Neoplasias!

Alteracin en los mecanismos de regulacin de la divisin celular:! replicacin excesiva e incontrolada de las clulas del propio organismo.! ! !! Cambios bioqumicos, morfolgicos e inmunolgicos! ! !! Penetracin en tejidos adyacentes! ! ! ! Compresin de estructuras vecinas (nervios, vasos)! ! ! ! Migracin y proliferacin en otros territorios (metstasis)! ! !

FARMACOS ANTINEOPLASICOS !

Terapia antineoplsica!
Objetivos: ! ! 1.-Erradicacin completa de las clulas cancerosas! 2.-Reducir el tamao del tumor y el n de clulas cancerosas! ! ! alivio de los sntomas! ! ! mejora de la calidad de vida! ! ! prolongacin de la supervivencia! ! Aproximaciones teraputicas:! ! ! Ciruga! ! Radioterapia! ! Quimioterapia (frmacos antineoplsicos)!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Ciclo celular! ! ! !!
(4n)!

Fase-especcos! (fase S, fase M)! ! Ciclo-especcos! ! No especcos del ciclo celular! (alquilantes, antibiticos)! !
(2n)!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Velocidad de crecimiento del tumor! ! -Tiempo de duplicacin del volumen de un tumor: 1-6 meses! Dependiente de ! Duracin del ciclo celular! ! ! ! ! Fraccin celular proliferante! ! ! ! ! Mortalidad celular! ! -Frmacos antineoplsicos: ! ! Actuan preferentemente sobre la fraccin tumoral! en fase de divisin! ! ! A mayor velocidad de crecimiento tumoral, ! mayor respuesta al tratamiento farmacolgico! !!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Cintica de destruccin del tumor! ! Una dosis determinada de un frmaco citotxico destruye un fraccin constante de clulas independientemente del tamao del tumor (cintica de orden 1).! ! Ej: Un citosttico es capaz de matar el 99 % de una poblacin! !log eliminacin = - log (fraccin celular superviviente)! ! ! != - log 0.01= 2! ! !Tamao tumor ! !Clulas supervivientes! 6 !10 ! !10.000 = 104! 9 3 !10 (1cm , diagnstico) !10.000.000 = 107! ! !!

Ciclos de tratamiento!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Toxicidad! - Los frmacos antineoplsicos afectan a clulas no tumorales, ! en especial aqullas con mayor tasa de replicacin:! ! ! epitelios! ! ! mdula sea! ! ! clulas germinales! ! ! - Indice teraputico = 1 = Dosis mnima txica! ! ! Dosis mnima ecaz! ! ! !

Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos!

Resistencia! ! -Resistencia natural! -Resistencia adquirida ! ! Modicacin protena diana! ! ! ! ! ! inactivacin! ! ! ! ! " penetracin! ! ! ! ! ! mecanismos salida! ! ! ! ! ! velocidad reparacin ADN! ! ! ! !! ! Terapia combinada ! ! Criterios bioqumicos! ! ! ! ! Criterios de especicidad de fase! ! ! ! ! Criterios empricos! ! Formas de resistencia mltiple!: glicoprotena transportadora P!

Quimioterapia antineoplsica: conceptos bsicos! !

Principios generales en el uso de frmaco antineoplsicos! 1." Reducir en lo posible la masa tumoral inicial ! (ciruga, radioterapia)! 2. !Comenzar el tratamiento lo ms precozmente posible.! 3. !Administrar la mxima dosis tolerada por el paciente. ! (el lmite es la aparicin de efectos adversos).!

Clasicacin de frmacos antineoplsicos! !

1.- Antimetabolitos! ! 2.- Antibiticos! ! 3.- Agentes alquilantes! ! 4.- Complejos de platino! ! 5.- Fijadores de la tubulina! ! 6.- Inhibidores de la topoisomerasa! ! 7.- Terapia hormonal! ! 8.- Otros!

Antimetabolitos!
- Especcos de la fase S! ! -" Anlogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos)! ! -"" biodisponibilidad de precursores de nucletidos de purina y pirimidina! # Intereren con la sntesis de ARN y ADN! ! ! ! Metotrexato! ! 5-Fluorouracilo! ! Citarabina! ! 6-mercaptopurina; 6-tioguanina !!

Antimetabolitos: Metotrexato!
- Anlogo del cido flico! ! !! c.dihidroflico! ! 2NADPH! Dihidropteroato ! !! reductasa ! 2NAD+! !! ! ! c. tetrahidroflico!

