Eficacia del nitro vasodilatador de accin prolongada Tetranitrato de Pentaeritritol en pacientes con angina de pecho crnica estable recibiendo

terapia de fondo antianginosa con beta bloqueadores: un ensayo de 12 semanas, aleatorio, doble ciego, placebo control Resumen
El nitrato orgnico tetranitrato de pentaeritritol (PETN) se ha demostrado que tiene propiedades auxiliares que previenen el desarrollo de la tolerancia y la disfuncin endotelial. Este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo y multicntrico (estudio 'CLEOPATRA') fue diseado para investigar la eficacia antiisqumica de PETN 80 mg al da (maana y medioda) sobre el placebo en pacientes con angina de pecho estable crnica. Un total de 655 pacientes fueron evaluados con la intencin de tratar, asignados al azar a PETN (80 mg dos veces, n = 328) o placebo (n = 327) y completaron el estudio. Los pacientes se sometieron a pruebas de esfuerzos aleatorios, despus de 6 y 12 semanas de tratamiento. El tratamiento con PETN durante 12 semanas no modific el criterio principal de la duracin total del ejercicio. En un sub-anlisis pre-especificado de pacientes con una reduccin en la capacidad de ejercicio, PETN pareca ms eficaz que el tratamiento con placebo. La superioridad de PETN sobre el placebo se hizo evidente en los pacientes que eran sintomticos en los niveles de ejercicio bajas. El Tetranitrato de Pentaeritritol de 80 mg al da fue bien tolerado, y el perfil de seguridad general fue comparable con el placebo. A pesar de proporcionar algn beneficio adicional en pacientes no seleccionados con enfermedad coronaria conocida, la terapia con PENT, administrado adems de la terapia antiisqumica moderna, podra aumentar la tolerancia al ejercicio en pacientes sintomticos con reducida capacidad del ejercicio.

Objetivo
Investigar los efectos del tratamiento a largo plazo con un nitrato orgnico, PETN, en comparacin con placebo, en pacientes con angina de pecho estable sometidos a terapia con betabloqueadores y / o ivabradina.

Materiales y mtodos
El ensayo (estudio CLEOPATRA) fue diseado como una fase III, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, ensayo multicntrico. Un total de 127 centros se iniciaron en Bielorrusia, Bulgaria, Georgia, Alemania, Hungra, Islandia, India, Polonia, Rumania, Rusia y Serbia (slo 95 centros reclutados al menos con un

paciente). El estudio fue aprobado por todas las autoridades competentes pertinentes y recibi un dictamen favorable de todos los comits de tica independientes responsables. Todos los pacientes dieron voluntariamente su consentimiento informado por escrito. Seleccin de pacientes: Los pacientes fueron incluidos en el estudio si se cumplan todos los criterios siguientes: (i) el consentimiento informado voluntario por escrito, (ii) edad> 18 aos; (iii) la historia de angina de esfuerzo estable durante> 3 meses anteriores al ingreso al estudio, (iv ) estabilidad clnica, (v) CAD documentado por lo menos uno de los siguientes: antecedentes de infarto de miocardio por lo menos 3 meses antes de la inclusin, la angioplastia coronaria por lo menos 6 meses antes de la inclusin, injerto de derivacin al menos 3 meses antes de la inclusin, la angiografa coronaria que muestra una estenosis significativa (reduccin de dimetro relativo al menos 50% en los dos tercios proximales de al menos, una de las principales arterias coronarias), inducida por el ejercicio isquemia reversible en pacientes sin bloqueo de rama izquierda , una ecocardiografa de estrs positiva que muestra anormalidades de la contractilidad regional o ninguna mejora en la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo, en el ejercicio; (vi) ninguna anomala del segmento ST en el electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) en reposo, y sin bloqueo de rama o de las condiciones que excluye segmentos ST interpretacin en reposo o durante el ejercicio,y el ritmo sinusal, (vii) al menos cuatro ataques de angina de pecho en el perodo de 4 semanas que precede la asignacin al azar, (viii) el cumplimiento del tratamiento (cumplimiento calculada 85%, con menos de un diario completo dosis de placebo perdido durante el placebo ejecucin en el perodo), (ix) una prueba de esfuerzo positiva y repetible. Criterios de exclusin: Los criterios de exclusin comprenden: infarto agudo reciente o ciruga de bypass, la angina inestable, enfermedad valvular significativa, hipersensibilidad a los nitratos, los procedimientos de revascularizacin anticipados, incapacidad para realizar una prueba de esfuerzo, la estenosis significativa del tronco principal izquierdo, insuficiencia cardiaca congestiva NYHA III-IV, hipotensin sintomtica, hipertensin no controlada, la fibrilacin auricular, aleteo, marcapasos, anomalas en el ECG de confusin en la interpretacin de cambios en ST, heptica y trastornos electrolticos, anemia, trastornos de la tiroides, el tratamiento con amiodarona, el uso de la digital, la imposibilidad de suspender el tratamiento con nitratos de accin prolongada o antagonista de calcio antes de la inclusin, el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa-5, la hepatitis B, la infeccin por C, o VIH, trastornos psiquitricos, el uso de un frmaco en investigacin en los 30 das siguientes a la inclusin en el estudio, la enfermedad maligna, el embarazo o la lactancia, la participacin en otro ensayo clnico, y la falta de cumplimiento. Protocolo de estudio: Antes de la aleatorizacin, se pidi a los pacientes a regresar a los centros de estudio en dos ocasiones. Durante la visita de inclusin,

