CONTENIDO

CITRULINA .................................................................................................................................... 2 ANTI CPP ........................................................................................................................................ 2 FISIOPATOLOGIA DEL ANTI-CCP EM LA ARTRITIS REUMATOIDE ................................. 4 ANTICUERPOS ANTI-RO/SSA Y ANTI- LA /SSB ..................................................................... 4 SIGNIFICADO CLINICO ........................................................................................................... 6 IMPORTANCIA CLINICA ......................................................................................................... 7 SINDROME DE SJOGREN ............................................................................................................ 8 ETIOPATOGENIA ...................................................................................................................... 8 ANATOMIA PATOLOGICA...................................................................................................... 8 CUADRO CLNICO .................................................................................................................... 8 EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS ............................................................................ 8 DIAGNOSTICO .......................................................................................................................... 8 TTO .............................................................................................................................................. 9 EPIDEMIOLOGIA ...................................................................................................................... 9 ETIOLOGIA ................................................................................................................................ 9 CUADRO CLNICO .................................................................................................................... 9 FORMAS CLINICAS ................................................................................................................ 10 EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS .......................................................................... 10 DIAGNOSTICO ........................................................................................................................ 10 TTO ............................................................................................................................................ 10 REFERENCIAS: ............................................................................................................................ 11

CITRULINA La citrulina es un aminocido que se encuentra libre en el plasma sanguneo y tambin pueden estar presentes en otros fluidos fisiolgicos como: sudor, orina, LCR, liquido amnitico. En los mamferos la citrulina puede encontrarse en todos los tejidos. La edad es un factor que altera las concentraciones plasmticas, ya la alimentacin no tiene efecto directo sobre las concentraciones. En personas que no presentan insuficiencia renal ni intestinal, los niveles de citrulina srica son en media 40mol/L con una variacin entre 20 60 mol/L dentro de la normalidad. Los tejidos mas involucrados en el metabolismo de la citrulina son: el intestino delgado, el hgado y los riones que realizan importantes reacciones qumicas como: Transformacin intraheptica de amonaco en urea Sntesis de arginina a partir de la glutamina en el intestino y en el riones Sntesis de Oxido Ntrico.

En el metabolismo heptico, la citrulina interviene en el ciclo de la urea actuando como metabolito intermediario. Esta va metablica no tiene relacin con las otras vas, ya que toda citrulina producida a nivel mitocondrial del hepatocito es convertida en el citoplasma en productos del ciclo de la urea, sin que estos pasen a la circulacin sangunea. La va metablica intestinal, principalmente en el yeyuno, la glutamina que proviene de la alimentacin juntamente con la presente en la sangre arterial que irriga los tejidos perifricos como el musculo esqueltico es absorbida y metabolizada en citrulina circulante. Aproximadamente 83% de la citrulina plasmtica es convertida en los tbulos renales proximales en arginina que es un aminocido esencial en la formacin del oxido ntrico, un agente muy importante en la regulacin de la presin arterial actuando como vasodilatador. Estudios recientes han utilizado las concentraciones de citrulina srica para medir a masa funcional de los enterocitos o el metabolismo del enterocito. Como la citrulina circulante viene de la absorcin intestinal, podemos utilizar esta medida para cuantificar la absorcin intestinal, pudendo as emplear en patologas como el sndrome del intestino corto, en pacientes que presentan lesin del epitelio intestinal despus de radioterapia y mielosupresin, enfermedad de las microvellosidades, trasplante intestinal.

