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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-115-C-10

Place des immunoglobulines intraveineuses et des changes plasmatiques en neurologie

E Touz M Zuber

Rsum. Les immunoglobulines intraveineuses et les changes plasmatiques ou plasmaphrses occupent une place de plus en plus importante dans le traitement des maladies neurologiques dysimmunitaires. Malgr des mcanismes daction apparemment diffrents, ces deux thrapeutiques ont des indications communes. Leur efficacit a t dmontre par des essais thrapeutiques contrls au cours de plusieurs pathologies, mais de nombreuses indications restent valider. La rapidit daction de ces deux traitements les rend particulirement attractifs pour traiter les maladies voluant par pousses. Cependant, ils sont trs coteux et leurs effets sont temporaires. Les complications des immunoglobulines intraveineuses sont assez frquentes mais le plus souvent bnignes, nanmoins des complications graves ont t rapportes et il persiste des inconnues quant aux risques de transmission de maladies virales non dpistables actuellement.
2000 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Introduction
Depuis quelques annes, le nombre de maladies neurologiques pour lesquelles un mcanisme dysimmunitaire a pu tre identi a augment. Les thrapeutiques visant rguler ou dprimer le systme immunitaire constituent ainsi une des avances de la neurologie moderne. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les plasmaphrses ou changes plasmatiques (EP) ont une place de plus en plus importante au sein de ces thrapeutiques. Les points forts de ces deux traitements sont leur rapidit daction et leur bonne tolrance, ce qui nest pas le cas en gnral des immunosuppresseurs. Cependant, les deux traitements sont coteux et leurs effets temporaires. Le pool dimmunoglobulines (Ig) est dplt par les EP et augment par les IgIV. En dpit deffets apparemment opposs, ces deux thrapeutiques sont souvent proposes au cours des mmes maladies. Elles ont une action importante sur limmunit cellulaire mais leur utilisation repose surtout sur leurs effets thoriques contre des autoanticorps supposs participer au processus physiopathologique. Nanmoins, le concept de maladie mdie par des autoanticorps nest actuellement dmontr que dans un nombre trs faible de maladies neurologiques. Les modes daction des IgIV et des EP restent donc en grande partie inconnus, essentiellement du fait dune connaissance trs partielle des mcanismes dysimmunitaires.

rinjectes au patient au sein dune solution collode de remplacement (macromolcules de synthse et/ou albumine). Trois systmes de sparation existent : la centrifugation discontinue (technique la plus ancienne), la centrifugation continue et la ltration travers une membrane. Un change permet de remplacer 3 5 L de plasma et de rduire de 60 % environ les concentrations plasmatiques des protines du complment, des facteurs de la coagulation et des Ig. En gnral, trois cinq sances sont pratiques, ce qui peut rduire de 90 % ou plus la concentration en Ig. La restauration du stock en protines dpend de leur vitesse de resynthse. Le renouvellement des IgG est plus lent que celui des autres protines plasmatiques et les taux sriques dIgG peuvent ainsi rester abaisss pendant plusieurs semaines (5 semaines au maximum). Les taux sriques de la plupart des protines reviennent, en 48 heures, 75 % ou plus de ce quils taient avant les EP. Les EP sont donc relativement slectifs des IgG, mais aussi moindre degr des autres Ig et de lalbumine, si celle-ci nest pas contenue dans le produit de remplacement [2, 46]. Leffet thrapeutique rsulte, au moins en partie, de llimination des Ig. Les arguments avancs sont : la rduction du taux plasmatique dautoanticorps ; la dmonstration que ladsorption slective dIg sur une colonne de protines A a un effet comparable celui des EP ; lexistence darguments biologiques en faveur du rle pathogne des autoanticorps [46]. Cependant, llimination dautres protines plasmatiques (interleukines-2 [IL2] et autres cytokines) pourrait contribuer laction thrapeutique des EP. Il existe un risque thorique de rebond larrt des EP. Ce risque repose sur les rsultats de certains travaux exprimentaux qui ont montr une augmentation de synthse des Ig en raction aux EP. Cet effet nest pas ou peu observ en pratique, sauf peut-tre au cours du syndrome de Guillain-Barr. La rsolution incomplte de la raction auto-immune pourrait en fait expliquer ce phnomne [46].