Antimetabolitos: Metotrexato!
- Mecanismos de resistencia! ! " mecanismos activos de entrada a la clula !! ! ! sntesis de dihidrofolato reductasa! ! Produccin de una enzima con menor anidad por el frmaco !! ! - Efectos adversos especcos:! ! Toxicidad pulmonar (nios)! ! Fibrosis heptica! ! Neurotoxicidad (intratecal)! ! A dosis altas: nefrotoxicidad! ! # teraputica de rescate con leucovorina (N5-formil-FH4)! ! -"Indicaciones: ! Espectro antitumoral amplio! ! leucemia linfoctica aguda! ! carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmn -clulas pequeas-)!

-!

pirimidinas !

purinas!

-" Va oral (i.m., i.v., intratecal). No pasa BHE! !

Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)!

Antimetabolitos: 5-Fluorouracilo (5-FU)!

-Anlogo de pirimidinas! ! -Profrmaco !! 5-FU! ! ! ! ! 5-FdUMP! dUMP ! -! ! ! ! Timidilato sintetasa!

5-FdUTP!

Incorporacin! al ARN! Sntesis de ADN!

- Va i.v. Pasa BHE! ! - Toxicidad especca: neurotoxicidad! ! - Indicaciones: ! ! Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, pncreas)! ! Adenocarcinoma de mama !! ! - La administracin previa de metotrexato aumenta su actividad! !! - Otros anlogos del uorouracilo: oxuridina, capecitabina, tegafur!

dTMP

Antimetabolitos: Citarabina (Ara-C)!

Antimetabolitos: 6-mercaptopurina; 6-tioguanina !

-Anlogos de purinas! ! hipoxantina-guanina-! !!
fosforribosiltransferasa! (HGFRT)!

-Anlogo de pirimidinas! ! Ara-C! -Profrmaco! CdR quinasa! ! (va i.v.) !! Ara-CMP! ! ! -"Leucemia mielobstica aguda! Ara-CDP! -! Linfoma no Hodgkin! ! ! Ara-CTP! ! ! Incorporacin! ! al ADN! -Resistencia:! deciencia CdR quinasa! !dCTP endgeno! incapacidad de retener el ara-CTP!

6-mercaptopurina! 6-tioguanina!

cido tioinosnico (T-IMP)! cido tioguanlico (6-tio-GMP)!

-! - Leucemias agudas! Sntesis de adenina y guanina! ! - Resistencia:! ! "actividad HGFRT! ! !degradacin T-IMP, 6-tio-GMP! ! - Metabolismo por XO heptica (Interaccin con alopurinol)! ! - Toxicidad especca: ictericia colestsica!

Antibiticos: Antraciclinas!
- Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH)! ! - Mecanismo de accin:! ! Intercalado en el ADN! ! ! inhibicin topoisomerasa II! ! Produccin de radicales libres! ! ! rotura ADN! ! - Resistencia:! ! protena transportadora P170! ! modicaciones de topo-II! ! - Amplio espectro antitumoral! ! - Toxicidad especca: cardiotoxicidad (radicales libres?)! ! ! reducida con el quelante desrazoxano! ! - Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona!

Antibiticos: Bleomicina!
-" Familia de glucopptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+! ! - Mayor actividad fase G2-M >> G1! ! - Mecanismo de accin:! ! Intercalado en el ADN! # generacin radicales libres! # rotura especca de ADN !
(no de ARN o protenas)!

!! - Va i.v. (infusin continua)! ! - Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas! ! - Toxicidad especca: lesiones cutneas y pulmonares! ! !

Antibiticos: Dactinomicina (actinomicina D) !

-" Derivada de Streptomyces! ! - Mayor ecacia en fase G2-M >> G1! ! - Mecanismo de accin:! ! Fijacin al ADN! ! # inhibicin de la sntesis de ARN! # rotura de ADN ! ! - Va i.v. ! ! - Rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas malignos! ! - Altamente txica! Toxicidad especca: efecto sensibilizante sobre la accin radioterpica! ! !

Agentes alquilantes !
- Compuestos muy reactivos! ! -" Formacin de enlaces covalentes entre! grupos alquilo y molculas nuclelas :! !
Bases nitrogenadas ! ! ! ! !N7 de guanina! !N1 y N3 de adenina! !N3 de citosina!

!!
# desapareamiento de bases! enlaces cruzados! desprendimiento de guanina! # alteracin de transcripcin y replicacin!

! - Mayor ecacia al nal de fase G1 y S! ! - Resistencia: ! reparacin ADN; " transporte; inactivacin de ag. alquilantes!

Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas !

-Ciclofosfamida; fosfamida! Profrmacos; va oral; cistitis hemorrgica, carcinoma de vejiga! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !
! ! -" Mecloteramina; Muy irritante; va i.v.; linfomas - Melfaln: va oral; cncer de ovario,mieloma - Clorambucilo: va oral; linfomas! !! !!

Agentes alquilantes !
Nitrosoureas: Carmustina (i.v.), ! ! Lomustina (oral)! ! !
- Muy liposolubles. Atraviesan BHE! - Actan incluso en fase de reposo (Go)! - Linfomas (Hodgkin y otros),! mielomas, tumores cerebrales! (no enzimtica) !

