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InTERAO DE nAnOMATERIAIS COM BIOSSISTEMAS E A nAnOTOXICOLOGIA: nA DIREO DE UMA REGULAMEnTAO

nas quais, atravs de aes multidisciplinares concretas, a bionanointerface pode ser explorada, permitindo estabelecer respostas proativas aos eventuais/potenciais efeitos nocivos mediatos e imediatos dos nanomateriais frente aos biossistemas. SOBRE BiOSSiSTEMAS, nAnOMATERiAiS E A BiOnAnOinTERFACE Biossistemas representam um complexo conjunto de elementos correlacionados envolvendo componentes do mundo vivo, os quais esto estruturados em nveis hierrquicos de organizao: biomolculas < vias metablicas < organelas < clulas < tecidos < rgos < sistemas < organismos < comunidades < ecossistemas < biosfera. Os biossistemas so termodinamicamente abertos, encontram-se permeados por ordens e desordens em um equilbrio dinmico (longe do equilbrio termodinmico). Estes so sistemas auto-organizados que absorvem, transformam, produzem e armazenam compostos, energia e informao de maneira sofisticada, construda ao longo do processo evolutivo da vida na terra h mais 3,5 bilhes anos (3; 4). O reconhecimento da relevncia desses nveis hierrquicos de organizao pode proporcionar uma unidade conceitual rumo implantao e consolidao de uma nova biologia, capaz de integrar e reintegrar conhecimentos para promover um profundo entendimento do mundo vivo, um dos pilares para o desenvolvimento sustentvel (5). As nanotecnologias podem ser entendidas como a capacidade humana de compreender, modificar e controlar a matria em escala nanomtrica (10-9 m). Est cada vez mais evidente que a reduo do tamanho dos materiais leva ao surgimento de novas propriedades fsicas e qumicas, devido ao aparecimento de efeitos qunticos de tamanho e fenmenos de superfcies (6; 7). Ou seja, um material com seu tamanho reduzido escala nanomtrica pode apresentar propriedades eletrnicas, mecnicas e trmicas diferentes quando em seu estado microscpico (slido estendido ou bulk). Outra consequncia da reduo do tamanho dos materiais o aumento da rea superficial, graas ao aumento significativo da quantidade de tomos superficiais quando comparado com o volume total da partcula, alterando assim, sua reatividade qumica. O interesse atual nos nanomateriais est baseado na explorao dessas propriedades nicas e dependentes do tamanho. Por exemplo, o ouro na forma de slido estendido, tal como numa aliana de casamento, reflete a luz atravs de sua superfcie e apresenta a cor amarela. Por outro lado, quando temos ouro na forma de nanopartculas, ele absorve alguns comprimentos de onda da luz e, desta maneira, pode apresentar colorao vermelha, verde e at magenta, em funo do tamanho das partculas. Outro exemplo, que mostra o efeito de tamanho das partculas sobre as propriedades a temperatura de fuso do ouro: quando slido estendido de 1063 C porm quando as partculas so de 2 nm a temperatura da ordem de 550 C, ou seja, uma diferena de mais de 500 C! (8). Logicamente, uma vez que as biomolculas (protenas, carboidratos, lipdios e cidos nucleicos) e a unidade bsica da vida (clulas) esto compreendidas na mesma escala de tamanho que os nanomateriais, eles podem interagir quando colocados em contato, havendo a formao de uma bionanointerface (Figura 1).
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m dos maiores desafios deste sculo o desenvolvimento com sustentabilidade. Para isto, consenso que devemos buscar um modelo de gesto que contemple: viabilidade econmica, equilbrio ambiental, incluso com justia social e preservao da diversidade cultural. Naturalmente, as nanotecnologias devem ser includas nessas discusses, por se tratarem de tecnologias em grande crescimento, e pelo fato de seus produtos (nanomateriais) apresentarem elevada reatividade qumica e potenciais aplicaes em diversos setores industriais. As implicaes das nanotecnologias podem ser observadas, por um lado, pela participao e cobrana de alguns setores da sociedade organizada em estabelecer marcos regulatrios, medidas de precauo e avaliao dos possveis riscos para a sade humana e ambiental. Por outro lado, visada a explorao do seu potencial econmico e cientfico-tecnolgico, atravs do desenvolvimento de processos industriais, metodologias e protocolos de sntese, preparao, purificao, funcionalizao e caracterizao de materiais funcionais na escala nanomtrica (1; 2). Todavia, importante levar em considerao que os nanomateriais podem tornar-se contaminantes ambientais emergentes, em um futuro no muito distante, uma vez que h um crescente interesse por esses tipos de materiais. Diante desse cenrio, muitas questes ainda precisam ser respondidas, discutidas e refletidas, como por exemplo: Quais so as principais vias de contacto/interao dos nanomateriais com os biossistemas? Atravs de qual meio (aqutico, areo ou terrestre) os nanomateriais penetram no ambiente? Quais so os possveis modos de disperso e acmulo dos nanomateriais no ambiente? Esses materiais podem ser transformados por fatores biticos e/ou abiticos? Eles interagem com outros contaminantes j presentes no ambiente? Qual a estabilidade qumica da nanoestrutura? So solveis em gua? Formam suspenses estveis ou se aglomeram em meios biolgicos? Quais so os subprodutos gerados durante a sntese dos nanomateriais? Quais so os subprodutos gerados na degradao? Qual a toxicidade desses materiais frente aos biossistemas? Quais mecanismos de interao esto envolvidos? possvel remover ou remediar nanomateriais do ambiente caso ocorra algum acidente? Qual o ciclo de vida dos produtos contendo esses materiais nanomtricos? Dentro deste contexto, duas novas reas do conhecimento esto emergindo, denominadas bionanotecnologia e nanotoxicologia,

