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Glutamina en el paciente estresado

Dr. Pedro Mars Milla. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca Dr. Jon Prez Brcena. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

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1 Introduccin 2 Funciones de la glutamina 3 Dosis y vas de administracin 5 Uso clnico de glutamina

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4 Administracin parenteral de glutamina: dipptidos

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6 Controversias en el uso de glutamina 7 CONCLUSIONES 8 Bibliografa

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Glutamina en el paciente estresado

Dr. Pedro Mars Milla. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca Dr. Jon Prez Brcena. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

INTRODUCCIN
nutrientes, se consideran ms desde el punto de vista de la terapia nutricional, remarcando sus efectos farmacolgicos en grupos homogneos de enfermos. Esto puede suponer que, en situaciones concretas de agresin, la Gln pueda ser administrada integrada y a la vez independiente del SN que reciba el enfermo. Una visin actualizada de las acciones de la glutamina, obliga a enfrentarse a una enorme cantidad de informacin; en la base de datos Medline, aparecen ms de 30.200 citaciones, de ellas, ms de la tercera parte en los ltimos diez aos, lo que demuestra el inters generado por sus posibles efectos nutritivos y no nutritivos. Una puesta al da en glutamina, adems de un recordatorio de sus funciones y de un repaso a sus efectos conocidos y demostrados, debe abordar sobre todo las incgnitas que an existen sobre su modo de actuacin y las controversias sobre sus indicaciones, dosis y va de administracin y las posibles contraindicaciones o limitaciones en su uso. Estas controversias generan las opiniones a veces divergentes, de las guas de las diferentes sociedades cientficas y a su vez, los proyectos de investigacin en activo existentes. Los objetivos primarios de estos estudios son similares: disminucin de la tasa de infecciones (general y especfica: neumona nosocomial,), disminucin de estancias (en UCI, hospitalarias) y de das de ventilacin mecnica; de los que se derivarn como consecuencia lgica, otros como la disminucin de costes, que pueden colaborar a la justificacin del aumento de los mismos, que representa el soporte nutricional con frmaconutrientes.

La glutamina (Gln) es el aminocido (Aac) ms abundante en plasma y tejidos y utilizado por mltiples sistemas biolgicos bsicos; pero a la vez, los depsitos de Gln son sumamente lbiles en situaciones catablicas y de estrs, entonces, las necesidades del organismo superan la produccin endgena. En pacientes en estas situaciones clnicas, la Gln pasa a convertirse en un Aac indispensable o condicionadamente indispensable y es necesario su aporte en el contexto del soporte nutricional (SN); aporte, que se ha demostrado eficaz al aumentar los niveles plasmticos disminuidos por la enfermedad. Su uso presenta un inters creciente en la investigacin nutricional, en la que, aunque parecen claramente demostrados sus beneficios, todava no estn absolutamente establecidas las ventajas de la va de administracin (parenteral/enteral), dosis y la conveniencia o no de su aporte en determinado procesos.

En situaciones catablicas y de estrs, las necesidades de glutamina por parte del organismo superan la produccin endgena, siendo necesario su aporte en el contexto del soporte nutricional
A su vez, hay que contemplar el aporte de Gln en el contexto de una perspectiva cambiante del soporte nutricional, en el que determinados

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Tambin se plantea si la accin de la glutamina es dosis y va de administracin dependiente, el recurso a dosis elevadas parece avalado por los recientes meta-anlisis, y aunque parece existir una preferencia por la va parenteral para cumplir mejor sus objetivos como sustrato nutricional y farmacolgico, no se puede obviar la va enteral para determinados objetivos o se podra optar por la simultaneidad de ambas. Asimismo, se intentan definir las poblaciones de pacientes, en las que el aporte de glutamina parece ser ms efectivo: postoperatorio de ciruga abdominal, quemados, politrauma y pacientes crticos. Existen tambin estudios, que intentan confirmar que, como sugieren trabajos previos, la asociacin de glutamina con otros nutrientes como los antioxidantes, puede influir

en una mejor evolucin en los pacientes crticos. La valoracin de la literatura sobre glutamina, debe ser muy cuidadosa, ya que pese a la cantidad existente, se observa una gran disparidad en las poblaciones estudiadas (en muchas ocasiones no muy bien definida o heterohenea en sus caractersticas: gravedad, mezcla de diagnsticos,) y de los objetivos principales y secundarios de cada uno de los trabajos, lo que contribuye a hacerlos poco equiparables en el momento de generar unas conclusiones vlidas. Tambin se presta a confusin la poca exactitud presente en varios estudios, en cuanto a dosis y presentacin farmacolgica empleada; al no especificar si la dosis usada corresponde a glutamina o a uno de sus dipptidos se crea confusin sobre dosis reales efectivas y dosis mximas recomendadas.