Modes daction, modalits dutilisation et complications

CHANGES PLASMATIQUES

Principes et mcanismes daction

Les EP consistent sparer le plasma des cellules qui sont ensuite

Emmanuel Touz : Chef de clinique assistant. Mathieu Zuber : Professeur des Universits, praticien hospitalier. service de neurologie, centre Raymond-Garcin, centre hospitalier Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris, France.

Complications
La complication majeure est la survenue dune hypotension artrielle. Les machines ayant un dispositif de centrifugation

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Touz E et Zuber M. Place des immunoglobulines intraveineuses et des changes plasmatiques en neurologie. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-115-C-10, 2000, 5 p.

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Neurologie

continue comportent un moindre risque de chute de la tension artrielle car le volume extracorporel est faible. Les autres complications sont la consquence de labord veineux central : hmatome au point de ponction, abcs, septicmie, thrombose veineuse sur cathter. Il ny a pas de risque de transmission de maladies virales si le produit de remplacement nest pas lalbumine [2].
IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES

thrombopniques auto-immuns, les IgIV sont donnes en neurologie la dose totale de 2 g/kg rpartis en 3 5 jours [50]. Aprs un traitement par IgIV, le taux dIgG srique est multipli par cinq, puis diminue de 50 % dans les 72 heures et retourne la normale en 21 28 jours. La demi-vie des IgIV (18 32 jours) est proche de celle des IgG natives [46]. La pntration des IgIV dans le systme nerveux central est atteste par une augmentation du taux dIgG dans le liquide cphalorachidien (LCR).

Complications et tolrance
La frquence rapporte des effets indsirables au cours des traitements par IgIV varie de moins de 10 % plus de 50 % [7, 10]. Les complications sont varies mais la trs grande majorit sont mineures et nempchent pas la poursuite du traitement. Cependant, des complications plus svres peuvent survenir. Effets indsirables tardifs : risque viral En 1994, lobservation dhpatite C chez 247 patients ayant reu des IgIV dun mme fabricant a soulev une grande inquitude. Dautres cas ont t rapports par la suite avec des IgIV de premire gnration [50]. Actuellement, en dpit de toutes les prcautions requises, le risque de transmission dune maladie infectieuse ne peut tre exclu. Les agents potentiellement transmissibles actuellement connus sont : les virus des hpatites B, C, D, le VIH, le human T-cell lymphoma virus type I (HTLV-I), le cytomgalovirus (CMV), lEpsteinBarr virus (EBV), le Parvovirus B19 et lagent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Le patient qui lon donne des IgIV doit tre inform de ce risque et signer un consentement, mme si ce risque semble extrmement faible. Comme tous les produits drivs du sang, la traabilit des IgIV doit tre assure. Il est recommand de pratiquer des srologies virales avant et quelques semaines aprs une administration dIgIV [50]. Effets indsirables prcoces Malgr lamlioration des techniques de purication des IgIV permettant dliminer les agrgats dIgG, des ractions anaphylactiques sont possibles. Les ractions les plus graves surviennent quasi exclusivement chez les sujets ayant une agammaglobulinmie congnitale ou un dcit congnital en IgA (prvalence 1/1 000). En effet, environ 30 % des patients ayant un dcit en IgA possdent des anticorps anti-IgA [10]. Les cphales, ayant parfois les caractres dune migraine, constituent leffet indsirable le plus frquemment observ. Dautres signes sont parfois associs : lombalgies, nauses, vomissements, diarrhe, vre, frissons, tremblements, dyspne, oppression thoracique et ush. Ces manifestations sont gnralement transitoires et corrles la vitesse dadministration du produit. Il est important de vrier la vitesse de perfusion recommande par le fabricant ; cette vitesse dpend de la composition du produit. Cependant, il existe une trs grande variabilit interindividuelle : certains sujets tolrent des vitesses de perfusion leves alors que dautres prsentent des signes dintolrance un trs faible dbit. En cas de survenue de telles manifestations, il est souhaitable de stopper la perfusion pendant 30 minutes et de redmarrer une vitesse plus faible. Certains proposent un traitement prophylactique par corticodes, antipyrtiques et/ou antihistaminiques. Il est parfois ncessaire de changer de produit. Ces ractions pourraient tre dues la formation rapide de complexes immuns, mais la prsence de fragments protiques non puris et dagrgats dans les prparations dIgIV constituent dautres explications possibles [7]. Plus rcemment, plusieurs cas de mningite aseptique ont t rapports [18, 31, 42]. Dans une srie rtrospective de 54 patients ayant une maladie neurologique et traits par des IgIV, six (11 %) ont dvelopp une mningite aseptique [42]. La symptomatologie est celle dun syndrome mning fbrile. Le nombre de cellules dans le LCR peut tre trs lev (> 1 000 cellules/mm3). Les sujets migraineux auraient un risque plus lev [42]. Cette mningite peut rcidiver lors dune nouvelle administration dIgIV du mme fabricant mais aussi