ANTI CPP En los aos 70 fue descrita por primera vez la presencia de anticuerpos dirigidos contra protenas citrulinadas en pacientes con artritis reumatoide (AR), mientras se hacia una investigacin bioqumica de la reactividad de los anticuerpos contra keratina y filagrina. Schellkens en 1998 describi los anticuerpos anti pptidos citrulinados( Anti. CCP) en pacientes con AR y en 1999 Van Jaarsveld demuestra la especificidad para esta enfermedad. A partir de estos estudios los cientficos se han profundizado y en el ao 2010 la deteccin del Anti CCP se ha convertido en una parte importante de los criterios de clasificacin internacional para artritis reumatoide.
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La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crnica sistemtica que afecta a cerca del 1% 2% de la poblacin mundial. Se caracteriza primordialmente por provocar inflamacin de las articulaciones, que conduce a una destruccin progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcional. La enfermedad suele comenzar entre los 25 y 55 aos y es ms frecuente que las mujeres la padezcan. Es una de las enfermedades ms discapacitantes. Se considera que a 10 aos de iniciada, menos del 50% de los pacientes contina trabajando. Se desconoce a ciencia cierta la etiologa de la enfermedad, sin embargo existen fuertes evidencias de que tiene una naturaleza autoinmune. Por otro lado, tambin se han propuesto que algunos factores genticos pueden desempear tambin un papel importante en el desarrollo de esta enfermedad, pues se asocia con algunos productos gnicos clase II del complejo principal de histocompatibilidad Los Anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados (anti-CCP) son una clase de autoanticuerpos dirigidos contra una o ms protenas del propio individuo. Estos autoanticuerpos son frecuentemente detectados en la sangre de pacientes con artritis reumatoide. El principal eptope que reconocen estos anticuerpos es la filagrina, y existe reactividad cruzada entre estos anticuerpos y los factores antikeratina y antiperinuclear. Muchas protenas con funcin estructural, tales como la filagrina, keratina y las histonas, siguen una va comn de modificaciones postraduccionales en las que participa una enzima llamada peptidil arginina deaminasa(PAD); esta enzima acta sobre los residuos de arginina de las protenas eliminando el grupo amino terminal. La modificacin postraduccional convierte los residuos de arginina en citrulina, lo que causa la prdida de la carga positiva del aminocido y como consecuencia importantes modificaciones en las interacciones del residuo con sus vecinos. Esta modificacin tiene importantes consecuencias estructurales, favoreciendo la formacin de filamentos.

Durante procesos inflamatorios, los residuos de arginina presentes en algunas protenas tales como la vimentina, tambin pueden ser enzimticamente convertidos en citrulina por medio de un proceso conocido como citrulinacin, y, es significativamente alterada. Estas protenas pueden ser vistas como antgenos si su forma es rechazada por el sistema inmune, generando por lo tanto una respuesta inmune. Los anti CCP
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han demostrado ser un poderoso biomarcador que permite el diagnstico de la artritis reumatoide en etapas muy tempranas de la enfermedad. Ofrece una alta especificidad para la AR 89-98% con sensibilidad 70-80%. La AR es reconocida por su caracterstica de afectar las articulaciones, sin embargo los pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) pueden tener quejas conjuntas similares de los pacientes con artritis reumatoide. Se ha descubierto recientemente que algunos pacientes (LES), pueden mostrar anti-CCP, pero la importancia clnica de este hallazgo no ha sido bien establecida.