Funciones de la glutamina
dad de ambos enzimas, dependiendo del tipo de tejido de que se trate: consumidor o productor. Considerando como objetivo principal del soporte nutrional, el mantenimiento del balance energtico y nitrogenado, la glutamina interviene en la homeostasis de ambos sistemas; aunque adquiere cada vez mayor inters el estudio de sus efectos no nutritivos. En la tabla I, se sintetizan resumidos, los efectos generales de la glutamina; cada uno de estos puntos, sobre todo los relacionados con funciones inmunitarias, base de muchos de los estudios ms actuales, se encuentra ms ampliamente desarrollado en la bibliografa. Los mecanismos potenciales a travs de los que actuara la glutamina, incluyen: a) proteccin tisular b) efectos inmunomodular y antiinflamatorio c) preservacin de glutatin y de la capacidad antioxidante, metabolismo del xido ntrico, d) preservacin del metabolismo tisular en situacin de estrs. Uno de los probables mecanismos por los que la glutamina ejerce la proteccin tisular es a travs de la induccin a una mayor expresin de heat

La glutamina es el aminocido libre ms abundante en plasma y tejidos (2% en el lquido extracelular y ms del 60% en el msculo esqueltico), representa el 50% del total de aminocidos del organismo y aunque su produccin endgena es muy importante, es superada en situaciones de estrs y de aumento del catabolismo, en las que se la considera como un marcador de estrs. En individuos sanos y en situacin basal, la produccin diaria de glutamina es de 50-70 g.; en una ingesta proteica diaria entre 100 y 200 g., el aporte exgeno de glutamina representa entre el 5 y 40% (5-20 g) del total disponible. La presencia en su estructura de grupos amino y amida, la convierten en un aminocido que proporciona nitrgeno de un modo muy fcilmente movilizable, gracias a su rpida metabolizacin por las glutaminasas, enzima que predomina en rin y lecho esplcnico, donde se convierte en glutamato y amonio. La glutamina se sintetiza a travs de otro enzima: la glutaminosintetasa (sus precursores son glutamato y amonio) sobre todo a nivel de msculo esqueltico y en menor grado a nivel pulmonar. Prcticamente en todo el organismo existe activi-

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Tabla 1. Actividad de la glutamina

Transporte de nitrgeno (de la periferia a las visceras) Equilibrio cido-base (sustrato de la amoniognesis renal) Sntesis de glucgeno heptico (generacin de ATP y ADP) Aporte de energa para clulas de la mucosa intestinal (enterocitos) y del pncreas. Resistencia a la insulina (mejora sensibilidad a insulina) Procesos de curacin y cicatrizacin Sntesis de glutatin (procesos de antioxidacin) Sntesis de nucletidos (produccin de DNA y RNA) Precursor de neurotransmisores excitadores (glutamato) e inhibidores (cido gammahidroxibutrico) Precursor de arginina (produccin de citrulina y alanina) Marcador de estrs

shock proten HSP70 tanto a nivel tisular como srico, tanto in vitro como in vivo. Los estudios realizados en animales de experimentacin y en enfermos crticos, parecen confirmar que la glutamina es un importante inductor de expresin de HSP70 en situaciones de sepsis con efectos evidentes en la evolucin clnica de los receptores de esta dieta. En la sepsis (endotoxemia) los captadores de glutamina son los linfocitos, macrfagos e hgado, su papel es importante por el aporte que

hace en la sntesis de nucletidos precisos para la proliferacin de clulas inmunocompetentes y la fagocitosis. A nivel intestinal, la glutamina colaborara en controlar el aumento de permeabilidad e impedir la atrofia de las vellosidades, factores que condicionan la traslocacin bacteriana. La mucosa intestinal debe disponer de un aporte de glutamina en las situaciones en que el aporte oral de nutrientes est imposibilitado por un espacio de tiempo prolongado (ileo,).

GLUTAMINA: VAS DE ACTUACIN

Inmunomodulador Respuesta inflamatoria

Mejora Metabolismo Celular ATP, Lactato

Proteccin tisular
expresin HSP disfuncin barrera intestinal

Efecto Antioxidante glutatin en estrs iNOS en sepsis

Efectos clnicos: Reduccin en las complicaciones infecciosas, de estancia hospitalaria, mortalidad...

HSP: Heat Shock Protein iNOS: Sintetasa de xido ntrico inducible

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De las funciones descritas, puede deducirse la mayor parte de procesos clnicos en que interviene la glutamina y en aquellos que aumentan sus requerimientos. Estas situaciones son las de agresin, sepsisen las cuales se requiere una alta proliferacin celular del sistema inmune y donde aumentan las necesidades de glutamina. Se requieren tambin mayores aportes de glutamina en las fases de curacin y cicatrizacin de heridas. Aunque es factible que este aumento de necesidades, pueda ser atendido por la movilizacin de las reservas del msculo esqueltico, la concurrencia en procesos graves de un aumento del catabolismo con las exigencias de un SN adecuado, lo hace ms difcil sin un aporte exgeno de glutamina. Al actuar como un mecanismo endgeno de defensa frente al estrs, si el organismo es incapaz de aportarla, es evidente que hay que proporcionrsela.

Se ha considerado a la glutamina como un marcador/predictor en situacin de estrs; se han encontrado bajos niveles plasmticos en pacientes crticos a su ingreso e incluso, entre los que ingresaban con un similar nivel de gravedad (medido por APACHE II), la mortalidad era sensiblemente mayor en aquellos con niveles de glutamina inferiores a 420 Mol/l (Tabla II).

Se considera la glutamina un marcador/predictor en situaciones de estrs. La mortalidad en pacientes crticos es mayor a menores niveles de glutamina

Tabla II. Niveles plasmticos en pacientes crticos a su ingreso

Autor Oudermas Morlion Griffiths Palmer Jensen Garca de Lorenzo Ao 2001 1998 1997 1996 1996 1993 Pacientes (Mol/L) < 420 356 400 343 420 337 526 640 635 573 535 Controles (Mol/L)

DOSIS Y VAS DE ADMINISTRACIN

En la actualidad se acepta que por va parenteral, la dosis habitual sera de 0,35 g/Kg/da de glutamina que equivalen a 0,5 g/Kg/da del dipptido L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven); sin que se hayan encontrado efectos perniciosos en dosis de hasta 0,75 g/Kg/da.