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Figura 2 Evoluo do nmero de publicaes cientficas envolvendo toxicidade de nanomateriais e nanopartculas indexadas no banco de dados do ISI Web of Knowledge

Figura 1 Elementos que do origem bionanointerface e suas interaes em funo da escala nanomtrica

Como consequncia, dependendo da natureza das bionanointeraes, podero ocorrer significativos reflexos sobre os nveis superiores da organizao dos biossistemas, devido interconectividade entre todos os nveis (9;10). As implicaes da bionanointerface podem causar fortes desdobramentos nos diferentes setores da sociedade como: sade e cuidados pessoais, agropecuria e nutrio, meio ambiente e energia, militar e defesa, e outros. Tal situao nos permite asseverar que os nanomateriais apresentaro impactos (positivos ou negativos) sobre todas as tecnologias e cincias da vida, visto que esto sendo planejados e construdos nanossistemas com a capacidade de interagir com os nveis inferiores da organizao biolgica, como o DNA e clulas. As principais motivaes para o estudo da interao de nanomateriais com biossistemas so: a) tamanho nanomtrico equivalente com a dimenso das biomacromolculas e clulas; b) capacidade de interao e penetrao celular; c) superfcie qumica pode ser estrategicamente modificada (funcionalizao); d) potencial para modulao e controle de funes biolgicas especficas; e) avaliao da toxicidade e seus impactos sobre a sade humana e ambiental. NANOTOXICOLOGIA A toxicologia pode ser definida como a cincia que estuda os efeitos adversos de agentes de natureza fsica, qumica ou biolgica sobre os biossistemas, tendo como meta o tratamento, o diagnstico e, principalmente, a preveno da intoxicao. evidente que a toxicologia possui grande importncia na sociedade contempornea, sendo uma rea do conhecimento essencial para o desenvolvimento sustentvel. Assim, a nanotoxicologia emerge como uma nova diviso dentro das cincias toxicolgicas, tendo como objeto de estudo os nanomateriais
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(11; 12). Talvez uma pergunta interessante neste contexto seria: a toxicidade dos nanomateriais diferente quando comparamos com materiais de tamanho micro/macro? Ou seja, a toxicidade do carvo (formado somente por tomos de carbono), que usamos para fazer fogo, diferente dos nanotubos de carbono que, por sua vez, tambm so constitudos somente por tomos de carbono? A resposta : sim! Nesse sentido, a preocupao com a nanotoxicidade surge na medida em que diversificados nanomateriais so sintetizados, manipulados e descartados em diferentes ambientes, sejam naturais, urbanos ou industriais, sem o devido controle e regulamentao. Alguns motivos para ateno e cautela com os nanomateriais so: a) crescente produo industrial (aumento do risco de exposio); b) elevada rea superficial devido tamanho nanomtrico (alta reatividade qumica); c) enorme diversidade composicional e estrutural (snteses, preparaes, modificaes, funcionalizaes, heterogeneidade e impurezas); d) ensaios toxicolgicos tradicionais no esto adaptados e padronizados para nanomateriais. Na Figura 2 apresentamos a evoluo no nmero de trabalhos indexados no banco de dados do ISI Web of Knowledge, que reportam estudos de toxicidade de materiais nanoestruturados nos ltimos dez anos. Embora seja expressivo e crescente o nmero de artigos publicados nesta rea, ainda no h um consenso sobre os riscos desses materiais para a sade humana e meio ambiente (13). Um dos pontos cruciais para a avaliao e gesto do risco de qualquer substncia ou agente a determinao precisa e inequvoca da sua toxicidade, ou seja, o grau ou a intensidade do efeito adverso/txico sobre determinado bioindicador/biomarcador de exposio. Classicamente, o corao da toxicologia o emprego de curvas dose-resposta para determinao de valores quantitativos de toxicidade. Neste ponto, a nanotoxicologia tem uma caracterstica singular, pois difcil avaliar de maneira precisa e inequvoca a toxicidade dos nanomateriais. O cerne desse problema reside na natureza fsico-qumica dos agentes estudados,