se evaluaron los criterios mencionados anteriormente y la terapia con nitratos de accin prolongada y antagonistas de los canales de calcio fue suspendido durante al menos cuatro vidas medias. Durante la visita de la seleccin, se llev a cabo la primera prueba de esfuerzo. Todos los pacientes fueron administrados de placebo (simple ciego con placebo, de gestin en perodo) durante 1 semana, despus de lo cual se realiz una segunda ETT. En este punto, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 80 mg de PETN o el placebo. Antecedentes con el tratamiento antianginoso con beta-bloqueantes, ivabradina, inhibidores de la ECA y / o bloqueadores de los receptores de angiotensina, estatinas y diurticos fue prolongado como se indica. Los pacientes, los investigadores, los lectores centrales de los datos de la prueba de esfuerzo y el patrocinador se cegaron al tratamiento recibido por los pacientes. Despus de 6 semanas y 12 semanas de tratamiento, un tercio (6 semanas de ETT) y la cuarta ETT (12 semanas ETT,) se realizaron. En cada visita, los datos sobre la frecuencia de los ataques de angina y el consumo de nitratos de accin corta se obtuvieron de los diarios de los pacientes y de cuestionarios estndar. Los pacientes tambin se sometieron a un examen fsico, as como el muestreo de la qumica sangunea y hematologa antes de la aleatorizacin (visita de seleccin) y al final del ensayo. ECG de 12 derivaciones en reposo se realizaron en cada visita. El tratamiento concomitante con nitratos de accin prolongada y antagonistas o sustancias que pudieran interferir con la interpretacin del ECG, como el antiarrtmico y digital, el calcio fue considerado como un criterio de exclusin. Pruebas de Esfuerzo de Ejercicio (ETT): Con el fin de reducir la variabilidad de rendimiento de la prueba, dos ETTs se realizaron antes de la aleatorizacin utilizando un protocolo de ergmetro de cinta de Bruce modificado. Una ETT positivo se defini como la aparicin de angina con la depresin del segmento ST de al menos 1 mm entre 2,5 y 12 min de la iniciacin de un ETT. Los cambios en el ECG tenan que estar presentes en ambos ETTs realizadas antes de la aleatorizacin, con una diferencia de <20% en la duracin total del ejercicio (TED) entre las visitas. Si uno de los dos ETTs fue interrumpido por cualquier razn que no sea la limitacin de la angina, el paciente no se incluy. Todas las ETTs se realizaron al final del primer intervalo de dosificacin diaria, es decir, 5 h despus de la ingesta de la dosis de la maana.Las ETTs limitadas por sntomas se realizaron utilizando ergmetros de cinta rodante calibrados. Todos los datos del ECG se analizaron de forma centralizada por un mdico cegado al tratamiento de los pacientes y que no participan en otros procedimientos del estudio. Los siguientes intervalos se documentaron en segundos: el tiempo de aparicin de angina (TAP), el tiempo hasta la angina, el tiempo de 1 mm ST depresin del segmento (TST), tal como se define por un segmento ST horizontal

o hacia abajo con pendiente durante> 0,08 s despus del punto J; TED. Fumadores y de accin corta nitratos fueron prohibidas durante al menos 2 horas antes de la prueba de esfuerzo.

Resultados
El estudio se inici el 5 de agosto de 2009 y termin el 11 de Octubre de 2011 (ltimo paciente ltima visita). Un total de 813 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento doble ciego con PETN 80 mg por da o placebo sobre la visita 0 (408 a PETN, 404 a placebo y 1 fue aleatorio por error y fue excluido de los procedimientos adicionales). Aunque 740 pacientes (91%) completaron el estudio, 72 pacientes (9%) terminaron el estudio temprano debido a eventos adversos (13), la decisin investigador (5), la revocacin del consentimiento (29), violacin del protocolo (11), patrocinar la solicitud (1), o por otras razones. Todos los pacientes haban documentado CAD.

Para el anlisis de los efectos de PETN en pacientes con angina refractaria a pesar de antecedentes tratamiento antianginoso, los sujetos que informaron al menos dos ataques de angina de pecho y tomando dos dosis de nitratos de accin corta a la semana y con una lnea de base fueron seleccionados TED 9 min. Un total de 120 pacientes, 55 de pentrita y 65 en el grupo placebo, se reuni con estos criterios. Las caractersticas demogrficas en esta subpoblacin fueron similares a los de la poblacin ITT y no diferente entre los grupos. En este grupo de pacientes con sntomas distintos y clnicamente relevantes de la angina de pecho, el cambio en el TED a las 6 y 12 semanas fue marcadamente mayor en el grupo de PETN que en el grupo de control.