El uso ms frecuente de la suplementacin del soporte nutricional con glutamina, se ha acompaado de un aumento de las dosis administradas al comprobarse la ausencia de toxicidad clnica y bioqumica de la propia glutamina o sus metabolitos. Los estudios efectuados, que consideraban el aumento de marcadores de estrs oxidativo, mayor inflamacin y aumento de la disfuncin mitocondrial, trasladados a una escala de deterioro de funcin orgnica (SOFA), han demostrado la buena tolerancia a dosis elevadas de glutamina tanto por va enteral como parenteral. Tambin los resultados de varios meta-anlisis de glutamina sugieren que una mayor dosis de sustrato se asociara a mayor efecto del tratamiento.

La dosis habitual sera de 0,35 g/Kg/da de glutamina que equivalen a 0,5 g/Kg/da del dipptido L-alanil-Lglutamina (Dipeptiven); sin que se hayan encontrado efectos perniciosos en dosis de hasta 0,75 g/Kg/da).

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El dipptidode L-alanil-L-glutamina se administra suplementando las frmulas habituales de nutricin parenteral, o mejor que suplementando, deberamos decir que se administra corrigiendo el dficit de una frmula incompleta para una situacin clnica definida. Por va enteral, la dosis eficaz se considera a partir de 30 g/da; la suplementacin se hace en forma de polvo, disuelta en lquido y administrada por va oral o por sonda digestiva, repartida en varias tomas y con una limitacin de tiempo, una vez preparada, por su inestabilidad. Las dietas enterales habituales pueden contener glutamina, pero su biodisponibilidad no es suficiente para un aporte en dosis altas cuando se precisan y deben ser suplementadas. Otra alternativa son los suplementos de farmaconutrientes que contengan glutamina en forma de dipptidos, stos s son estables en solucin. La glutamina administrada por va enteral se absorbe en las porciones altas del intestino delgado (yeyuno), usada por los enterocitos y las clulas inmunocompetentes intestinales, la parte que pasa a la circulacin portal es absorbida mayori-

tariamente por el hgado y solo una mnima cantidad llega a la circulacin general para ser aprovechada por otros tejidos. En algunos de los estudios multicntricos en curso (REDOXS) se considera complementar ambos aportes, enteral y parenteral, a dosis completas, sin que en las fases preliminares se hayan detectado complicaciones ligadas a las dosis elevadas de glutamina. La capacidad de metabolizar glutamina para la conservacin de la estructura y funcin de la mucosa intestinal (mayor a nivel de enterocitos en yeyuno que de colonocitos) parece ser igual en ambas vas de administracin; lo que indica la capacidad de la mucosa intestinal para utilizar tanto la glutamina de la circulacin general (a travs de la va portal) como la intraluminal que proporciona la nutricin enteral. De la revisin de la literatura se deduce que la va de eleccin para garantizar los diferentes efectos de la glutamina, sera la parenteral y dado el amplio margen de seguridad del compuesto, se recomiendan dosis elevadas del mismo (0,5 g/Kg/da del dipptido L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven).

ADMINISTRACIN PARENTERAL DE GLUTAMINA: DIPPTIDOS DE GLUTAMINA

dos. Estos dipptidos, se hidrolizan fcilmente por la actividad de las peptidasas, permitiendo la utilizacin de glutamina prcticamente al 100%. La eliminacin plasmtica es muy rpida, en los diez minutos siguientes a su administracin endovenosa, solo permanecen trazas del dipptido, con un aumento equimolar de las concentraciones de los aminocidos que lo componen. Los dipptidos son tambin mucho ms solubles que sus componentes aislados; la solubilidad de glicil-L-glutamina (Glamin) a 20 es de 154 g/l siendo mucho ms alta la de L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven) que es de 568 g/l a la misma temperatura con niveles plasmticos de glutamina ms elevados. Los estudios clnicos con glicil-Lglutamina son escasos para una valoracin en profundidad de sus posibilidades, ya que la gran mayora de los estudios clnicos se han realizado con L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven). En culti-

A pesar del aumento de necesidades de glutamina asociado a patologas graves, las soluciones de nutricin parenteral y las frmulas habituales de nutricin enteral, no contienen glutamina. Como tal, este aminocido, es muy inestable a la esterilizacin por calor y en la conservacin a temperatura ambiente; adems, su solubilidad muy limitada: 35 g/l a 20 y la recomendacin de no usar preparaciones superiores al 2,5% para evitar su precipitacin, hace que su uso sea muy difcil en pacientes crticos que precisan restriccin hdrica y porque su administracin requerira la preparacin para un uso casi inmediato. Por este motivo, su uso clnico por va parenteral se ha basado en la administracin de dipptidos de glutamina y otros aminocidos (glicina, alanina) que se mantienen estables en esterilizacin por calor y permiten una prolongada conservacin, similar al estndar de conservacin de otros aminoci-