FISIOPATOLOGIA DEL ANTI-CCP EM LA ARTRITIS REUMATOIDE Los anticuerpos anti CCP son producidos en la sinovia reumatoide sugerindo asi presencia de protenas citrulinadas en el sitio. Macrofagos y granulocitos expresan PAD, enzima que es inactiva en condiciones normales debido a baja concentracin de calcio intracelular. Durante la muerte de dichas clulas, los procesos homeostticos fallan y los ones de calcio entran a las clulas activando la PAD. Proteinas intracelulares como la vimentina y histina son citrulinadas y pueden salir al medio extracelular. Admas de esto la enzima PAD puede salir y citrulinar protenas extracelulares como la fibrina.Estas protenas son expuestas a lo sistema inmunolgico bajo condiciones de inflamacin, lo que puede elevar a una respuesta inmunolgica especifica. Mientras la citrulinacin sea un fenmeno normal y que ocurre en individuos sanos, desvos en la intensidad, sitio afectado, tiempo de citrulinacn podran iniciar una reaccin inmunolgica anmala y conforme el ambiente y la susceptibilidad gentica del individuo. Se ha planteado como hiptesis que la modificacin postranscripcional de estas protenas, dada por la presencia de la citrulina, genera una respuesta inmune humoral con activacin policlonal contra protenas totales o protenas que contengan el complejo. Esto podra estar en relacin con la participacin de los anticuerpos anti-citrulinados (antiCCP) en la etiologa y mantenimiento de los mecanismos fisiopatolgicos responsables del dao a nivel sinovial, dando lugar a las manifestaciones clnicas tpicas de (AR). Varios estudios han establecido que los anti-CCP son ms sensibles y especficos que el factor reumatoide (FR) en el diagnstico de la artritis reumatoide. Tambin se ha establecido su papel como predictor del curso de la enfermedad, asocindose a formas ms severas en las que es evidente un mayor dao articular. Por esta razn, los anti-CCP son ahora utilizados como prueba diagnstica, con cualidades pronsticas en la artritis reumatoide. ANTICUERPOS ANTI-RO/SSA Y ANTI- LA /SSB El sistema inmunitario puede desarrollar auto anticuerpos que van actuar contra antgeno del proprio individuo. Entre varios autoanticuerpos existentes podemos mencionar: el factor reumatoide (FR), los anticuerpos anti CCP ya explicados anteriormente, anticuerpos antifosfolipidos (AFL), Anticuerpos antimitocondriales anticuerpos anti citoplasma de neutrofilos y anticuerpos antinucleares (ANA). Dentro de estos ltimos estn los anti ADN y los Anti ENA que vamos a detallar en seguida.
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Los anti- ENA (anticuerpos contra antgenos nucleares extrables) as llamados por seren componentes citoplasmticos y nucleares que se puede extraer en solucin salina isotnica, presentando ms de 100 antgenos hidrosolubles del ncleo o del citoplasma celular, por lo general en complejos ARN protenas o en protenas no histonas. Las protenas no histonas son protenas provenientes de la estructura esencial del ADN ellas tiene una participacin estructural cromosmica en la compactacin del ADN, en el proceso de replicacin y reparacin del ADN, en la activacin de genes y la represin (reduce la compactacin y activa la transcripcin de ADN). En este trabajo iremos describir dos de los principales anticuerpos de los antiENA, el anti Ro/SSA y el anti-La/SSB. Inicialmente, SSA y SSB han sido descritos como antgenos nucleares de protenas del ARN en pacientes con sndrome de Sjgren. Ro y La fueron descritos como antgenos citoplasmticos de protenas del ARN en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). En la actualidad se suele aceptar que SSA y Ro son anlogos. El SSB se describi inicialmente como un antgeno nuclear de protenas de ARN en pacientes con el sndrome de Sjgren. El La se describi como un antgeno citoplasmtico de protenas de ARN en pacientes con LES. Hoy en da tambin se ha aceptado que SSB y La son anlogos y que este antgeno se pueden encontrar tanto en el ncleo como en el citoplasma. Se encuentran anticuerpos Anti- Ro/SSA solo o Anti- Ro/SSA y AntiLa/SSB en hasta el 62% de los pacientes con lupus cutneo subagudo, y en el 85% de los pacientes con sndrome de Sjgren que presentan vasculitis. Se observan anticuerpos Anti- Ro/SSA solo en pacientes con dficit homozigtico de la fraccin C2 del complemento, en pacientes con cirrosis biliar primaria que desarrollan sndrome de Sjgren y en hasta dos tercios de los pacientes con lupus eritematoso sistmico con anticuerpos antinucleares negativo.

ANTICUERPOS ANTI RO/SSA El antgeno Ro que tiene una forma de anillo es compuesto por 2 componentes protenicos donde uno mide 60 kD y el otro 52 kD adems de fragmentos de ARN. En el sndrome de Sjgren y en el Lupus Eritematoso Sistmico ocurre una respuesta inmune anti Ro/SSA. Esta reaccin se ha asociado a diversas manifestaciones como la fotosensibilidad, enfermedad pulmonar intersticial, purpura palpable, vasculitis, presentadas por pacientes acometidos por LES. En aproximadamente 75% de los pacientes con Sndrome de Sjgren primario presentan anticuerpos anti Ro/SSA, y valores elevados en los resultados estn asociados a manifestaciones extra glandulares como la purpura y la vasculitis. Los anti Ro/SSA reconocen a dos tipos de protenas una de 60 kD y una de 52 kD como hemos mencionados anteriormente. En el Sndrome de Sjgren primario encontramos anticuerpos contra la protena de 52 KD con ms frecuencia y en la Sndrome de Sjgren asociada a Lupus Eritematoso Sistmico anticuerpos anti la protena de 60 kD.
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ANTICUERPOS ANTI LA/SSB Los anticuerpos reaccionan contra protena de 46 kD formando un complejo que interviene en las transcripciones realizadas por la polimerasa III del ARN. Los anticuerpos anti La/SSB estn acompaadas de anticuerpos anti Ro/ SSA en 40% de los pacientes con LES, y 15% de los pacientes con Sndrome de Sjgren primario. Los anticuerpos anti La/SSB presentan actividad aislada en pacientes con cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune. Estos anticuerpos son determinados a travs de algunos mtodos laboratoriales como por ejemplo mtodo precipitacin inmune, contrainmunoelectroforesis, inmunofluorescencia indirecta (IFI), immunoblotting, enzimoinmunoensayo (ELISA). Estos autoanticuerpos reaccionan contra complejos ribonucleoproteicos de pequeo tamao localizados en el ncleo y citoplasma de la clula. Los anticuerpos anti- La/ SSB suelen producir un patrn de IFI nuclear, pero puede localizarse tambin en el citoplasma.