Principes et mcanismes daction

Les IgIV sont constitues dIgG polyvalentes issues de donneurs de sang. LOrganisation mondiale de la sant (OMS) a dni des normes de qualit concernant les prparations dIgIV [40]. Elles doivent tre prpares partir du sang dau moins 1 000 donneurs (en pratique, entre 3 000 et 10 000), contenir au moins 90 % dIgG et la plus petite quantit possible dIgA, contenir toutes les sousclasses dIgG en proportion similaire celle du plasma, avoir des proprits dopsonisation et de xation du complment, tre le plus possible dpourvues de prkallicrine, de kinines, de plasmines et autres contaminants. Actuellement, ces normes sont largement dpasses par la majorit des fabricants. LOMS a galement dni des rgles pour minimiser le risque de transmission de maladies infectieuses. La slection des donneurs par un interrogatoire appropri et la ralisation de tests viraux (antigne Australie [HBs], anticorps antihpatite C, anti-VIH[virus de limmunodcience humaine]-1 et VIH-2) et un dosage des transaminases constituent la premire tape. Les procdures chimiques et physiques dinactivation virale lors de la prparation du produit permettent ensuite de rduire encore les risques de transmission virale. Tous les fabricants utilisent successivement plusieurs procdures dinactivation virale car chacune des mthodes nest pas totalement efficace. Certains virus, comme le Parvovirus B19, sont en effet particulirement difficiles liminer. En ce qui concerne le VIH, il y a un risque de transmission si le donneur est en priode dincubation (entre la contamination et la sroconversion) : les anticorps ne sont pas prsents alors que le virus circule dans le sang. La mise en quarantaine du sang (100 jours environ) jusqu ce que le donneur soit revu et prlev nouveau, permet de rduire ce risque (lookback method). Le mode daction des IgIV est complexe et encore mal connu [27]. Linteraction du fragment Fc des Ig perfuses avec les rcepteurs Fc pourrait bloquer les cellules phagocytaires, moduler la fonction des cellules B et T, rguler la synthse de cytokines et de mdiateurs de linammation et inhiber la xation du complment. Cependant, au cours des maladies neurologiques dysimmunitaires, les mcanismes daction mis en vidence dpendent le plus souvent de linteraction des rgions variables des Ig avec les rgions variables des anticorps circulants et/ou des Ig de surface des lymphocytes B. Puisque les IgIV sont issues dun grand nombre de donneurs, elles contiennent un large ventail danticorps dirigs contre les antignes extrieurs, dautoanticorps et danticorps anti-idiotypiques (dirigs contre les rgions variables des Ig). Les IgIV, par des interactions idiotype-antiidiotypes, permettraient de restaurer les mcanismes homostatiques de contrle des autoanticorps qui seraient dcients ou dysfonctionnels au cours de ces maladies. Les modes daction des IgIV, probablement multiples, rendent compte deffets thrapeutiques au cours de maladies ayant des mcanismes physiopathologiques trs variables [15, 32].