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vos de clulas de mucosa digestiva, la proliferacin de las mismas, es similar usando glutamina o el dipptido de alanina-glutamina. L-alanil-Lglutamina en solucin al 20% (Dipeptiven), contiene un 38% de alanina y 62% de glutamina, por tanto aporta 13 g. de glutamina por cada 20 g. del dipptido en 100ml. El aporte de glutamina no debera superar el 30% del total de aminocidos suministrados por el soporte nutricional. En el caso del dipptido de glicil-L-glutamina (Glamin), el aporte de glutamina es de 20g/1000ml, por tanto, casi 10 veces menos que

la presente en la formulacin comercial L-alanilL-glutamina (Dipeptiven) La adicin de estos dipptidos en las frmulas de nutricin parenteral, se mantiene estable mientras dura su administracin. En USA y Canad, la disponibilidad solo de L-glutamina limita seriamente, su uso por los problemas de estabilidad y solubilidad, ya que estos pases no tienen comercializados dipptidos de glutamina.

USO CLNICO DE GLUTAMINA

neutrfilos y facilita el control de glucemia de los enfermos crticos, mejorando la situacin de resistencia a la insulina. La revisin de las recomendaciones que hacen las guas de tratamiento, es quizs la mejor aproximacin para concretar estos grupos de pacientes que van a beneficiarse ms del tratamiento con dipptido de L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven), ya que proceden del anlisis de los estudios con calidad ms contrastada. La recomendacin principal de la glutamina por va enteral se hace para pacientes traumticos y quemados (Guas canadienses; revisin Enero 2009, guas ESPEN 2006): ya que reduce la mortalidad en el paciente quemado y las infecciones (bacteriemia, neumona y sepsis) y la estancia hospitalaria en ambos grupos de pacientes; mientras que las guas de ASPEN 2009 s que amplan la recomendacin a los pacientes crticos polivalentes aunque tambin limitan la reduccin de mortalidad solo a los quemados. Por va parenteral la reduccin de infecciones, estancias hospitalarias y mortalidad en pacientes crticos, recomienda la suplementacin con glutamina en las nutriciones parenterales (Guas canadienses, revisin Enero 2009, guas ESPEN 2009); alguno de los estudios utilizados en la elaboracin de estas guas, confirma un aumento significativo de la supervivencia a los seis meses de recibido el tratamiento. Los mismos beneficios se sealan en el paciente crtico en las guas ASPEN 2009.

La disponibilidad de los dipptidos de glutamina, ha facilitado y ampliado su uso a nivel parenteral, lo que ha permitido establecer unos efectos beneficiosos a nivel general, estando todava por definir totalmente que poblaciones de pacientes se benefician ms de todos o algunos de estos beneficios y en que situaciones clnicas son ms relevantes estos efectos. Establecido ya que el aporte de glutamina, est indicado en aquellos pacientes que no puedan suplir con la sntesis endgena el aumento de necesidades que les plantea un descenso rpido de sus concentraciones plasmticas y musculares, parece claro que el primer objetivo de la suplementacin es compensar este dficit e intentar volver a unos valores fisiolgicos; lo que no es contradictorio con que el paciente pueda tambin beneficiarse de una serie de probables acciones farmacolgicas de la glutamina. La mayor disponibilidad de glutamina se asocia a una menor mortalidad, un descenso en los das de estancia hospitalaria y de ventilacin mecnica y un menor nmero de procesos infecciosos al mejorar la respuesta inmune. La mejora en el balance nitrogenado, coincide con una mayor sntesis proteica a nivel muscular donde mejora la concentracin de glutamina. A nivel intestinal, previene la atrofia de la mucosa y favorece su adaptacin tras resecciones importantes. En el postoperatorio de ciruga abdominal mejora la funcin de los

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Las guas alemanas (German Guidelines 2009) recomiendan la suplementacin con glutamina en todos los enfermos crticos que no reciban ningn tipo de soporte nutricional por va digestiva durante cinco das. Mientras en el paciente crtico, la accin de glutamina parece claramente definida, en el paciente quirrgico, la revisin de la literatura que hacen las principales guas no recomiendan su uso generalizado; sin embargo, existen evidencias suficientes para considerar su uso en situaciones definidas (en el postoperado grave, por peritonitis secundaria, se recomienda su como en el resto de pacientes crticos German Guidelines 2009), como para estimular estudios en estos enfermos. En el postoperatorio programado, la indicacin se plantea en aquellos pacientes con desnutricin prvia importante, que van a necesitar nutricin parenteral postoperatoria. Aunque no existe recomendacin en las guas para el uso de glutamina en el paciente quirrgico en general, es probablemente una consecuencia de que la mayora no van a necesitar nutricin parenteral en un postoperatorio no complicado. Sin embargo, es evidente que an en una ciruga mayor programada, existe un aumento del consumo de glutamina para cubrir unas necesidades en un contexto en que probablemente se ha interrumpido el aporte oral habitual. En varios estudios en pacientes de ciruga electiva, se han comprobado beneficios clnicos con la suplementacin con glutamina: disminucin de estancias y morbilidad postoperatoria, con ms rpida regeneracin de la funcin inmune y una mejora de la permeabilidad intestinal medida por la relacin lactulosa/manitol. En un documento que define la posicin del grupo de trabajo de nutricin y metabolismo de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva, se recomienda ampliar los estudios para definir las