IFI factor nuclear

IFI factor citoplasmatico

SIGNIFICADO CLINICO

Estos anticuerpos tienen alta prevalencia en diversas enfermedades como sndrome de Sjgren (71-78%), lupus eritematoso neonatal LEN (75%), LES (9-35%) y gammapatias monoclonales (15%). En los sueros que presentan anticuerpos anti La/SSB generalmente casi siempre viene acompaado de anticuerpos anti Ro/SSA. Se detectan en el 40-90% de las madres de nins con LEN y en 10-30% de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo. Utilizando la tcnica ELISA se ha logrado positividad del examen en pacientes con gammapatias monoclonales o infecciones, incluso en 7% de pacientes sanos. En pacientes con sndrome de Sjgren la presencia de anticuerpos anti La/SSB pueden estar asociadas con leucopenia, hipergammaglobulinemia, FR circulante, tumefaccin parotidea y vasculitis. Los anticuerpos anti Ro/SSA tienen factores genticos muy importante en su desarrollo. Se ha encontrado una relacin con el gen HLA-DR3 en pacientes con LES, sndrome de
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Sjgren, lupus eritematoso cutneo subagudo y en las madres de nios con LEN. Muchos pacientes con SS cumplen criterios para LES debido la alta prevalencia de serositis, vasculitis y citopenia. En lupus eritematoso sistmico los inmunocomplejos se asocian con el inicio tardio de la enfermedad bien como con el desarrollo de lesiones cutneas fotosensibles, eritema malar, artritis, y presencia de factores reumatoides. Los anticuerpos anti- Ro/SSA y anti La/SSB participan en el desarrollo de las lesiones a travs de depsitos de inmunocomplejos o por la formacin in situ de los mismos. Se ha encontrado la presencia de estos inmunocomplejos en tejidos como del rin, piel, glndulas parotideas o mismo circulando en la sangre en pacientes con LES o sndrome de Sjgren. Estos inmunocomplejos podran ser responsables por las lesiones fotosensibles en pacientes con LES o en LEN. La radiacin UV aumentara la exposicin del anti Ro/SSA en la superficie de los queratinocitos. En el bloqueo cardiaco en nios con LEN se cree que los inmunocomplejos atraviesan la placenta y se depositan en el sistema de conduccin fetal. La ausencia de enfermedad en nios cuyas madres presentan anticuerpos circulantes bien como casos de discordancia en gemelos concluye que adems de los anticuerpos circulantes hay que tener una predisposicin del feto para el desarrollo del LEN.

IMPORTANCIA CLINICA Conociendo el significado clnico se puede utilizar estos datos en la evaluacin y pronostico de los pacientes con sndrome de Sjgren, ya que la asociacin de los auto anticuerpos con FR aumenta la incidencia de fenmenos extraglandulares como: vasculitis, tumefaccin parotidea, alteracin del sistema nervioso central, purpura y leucopenia. En el Lupus eritematoso cutaneo subagudo (LECS) y lupus eritematoso sistmico est relacionado con las lesiones cutneas. La presencia de anti- Ro/SSA y antila/SSB en madres y nios recin nascidos estn relacionados a lesiones cutneas y bloqueo cardiaco congnito. Podemos a travs de la deteccin de los anticuerpos anti Ro/ SSA asociado o no con los anticuerpos anti- La/SSB en mujeres embarazadas e con estos datos evaluar cuales tienen mayor riesgo de que su hijo tenga sndrome de lupus neonatal. Los anti-Ro/SSA pueden ser los nicos marcadores que se puede utilizar en el grupo de pacientes con LES con ANA negativo, pero esto va depender de los mtodos empleados ya que poseen distinta sensibilidad.

