La hematopoyesis megaloblastica, anomala, producira finalmenteanemia y a menudo otras citopenias debido a hematopoyesis ineficaz,fundamental por aborto intramedular.

Como caracteristica, las celulas medulares tendran un nucleo grande, con cromatina laxa, ya queuna buena parte de las celulas estan en fase S (en vez de en fase de reposo, como suele suceder en la mayoria de las celulas medulares). Sin embargo, el !" y la sintesis de proteinas citoplasmaticas noestan alterados. Se produciran asi celulas grandes con la caracteristicadisociacion nucleocitoplasmatica o asincronismo madurativo# es decir, el nucleo aparecera mas grande e inmaduro, mientras que elcitoplasma correspondera al estadio madurativo. La medula osea es tipicamente hipercelular con hiperplasia eritroide. La megaloblastosis eritroide es llamativa, con predominio deproeritroblastos y eritroblastos basofilos# su vision al microscopio optico y con pequeno aumento en la tincion de $ay%&run'ald%&iemsa confiere el aspecto de medula azul. Los hematies que logran salir a la sangre son de gran tamano y, frecuentemente, de forma oval (macroovalocitosis) y anisociticos# la amplitud de la distribuci(n eritrocitaria esta aumentada. )l *C$ es igual o superior a +,, fL, y generalmente en torno a +-, fL. "unque el principal mecanismo de la anemia es la eritropoyesis ineficaz, existe un componente de hemolisis extravascular al ser destruidos prematuramente los macroovalocitos. .odo ello explica la elevacion moderada de L/0 y bilirrubina indirecta aunque, a diferencia de las hemolisis,los reticulocitos no son altos como corresponde a una anemia arregenerativa. La serie granulocitica tambien sufrira cambios caracteristicos, en la medula el ya citado asincronismo y con elementos de gran talla# son tipicos los metamielocitos gigantes. Si el aborto medular es grande, puede encontrarse leucopenia. )n sangre, la principal caracteristica es la hipersegmentacion de neutrofilos o pleocariocitosis. $enos aparentes suelen ser las anomalias en los megacariocitos, como la hiperlobulacion nuclear. 1or ultimo, otras celulas del organismo con alta actividad mitotica (mucosa oral, lengua, estomago, vagina y cuello uterino) pueden mostrar cambios megaloblasticos.