Posologie et pharmacocintique
lorigine, les IgIV ont t dveloppes pour traiter les dcits congnitaux en Ig, puis comme traitement prophylactique des infections au cours des maladies dysimmunitaires. Lobservation de cas damlioration de thrombopnies auto-immunes au cours dhypogammaglobulinmies congnitales traites par IgIV a conduit proposer ce traitement dans dautres maladies dysimmunitaires. Sur la base des posologies utilises au cours des purpuras
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Tableau I. Utilisation des changes plasmatiques et des immunoglobulines intraveineuses au cours des maladies neurologiques (modi daprs [2, 46, 48, 50]).
changes plasmatiques
Efficacit reconnue* Syndrome de Guillain-Barr Myasthnie Polyradiculonvrite chronique ou rechutes Syndrome de Guillain-Barr Myasthnie Polyradiculonvrite chronique ou rechutes Dermatomyosite corticorsistante Neuropathie motrice multifocale avec blocs de conduction Efficacit non reconnue Efficacit possible Polyneuropathie associe une cryoglobuline Polymyosite corticorsistante Syndrome de Lambert-Eaton Sclrose en plaques Myosite inclusions Syndrome de lhomme raide Polyneuropathie associe une IgM monoclonale

Immunoglobulines intraveineuses

Efficacit douteuse ou valuer

Syndrome de Lambert-Eaton Neuromyotonie acquise Syndrome de lhomme raide Polyneuropathie associe une IgA ou une IgG monoclonale Encphalomylite aigu dissmine Sclrose en plaques Lupus avec atteinte centrale

* Groupe des indications reconnues par lAssistance publique-Hpitaux de Paris. IgA : immunoglobuline A ; IgG : immunoglobuline G ; IgM : immunoglobuline M.

dun autre. Ni la pathologie neurologique sous-jacente, ni la vitesse dadministration des IgIV ni un traitement prophylactique par corticodes ne semblent inuencer la survenue de cette complication. Malgr un tableau clinique parfois svre, lvolution est toujours spontanment favorable et sans squelles en quelques jours. La cause de cette mningite aseptique est inconnue. Certains patients se plaignent dune fatigue anormale dans les 24 heures suivant la perfusion [10, 35]. Les complications dermatologiques sont type druptions non spciques, deczma, durticaire, drythme polymorphe, drythme purpurique ou dalopcie [10]. Une irritation, voire une ncrose cutane au point dinjection, peuvent sobserver avec les prparations ayant un pH infrieur 5. Les effets biologiques dus ladministration dIgIV sont en gnral mineurs et transitoires. Il sagit le plus souvent dune leucopnie, danomalies du bilan hpatique ou dhyponatrmie. La vitesse de sdimentation est augmente de six fois ou plus aprs une cure dIgIV ; cette anomalie peut persister pendant 2 3 semaines. Des complications plus graves ont t observes : anmie hmolytique due la prsence danticorps antiglobules rouges dans les prparations dIgIV [51] et neutropnie rversible [50]. La survenue dune insuffisance rnale aigu est une complication grave craindre, en particulier chez les sujets ayant une pathologie rnale prexistante ou en hypovolmie [7], et pouvant conduire une insuffisance rnale dnitive [10]. La biopsie rnale rvle, dans ces cas, des anomalies typiques dune nphropathie par hyperosmolarit (ncrose tubulaire). Ladministration dIgIV chez des patients ayant une insuffisance cardiaque, un diabte ou une intolrance au fructose doit tre prudente car les concentrations en sodium et en glucides varient dune prparation une autre [50]. Les complications thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident ischmique crbral, thrombose veineuse et embolie pulmonaire) sont attribues laugmentation de la viscosit sanguine. Ces complications sont susceptibles de survenir chez des sujets ayant une viscosit dj leve (gammapathie monoclonale, par exemple) ou ayant des lsions artrielles dathrosclrose [14, 45]. Laugmentation de la viscosit serait due lapport massif dIgG et/ou la formation de complexes immuns, mais le rle potentiel des autres composants (agents stabilisants) nest pas ngliger [14].