indicaciones en diversos grupos de pacientes crticos y se dan como evidencias preliminares, aprobar su uso en pacientes con grave estrs metablico: trauma, quemados, sepsis y postquirrgicos. En pacientes con pancreatitis aguda grave, si reciben nutricin parenteral, se recomienda el aporte de glutamina; en estos enfermos se ha comprobado tambin un efecto de estimulacin inmunitaria (linfocitos T). En pacientes con insuficiencia renal aguda tambin se recomienda la suplementacin con glutamina pero teniendo en cuenta que en aquellos casos en que no exista algn sistema de depuracin extrarrenal, se ha de evitar el aumento de contenido total de nitrgeno que pueda representar en el soporte nutricional. En el enfermo oncolgico, se ha planteado su uso para prevenir las complicaciones secundarias a los tratamientos: mucositis, toxicidad intestinal, proteccin de la funcin heptica pero los estudios, escasos y con resultados contradictorios, impiden una recomendacin sobre su uso. Igual ocurre con los enfermos sometidos a trasplantes de mdula sea, en los que tambin se han encontrado efectos beneficiosos (mucositis, balance nitrogenado, infecciones,..) pero en espera de ms amplios ensayos clnicos. Las guas recientes (ASPEN, ESPEN 2009) opinan que estos pacientes pueden beneficiarse de aporte de glutamina a dosis farmacolgicas por va parenteral. Los ensayos con el dipptido de glicina-glutamina son ms escasos, en trabajos experimentales ha mejorado los niveles plasmticos de glutamina, el balance nitrogenado y ha disminuido la cantidad de agua en tejido muscular, aunque no se han demostrado beneficios en la actividad absortiva intestinal.

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CONTROVERSIAS EN EL USO DE GLUTAMINA

de glutamina, condicionara el aumento de glutamato (sintetizado en los astrocitos) y el empeoramiento del paciente, participando del resto de transtornos metablicos (aumento de lactatos,) asociados. Sin embargo, se han comprobado cambios adaptativos del ciclo glutamato-glutamina, para aumentar el dbito neto de glutamina y reducir la posible toxicidad del glutamato, reduciendo la glutaminasa (sntesis de glutamato) y aumentando la glutamina-sintetasa (inactivacin de glutamato). Un aporte exgeno de glutamina elevando en un 50% los niveles plasmticos de glutamina, no aumenta el glutamato cerebral. No existe pues una contraindicacin para su uso en traumatismo craneal, aunque debe valorarse en las situaciones de mximo edema cerebral en traumas craneales cerrados.

Existen situaciones clnicas en que parece evidente la limitacin en el uso de glutamina, como ocurre en pacientes con insuficiencia heptica grave, ya que uno de sus catabolitos: el amonio, puede empeorar la encefalopata heptica. Por una similar relacin con el metabolismo del amonaco, se plantea su uso en pacientes en insuficiencia renal aguda (con depuracin continua) o crnica; pero no se ha encontrado ninguna limitacin a su uso tanto en forma enteral o parenteral. Una de las posibles contraindicaciones ms debatida, es su uso en el traumatismo craneal grave. La hidrlisis de la glutamina produce glutamato, un aminocido neuroexcitador cuya acumulacin en el lquido intersticial cerebral se asocia a una evolucin desfavorable, por tanto, se podra considerar que el aumento de los niveles plasmticos

CONCLUSIONES
La glutamina presenta efectos estrictamente nutricionales: balance nitrogenado y energtico y efectos no-nutritivos: inmunomoduladores, antioxidantes,..., que proporcionan cada vez mayor inters a su papel como frmaconutriente. En situaciones de estrs, agresin en traumticos y/o quemados, la glutamina pasa a ser un aminocido condicionalmente esencial que se ha de aportar por va exgena ya que la produccin endgena es incapaz de atender el aumento de necesidades de los tejidos La va parenteral permite la recuperacin de los niveles plasmticos de glutamina . Se administra suplementando las soluciones convencionales de NP con soluciones de dipptido L-alanil-L-glutamina (Dipeptiven) a dosis de 0,5 g/Kg/da. Sin reportarse problemas de tolerancia a estas dosis. Los efectos clnicos ms habitualmente asociados a la administracin de L-alanil-Lglutamina son: mejora del balance nitrogenado, mejora la resistencia a la insulina, menor morbimortalidad, disminucin de infecciones, disminucin de das de estancia en UCI y de hospitalizacin.