/2ficit de vitamina 3+Anemia perniciosa

4na alternativa es designarla por sus eponimos anemias de 3iermer o de "ddison%3iermer. )n ella, debido a una gastritis atr(fica autoinmune, existe un deficit de factor intrinseco con la consiguiente falta de absorcion de la vitamina 3+-. )l deficit de vitamina 3+- produce anemia megaloblastica y, en ocasiones, alteraciones neurologicas. )n la forma habitual, adquirida y del adulto, conlleva un deficit del factor intrinseco y otras secreciones gastricas, como el CL0. )xiste una rara forma congenita en la que solo existe deficit en la secrecion de factor intrinseco con secrecion gastrica, por lo demas, indemne. La enfermedad afecta a adultos en torno a los 5, a6os y muchas veces mayores, pero no es exclusiva de esas edades, pues el -78 de los pacientes son menores de 7, a6os. /entro de los caucasicos es mas frecuente en los de origen escandinavo y noreuropeo que en los del area mediterranea, aunque actualmente la diferencia no es tan grande. )l nucleo patologico de esta enfermedad no es la anemia, sino la gastritis atrofica y el consiguiente deficit de factor intrinseco. aunque evidentemente se trata de un proceso autoinmune cuya diana son las celulas parietales del estomago y el propio factor intrinseco. La gastritis atrofica afecta fundamentalmente al cuerpo gastrico, aunque en ocasiones tambien al antro. Se caracteriza por atrofia epitelial, con posibilidad de metaplasia intestinal e infiltrado linfoplasmocitario. " pesar de algunos estudios contradictorios, hoy se piensa que inicialmente habria una infeccion por Helicobacter pylori, con ant9genos similares a algunos de las celulas parietales, por lo que el sistema inmune no solo reaccionaria contra el germen sino contra las propias celulas del estomago. )l agente infeccioso solo intervendria en la etapa inicial (en la fase de anemia se detecta infrecuentemente) y serian los mecanismos inmunologicos los que producirian y mantendrian la lesion gastrica. La gastritis propia de la anemia perniciosa se encuadra dentro del tipo " (H. pylori intervendria unicamente en la fase inicial) y se diferencia de la tipo 3 (en la que H. pylori se considera el agente etiopatogenico primordial). Se dispone de algunas pruebas indirectas que apoyan el importante papel patogenetico de los mecanismos autoinmunes: +) frecuente asociacion de la anemia de "ddison%3iermer con otros procesos autoinmunes# -) infiltracion linfoplasmocitoide de las lesiones gastricas, propia de los procesos inmunes, y ;) tratamiento con corticoides o azatioprina que puede producir respuestas parciales de la anemia. $as directamente se han encontrado evidencias de alteraciones autoinmunes que afectan al estomago y sus secreciones. Se detectan autoanticuerpos en sangre frente a las c2lulas parietales en el <,8 de los casos y frente al factor intrinseco en el 7,8# en el =ugo gastrico se encuentran anticuerpos contra el factor intrinseco en el >78 de los casos. )stos anticuerpos son de dos clases: de tipo ? o bloqueantes y de tipo ?? o fi=adores. )stas alteraciones de la inmunidad humoral no son por si solas suficientes para producir la enfermedad# de hecho hay casos en los que no se detectan autoanticuerpos y otros de agammaglobulinemia que desarrollan la enfermedad. @inalmente se producira una gastritis atrofica con deficit de secreciones gastricas, principalmente de acido clorhidrico (aquilia histaminorresistente) y de factor intrinseco y, por tanto, elevacion de los niveles plasmaticos de gastrina y descenso del pepsinogeno. )l deficit de factor intrinseco imposibilita la absorcion de la vitamina

3+- y, por ende, su deficit. Si se administra oralmente gran cantidad de vitamina 3+-, esta podria absorberse parcialmente mediante difusi(n pasiva.

Manifestaciones clnicas
.ipicamente sigue un curso insidioso. /esde que el enfermo tiene los primeros sintomas hasta que acude al medico, suele pasar largo tiempo, un ano y a veces mas. Atra caracteristica es que, en el momento del diagnostico, la anemia frecuentemente es grave (en ocasiones, en torno a 7 gBdL de 0b), aunque tolerada por su lenta instauracion que hace que los pacientes presenten aparente buen estado general para el grado de anemia. "parte de la astenia propia del sindrome anemico son frecuentes las manifestaciones cutaneomucosas. La piel suele estar seca y sin elasticidad, y en casos graves toma un color palido amarillento por la elevacion discreta de la bilirrubina# puede haber manchas hipercromicas, a veces hipercromia generalizada o, por el contrario, son aparentes las manchas hipocromicas de un vitiligo concomitante. )l pelo puede refle=ar un encanecimiento precoz. /esde fases tempranas del deficit de 3+- el enfermo puede tener molestias en la lengua y la boca, generalmente ardor. )n la exploracion se ob=etiva una lengua depapilada, ro=a, lisa y brillante, la llamada glositis de 0unter. " veces, estas alteraciones solo se aprecian en los bordes linguales. La glositis, como otras alteraciones de los epitelios, es comun al fenomeno megaloblastico y no especifica del deficit de cobalamina. "unque el estado general no suele ser malo, en el interrogatorio puede desvelarse que el enfermo esta anorexico, tal vez ha perdido peso e incluso, en algunos casos, muestra un aumento de la temperatura corporal que se normaliza tras el tratamiento. " pesar de ser una enfermedad gastrica, no son frecuentes los sintomas dispepticos. Si existen suelen ser inespecificos, fundamentalmente de digestiones pesadas y, a veces, diarrea. 0asta en un ;8 de los casos se ha descrito esplenomegalia palpable leve, reversible con el tratamiento. 1or su peculiaridad relacionada con el deficit de cobalamina merecen mencion especial las manifestaciones neurologicas: aproximadamente hasta un C78 de los casos tienen algun sintoma neurologico en el diagnostico. Los sintomas neurologicos guardan mala relacion con el grado de anemia e incluso pueden aparecer sin esta. Las lesiones anatomicas se producen en los cordones posteriores y laterales de la medula espinal, lo que se considera el paradigma de la neuropatia asociada a este deficit (mielosis funicular o degeneracion combinada subaguda), pero tambien puede afectarse la corteza cerebral, los ganglios celiacos, los plexos de "uerbach y $eissner y tal vez los nervios perifericos (aunque esto ultimo podria ser secundario a las lesiones medulares). Clinicamente, las manifestaciones pueden ser: parestesias en pies y manos, falta de fuerza muscular, marcha ataxica, signo de omberg, espasticidad, signo de 3abinsDi, hiperreflexia, perdida de memoria y, a veces, cuadro psicotico (psicoanemia de Weil). Las enfermedades autoinmunes que se asocian con mas frecuencia son tiroiditis autoinmune, vitiligo y diabetes tipo +. "lgunos pacientes presentan un sindrome poliendocrino autoinmune tipo ??.