Conclusiones
El tratamiento con nitratos orgnicos se utiliza comnmente en el tratamiento de los pacientes con angina de pecho, y las directrices actuales fomentar el uso de nitratos de accin prolongada en pacientes que permanecen sintomticos a pesar del tratamiento antianginoso apropiado con beta-bloqueantes. El mayor limitacin de la terapia de nitrato, sin embargo, es que, debido al desarrollo de tolerancia a los nitratos, que slo se puede aplicar en un 12 h de forma intermitente, por lo tanto tpicamente proporcionar ninguna proteccin durante las horas de la noche y exponer a los pacientes a fenmenos de rebote. Un Se han propuesto varios enfoques posibles para abordar esta cuestin, incluida la co-administracin de compuestos destinadas a limitar los efectos oxidantes de GTN y otros nitratos, as como el uso de nitratos con propiedades antioxidantes independientes. El PETN es un nitrato orgnico que se ha demostrado que induce la expresin de la enzima antioxidante hemo-oxigenasa1 y que, en estudios en humanos, se ha demostrado que ser privados de los efectos secundarios comunes a otros nitratos, incluyendo la induccin de nitrato tolerancia y la disfuncin endotelial. Hasta la fecha, la eficacia anti-isqumica de este frmaco no ha sido estudiada en grandes ensayos clnicos multicntricos. El estudio CLEOPATRA fue diseado para investigar la eficacia anti-angina de PETN se administra en la parte superior de un fondo de la terapia antiisqumica. Los pacientes inscritos al tratamiento antianginoso recibido apropiado con un betabloqueador o ivabradina con PETN 80 mg o placebo. El estudio se realiz como un estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con el anlisis centralizado de evaluacin de datos y seguridad, y el criterio de valoracin principal de eficacia fue el cambio en TED despus de 12 semanas de tratamiento. Como era de esperar, en un placebo el efecto fue demostrado por todos los puntos finales. Cuando el anlisis incluy a toda la poblacin de pacientes incluidos en el estudio, se demostr ninguna diferencia entre PETN y placebo para cualquiera de los puntos finales. En particular, un anlisis que incluye la lnea de base de TED como una covariable en evidencia que el beneficio de PETN fue ms pronunciada en aquellos pacientes que tenan un TED inferior a la aleatorizacin. En consonancia con ello, una clara superioridad sobre el placebo de PETN, fue demostrada con respecto a todas las variables de eficacia clnicamente relevantes en el subconjunto de pacientes que presentan baja capacidad de ejercicio y los sntomas distintivos de la angina de pecho.

Ficha hemerogrfica
Mnzel T., Meinertz T., Tebbe U., Schneider H., Stalleicken D., Wargenau M., Gori T., Klingmann I. (2013). Efficacy of the long-acting nitro vasodilatador pentaerithrityl tetranitrate in patients with chronic stable angina pectoris receiving anti-anginal background therapy with beta-blockers: a 12-week, randomized, doubl bind, placebo-controlled trial. Europan Heart Journal. 1(1), 1-9 pp.

Indicaciones teraputicas
Prevencin y reduccin de la frecuencia e intensidad de los ataques de anginas de pecho. Tratamiento de enfermedad arterial coronaria, con o sin angina. Al igual que la nitroglicerina y otros nitratos, PETN tambin se usa mdicamente como un vasodilatador en el tratamiento de enfermedades del corazn. Estos frmacos funcionan mediante la liberacin del xido ntrico gas de sealizacin en el cuerpo.

Mecanismo de accin de los nitratos

La vasodilatacin es el efecto ms importante de los nitratos; es consecuencia de una accin directa e inmediata sobre el territorio vascular y es fcilmente

evidenciable con las dosis teraputicas. Los nitratos dilatan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual. La actividad antianginosa de los nitratos en la angina tpica o de esfuerzo depende en gran medida de su capacidad para reducir la demanda de oxgeno por el miocardio, mediante los efectos sobre la circulacin sistmica que disminuyen la precarga y la postcarga. La intensa venodilatacin que originan los nitratos produce una reduccin del retorno venoso y de la presin y del volumen telediastlicos ventriculares, con la consiguiente disminucin de la precarga. Adems, la vasodilatacin arterial disminuye la tensin sistlica de la pared ventricular y, como consecuencia, la postcarga. Por otra parte los nitratos provocan relajacin de la musculatura bronquial, del aparato gastrointestinal, del tracto biliar, los urteres y el tero. La intensidad de estos efectos es difcil de prever y su aplicabilidad teraputica, es escasa.

Dosis
Dosis usual para adultos: 10-20 mg 4 veces al da antes de las comidas. La dosificacin se ajustara segn necesidad y tolerancia. Prescripcin usual lmite para administrar: Hasta 160 mg diarios. Sobredosificacin: Descontinuar el tratamiento. Tratamiento sintomtico y de sostn

Referencias http://www.ecured.cu/index.php/Nitropental#Nombre_qu.C3.A Dmico