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BIBLIOGRAFA
9. Bonet A, Grau t. La glutamina un aminocido casi indispensable en el enfermo crtico. Med.Intensiva 2007, 31:402-406 10. Novak F, Heyland DK, Avenell A et al. Glutamine supplementation in serious illness: A systemic review of the evidence. Crit.Care Med. 2002, 30:2022-2029 11. Houdijk APJ, Rijnsburger ER, Janssens J et al. Randomized trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 1998, 352:772-776 12. Dechelotte P, Hasselmann M, Cynober et al. L-alanyl-L-glutamine dipeptide-supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients. The French controlled, randomized, double-blind, multicenter study. Crit.Care Med. 2006, 34:598-604 13. Roth E. Nonnutritive effects of glutamine. J.Nutr. 2008, 138:2025S-2031S 14. Berg A, Bellander BM, Wanecek M et al. Intravenous glutamine supplementation to head trauma patients leaves cerebral glutamate concentration unaffected. Intensive Care Med. 2006, 32:1741-1746 15. Wischmeyer PE. The glutamine story: where are now? Curr.Opin.Crit.care 2006, 12:142-148 16. Wernermann j. Role of glutamine supplementation in critical patient. Curr.Opin.Anesth. 2008, 21:155-159 17. Tjader I,Berg A, WernermannJ et al. Exogenous glutamine. Compensating a shortage. Crit.Care Med. 2007, 35:S553-S556 18. Wischmeyer PE. Glutamine: Role in critical illness and ongoing clinical trials. Curr.Opin.Gastroenterol. 2008, 24:190-197 19. Wischmeyer PE. Glutamine: Mode of action in critical illness. Crit.Care Med. 2007, 36: S541-S544 20. Weimann A, Braga M, Harsanyi L et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: Surgery. Clin.Nutr. 2006, 25:224-244 21. Kreymann KG, Berger MM, Deutz NEY et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: Intensive Care. Clin. Nutr. 2006, 25:210-223 22. Biolo G, Grimble G, Preiser JC et al. Position paper of the ESICM Working Group on Nutrition and Metabolism. Metabolic basis of nutrition in intensive care unit patients: ten critical questions. Intensive Care Med. 2002, 28:1512-1520 23. McClave SA, Martindale RG, Vanek V W and the ASPEN Board of Directors and the American College of Critical Care Medicine. Guidelines for the provision an d assessment of nutrition support therapy in adult critically ill patient. JPEN 2009; 33:277-316 24. Grupo de Metabolismo y Nutricin SEMICYUC. Recomendaciones para la valoracin nutricional y el soporte nutricional especializado de los pacientes crticos. Nutr.Hosp. 2005, 20(s2) 1-56 25. Prez Brcena j, Regueiro V, Crespi C, Mars P et AL. Expression of toll-like receptors 2 and4 is upregulated Turing hospital asmission in traumatic patients: lack of correlationwith blunted innate immune responses. Ann.Surg. 2010, 251:521-527. 26. Ger.Med. Sci. Nutrition.2009,7 Guidelines in parenteral

1. Heyland DK, Dhaliwal R, Day AG et als. Reducing Deaths due to Oxidative Stress (The REDOXS Study): rationale and study design for a randomized trial of glutamine and antioxidant supplementation in critically-ill patients. Proceedings of the Nutrition Society. 2006, 65:250-263. 2. Heyland DK, Dhaliwal R, Day AG et als. Optimizing the dose of glutamine dipeptides and antioxidants in critically ill patients: A phase I dose-finding study. JPEN. 2007, 31:109-118 3. Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW et als. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN. 2003, 27:355-373 4. Braga M, Ljungvist O, Soeters P et al. ESPEN guidelines in parenteral nutrition: Surgery. Clin.Nutr. 2009, 28:378-386. 5. Singer P, Berger MM, Van der Berghe G et al. ESPEN guidelines in parenteral nutrition: Intensive Care. Clin.Nutr. 2009, 28:387-400. 6. Van Gossum A, Cabr E, Hebuterne X et al. ESPEN guidelines in parenteral nutrition: Gastroenterology. Clin.Nutr. 2009, 28:415-427. 7. Gianott L, Meier R, Lobo DN et al. ESPEN guidelines in parenteral nutrition: Pancreas. Clin.Nutr. 2009, 28:428-435. 8. Garca de Lorenzo A. Glutamina: Puesta al da y controversias. Nutr.Clin en Medicina. 2008, 2:23-35

27. Prez Brcena J, Regueiro V, Mars P et AL. Glutamine as a modulator of the immune system of critical care patients: Effect on toll-like receptor expresin. A preliminary study. Nutrition 2008; 24:522-527 28. Furst P. New developments in glutamine delivery. J.Nutr. 2001; 131:2562S-2568S 29. Griffiths RD, Allen KD, Andrews FJ et al. Infection, multiple organ failure and survival in the intensive care unit: influence of glutamine supplemented parenteral nutrition on acquired infection. Nutrition, 2002; 18:546-552 30. Estivariz CF, Griffith DP, Luo M et al. Efficacy of oparenteral nutrition supplemented with glutamine dipeptide to decrease hospital infections in critically ill surgical patients. JPEN 2008, 32:389-402 RECURSOS EN INTERNET: Guas alemanas en nutricin parenteral 2009: Egms.de/en/journals/ gms/2009-7 (en ingls). Guias canadienses 2009: Criticalcarenutrition.com