Diagnstico
1ara realizar el diagnostico de anemia perniciosa es preciso demostrar al menos que existe deficit de vitamina 3+- y que esta se debe a una gastritis atrofica con deficit de factor intrinseco para ocasionar la malabsorcion de la vitamina. )l hemograma y el analisis bioquimico mostraran las alteraciones citadas en el sindrome megaloblastico (aumento de L/0, bilirrubina indirecta, etc.). )l deficit de vitamina 3+- se pondra de manifiesto mediante su determinacion en suero. Solamente valores por deba=o de +,, pgBml (>;,< pmolBL) son inequivocos, mientras que pueden ser o no representativos de deficit real valores entre +7, pmolBL (++,,> pmolBL) y el nivel ba=o de la normalidad. 1ara demostrar la malabsorcion que se corrige

con factor extrinseco es ideal el test de Schilling, pero actualmente esta en desuso por la falta de disponibilidad comercial de los reactivos isotopicos. )n su lugar, otras pruebas pueden ayudar al diagnostico: determinacion de anticuerpos frente al factor intrinseco, dada su especificidad, corroborara el diagnostico, aunque su negatividad no lo excluye, al ser poco sensibles. 1or el contrario, los anticuerpos frente a celulas parietales y antibomba de protones (anti%".1asa 0EBFE) son mas sensibles, pero menos especificos. La determinacion basal, antes de iniciar tratamiento, de la homocisteina y el acido metilmalonico sirve de ayuda en el diagnostico, pero mas aun para seguir el efecto del tratamiento. La homocisteina esta elevada tanto en el deficit de vitamina 3+- como en el de folato, mientras que el acido metilmalonico solo aparece aumentado en el deficit de 3+- y es normal en el de acido folico. )l aspirado medular verifica el cambio megaloblastico, y aunque rara vez es imprescindible en la practica, puede ser especialmente util en casos en los que se plantee duda diagnostica con un sindrome mielodisplasico. La gastroscopia con toma de biopsias debe incluirse en el estudio inicial para demostrar la gastritis atrofica y descartar el carcinoma gastrico o un tumor carcinoide relacionado con la hipergastrinemia persistente. 1or ultimo, la respuesta al tratamiento con vitamina 3+parenteral confirmara el diagnostico y su fracaso haria replantear el mismo.