SINDROME DE SJOGREN Es una enfermedad autoinmune sistmica que afecta principalmente al sistema glandular exocrino y cuyas principales manifestaciones clnicas son la xerostoma y xeroftalmia. Predomina en la mujeres (10-15:1) y suele manifestarse entre la cuarta y la quinta dcadas de la vida, aunque puede aparecer en cualquier edad. ETIOPATOGENIA No se conoce la etiologa de esta enfermedad, probablemente estn implicados tanto factores intrnsecos (predisposicin gentica) como extrnsecos al individuo. Las principales caractersticas patognicas de este sndrome son la infiltracin glandular exocrina por linfocitos T y la hiperestimulacion de los linfocitos B.

ANATOMIA PATOLOGICA En las glndulas salivales menores existe, una infiltracin linfocitaria focal. Cuando esta aumenta, los lbulos glandulares epiteliales son reemplazados por una densa infiltracin de clulas linfomonocitrias y plasmticas. CUADRO CLNICO Los sntomas de sequedad se deben a la disfuncin / atrofia glandular. La sequedad ocular y bucal est presente en ms del 90% de pacientes. La queratoconjuntivitis seca se manifesta como sensacin de arenilla en los ojos, dolor ocular, quemazn y fotofobia, mientras que los sntomas relacionados con la xerostoma incluyen sequedad bucal, dificultad para hablar y deglutir y la necesidad de beber lquidos con frecuencia. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Los principales datos de laboratrio incluyen elevacion de la VSG, anemia normoctica, leucopenia, hipergammaglobulinemia y, en ocasiones, presencia de una banda monoclonal circulante. Presenta amplia variedad de autoanticuerpos circulantes, siendo lo ms frecuentes los ANA (70% - 90%) y el factor reumatoide (40% - 60%), aunque los considerados ms especficos son los anticuerpos anti- Ro/SS-A (dirigidos contra tres cadenas polipeptdicas de 52, 54 y 60 kD unidas al RNA) y los anti La/SS-B (dirigidos contra una protena de 48 kD a transcrita por la polimerasa III del RNA). DIAGNOSTICO Las exploraciones complementarias se dirigen fundamentalmente al diagnostico de la queratoconjuntivitis seca y de la xerostoma. Para objetivar la afeccin ocular se utilizan la prueba de Schirmer y la tincin con rosa de Bengala. Para el diagnstico de la xerostoma, la sialografa permite observar sialectasias, aunque suele realizarse la gammagrafa de las glndulas salivales dado que provoca menos molestias en el paciente.

TTO No existe una teraputica que modifique la evolucin de la enfermedad. El tratamiento de la sequedad es sintomtico (saliva y lgrimas artificiales). Para la sintomatologa general y la articular se utilizan paracetamol, antiinflamatorios y antimalricos.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