Lutilisation des IgIV au cours de la grossesse ne semble pas poser de problmes. Cependant, lamlioration spontane de la plupart des maladies dysimmunitaires au cours de la grossesse permet souvent de suspendre ce traitement [50]. De plus, en raison du faible nombre de femmes qui ont t traites par des IgIV au cours dune grossesse, il convient dtre prudent.

Indications
Alors que lefficacit des IgIV et des EP a t dmontre par des tudes contrles au cours de plusieurs pathologies, de nombreuses indications restent valider (tableau I) . Seules les principales indications seront dtailles ici.
AFFECTIONS MUSCULAIRES

Maladies inammatoires
Environ 70 % des patients ayant une dermatomyosite corticorsistante ou une polymyosite corticorsistante rpondent un traitement par IgIV mais cela na t dmontr par une tude contrle que dans le cadre des dermatomyosites [48]. Dans les deux affections, les IgIV ne doivent pas tre proposes en traitement de premire intention car elles ne semblent pas aussi efficaces que les corticodes [30]. Elles sont proposes en seconde intention, comme les immunosuppresseurs, ou en cas dchec de ceux-ci. La dose utilise est de 2 g/kg/cure avec un nombre moyen de trois six cures mensuelles. Lintrt des IgIV dans les myosites inclusion est toujours en cours dvaluation [5]. Les EP nont pas fait la preuve dune efficacit au cours des polymyosites ou des dermatomyosites [48] et nont pas t valus au cours des myosites inclusion. Cependant, ils pourraient tre indiqus dans les formes aigus et graves de polymyosites ou de dermatomyosites en association avec un traitement immunosuppresseur [12].

Maladies de la jonction neuromusculaire

Myasthnie Lefficacit des IgIV semble comparable celle des EP dans le traitement des myasthnies en priode daggravation [22]. Laction des EP est toutefois plus rapide. Les indications de ces deux
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Neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction

Neurologie

traitements au cours de la myasthnie sont les mmes et, en cas dchec de lun, lautre mrite dtre essay. Les IgIV ont en leur faveur une plus grande facilit dutilisation. Ces traitements sont prconiss : au dbut de la maladie, en attendant leffet des autres thrapeutiques ; avant une chirurgie thymique an de prparer au mieux lanesthsie gnrale ; en cas de pousse de la maladie ; et, exceptionnellement, en traitement de fond, en cas dchec des autres traitements [25]. Syndrome de Lambert-Eaton Des petites sries ont fait tat dune certaine efficacit des IgIV et des EP [8, 33, 39]. Une seule tude contrle, en crossover, ayant port sur 10 patients, a montr une efficacit des IgIV au cours du syndrome de Lambert-Eaton [4].
MALADIES DU NERF PRIPHRIQUE

la diffrence des polyradiculonvrites chroniques idiopathiques, les EP sont rarement efficaces et les corticodes peuvent aggraver la symptomatologie. En revanche, 70 90 % des patients sont fonctionnellement amliors par les IgIV [3]. La posologie dinduction est toujours la mme (2 g/kg). Leffet des IgIV apparat dans les heures ou jours aprs le dbut des perfusions et est maximal en 2 semaines. La frquence dadministration des IgIV est variable dun individu un autre. La majorit des patients rpondeurs est amliore pendant 3 6 semaines. La dose minimale efficace dIgIV peut tre dtermine par une diminution progressive de la dose administre chaque cure [11, 37].