Tratamiento y seguimiento
)xcepcionalmente, en enfermos graves, en general ancianos, cuya anemia ocasiona insuficiencia cardiaca o angor inestable, puede iniciarse el tratamiento con la transfusion lenta de una unidad de concentrado de hematies, mediante administracion con=unta de -, o C, mg de furosemida, ya que existe alto riesgo de sobrecarga. )l tratamiento consiste en la administracion de vitamina 3+-, en forma de cianocobalamina o hidroxicobalamina, por via parenteral. La hidroxicobalamina ofrece cierta venta=a, al menos teoricamente, ya que se retiene mas que la cianocobalamina. Los productos de liberacion retardada no ofrecen venta=as reales y son mas caros. !o hay ninguna pauta estandarizada de tratamiento. .al vez todas ellas aportan mas vitamina 3+- de la realmente necesaria, lo cual es facil de deducir al saber que enfermos que han de=ado el tratamiento de mantenimiento han tardado de + a +, anos en recaer. )stos datos ponen en entredicho la tradicional periodicidad mensual o bimensual del mantenimiento. )l tratamiento conlleva dos fases: una primera de ataque durante el primer mes, dirigida a la reposicion rapida de los niveles de cobalamina e inicio de replecion de depositos, y una fase de mantenimiento, de por vida. )l tratamiento de ataque consiste en la inyeccion i.m. de +,,, mg diarios durante la primera semana, y despues +,,, mg semanales durante ; semanas (total C semanas). " partir de entonces se inicia el tratamiento de mantenimiento con +,,, mg cada - meses durante toda la vida, aunque se admite que serian suficientes de +,, a -,, mg. La principal diferencia entre las pautas mas usadas en )). 44. y la empleada en algunos lugares de )uropa reside en el mantenimiento: mientras que en )). 44. suele administrase una inyeccion mensual, en algunos paises europeos se indica una dosis cada -%; meses. Si la anemia es grave y, sobre todo, si el enfermo es anciano, es prudente comenzar el tratamiento en el hospital. Solo rara vez la vitamina 3+- producira una reaccion alergica que impida el tratamiento parenteral. $as comun es que se produzca hipopotasemia, ocasionalmente fatal, como consecuencia de la gran produccion hematopoyetica. )n estos casos se vigilara con atencion y se suplementara segun los niveles de potasio, especialmente importante

en enfermos con digitalicos yBo diureticos. )l incremento de reticulocitos se puede apreciar desde el segundo dia y es maximo entre el 5.G%+,.G dia. /ebe seguirse el estado del hierro, ya que con la hematopoyesis acelerada el hierro de deposito puede descender por deba=o de valores normales. )n el resto de los casos se iniciara el tratamiento ambulatoriamente. Con frecuencia se conocera antes el resultado del aspirado medular que los niveles de acido folico y 3+-. )n estos casos, el tratamiento se inicia con 3+- mas acido folico hasta que se tenga el resultado de estas vitaminas (con toma previa de muestras). !o se debe administrar acido folico solo, porque puede agravar las lesiones neurologicas propias del deficit de vitamina 3+- si se tratase de un deficit de esta vitamina, al incrementar su consumo. "l cabo de la primera semana se controlara al enfermo con un nuevo hemograma, reticulocitos y estudio del hierro. Si la respuesta es adecuada se continuara la pauta de 3+- parenteral y se completara el estudio diagnostico. La anemia generalmente se soluciona en un mes o mes y medio. )n casos de pancitopenia, la recuperacion de las plaquetas es mas lenta que la recuperacion de la eritropoyesis. Las manifestaciones neurologicas pueden me=orar aunque, segun el tiempo del deficit, algunas lesiones seran irreversibles. )l deficit neurologico que persiste tras 5 meses o + ano de tratamiento puede considerase irreversible. )l seguimiento a largo plazo de los pacientes debe hacerse anualmente con hemograma y bioquimica que incluya homocisteina (o acido metilmalonico), me=or que con niveles de 3+-. "l principio debe monitorizarse con el estudio completo del hierro. La decision de realizar o no gastroscopia y biopsia y con que frecuencia es un asunto controvertido aunque, mientras no haya datos basados en pruebas al respecto, se recomienda este estudio cada - a C a6os.