EPIDEMIOLOGIA Es una enfermedad de causa desconocida con predileccin por el sexo femenino, que cursa con una gran variedad de autoanticuerpos y manifestaciones clnicas debidas a la afectacin de cualquier aparato o sistema del organismo. La evolucin clnica es crnica en forma de brotes. No se dispone de un tratamiento curativo, pero el pronstico ha mejorado gracias al diagnostico precoz y a las nuevas pautas teraputicas. La incidencia y prevalencia del LES ha sido estudiada en varios pases de raza blanca. En la poblacin afro americana la enfermedad tiene un comportamiento clnico ms grave. Un reciente estudio ha demostrado que primero aparecen los anticuerpos y luego la enfermedad. Los ANA son los primeros en detectarse y ms tarde aparecen los antiDNA, anti Sm, anti Ro, anti RNP o anti- cardiolipina. ETIOLOGIA Los factores etiolgicos que se han implicado son de ndole hormonal, gentica, ambiental, infecciosa o qumica. Los estudios del sistema HLA revelan una mayor asociacin con HLA B8, HLA DR3 Y HLA DR2. El dficit congnito de componentes de la cascada del complemento (C1q, C2, 0 C4) asi como de la IGA srica se relaciona con una mayor predisposicin a sufrir esta enfermedad. En el LES existe una hiperactividad de los linfocitos B. Junto a una inhibicin de algunas funciones reguladoras de los linfocitos T y de los macrfagos. Esto se traduce en una gran produccin de anticuerpos y en la imposibilidad de modular esta respuesta policlonas exagerada. CUADRO CLNICO La proporcin entre sexos en la edad adulta es de 9:1 a favor del femenino, pero en la infancia la relacin puede ser de 5:1 y en pacientes mayores de 65 aos, de 2:1. La enfermedad puede acompaarse de manifestaciones generales en forma de astenia, anorexia, fiebre, prdida de peso y malestar general. Las artromialgias son casi constantes y se manifestan en el 95% de los pacientes. La artritis se presenta en el 90% de los casos. Afecta con ms frecuencia las articulaciones pequeas y medianas: es poliarticular, simtrica, no erosiva y no deformante.

Las cabezas femoral y humeral son las localizaciones ms frecuentes; en la mayora de las ocasiones existe una clara relacin entre su presencia y la administracin de glucocorticoides. Despus de la afeccin articular, las manifestaciones cutneas son las que con mayor frecuencia estn presentes al comienzo de la enfermedad. El 50% de los enfermos con LES presenta afeccin pleuropulmonar. El 30% 50% de los enfermos con LES presenta alguna forma de afeccin cardiaca. El 25% - 75% presentan a menudo manifestaciones neuropsiquitricas. El 40% - 60% de los pacientes con LES tiene nefropata y marca el pronstico y la calidad de vida. FORMAS CLINICAS Las formas clnicas de Lupus son: Lupus cutneo subagudo Lupus medicamentoso (seudolupus) Lupus segn edad y sexo ( Lupus neonatal) Lupus y embarazo EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Los ANA se detectan en el 95% de los casos y, aunque no son especficos de la enfermedad, su negatividad hace dudar del diagnostico de LES. Entre los anticuerpos destacan los anti-DNA bicatenario o nativo, que demuestran en el 80% de los enfermos; a ttulo alto son especficos de la enfermedad y marcadores de actividad y de nefritis; los anti- Sm , los anti-RNP y se han relacionado con fenmeno de Raynaud, e los anti RO (SS-A) / anti La (SS-B), aparte de su presencia en determinados subtipos de lupus, suelen acompaar al LES con sndrome de Sjogren. DIAGNOSTICO El diagnostico se da de acuerdo con los criterios de clasificacin criados por el American College of Reumatology, en los que se reflejan las afecciones orgnicas y las alteraciones inmunolgicas. De los criterios propuestos, para la clasificacin del LES se requiere la presencia secuencial o simultnea de, como mnimo, cuatro de ellos. Su aplicacin ha sido de gran ayuda por su especificidad y su sensibilidad, que alcanzan el 96%. TTO Recomendase evitar la exposicin a los rayos ultravioleta en los enfermos con fotosensibilidad, prestar una adecuada atencin a las situaciones que pueden reactivar la enfermedad, como embarazo, infecciones, aborto, muertes fetales o intervenciones quirrgicas. Los medicamentos que actualmente se usan con mayor frecuencia para el tratamiento son: AINE, antipaldicos, glucocorticoides e inmunodepresores.

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REFERENCIAS: FARRERAS Y ROZMAN; MEDICINA INTERNA 16 EDICCIN - 2008 SECCIN 7 CAPITULO 130 PAG 1101-1107; CAP 132 PAG 1112 1114 REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA VOL. 47 SO PAULO JAN/ FEV 2007 http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S048250042007000100003 REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGA REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGA.VOL. 9 No. 4, Diciembre 2002, pp. 288-311 2002 http://www.revistacolombianadereumatologia.org/Portals/0/Descargas/8historia%20de%20los%20anticuerpos%209-4.pdf http://www.reumatologiaclinica.org/ http://www.scielo.br/pdf/rbr/v47n3/07.pdf http://www.infobioquimica.com/ http://bases.bireme.br/ http://www.reumatologiaavancada.com.br/

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