Schreiber, N Shah, R B Shaw, A Smith, M E Stark, S Steelman, P Tartter, D Taylor, E Thompson, K Thompson, W Todhunter, A Topilow, G Unruh, C Uzel, B A White, R Willcoxon, D Williams, B Wood. Conictos de intereses Todos los autores declaran no tener conictos de intereses. Agradecimientos Nuestro principal agradecimiento es para las mujeres que han participado en el estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter), los mdicos colaboradores, enfermeras y gestores de datos en las numerosas instituciones de numerosos pases (apndice pgs. 5053), el centro de coordinacin internacional en el Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit (CTSU) de Oxford y el servicio de aleatorizacin del CTSU. Ian Jackson (fallecido) contribuy grandemente a la puesta en marcha del estudio. Referencias 1 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011; 378: 77184. 2 Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687717. 3 Swain SM. Tamoxifen: the long and short of it. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 151012. 4 Peto R. Five years of tamoxifenor more? J Natl Cancer Inst 1996; 88: 179193. 5 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 165262. 6 Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. The worth of 5 versus more than 5 years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative nodes and estrogen-receptor positive tumors: an update of NSABP B-14. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 152943. 7 Tormey DC, Gray R, Falkson HC, for the Eastern Co-operative Oncology Group. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond ve years in patients with lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 182833. 8 Stewart HJ, Forrest AP, Everington D, et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. Br J Cancer 1996; 74: 29799. 9 US National Institutes of Health. National Cancer Institute Clinical Announcement: adjuvant therapy of breast cancer tamoxifen update. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1995. 10 US National Institutes of Health. NIH consensus statement. Adjuvant therapy for breast cancer: http://consensus.nih.gov/2000/ 2000AdjuvantTherapyBreastCancer114html.htm (accessed Oct 10, 2012). 11 Gray R, Davies C, Perry P. Tamoxifen for early breast cancer: better late than never. Ann Oncol 2000; 11: 50507. 12 Earl H, Gray R, Kerr D, Lee M. The optimal duration of tamoxifen treatment for breast cancer remains uncertain: randomize into aTTom. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997; 9: 14143. 13 Gray RG, Rea DW, Handley K, et al. ATTom: randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 6,934 women with estrogen receptor-positive (ER+) or ER untested breast cancerpreliminary results. Proc Am J Clin Oncol 2008; 26 (suppl 10): abstr 513. 14 Davies C, McGale P, Peto R. Variation in use of adjuvant tamoxifen. Lancet 1998; 351: 148788. 15 WHO. International statistical classication of diseases and health-related problems, tenth revision. Geneva: World Health Organization, 1992.

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