Dficit de vitamina B12 por otras causas

Dficit alimentario. )s raro que ocurra. 1uede verse en vegetarianos estrictos (sin huevos yBo lacteos), en lactantes alimentados con leche materna de madres vegetarianas o con deficit de vitamina 3+-. )stos casos responden al aporte oral adecuado. ntervenciones !uir"r#icas sobre el est$ma#o. )n la gastrectomia total se producira indefectiblemente tambien un deficit de 3+-, ya que se han eliminado las celulas gastricas secretoras de factor intrinseco. Cuando la gastrectomia es subtotal puede aparecer a la larga anemia megaloblastica, hasta en un +78%-,8 de los casos. .ambien se ha ileitis terminal de Crohn impediran la absorcion vitaminica. )l esprue tropical es una enfermedad en la que existe malabsorcion de vitamina 3+- y acido folico. La enfermedad de ?merslund, o malabsorcion familiar selectiva, es una rara enfermedad autosomica recesiva que produce en ninos pequenos malabsorcion de vitamina 3+-, proteinuria persistente y frecuentes anomalias del sistema urinario. La pancreatitis cronica con insuficiencia exocrina ocasiona un deficit en la proteolisis de las proteinas %fi=adoras, y estas compiten favorablemente por la vitamina 3+- en contra del factor intrinseco. %edicamentos. Acasionalmente puede observarse malabsorcion de vitamina 3+- al tomar 1"S, colchicina, clorato potasico, colestiramina, neomicina, oxido nitroso (en anestesia o uso de biguanidas (metformina) e inhibidores de la bomba de protones (omeprazol). &ompetencia por la vitamina B12. )l excesivo crecimiento bacteriano que puede ocurrir en sindrome del asa ciega, diverticulosis yeyunal, fistula ileocolica, zonas estenoticas en el intestino delgado u otras alteraciones intestinales producira una competencia por la vitamina 3+- y puede ocasionar su deficit. )l botriocefalo, un parasito capaz de infestar al ser humano cuando lo ingiere en el pescado crudo

o insuficientemente cocinado, es un e=emplo bien estudiado de competencia por la vitamina 3+-# aunque el botriocefalo se encuentra en diversas zonas del planeta, produce deficit de 3+- especialmente en @inlandia. La correccion quirurgica de la anomalia intestinal, el tratamiento antibiotico y la expulsion de los parasitos corrige el deficit de absorcion. )n algunos casos puede ser necesario ademas administrar la vitamina por via parenteral. 1or ultimo cabe citar que los enfermos que llevan largo tiempo en dialisis pueden tener un deficit de vitamina 3+-, cuyo mecanismo se desconoce# tambien puede existir deficit de folato (mas raro) por perdida del mismo en cada dialisis.

"nemia megaloblHstica por d2ficit de Hcido f(lico

'tiolo#(a

Dficit nutricional
)n los paises desarrollados es muy raro que se produzca anemia megaloblastica, solo por deficit de aporte de folatos. 0abitualmente se asocia una situacion de mayor requerimiento como el embarazo o un estado hemolitico cronico. Cuando ocurre suele ser en vie=os o marginados sociales que llevan una dieta inadecuada. /ebe tenerse presente que la leche de cabra apenas contiene acido folico y una dieta basada en ella, especialmente en lactantes, puede producir anemia megaloblastica. 1or el contrario, en el .ercer $undo es frecuente que la dieta sea deficiente en folatos (ademas de hierro y otros elementos) y que contribuya a una anemia nutricional multifactorial.

Alcoholismo
)l alcoholismo es la causa mas frecuente de macrocitosis en nuestro medio, generalmente sin anemia. La mayor parte de estas macrocitosis no se deben a un deficit de folato o cobalamina y no responden a estas vitaminas. 1osiblemente es consecuencia directa del alcohol sobre las celulas eritropoyeticas. )n todo caso, estos individuos son especialmente propensos a desarrollar tambien un deficit de acido folico y anemia megaloblastica por varios mecanismos: no pocos alcoholicos llevan una dieta claramente insuficiente, el alcohol afecta a la absorcion del acido folico y a la circulacion enterohepatica y produce una alteracion en su metabolismo. )n la hepatopatia no alcoholica es rara la anemia megaloblastica.

Frmacos
Los anticonvulsionantes difenilhidantoina, primidona, fenobarbital y otros barbituricos producen frecuentemente anemia megaloblastica. .ambien puede darse con carbamazepina y acido valproico. )l mecanismo por el cual se produce deficit de acido folico y anemia megaloblastica no se conoce bien# asi, se ha sugerido que una parte de estos enfermos tienen ingestas inadecuadas y que se produce una induccion enzimatica que afecta al catabolismo de los folatos. .al vez en algunos pacientes exista un efecto directo sobre la sintesis de /!" y, por ultimo, algunos han sugerido un deficit en la absorcion de folico, mecanismo puesto en duda por otros autores. )l tratamiento oral con acido folico lo suele resolver, pero frecuentemente precisara una ingesta prolongada como profilaxis. Los datos sobre anemia megaloblastica folicopenica, en mu=eres que toman anticonceptivos hormonales, no son concluyentes y ante tal sospecha deben investigarse otras causas. Atros farmacos actuan como antagonistas del acido folico, en general mediante la inhibicion de la dihidrofolato%reductasa. )l mas potente de estos farmacos es el metotrexato, cuyos efectos se pueden revertir y prevenirse mediante el aporte de acido folinico (acido folico reducido). Atros farmacos inhibidores, mas debiles, son: trimetoprim, pentamidina, pirimetamina, proguanil y triamtereno. )l tratamiento se hara tambien con acido folinico, sin que se afecte a su accion antiinfecciosa. La sulfasalazina puede producir deficit de folico al alterar la absorcion y, tal vez, su metabolismo.