! ! ! ! Alquilsulfonatos: Busulfn! ! Alquilantes atpicos: Procarbazina!

alquilante!

carbamoilacin! de protenas!

- Accin especca sobre mdula sea. Leucemia mieloctica crnica.!

- Metabolismo por P450: accin alquilante y generacin de radicales libres! Accin esterilizante, mutagnica, carcinognica. Linfomas (Hodgkin)! !

Complejos de platino !
Cisplatino! Carboplatino ! Oxaliplatino! ! - Accin similar a agentes alquilantes! ! - Inhibicin de replicacin y transcripcin ! ! - Mayor actividad en fase S! ! - Actividad mutgena, carcingena y teratgena! Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad! (Carboplatino: menor nefrotoxicidad)! ! - Carcinoma de testculo y ovario, otros carcinomas! !

Fijadores de la tubulina: Alcaloides de la vinca (fase M) !

Vincristina, Vinblastina! Vindesina (anlogo semisinttico)! ! - Especcos de fase M! (detienen la mitosis en metafase)! ! - Resistencia:! " transporte al interior celular! " capacidad de jacin a tubulina! ! ! -" Relativamente poco txicas! Tox. especca: neuropata perifrica,! leo paraltico! ! -" Amplio espectro antitumoral:! linfomas, leucemia linfobstica aguda ! (nios), carcinomas! Tubulina! ! ! Polimerizacin ! ! ! ! Formacin de microtbulos! Formacin de huso mittico!

-!

Vinca rosea!

Fijadores de la tubulina: Taxanos (fase M) !

Paclitaxel o Taxol (Taxus brevifolia)! Docetaxel (derivado semisinttico: Taxus baccata)! ! ! - Unin a la subunidad $ de la tubulina! # Polimerizacin! # Formacin de microtbulos poco funcionales! ! - Resistencia:! " transporte al interior celular! " capacidad de jacin a tubulina! ! - Alteraciones dermatolgicas, neuropata! ! -" Paclitaxel: cncer de ovario y mama (metastsico)! !

Inhibidores de la topoisomerasa (fase S-G2) !

Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN! ! ! durante la replicacin y transcripcin ! ! Camptotecina (Camptotheca acuminata)! Irinotecn, Topotecn (anlogos)! !

Taxus brevifolia!

- Inhibibidores de topoisomerasa I! - En general, relativamente poco txicos! - Amplio espectro antitumoral!

! ! Etopsido, Tenipsido!
(derivados semisintticos; Podophyllum peltatum)! ! - Inhibibidores de topoisomerasa II! - Inhibicin de la funcin mitocondrial! - Cncer de pulmn de clula pequea,! carcinoma testicular!

Camptotheca acuminata!

Podophyllum peltatum!

Terapia hormonal !
Glucocorticoides! - " proliferacin leucocitaria. Leucemias, linfomas! ! ! Hormonas sexuales! - Antiestrgenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevencin)! ! ! Cncer de mama.! ! - Inhibidores de aromatasa: (-) sntesis de estrgenos. Formestano.! ! ! ! Cncer de mama! ! - Antiandrgenos: Flutamida, Ciproterona. Cncer de prstata.! ! - Inhibidores de 5%-reductasa: Finasterida. Cncer de prstata.! ! - Agonistas de GnRH: (-) secrecin de FSH y LH. Goserelina, Buserelina! ! ! Cncer de prstata y de mama!

Otros frmacos !
- L-asparraginasa (crisantaspasa)!
L-asparragina ! ! c. asprtico + amoniaco! " el aporte de L-asparragina a cl. neoplsicas incapaces de sintetizarla.! Leucemia linfoblstica aguda!

! - Inhibidores de quinasas!
Imatinib. (-) quinasa c-Abl/c-kit asociada al receptor de PDGF$! ! va oral; leucemia mieloide crnica (cromosoma Filadela)!

Otros: dasatinib, nilotinib, erlotinib! ! - Anticuerpos monoclonales!

Trastuzumab frente al receptor HER2 (EFGR). Cncer de mama! Rituximab frente al antgeno CD20. Linfomas no Hodgkin de linfocitos B!

Bevacizumab frente a VEGF, inhibiendo la angiognesis! ! - Modicadores de la respuesta biolgica!

Modican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja! ! Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)!

Pautas del tratamiento antineoplsico! ! Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociacin de dos o ms compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos. El intervalo entre ciclos est condicionado por la recuperacin del organismo de los efectos adversos causados. ! ! Se trata de PROTOCOLOS de intervencin pre-establecidos cuyos resultados se evalan estadsticamente.! ! La asociacin de los frmacos en los protocolos se realiza en funcin de criterios bioqumicos, citocinticos y empricos.!