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pois, em geral, a toxicologia clssica est envolvida com o estudo de toxicantes que so moleculares enquanto que em nanotoxicologia so estudados toxicantes que so partculas. Esta dualidade na natureza dos toxicantes estudados (molculas versus partculas) impe srias implicaes durante a avaliao da toxicidade. Todavia, tambm importante mencionar que a presena dos nanomateriais no ambiente no significa que haver sempre a manifestao e observao de efeitos adversos ou nocivos (txicos) a eles associados. importante lembrar que a expresso desses efeitos depende das caractersticas da exposio e de seu comportamento no meio. Alm das propriedades fsico-qumicas do nanomaterial avaliado, devemos considerar, por exemplo: a magnitude, durao e frequncia da exposio, a suscetibilidade dos organismos e, sobretudo, as vias de introduo e contacto com os biossistemas, sendo esta ltima diretamente interligada aos processos cinticos e dinmicos da biointerao, e consequentemente, com a manifestao da nanotoxicidade (14; 15). Diante de tal situao, apresentamos um conceito, ainda em construo, mas que acreditamos ser oportuno difundir e discutir dentro do emergente campo da nanotoxicologia. Este conceito baseado na ideia da existncia de trs entidades interdependentes (sinttica-coloidal-biolgica) em interao, que so fundamentais para a avaliao da toxicidade de nanomateriais (Figura 3). EnTiDADE SinTTiCA Atualmente, esto disponveis na literatura centenas de mtodos, tcnicas e protocolos para sntese de nanomateriais. Portanto, dependendo da aplicao final almejada possvel sintetizar em laboratrio um nanomaterial que venha atender a esse propsito. Adicionalmente, aps sua sntese, os nanomateriais podem passar por processos de modificaes qumicas intencionais (funcionalizao). Desse modo, a entidade sinttica a responsvel pela gerao de nanomateriais que apresentam caractersticas ou propriedades fsico-qumicas exclusivas (composio, estrutura, tamanho, forma, grupamentos qumicos superficiais, carga e rea superficial, impurezas, defeitos estruturais, condutividade eltrica, resistncia mecnica etc). extremamente necessrio o emprego de instrumentao avanada (microscopias eletrnicas, espectroscopias, anlises trmicas etc) para determinao das caractersticas ou propriedades fsico-qumicas de cada nanomaterial sintetizado e/ ou funcionalizado, exigindo assim, o uso concertado e aprofundado das diferentes tcnicas de caracterizao. EnTiDADE COLOiDAL crucial dispersar os nanomateriais em um meio biolgico adequado (gua mineral, tampes, plasma sanguneo, meio de cultura celular, e outros fludos) para determinao da sua toxicidade. Porm, dependendo do tipo de nanomaterial em estudo, este apresentar uma boa capacidade de disperso ou no, que determinar sua estabilidade ou agregao/aglomerao nesses meios e fluidos biolgicos Outro aspecto importante que as biomolculas presentes nesses meios biolgicos vo interagir com a superfcie dos nanomateriais, levando a formao de sistemas hbridos (protena-nanomaterial ou matria orgnica-nanomaterial, por exemplo). Desse modo, a influncia desses fenme34