Malabsorcin
"parte del alcohol y algunos farmacos que interfieren en la absorcion de folatos, varias enfermedades que afectan al intestino delgado pueden producir, entre otros, malabsorcion de acido folico. Como ya mencionamos, el esprue tropical puede producir malabsorcion de acido folico y, a veces de vitamina 3+-# la enfermedad celiaca puede producir deficit de acido folico y tambien de hierro. Atros procesos capaces de producir malabsorcion son enfermedad de Crohn, linfoma del intestino delgado, reseccion extensa del intestino delgado o bypass, esclerodermia, amiloidosis, enteropatia diabetica. Los casos de malabsorcion suelen responder con dosis farmacologicas de acido folico por via oral, aunque en algun caso puede ser necesaria la administracion parenteral de acido folinico.

Exceso de requerimientos
)n el embarazo existe un notable aumento de las necesidades de acido folico, especialmente en el tercer trimestre. 1or ello es precisa la administracion profilactica de acido folico y, generalmente, de hierro. Las enfermedades cutaneas exfoliativas, como la psoriasis, producen una considerable perdida de folatos que puede agravarse si se recibe tratamiento con metotrexato# el aporte de acido folico oral es util, especialmente antes de iniciar tratamiento con metotrexato. )l aumento de la hematopoyesis produce un mayor consumo de acido folico y puede desarrollarse anemia megaloblastica# en las hemolisis cronicas se recomienda un suplemento de 7 mg de acido folico por via oral +, dias al mes# en sindromes mieloproliferativos cronicos y leucemia aguda tambien puede existir deficit de acido folico, aunque la suplementacion no puede ser indiscriminada. "si, en la mielofibrosis idiopatica puede ser util el aporte de acido folico, mientras que en la leucemia mieloide cronica y la leucemia aguda resulta prudente evitar su administracion que, hipoteticamente, podria favorecer la mielopoyesis maligna. Atras enfermedades tumorales tambien pueden tener un consumo elevado de acido folico. "unque en periodos de crecimiento rapido, como en la adolescencia y algunas etapas infantiles, existe un aumento de necesidades, una dieta equilibrada es suficiente para evitar el deficit.

%anifestaciones cl(nicas
La clinica es como la del deficit de vitamina 3+-, pero estan ausentes las manifestaciones neurologicas. "demas, suele dominar el cuadro la enfermedad causante del deficit de folico.

Dia#n$stico
"parte del sindrome megaloblastico general, que puede expresarse en grado variable, el criterio diagnostico consiste en la demostracion de hematopoyesis megaloblastica mediante aspirado medular y la verificacion de un nivel ba=o de acido folico. Siempre que sea posible se determinara no solo el acido folico serico, sino tambien el folico eritrocitario, que da idea del folato de reserva y varia mucho menos ante un cambio repentino en la dieta. 4na vez confirmado el diagnostico debe investigarse su o sus posibles causas.

)ratamiento
La dosis y el tiempo de administracion de acido folico recomendados son variables segun el criterio de algunos autores. 4na pauta propone 7%+, mgBdia durante ; meses, que puede prolongarse si persiste la causa. Como hemos visto en la etiologia, casi siempre se utilizara acido folico por via oral, y rara vez parenteral. )l acido folinico, que es mas caro, suele reservarse para el deficit producido por farmacos inhibidores de la dihidrofolato reductasa o si se precisa la administracion parenteral.