FICHA TCNICA:
1. Nombre del medicamento: Dipeptiven, Principio activo: N(2)-L-alanil-L-glutamina. 2. Composicin cualitativa y cuantitativa: 100 ml contienen: N(2)-L-alanil-L-glutamina 20 g (= 8,20 g L-alanina, 13,46 g L-glutamina) Agua c.s.p. 100 ml. Osmolaridad terica: 921 mosmol/l. Acidez titulable: 90-105 mmol NaOH/l. Valor del pH: 5,4 - 6.0. 3. Forma farmacutica: Solucin concentrada para infusin. 4. Datos clnicos: 4.1. Indicaciones teraputicas: Dipeptiven est indicado como parte de un rgimen de nutricin parenteral intravenosa como suplemento de soluciones de aminocidos o de un rgimen de infusin conteniendo aminocidos, por ejemplo en pacientes en estados hipercatablicos y / o hipermetablicos. 4.2. Posologa y mtodo de administracin: La dosificacin depende de la gravedad del estado catablico y del requerimiento de aminocidos. En la nutricin parenteral, no se deber exceder una dosis mxima diaria de 2 g de aminocidos/kg peso corporal. En el clculo, habr que tener en cuenta el aporte de alanina y glutamina a travs de Dipeptiven; la proporcin de aminocidos aportados por Dipeptiven no deber ser superior al 20% del aporte total.Dosis diaria: 1,5 - 2,0 ml de Dipeptiven por kg de peso corporal (equivale a 0,3 - 0,4 g N(2)-Lalanil-L-glutamina por kg peso corporal). Esto corresponde de 100 a 140 ml de Dipeptiven para un paciente de 70 kg peso corporal. Dosis mxima diaria: 2,0 ml (equivalente a 0,4 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina) de Dipeptiven por kg peso corporal. Con ello, los ajustes siguientes resultan para el aporte de aminocidos a travs de la solucin vehculo: Requerimiento de aminocidos 1,5 g/kg peso corporal por da: 1,2 g aminocidos + 0,3 g N(2)-L-alanil-L-glutamina por kg peso corporal. Requerimiento de aminocidos 2 g/kg peso corporal por da: 1,6 g aminocidos + 0,4 g N(2)-L-alanil-L-glutamina por kg peso corporal. La velocidad de infusin depende de la velocidad de infusin de la solucin vehculo y no deber exceder 0,1 g de aminocidos/kg peso corporal por hora. Dipeptiven es una solucin de infusin concentrada que no est diseada para la administracin directa. Deber mezclarse con una solucin vehculo de aminocidos compatible o con un rgimen de infusin conteniendo aminocidos antes de la administracin. Las soluciones mezcladas con una osmolaridad superior a 800 mosm/l debern infundirse por va venosa central. La concentracin mxima de L-alanilL-Glutamina en la solucin mezclada y lista para su uso no deber ser superior al 3,5% m/v. 4.3. Contraindicaciones: Dipeptiven no deber administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento creatinina < 25 ml/min.), con insuficiencia heptica grave, con acidosis metablica grave o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes. 4.4. Advertencias especiales y precauciones para el uso: Se recomienda monitorizar regularmente los parmetros de funcionamiento heptico en pacientes con insuficiencia heptica compensada. Dado que actualmente no se dispone de datos suficientes sobre la administracin de Dipeptiven a mujeres embarazadas o en perodo de lactancia y nios, no se recomienda la administracin del preparado a estos grupos de pacientes. Deben controlarse los niveles de electrlitos sricos, la osmolaridad srica, el balance hdrico, el equilibrio cido-base as como los tests de funcin heptica (fosfatasa alcalina, ALT, AST) y los posibles sntomas de hiperamonemia. Deben monitorizarse los niveles de los enzimas fosfatasa alcalina, GPT, GOT y bilirrubina, as como el balance cido-base. La eleccin de una vena perifrica o central depende de la osmolaridad final de la mezcla. El lmite generalmente aceptado para una infusin perifrica es aprox. 800 mosm/l, pero varia considerablemente con la edad y la condicin general del paciente y las caractersticas de las venas perifricas. Dipeptiven no debera utilizarse de forma continuada durante ms de 9 das. 4.5. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin: No se han descrito. 4.6. Uso durante el embarazo y la lactancia: Dipeptiven no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y de manejar mquinas: No aplica. 4.8. Efectos secundarios: No se han descrito. 4.9. Sobredosis: Como en el caso de otras soluciones de infusin, se pueden producir escalofros, nuseas y vmitos si se excede la velocidad de infusin para Dipeptiven. En este caso, la infusin se debe interrumpir inmediatamente. 5. Propiedades farmacolgicas: 5.1. Propiedades farmacodinmicas: El dipptido N(2)-L-alanil-L-glutamina es fraccionado de manera endgena en los aminocidos glutamina y alanina y permite el aporte de glutamina a travs de soluciones de infusin para la nutricin parenteral. Los aminocidos liberados entran como nutrientes en sus reservas corporales correspondientes y se metabolizan de acuerdo con los requerimientos del organismo. En muchos casos en los que la nutricin parenteral est indicada se suele producir un agotamiento de glutamina, que es contrarrestado por los regmenes nutritivos de infusin que contienen glutamina. 5.2. Propiedades farmacocinticas: N(2)-L-alanil-L-glutamina se fracciona rpidamente en alanina y glutamina despus de la infusin. En el hombre, se determinaron vidas medias de entre 2,4 y 3,8 min (4,2 min en insuficiencia renal terminal) y un aclaramiento plasmtico de entre 1,6 y 2,7 l/min. La desaparicin del dipptido fue acompaado por un aumento equimolar de los aminocidos libres correspondientes. La hidrlisis probablemente tiene lugar exclusivamente en el espacio extracelular. La eliminacin renal de N(2)-L-alanil-L-glutamina durante la infusin constante est por debajo del 5% y con ello es idntica con la de los aminocidos infundidos. 5.3. Datos preclnicos de seguridad: Toxicidad aguda y subcrnica: Se realiz una matriz de ensayos de determinacin de dosis en ratas y perros durante 1 a 7 das. En las ratas, la infusin de 50 ml/kg p.c. de una solucin al 10%, 15%, 20% y 30% de N(2)-L-alanil-L-glutamina durante 4 h/da caus espasmos tnicos, ritmo respiratorio aumentado y muerte. La infusin de 50 ml/kg p.c. de soluciones al 10% (5 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina/ kg p.c.) provoc reas necrticas en el lugar de la infusin, peso corporal reducido y coloracin amarilla de los riones en las ratas (6 h/da) y un aumento temporal del ritmo cardaco en los perros (8 h/da). Se realizaron investigaciones en perros (8 h/da) y en ratas (6 h/da) con 0,5 y 1,5 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina/kg p.c. por da, administrados por va i.v. durante 13 semanas y con 4,5 g de N(2)-L-alanil-L-glutamina/kg p.c. por da, administrados por va i.v. durante 6 semanas. En los perros, se produjeron vmitos. Con la dosis alta, se observaron calambres tnicos o tnico-clnicos, salivacin aumentada, ataxia, sedacin y posicin lateral. Potencial mutagnico y tumorignico: Ensayos in vitro y en vivo no dieron indicaciones de un potencial mutagnico. No se realizaron estudios investigando el potencial tumorignico. No hay razn de esperar efectos carcinognicos. Toxicidad reproductiva: En ensayos con animales, no se observaron indicaciones de lesiones teratognicas u otras lesiones embriotxicas y peripostnatales hasta una dosis de 1,6 g de N(2)-Lalanil-L-glutamina/kg p.c. por da. Tolerancia local: Despus de la infusin i.v. repetida de N(2)-L-alanil-Lglutamina (solucin al 5 y al 10%) durante 13 semanas, se produjeron reacciones de intolerancia en los lugares de infusin (hinchazones, decoloraciones, necrosis) en las ratas y los perros a partir de 0,5 g/kg p.c. Histopatolgicamente, se observaron reacciones inflamatorias inducidas por la sustancia con dermatitis purulenta necroticans ligera a grave y osteomalacia de las vrtebras del rabo, tromboflebitis y periflebitis en las ratas. En el perro, se observaron reacciones inflamatorias perivasculares y en ocasiones bloqueo vascular. Los ensayos de tolerancia local realizados en el perro despus de una administracin nica, intraarterial, paravenosa e intramuscular no dieron indicaciones para reacciones de intolerancia inslitas en casos de administracin incorrecta. 6. Datos farmacuticos: 6.1. Listado de excipientes: Agua para inyeccin. 6.2. Incompatibilidades: Al mezclarse con una solucin vehculo, es imprescindible asegurar la inyeccin bajo condiciones higinicas, una mezcla minuciosa y la compatibilidad. No se deben aadir otros medicamentos a la mezcla. Dipeptiven no se debe almacenar despus de la adicin de otros componentes. 6.3. Caducidad: 36 meses en el envase original. Usar inmediatamente despus de la apertura del frasco. 6.4. Precauciones especiales para el almacenamiento: Almacenar a temperatura ambiente (20C) 6.5. Naturaleza y contenido de los envases: Frascos de vidrio de 50 ml y de 100 ml 6.6. Instrucciones de uso y de manejo: Dipeptiven es una solucin de infusin concentrada que no est diseada para la administracin directa. La adicin del concentrado a la solucin de aminocidos antes de la administracin deber realizarse bajo condiciones aspticas, asegurando que el concentrado se diluya bien. Las partes de solucin no utilizadas deben desecharse. Dipeptiven se infunde en una solucin vehculo. Una parte de volumen de Dipeptiven se debe mezclar con 5 partes de volumen de solucin vehculo como mnimo (ver tabla). La concentracin mxima durante la terapia deber ser del 3,5% de N(2)-L-alanil-L-glutamina. 6.7. Nombre y razn social permanente del titular de la autorizacin de comercializacin. FRESENIUS Kabi Deutschland GmbH. 61346 Bad Homburg v.d.H. ALEMANIA. 7. Nmero de la autorizacin de comercializacin: 61.771 8. Fecha de autorizacin/ Revalidacin: Septiembre 1997. RGIMEN DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN. Con receta mdica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE LA PRESTACIN FARMACUTICA DEL SNS. Financiado por el SNS. Aportacin normal. Fecha elaboracin del material: mayo 2010