Neuropathies priphriques associes une gammapathie monoclonale IgM

Actuellement, le chlorambucil constitue le traitement de rfrence. Les EP napportent rien de plus chez les patients traits par chlorambucil [36]. Alors que des tudes ouvertes semblaient montrer une certaine efficacit des IgIV, deux essais randomiss nont pas conrm ces rsultats [16, 29].
MALADIES DU SYSTME NERVEUX CENTRAL

Syndrome de Guillain-Barr
Les IgIV et les EP constituent les traitements de rfrence du syndrome de Guillain-Barr : administrs tt, ils diminuent le risque de ventilation assiste, raccourcissent le dlai de reprise de la marche et diminuent le risque de squelles 1 an. Lefficacit des EP a t dmontre par plusieurs essais contrls [20, 23] et deux essais dquivalence ont montr que les IgIV avaient une efficacit gale celle des EP [38, 47]. Dans la deuxime tude, la combinaison des deux traitements ntait pas plus efficace que lun ou lautre des traitements [38], mais dautres tudes sont en cours [41]. La posologie totale des IgIV est de 2 g/kg en une cure de 5 jours. Le nombre dEP proposer dpendrait de la svrit du tableau clinique [21] . Rarement, en raison de uctuations des symptmes, le traitement doit tre renouvel. Actuellement, il nexiste pas de consensus sur lintrt de changer de traitement en cas de non-rponse au premier traitement propos.

Sclrose en plaques
Faisant suite la publication dun certain nombre dtudes non contrles et dobservations isoles, plusieurs essais contrls et randomiss ont rcemment mis en vidence un effet bnque des IgIV dans le traitement des sclroses en plaques rmittentes [1, 19, 44]. Selon ltude, la posologie utilise tait de 0,15-0,20 g/kg une fois par mois pendant 2 ans, ou de 0,4 g/kg/j pendant 5 jours puis 0,4 g/kg tous les 2 mois pendant 2 ans. Les rsultats de ces tudes sont homognes : les IgIV semblent diminuer denviron 50 % le nombre de pousses par rapport au groupe placebo. En revanche, il na pas t montr deffet positif sur le handicap. Ces rsultats mritent nanmoins dtre conrms par de nouvelles tudes randomises [28]. Les EP nont jamais fait preuve dune efficacit au cours de la sclrose en plaques mais pourraient avoir un intrt, en association avec un traitement immunosuppresseur, dans les formes fulminantes [2, 26].

Polyradiculonvrites chroniques idiopathiques

Lefficacit des EP et des IgIV a t dmontre par plusieurs tudes contrles et semble comparable celle des corticodes [17, 24, 48, 49]. Il nexiste pas de consensus concernant la hirarchie de ces trois traitements. Chacun est efficace chez environ deux tiers des patients. En cas dchec dun premier traitement, les autres mritent dtre essays [48]. Deux EP par semaine pendant 3 semaines, puis un EP par semaine pendant 3 semaines, amliorent signicativement le score fonctionnel. La dose dIgIV dinduction est de 2 g/kg sur 2 5 jours. En gnral, un traitement dentretien mensuel est propos (0,4 1 g/kg/mois), mais certains patients requirent des cures plus rapproches. Au bout de 6 mois, il est souhaitable dessayer darrter les IgIV ou despacer les cures en introduisant ventuellement un traitement immunosuppresseur (azathioprine). Cependant, de mme que pour les EP, la dure optimale du traitement est inconnue [6].

Autres maladies du systme nerveux central

Des observations isoles ont relat une certaine efficacit des EP au cours de lencphalomylite aigu dissmine, du syndrome de lhomme raide ou du lupus avec atteinte du systme nerveux central [2] et des IgIV au cours du syndrome de lhomme raide [43], ou des paraparsies lies lHTLV-I [34]. Plusieurs auteurs ont rapport des amliorations, voire des rmissions de syndromes paranoplasiques tels que la dgnrescence crbelleuse ou lencphalomylite aprs un traitement par IgIV. Certains de ces patients avaient galement une polyneuropathie sensitive ou sensitivomotrice paranoplasique galement sensible au . traitement [9, 13]

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