Entidade Sinttica

Entidade Coloidal

Entidade Biolgica

Figura 3 Entidades interdependentes envolvidas na avaliao da toxicidade de nanomateriais

nos coloidais na toxicidade deve ser avaliada, pois evidente que estes determinaro implicaes crticas sobre os resultados. Neste caso, a entidade coloidal responsvel pela gerao de suspenses de nanomateriais controladas e com qualidade para a adequada aplicao em estudos toxicolgicos. EnTiDADE BiOLGiCA Existem muitos modelos biolgicos disponveis para acessar a toxicidade de substncias ou agentes, contudo, usual dividi-los em dois grupos: in vitro e in vivo. Nos modelos in vitro geralmente so utilizadas clulas isoladas em tubos de ensaio que so expostas aos agentes de interesse. Posteriormente, parmetros indicadores da toxicidade so avaliados, como a inibio do crescimento e respirao celular, produo de radicais livres, leses no DNA e outras manifestaes bioqumicas e celulares. Por outro lado, modelos in vivo so empregados utilizando organismos como camundongos e coelhos, como tambm minhocas, microcrustceos, algas, peixes, plantas, entre outros. Alteraes no desenvolvimento dos organismos (crescimento, reproduo, mortalidade etc) so indicadores de toxicidade. Agncias reguladoras (e.g. EPA, FDA, OECD, ISO, ABNT etc) (16) j possuem protocolos padronizados para realizao desses ensaios de toxicidade in vitro e in vivo. Contudo, para nanomateriais esses ensaios precisam ser reavaliados, levando sempre em considerao as relaes existentes entre as trs entidades descritas, tendo como perspectiva a construo de um mtodo apropriado para a determinao da nanotoxicidade. Deve ficar claro que os ensaios ou testes de toxicidade no so realizados para demonstrar que um agente seguro,

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mas para determinar sua toxicidade (grau ou intensidade de um efeito txico). A segurana de qualquer substncia ou agente vai depender de um processo mais elaborado de avaliao e gesto do risco, tendo como subsdio os valores experimentais de toxicidade. Dentre os documentos selecionados pelo CNBSS destaca-se aquele do governo francs que especifica, de forma mandatria, o contedo e os requisitos para a submisso de declaraes anuais de informao relacionadas s substncias em estado nanoparticulado, tanto como substncias simples ou como componentes em misturas. O decreto fornece detalhes sobre como as empresas devem cumprir as obrigaes de declarao obrigatria e entrou em vigor em primeiro de janeiro de 2013. As preocupaes sobre a regulao das nanotecnologias tambm comeam a fazer parte mais efetiva da agenda do governo brasileiro at porque foi identificado, por vrias empresas, que sua ausncia cria gargalos para a sua efetiva introduo nos diferentes setores industriais. Do ponto de vista societal, muito h que se fazer no sentido de aumentar a percepo da sociedade brasileira sobre os riscos e benefcios das nanotecnologias. Neste momento, tramita na Cmara dos Deputados uma proposta de Projeto de Lei que visa regulamentar a rotulagem de produtos das nanotecnologias e de produtos que fazem uso das nanotecnologias (20).