I. Dechelotte et al. L-alanyl-L-glutamine dipeptidesupplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: The French controlled, randomized, double-blind, multicenter study. Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 3. II. Zheng et al. Glutamine dipeptide for parenteral nutrition in abdominal surgery: A meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2006 December 14; 12(46): 7537-7541. III. Jiang et al. The impact of glutamine dipeptides on outcome of surgical patients: systematic review of randomized controlled trials from Europe and Asia. IV. Bakalar et al. Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine prevents worsening of insulin sensitivity in multiple-trauma patients. Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 2. V. Novak et al. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Crit Care Med 2002;30(9):2022-29. VI. Canadian Clinical Guidelines for Nutrition Support in Adult Critically Ill Patients, January 2009.

NUTRICIN PARENTERAL

La llevamos en la sangre

Dipeptiven

Solucin concentrada para infusin

Mucho por muy poco

Beneficios de Dipeptiven:
Mejora el balance nitrogenado (II) Mejora la resistencia a la insulina y reduce los episodios de hiperglicemias (I, IV) Reduce las complicaciones infecciosas (I, II, III, V, VI) Reduce la estancia hospitalaria
( II, III)

Fresenius Kabi Espaa, S.A.U.

Torre Mapfre - Vila Olmpica C/ Marina, 16-18 08005 Barcelona Tel. 93 225 65 65 Fax 93 225 65 75 www.fresenius-kabi.es

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