REGULAMEnTAO DE nAnOMATERiAiS: O QUE J EXiSTE E O QUE VEM pOR A O espectro de aplicao dos nanomateriais, dada a sua versatilidade e um grande nmero de funcionalidades sem a menor dvida , inauguraram uma real revoluo tecnolgica. Atualmente, existem mais de 1.300 produtos contendo nanotecnologia no mercado global e estima-se que a produo industrial de materiais nanoestruturados deve chegar a 100 mil toneladas na prxima dcada (17). A despeito das enormes vantagens e aplicaes esperadas para as nanotecnologias e aqui os nanomateriais so atores importantes , tambm sabido que essas nanoestruturas podem causar efeitos deletrios aos humanos e ao meio ambiente, de modo que absolutamente premente a necessidade de diretivas para seu uso seguro. Tal necessidade est ligada a uma minimizao da exposio dos pesquisadores, trabalhadores e consumidores, bem como, do COnSiDERAES FinAiS Apesar da grande expectativa quanto ao meio ambiente. Um dado que chama a ateno potencial inovador e os benefcios das nanotecque os investimentos visando a avaliao da toxinologias, caracterizada pelo domnio da matria cidade dos nanomateriais so ainda muito pequeem nanoescala, importante e necessrio manter H DIFICULDADE nos apesar de, neste momento, serem crescentes. uma viso abrangente sobre a interao de nanoPARA SE Por exemplo, uma consulta base de dados ISI materiais com biossistemas, os quais so auto-orCOMPARAR OS Web of Knowledge em maro de 2013, usando ganizados (espao-temporalmente) atravs de recomo palavras-chaves os tpicos nanotecnologia, des, onde propriedades emergentes surgem a cada RESULTADOS DE nanomateriais ou nanopartculas, revela que menvel de organizao. A morte de um biossistema TOXICIDADE DE nos que 4,5% dos trabalhos esto relacionados ocorre quando h a desintegrao dessas redes. MATERIAIS EM com toxicidade ou ecotoxicidade. Contudo, desOu ento, podem ocorrer processos de adaptao NANOESCALA de 2003 a questo dos riscos dos nanomateriais pela seleo de novas redes, visto que as conexes tem sido abordada em vrias regies e pases, tais entre os elementos dessas redes esto diretamencomo, Comunidade Europeia, Estados Unidos, te relacionadas com a estabilidade e manuteno Canad e Austrlia. dos biossistemas (21). Obviamente, desenvolver um entendimento No Brasil, a questo da toxicidade associada s nanopartculas integrado da interao dos nanomateriais nos diferentes nveis da um tema que comea a ser relevante, sobretudo aps a iniciativa do organizao biolgica (das biomolculas aos ecossistemas) e suas Ministrio de Cincia, Tecnologia e Inovao (MCTI) que passou a inter-relaes constitui um dos maiores desafios dentro da bionafinanciar especificamente esses estudos atravs de redes nacionais de notecnologia e nanotoxicologia. nanotoxicologia, criadas em 2011 (18). Um importante ponto a ser destacado, a dificuldade enconDe acordo com o Centre for NanoBioSafety and Sustainability trada para comparar os resultados de toxicidade de materiais em (CNBSS, em portugus Centro para Nanobiossegurana e Sustennanoescala disponveis na literatura atual, devido no s grande tabilidade) o ano de 2012 foi importante para as questes relaciovariedade de mtodos de sntese e preparao de nanomateriais, mas nadas com a regulao das nanotecnologias. Foi compilado no site tambm falta de trabalhos sistemticos relatando uma adequadesse centro espanhol os mais relevantes documentos relacionados da caracterizao fsico-qumica da amostra utilizada nos estudos. com regulao, recomendaes, relatrios, registro de nanomateSoma-se a isso, ainda, a ausncia de protocolos de disperso coloidal riais e padres, entre outros. Segundo o CNBSS: adequados e modelos biolgicos robustos. De fato, tal situao adTodos estes (documentos) recomendam uma abordagem preventiva vm da dificuldade encontrada para trabalhar de maneira harmocom base na exposio mnima atravs da substituio (por exemplo, de nizada as trs entidades apresentadas (sinttica-coloidal-biolgica) ps por suspenses), isolamento (ambiente fechado), uso de ventilao durante a realizao de estudos toxicolgicos. Outro ponto imporespecfica e de equipamento de proteo individual adequado (dado tante a dificuldade enfrentada para determinar cenrios realsticos que os nanomateriais podem atravessar as barreiras de um equipamento de exposio aos nanomateriais. Evidentemente, novos conceitos, padro) e, finalmente, uma monitorizao cuidadosa dos potenciais metodologias experimentais e computacionais precisam ser aprimoefeitos crnicos (19). radas, ou mesmo desenvolvidas, para acessarmos e interpretarmos
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a bionanointerface em profundidade, bem como os seus reflexos fsico-qumico-biolgico-toxicolgicos. importante termos em vista a amplitude do tema abordado neste artigo, que o coloca como uma rea do conhecimento altamente multidisciplinar e que est dando seus primeiros passos. Muitos dos aspectos aqui tratados so caracterizados pelo fato que as cincias biolgicas e toxicolgicas ainda no atingiram o mesmo nvel de discernimento que as cincias fsicas e qumicas quanto ao entendimento de nanossistemas. Da, devemos ser prudentes, evitar extrapolaes simplistas e manter o foco nas inter-relaes. mister favorecer e desenvolver uma forma de conciliar a inovao que torna os nanomateriais cada vez mais sofisticados, com a normatizao exigida para serem reprodutveis e seguros para o meio ambiente e por, consequncia, para os humanos. Somente assim, acreditamos que avanaremos em direo a uma nanotecnologia segura e sustentvel.
Diego Stfani Teodoro Martinez bilogo e doutor em qumica pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) , pesquisador de ps-doutorado do CNPq junto ao Instituto Nacional de Cincia e Tecnologia em Materiais Complexos Funcionais (INCT-Inomat), onde desenvolve estudos e pesquisa em bionanotecnologia e nanotoxicologia. Email: diegostefani.br@gmail.com. Oswaldo Luiz Alves professor titular do Instituto de Qumica da Unicamp, fundador/coordenador cientfico do Laboratrio de Qumica do Estado Slido (LQES/Unicamp) e coordenador do Laboratrio Associado NanoBioss-SisNano do MCTI. autor da Cartilha sobre nanotecnologia publicada pela ABDI em 2010. Membro da Academia Brasileira de Cincias (ABC). Email: oalves@iqm.unicamp.br. the nano-cosmos of biological systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2010. 50: p. 63-88. 11. Oberdorster, G.; E. Oberdorster and J. Oberdorster. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. Environ Health Perspect, 2005. 113(7): p. 823-39. 12. Nel, A. et al. Toxic potential of materials at the nanolevel. Science, 2006. 311(5761): p. 622-7. 13. Johnston, H. et al. Engineered nanomaterial risk. Lessons learnt from completed nanotoxicology studies: potential solutions to current and future challenges. Crit Rev Toxicol, 2013. 43(1): p. 1-20. 14. Barros, S. B. M.; Davino, S.C. Avaliao da toxicidade. In: Oga, S.;M.M.A. Carmago and J.A.O. Batistuzzo, Fundamentos de toxicologia. 2008, So Paulo, SP: Atheneu Editora. 15. Sharifi, S. et al. Toxicity of nanomaterials. Chem Soc Rev, 2012. 41(6): p. 2323-43. 16. Environmental Protection Agency (EPA); Food and Drug Administration (FDA); Organisation for Economic Co-operation and Devolpment (OECD); International Organization for Standardization (ISO); e Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT). 17. Paschoalino, M.P.; G.P.S. Marcone and W.F. Jardim. Nanomaterials and the environment. Quimica Nova, 2010. 33(2): p. 421-430. 18. Chamada MCTI/CNPq N 17/2011 Apoio criao de redes cooperativas de pesquisa e desenvolvimento em nanotoxicologia e nanoinstrumentao (12/09/2011). http://memoria.cnpq.br/resultados/2011/017. htm (acesso em maio de 2013) 19. Safety and regulation of Nanotechnology and nanomaterials in 2012: whats next? http://www.cnbss.eu/index.php/editorial/item/68-safety-and-regulation-of-nanotechnology-and-nanomaterials-in-2012-what%E2%80%99s-next (acesso em maio de 2013) 20. Projeto de Lei que visa regulamentar a rotulagem de produtos das nanotecnologias e de produtos que fazem uso das nanotecnologias nanotecnologia. Cmara dos Deputados (acesso em maio de 2013). http://www.camara.gov.br/proposicoesWeb/prop_mostrarintegra?c odteor=1064788&filename=PL+5133/2013 21. Souza, G. M. Manzatto, A. G. Hierarquia Auto-organizada em Sistemas Biolgicos 2000. In: Auto-organizao: Estudos Interdisciplinares, DOttaviano, I. M. L. Gozales, M. E. Q. (Org.). Coleo CLE, Campinas SP.

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